BG63629B1 - Кристална форма iii на хемикалциева сол на [r-(r*,r*)]-2-(4-флуорофенил)-бета,делта-дихидрокси-5-(1-метил eтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пирол-1-хептанова киселина (аторвастатин) - Google Patents

Кристална форма iii на хемикалциева сол на [r-(r*,r*)]-2-(4-флуорофенил)-бета,делта-дихидрокси-5-(1-метил eтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пирол-1-хептанова киселина (аторвастатин) Download PDF

Info

Publication number
BG63629B1
BG63629B1 BG102186A BG10218698A BG63629B1 BG 63629 B1 BG63629 B1 BG 63629B1 BG 102186 A BG102186 A BG 102186A BG 10218698 A BG10218698 A BG 10218698A BG 63629 B1 BG63629 B1 BG 63629B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
atorvastatin
crystalline form
form iii
atorvastatin hydrate
fluorophenyl
Prior art date
Application number
BG102186A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102186A (bg
Inventor
Ann MCKENZIE
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21696105&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG63629(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of BG102186A publication Critical patent/BG102186A/bg
Publication of BG63629B1 publication Critical patent/BG63629B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Кристалната форма III на хемикалциевата сол на [R-(R*,R*)]-2-(4-флуорофенил)- , -дихидрокси-5-(1-метилетил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пирол-1-хептанова киселина, се характеризира с нейната рентгенова прахова дифракция и/или ЯМР на твърдатаформа, както е посочено в описанието. Изобретението се отнася и до методи за получаване на фармацевтични състави, съдържащи тази форма, коитоса полезни като средство за лечение на хиперлипидемия и хиперхолестеринемия.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нова кристална форма на аторвастатин, известен с химическото наименование [И-(И*,К*)]-2-(4-флуорофенил) -β, б-дихидрокси-5- (1 -метил етил) -3-фенил-4- [ (фениламино) карбонил] -1 Н-пирол-1 хептанова киселина, хемикалциева сол, който се използва като фармацевтично средство, до методи за получаване и изолиране на тази форма, до фармацевтични състави, съдържащи съединението заедно с фармацевтично приемлив носител и до фармацевтични методи за лечение. Новата кристална форма на съединението съгласно изобретението намира приложение като инхибитор на ензима З-хидрокси-З-метилглутарил-коензим А редуктаза (HMG-CoA редуктаза) и е полезна като хиполипидемично и хипохолестеринемично средство.
Предшестващо състояние на техниката
В US 4 681 893, цитиран тук, са описани някои транс-6- [2- (3- или 4-карбоксамидо заместен-пирол-1 -ил) -алкил] -4-хидрокси-пиран-2-они, включително транс (±) -5-(4-флуорофенил) -2(1 -метилетил) ->(,4-дифенил-1 - [ (2-тетрахидро-4хидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) етил] -1 Н-пирол-3-карбоксамид.
В US 5 273 995, също цитиран тук, е описан енантиомер, притежаващ R-формата на киселината с отворен пръстен на транс-5-(4-флуорофенил) -2- (1 -метилетил) -N ,4-дифенил-1 - [ (2-тетрахидро-4-хидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) етил] 1 Н-пирол-З-карбоксамид, т.е. [R- (R*,R*) ] -2- (4-флуорофенил) -β, 8-дихидрокси-5- (1 -метилетил) -3-фенил-4- [ (фениламино) карбонил] -1 Н-пирол-1 хептанова киселина.
В US 5 003 080, 5 097 045, 5 103 024, 5 124 482, 5 149 837, 5 155 251,5 216 174, 5 245 047, 5 248 793, 5 280 126, 5 397 792 и 5 342 952, които са цитирани тук, са описани различни методи и ключови междинни съединения за получаване на аторвастатин.
Аторвастатин се получава под формата на калциевата му сол, т.е. калциева сол на [R-(R*,R*)1 -2-(4-флуорофенил)-β, 8-дихидрокси-5- (1 -метилетил) -З-фенил-4- [ (фениламино) карбонил] -1 Н-пирол-1-хептанова киселина (2:1). Получаването на калциевата сол е желателно, тъй като тя позволява удобното формулиране на аторвастатина в например таблетки, капсули, таблетки със захарно покритие, прахове и други подобни форми за орално приложение. Освен това, налице е необходимост да се получи аторвастатин в чиста и кристална форма, която позволява формулирането да отговаря на съществуващите фармацевтични изисквания и спецификации.
Освен това, методът, по който се получава аторвастатинът, трябва да е подходящ за едромащабно производство. Желателно е продуктът да бъде под такава форма, която да се филтрира и суши лесно. От икономическа гледна точка е желателно продуктът да е стабилен продължително време, без да са необходими специални условия на съхранение.
Методите, описани в посочените патенти на САЩ, осигуряват аморфен аторвастатин, чиято способност за филтриране и сушене е неподходяща за едромащабно производство и който трябва да бъде защитен от въздействието на топлина, светлина, кислород и влага.
WO 94/16693 и ЕР 409281 се отнасят също до получаване на калциева сол на аторвастатин, без обаче в тях да се споменава или да се описва кристалната му форма.
Неочаквано и изненадващо е установено, че аторвастатинът може да се получи в кристална форма. И оттук изобретението се отнася до нова кристална форма на аторвастатин, означена като форма III. Форма III на аторвастатин има различни физични характеристики в сравнение с аморфния продукт.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до кристална форма III на аторвастатин хидрат, която се характеризира с рентгенограма от рентгенова прахова дифракция, изразена по отношение на 2Θ, d-разстоянията (междуплоскостните разстояния) и относителните интензитети с относителен интензитет >25%, измерен на дифрактометър Siemens D-500 с излъчване от СиКа:
20 d относителен интензитет (>25%)
4.123 21.4140 49.20
4.993 17.6832 30.82
5.768 15.3099 28.69
7.670 11.5173 25.49
8.451 10.4538 100.00
15.962 5.5478 32.59
16.619 5.3298 62.34
17.731 4.9981 49.29
18.267 4.8526 45.12
18.870 4.6989 39.52
19.480 4.5531 36.59
19.984 4.4393 70.34
20.294 4.3722 69.54
21.105 4.2061 37.39
21.670 4.0976 36.50
23.318 3.8117 38.63
24.405 3.6442 65.54
24.967 3.5635 27.20
25.397 3.5041 33.75
Освен това, изобретението се отнася до кристална форма III на аторвастатин хидрат, който се характеризира със следните спектри на 13С ядрено-магнитен резонанс на твърда форма, в които химичното отместване е изразено в части на милион (ppm) на спектрометър Bruker АХ-250:
определяне химично отместване
странична ивица от въртене 214.8
209.3
202.3
С12 или С25 184.9
С12 или С25' 166.7
С16 161.0 (слабо, широко'
ароматни въглероди
С2-С5, С13-С18, С19-С24, С27-С32 140.1
135.2
131.8
128.9
124.3
122.2
117.2
114.9
С8, С1О 69.8 67.3 65.6
метиленови въглероди
С6, С7, С9, С11 44.1 40.4 35.4
СЗЗ 27.0 24.1
С34 22.1 19.9
Като инхибитор на HMG-CoA новата кристална форма на аторвастатин хидрат се използва като хиполипидемично и хипохолестеринемично средство.
Друг обект на изобретението е фармацевтичен състав, с който се прилага ефективно количество на кристална форма III на аторвастатин хидрат в единична дозирана форма при лечебните методи, споменати по-горе.
Изобретението се отнася и до методи за получаване на форма III на аторвастатин хидрат.
Описание на приложените фигури
Изобретението се пояснява със следващите неограничаващи примери, които се позовават на приложените фигури, от които;
фигура 1 представлява дифрактограма на форма III на аторвастатин хидрат (ордината = 0 до максимален интензитет 2815 импулса в сек (cps));
фигура 2 - спектър на 13С ядрено-магнитен резонанс на твърда форма (форма III на аторвастатин хидрат) със странични ивици от въртене, идентифицирани със звездичка.
Описание на изобретението
Кристалната форма III на аторвастатин хидрат може да се характеризира чрез рентгенограма от прахова дифракция и/или чрез спектри на ядрено-магнитен резонанс на твърда форма (ЯМР).
Рентгенова прахова дифракция
Форма III на аторвастатин. Форма III на аторвастатин хидрат се характеризира с нейната рентгенограма от прахова дифракция. За целта рентгенограмата от прахова дифракция на форма III аторвастатин хидрат се получава с дифрактометър Siemens D-500 с излъчване от СиК .
а
Апаратура. Siemens D-500 дифрактометър-кристалофлекс с IBM-съвместим интерфейс, софтуер-DIFFRAC AT (SOCABIM 1986,1992).
Излъчване от СиКа (20 mA, 40 kV, λ = 1,5406 А); процепи I и II при 1°; електронно филтриране с Kevex Psi Peltier Cooled Silicon; [Si(Li)] детектор (процепи; III при 1° и IV при 0,15°).
Методология. Силиконовият стандарт се използва всеки ден за проверка на настройката на рентгеновата тръба.
Непрекъснато Θ/2Θ сканиране на свързването: 4,00° до 40,00° в 20, скорост на сканиране 6°/min: 0,4 s/0,04° стъпало.
Пробата се изважда от ампула и се притиска върху нулев кварцов фон в алуминиев държател. Широчина на пробата 13-15 mm.
Пробите се съхраняват и изпитват при стайна температура.
В таблица 1 са изброени 20, d-разстоянията и относителните интензитети на всички линии на несмляната проба с относителен интензитет >25% за кристална форма III на аторвастатин хидрат. Следва да се отбележи, че в таблицата са дадени получени с компютър, незакръглени числа.
Таблица 1.
Интензитети и разположение на пикове на всички дифракционни линии с относителен интензитет, по-голям от 25%, за форма III на аторвастатин хидрат
2Θ d относителен интензитет (>25 %)
4.123 21.4140 49^0
4.993 17.6832 30.82
5.768 15.3099 28.69
7.670 11.5173 25.49
8.451 10.4538 100.00
15.962 5.5478 32.59
16.619 5.3298 62.34
17.731 4.9981 49.29
18.267 4.8526 45.12
18.870 4.6989 39.52
19.480 4.5531 36.59
' 19.984 4.4393 70.34
20.294 4.3722 69.54
21.105 4.2061 37.39
21.670 4.0976 36.50
23.318 3.8117 38.33
24.405 3.6442 65.54
24.967 3.5635 27.20
25.397 3.5041 33.75
Ядрено-магнитен резонанс на твърда форма
Методология. Всички измервания на 13С ЯМР на твърда форма се правят с ЯМР спектрометър Bruker АХ-250, 250 MHz. Спектри с висока разделителна способност се получават, като се използва високоенергетично протонно разцепване и крос-поляризация (КП) с магичен ъгъл на въртене (MAS) при приблизително 5 kHz. Магичният ъгъл се регулира, като се използва сигналът на Вг от КВг чрез открива45 не на страничните ивици, както е описано от Frye и Maciel (Frye J. S. и Maciel G. E., J. Mag. Res., 1982; 48:125). За всеки опит се използват 300 до 450 mg проба, с която се запълва кафезен ротор. Химичните отмествания са по отношение на външен тетракис (триметилсилил)силан (метилов сигнал при 3,50 ppm) (Muntean J. V. и Stock L. M., J. Mag. Res., 1988; 76:54).
В таблица 2 е даден ЯМР спектърът за кристална форма III на аторвастатин хидрат.
Таблица 2.
Определяне на въглеродния атом и химично отместване за форма III на аторвастатин хидрат
определяне химично отместване
странична ивица от въртене 214.8
209.3
202.3
С12 или С25 184.9
С12 или С25 ' 166.7
С16 161.0 (слабо, широко)
ароматни въглероди
С2-С5, С13-С18, С19-С24, С27-С32 140.1
135.2
131.8
128.9
124.3
122.2
117.2
114.9
С8, С1О 69.8 67.3 65.6
метиленови въглероди
С6, С7, С9, С11 44.1 40.4 35.4
СЗЗ 27.0 24.1
С34 22.1 19.9
Изобретението се отнася и до метод за получаване на кристална форма III на аторвастатин хидрат, който се осъществява чрез излагане на аторвастатин на въздействието на висока относителна влажност при условия, които дават кристална форма III на аторвастатин хидрат.
Конкретните условия, при които се образува форма III на кристален аторвастатин хидрат, могат да се определят емпирично и само това е възможно да осигури метод, за който е установено, че е подходящ за практиката.
Така например, когато изходният материал е форма II на кристален аторвастатин, описан в едновременно подадена заявка за патент в САЩ с наименование “Кристална калциева сол на [R-(R*,R*)J -2-(4-флуорофенил)β, б-дихидрокси-5- (1 -метилетил) -З-фенил-4[ (фениламино) карбонил] -1 Н-пирол-1 -хептанова киселина (2:1), общо притежание, (кристални форми I и IV на аторвастатина също са описани в тази заявка), желаната форма III на кристален аторвастатин хидрат може да се получи чрез излагане на твърдото вещество на относителна влажност 95% в продължение на 11 дни.
Кристална форма II на аторвастатин може да се получи от аморфна, комбинация от аморфна и кристална форма I на аторвастатин или от кристална форма I на аторвастатин. Така например, когато изходният материал е аморфна, комбинация от аморфна и форма I, или само кристална форма I на аторвастатин, желаната форма II на кристален аторвастатин може да се получи чрез суспендиране на твърдото вещество в метанол, съдържащ около 40 до 50% вода, докато завърши превръщането в желаната форма и следващо филтриране.
Кристалната форма I на аторвастатин може да се получи чрез кристализация при контролирани условия. По-специално, тя може да се получи или от воден разтвор на съответната основна сол, като алкалнометална сол, например литиева, калиева, натриева и други подобни; амонячна или аминова сол; за предпочитане натриева сол чрез добавяне на калциева сол, например калциев ацетат и други подобни, или чрез суспендиране на аморфен аторвастатин във вода. По принцип, използването на хидроксилен съразтворител, например нисш алканол, например метанол и подобни, се предпочита.
Съединението съгласно изобретението може да се получи и приложи в най-различни дозирани форми, предназначени за орално и парентерално приложение. Така съединението съгласно изобретението може да се прилага инжекционно, т.е. интравенозно, интрамускулно, интрадермално, подкожно, в дванадесетопръстника (интрадуоденално) или интраперитонеално. Освен това, съединението съгласно изобретението може да се прилага чрез инхалация, например интраназално. Съединението съгласно изобретението може да се прилага и трансдермално. За специалиста в областта е очевидно, че следващите дозирани форми могат да съдържат като активен компонент както съединение съгласно изобретението, така и съответната му фармацевтично приемлива сол.
При получаване на фармацевтични състави със съединението съгласно изобретението фармацевтично приемливите носители могат да бъдат твърди или течни. Твърдите препаративни форми включват прахове, таблетки, хапчета, капсули, кашети, супозитории и диспергируеми гранули. Твърд носител може да бъде от едно или повече вещества, които могат да функционират и като разредители, вкусови вещества, солюбилизатори, мазилни вещества, суспендиращи средства, свързващи вещества, консерванти, дезинтегратори за таблетка или капсулиращо вещество.
В праховете носителят е фино смляно твърдо вещество, което е смесено с фино смления активен компонент.
В таблетките активният компонент се смесва с носител, който има необходимите свързващи свойства, в подходящи съотношения и се пресова в желаните форма и размер.
За предпочитане праховете и таблетките съдържат от 2 или 10% до около 70% от активното съединение. Подходящи носители са магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, захар, лактоза, пектин, декстрин, нишесте, желатин, трагакант гума, метил целулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, нискотопящ се восък, какаово масло и други подобни. Терминът “получаване” включва формулирането на активното съединение с капсулиращия материал, като носителят осигурява капсула, в която активният компонент със или без други носители е обвит с носител, който по този начин е свързан с активния компонент. По подобен начин се приготвят кашети и таблетки със захарна обвивка. Таблетките, праховете, капсулите, хапчетата, кашетите и таблетките със захарна обвивка могат да се прилагат като твърди дозирани форми за орално приложение.
За получаване на супозитории, восък с ниска температура на топене, като смес от мастнокиселинни глицериди или какаово масло, първоначално се стапя и активният компонент се диспергира хомогенно в стопилката, като се разбърква. Стопената хомогенна смес след това се излива в подходящи по размер форми, оставя се да изстине, при което се втвърдява.
Течните лекарствени форми включват разтвори, суспензии, задържащи клизми и емулсии, като например вода или водни разтвори на пропиленгликол. За парентерално инжектиране могат да се формулират течни препарати в разтвор, като разтворът е воден разтвор на полиетиленгликол.
Водните разтвори за орална употреба могат да се приготвят чрез разтваряне на активния компонент във вода и добавяне на подходящи оцветители, вкусови добавки, стабилизатори и сгъстители, по желание.
Водни суспензии, подходящи за орално прилагане, могат да се приготвят чрез диспергиране на фино смления активен компонент във вода с вискозен материал, като естествени или синтетични гуми, смоли, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза и други известни суспендиращи агенти.
Тук се отнасят и твърди форми, които се превръщат, малко преди употреба, в течни фармацевтични форми за орално приложение. Такива течни форми са разтвори, суспензии и емулсии. Тези препаративни форми могат да съдържат заедно с активния компонент оцветители, вкусови добавки, стабилизатори, буфериращи вещества, изкуствени или натурални подсладители, диспергатори, сгъстители, солюбилизатори и други подобни.
Фармацевтичната форма е за предпочитане във вид на единична дозирана форма. В такава форма препаратът е разделен на единични дози, съдържащи подходящи количества активен компонент. Единичната дозирана форма може да бъде във вид на опаковка, съдържаща отделни малки количества от препарата, като опаковка с таблетки, капсули и прахове във флакони или ампули. Единичната дозирана форма може да бъде капсула, таблетка, кашета или таблетка със захарно покритие или тя може да се състои от подходящ брой от някои от изброените в пакетирана форма.
Количеството на активния компонент в единична дозирана форма може да варира или да се регулира от 0,5 до 100 mg, за предпочитане от 2,5 до 80 mg, в зависимост от конкретното приложение и ефективността на активния компонент. Съставът може да съдържа по желание и други съвместими терапевтични средства.
Когато кристална форма III на атор63629 вастатин хидрат се използва като хиполипидемично и/или хипохолистеринемично средство във фармацевтичния метод съгласно изобретението, то тогава началната дневна доза е от около 2,5 до около 80 mg. Дневна доза в границите от около 2,5 до около 20 mg се предпочита. Дозите могат да варират в зависимост от нуждите на пациента, остротата на третираното състояние и използваното съединение. Определянето на точната доза за конкретния случай е въпрос на преценка на специалиста. По принцип лечението започва с по-малки дози, които са по-ниски от оптималната доза за съединението. След това дозата се повишава с малки стойности до постигане на оптималния ефект при дадените условия. За удобство общата дневна доза може да се раздели и да се прилага на порции в рамките на деня, по желание.
Следващите неограничаващи примери илюстрират предпочитаните методи за получаване на съединението съгласно изобретението.
Пример 1. [К-(К*,К*)]-2-(4-флуорофенил) -β, б-дихидрокси-5- (1 -метилетил) -3-фенил4- [ (фениламино) карбонил] -1 Н-пирол-1 -хептанова киселина, хемикалциева сол (форма I на аторвастатин хидрат)
Смес от (2К-транс)-5-(4-флуорофенил)2- (1 -метилетил) -Ν ,4-дифенил-1 - [2- (тетрахидро4-хидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) етил] -1 Н-пирол-3-карбоксамид (аторвастатин лактон) (US 5 273 995) (75 kg), метил третичен-бутилов етер (МТВЕ) (308 kg) и метанол (190 1) взаимодейства с воден разтвор на натриев хидроксид (5,72 kg в 950 1) при 48-58°С в продължение на 40 до 60 min, като се образува натриевата сол с отворен пръстен. След охлаждане до 25-35°С органичният слой се отстранява и водният слой се екстрахира отново с МТВЕ (230 kg). Органичният слой се отстранява и МТВЕ наситеният воден разтвор на натриевата сол се загрява до 47-52°С. Към този разтвор се добавя разтвор на калциев ацетат полухидрат (11,94 kg) във вода (410 1) в продължение на най-малко 30 min. Към сместа се прибавят зародишни кристали чрез добавяне на суспензия на кристална форма I на аторвастатин (1,1 kg в 11 1 вода и 5 1 метанол) веднага след добавянето на разтвора на калциевия ацетат. След това сместа се загрява до 51-57°С в продължение на наймалко 10 min, след което се охлажда до 1540°С. Сместа се филтрира, промива се първоначално с разтвор на вода (300 1) и метанол (150 1) и след това с вода (450 1). Твърдото вещество се суши при 60-70°С под вакуум 3-4 дни, при което се получава кристална форма I на аторвастатин хидрат (72,2 kg).
Пример 2. [К-(К*,И*)]-2-(4-флуорофенил) -β, 6-дихидрокси-5- (1 -метилетил) -3-фенил4- [ (фениламино) карбонил] -1 Н-пирол-1 -хептанова киселина, хемикалциева сол (форма II на аторвастатин)
Смес от аморфен аторвастатин и кристална форма I на аторвастатин хидрат (100 g) се суспендира в смес от метанол (1200 ml) и вода (800 ml) и суспензията се разбърква 3 дни. Материалът се филтрира, суши се при 70°С при понижено налягане, при което се получава кристална форма II на аторвастатин.
Пример 3. [К-(К*,Я*)]-2-(4-флуорофенил) -β, 8-дихидрокси-5- (1 -метилетил) -3-фенил4- [ (фениламино) карбонил] -1 Н-пирол-1 -хептанова киселина, хемикалциева сол (форма III на аторвастатин хидрат)
Форма II на аторвастатин (от пример 2) се пропуска през сито с отвори 50 меша върху сито с отвори 100 меша и се излага на относителна влажност 95% в продължение на 11 дни в стъкленица, при което се получава кристална форма III на аторвастатин хидрат.
На получения продукт е направен анализ за съдържание на вода по метода на Karl Fischer. Резултатите показват 7,11 % съдържание на влага, което отговаря на пентахидратно съдържание на вода в получавания кристален продукт.

Claims (9)

  1. Патентни претенции
    1. Кристална форма III на аторвастатин хидрат, характеризиращ се с това, че има рентгенова прахова дифракция, включваща поне една от следните стойности за 20, определени при излъчване от СиК« : 16,6 или 20,0.
  2. 2. Кристална форма III на аторвастатин хидрат, характеризиращ се с това, че има рентгенова прахова дифракция, включваща следните стойности за 20, определени при излъчване от СиКа : 16,6, 20,0 и 20,3.
  3. 3. Кристална форма III на аторвастатин хидрат, характеризиращ се с това, че има рентгенова прахова дифракция, включваща следните стойности за 20, определени при излъчване от СиКа : 8,5, 16,6 и 24,4.
  4. 4. Кристална форма III на аторвастатин хидрат, характеризиращ се с това, че има рентгенова прахова дифракция, включваща следните стойности за 20, определени при излъчване от СиКа : 4,1, 5,0, 5,8, 7,7, 8,5, 16,0, 16,6, 17,7, 5
    18.3, 18,9, 19,5, 20,0, 20,3, 21,1, 21,7, 23,3,
    24.4, 25,0 и 25,4.
  5. 5. Кристална форма Ш на аторвастатин хид- рат, характеризиращ се с това, че има рентгенова прахова дифракция, включваща следните 10 стойности за 20, определени при излъчване от СиКа : 4,123, 4,993, 5,768, 7,670, 8,451, 15,962, 16,619, 17,731, 18,267, 18,870, 19,480, 19,984, 20,294, 21,105, 21,670, 23,318, 24,405, 24,967 и 25,397. 15
  6. 6. Кристална форма III на аторвастатин хидрат, характеризиращ се с 13С ядрен магнитен резонанс на твърда форма, в която разликата в химичното отместване между най-слабия резонанс в ррш (милионни части) и друг 20 резонанс 7,1 или 165,0.
  7. 7. Кристална форма III на аторвастатин хидрат, характеризиращ се с 13С ядрен магнитен резонанс на твърда форма, в която разликата в химичното отместване между най-слабия резонанс в ррш и други резонанси са следните: 2,2, 4,2, 7,1, 45,7, 47,4 и 165,0.
  8. 8. Кристална форма III на аторвастатин хидрат, характеризиращ се с 13С ядрен магнитен резонанс на твърда форма, в която разликата в химичното отместване между най-слабия резонанс в ppm и други резонанси са следните: 2,2, 4,2, 7,1, 15,5, 20,5, 24,2, 45,7, 47,4,
    49.9, 95,0, 97,3, 102,3, 104,4, 109,0, 111,9, 115,3, 120,3, 141,1, 146,8 и 165,0.
  9. 9. Кристална форма III на аторвастатин хидрат, характеризиращ се с 13С ядрен магнитен резонанс на твърда форма, в която химичните отмествания, изразени в милионни части, са следните: 19,9, 22,1, 24,1, 27,0, 35,4, 40,4, 44,1, 65,6, 67,3, 69,8, 114,9, 117,2,122,2, 124,3,
    128.9, 131,8, 135,2, 140,1, 161,0, 166,7 и 184,9.
BG102186A 1995-07-17 1998-01-14 Кристална форма iii на хемикалциева сол на [r-(r*,r*)]-2-(4-флуорофенил)-бета,делта-дихидрокси-5-(1-метил eтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пирол-1-хептанова киселина (аторвастатин) BG63629B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US145495P 1995-07-17 1995-07-17
PCT/US1996/011367 WO1997003958A1 (en) 1995-07-17 1996-07-08 Form iii crystalline (r-(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102186A BG102186A (bg) 1998-10-30
BG63629B1 true BG63629B1 (bg) 2002-07-31

Family

ID=21696105

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102186A BG63629B1 (bg) 1995-07-17 1998-01-14 Кристална форма iii на хемикалциева сол на [r-(r*,r*)]-2-(4-флуорофенил)-бета,делта-дихидрокси-5-(1-метил eтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пирол-1-хептанова киселина (аторвастатин)

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6121461A (bg)
JP (1) JP3296563B2 (bg)
KR (1) KR100431039B1 (bg)
CN (1) CN1081632C (bg)
AT (1) ATE207465T1 (bg)
AU (1) AU725368B2 (bg)
BG (1) BG63629B1 (bg)
BR (1) BR9610567A (bg)
CA (1) CA2220458C (bg)
CO (1) CO4700442A1 (bg)
CZ (1) CZ294109B6 (bg)
DK (1) DK0848704T3 (bg)
EA (1) EA000505B1 (bg)
EE (1) EE03607B1 (bg)
ES (1) ES2166456T3 (bg)
GE (1) GEP20002028B (bg)
HK (1) HK1018053A1 (bg)
HR (1) HRP960313B1 (bg)
HU (1) HU223598B1 (bg)
ID (1) ID16158A (bg)
IL (3) IL122162A (bg)
MX (1) MX9708857A (bg)
MY (1) MY118398A (bg)
NO (1) NO309899B1 (bg)
NZ (1) NZ312906A (bg)
PE (1) PE1798A1 (bg)
PL (1) PL192244B1 (bg)
RO (1) RO120068B1 (bg)
SK (1) SK284201B6 (bg)
TW (1) TW401399B (bg)
UA (1) UA44796C2 (bg)
WO (1) WO1997003958A1 (bg)
ZA (1) ZA966045B (bg)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
CZ294108B6 (cs) 1995-07-17 2004-10-13 Warner@Lambertácompany Krystalická forma I hydrátu atorvastatinuŹ tj@ semivápenaté soli kyseliny [R@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
IN191236B (bg) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
PT1535613E (pt) * 1999-11-17 2010-10-04 Teva Pharma Processo de preparação de uma forma polimórfica de atorvastatina de cálcio
SI20425A (sl) 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
IL149088A0 (en) 1999-12-17 2002-11-10 Warner Lambert Res & Dev Ie A process for producing crystalline atorvastatin calcium
EP1584616A1 (en) * 1999-12-17 2005-10-12 Pfizer Science and Technology Ireland Limited Industrial process for the production of crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt
KR100704213B1 (ko) 2000-11-03 2007-04-10 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토르바스타틴 헤미-칼슘 ｖｉｉ형
US7501450B2 (en) 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
LT5196B (lt) 2000-11-30 2005-02-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Naujos atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos ir jų gavimo būdai, taip pat ir nauji kitų formų gavimo būdai
CA2622697A1 (en) * 2000-12-27 2002-07-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of atorvastatin
EP1728785A1 (en) 2001-01-09 2006-12-06 Warner-Lambert Company LLC 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal
US6476235B2 (en) 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
SK16002003A3 (sk) 2001-06-29 2004-12-01 Warner-Lambert Company Llc Kryštalické formy vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluóro- fenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptánovej kyseliny (atorvastatín)
US7074818B2 (en) 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
PL368647A1 (en) * 2001-07-30 2005-04-04 Dr.Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium
PE20030324A1 (es) * 2001-07-31 2003-04-03 Warner Lambert Co Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina
EP1429757B8 (en) * 2001-08-03 2008-07-16 Ciba Holding Inc. Crystalline forms of fluvastatin sodium
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
EP1480950A4 (en) * 2002-02-15 2005-05-18 Teva Pharma NOVEL HEMI-CALCIUM CRYSTALLINE FORMS OF ATORVASTATIN AND METHODS FOR THEIR PREPARATION, AS WELL AS NEW METHODS FOR THE PREPARATION OF FORORVASTATIN HEMI-CALCIUM FORMS I, VIII AND IX
PL372241A1 (en) * 2002-02-19 2005-07-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium and atorvastatin hemi-calcium essentially free of organic solvent
KR100828653B1 (ko) 2002-03-18 2008-05-09 바이오콘 리미티드 목적하는 입자 크기를 갖는 비 결정성 Ｈｍｇ－ＣｏＡ리덕타제 억제제
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
JP2005539018A (ja) * 2002-08-06 2005-12-22 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー ５−（４−フルオロフェニル）−１−［２−（（２ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシ−６−オキソ−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）エチル］−２−イソプロピル−４−フェニル−１ｈ−ピロール−３−カルボン酸フェニルアミドの製造方法
JP2006503024A (ja) * 2002-09-03 2006-01-26 モレペン、ラボラトリーズ、リミテッド Ｖｉ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物
SI21302A (sl) 2002-10-11 2004-04-30 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
CA2508871C (en) * 2002-11-28 2008-09-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
US20060205804A1 (en) * 2003-04-14 2006-09-14 Nelson James D Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl) ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) * 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
CN101318923A (zh) * 2003-09-17 2008-12-10 沃尼尔·朗伯有限责任公司 [R－(R*,R*)]－2－(4－氟苯基)－β,δ－二羟基－5－(1－甲基乙基)－3－苯基－4－[(苯基氨基)羰基]－1H－吡咯－1－庚酸的结晶形式
MXPA06011987A (es) * 2004-04-16 2007-01-16 Pfizer Prod Inc Procedimiento para formar calcio de atorvastatina amorfa.
CA2649054A1 (en) * 2004-05-05 2005-11-10 Pfizer Products Inc. Salt forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid
SI1771455T1 (sl) * 2004-07-16 2016-09-30 Lek Pharmaceuticals D.D. Oksidacijski razgradni produkti atorvastatin kalcija
MX2007000765A (es) * 2004-07-20 2007-03-28 Warner Lambert Co Formas cristalinas de sal de calcio del acido (r-(r*, r*))-2- (4-fluorofenil)- beta,gama- dihidroxi-5- (1-metiletil)-3 -fenil-4-((fenilamino) (carbonil)-1ih -pirrol-1- heptanoico (2:1).
CA2578722C (en) 2004-08-27 2010-02-02 Biocon Limited Process for atorvastatin calcium amorphous
TWI321132B (en) * 2004-09-28 2010-03-01 Teva Pharma Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities
KR20090033405A (ko) 2004-10-18 2009-04-02 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 알콜 및 케톤 및/또는 에스테르의 혼합물인 유기 용매에 아토르바스타틴 헤미-칼슘 염을 용해시키고 용매를 제거하여 비결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 제조하는 방법
CN101048141A (zh) * 2004-10-28 2007-10-03 沃尼尔·朗伯有限责任公司 形成非晶形的阿托伐他汀的方法
WO2006048894A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
AU2005305460B2 (en) 2004-11-22 2011-04-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
US20090088465A1 (en) * 2004-12-02 2009-04-02 Stephen Craig Dyar Pharmaceutical Compositions of Amorphous Atorvastatin and Process for Preparing Same
GB2424880A (en) * 2005-04-06 2006-10-11 Generics Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
ES2304335T3 (es) 2005-11-21 2010-05-19 Warner-Lambert Company Llc Formas nuevas del acido (r-(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-b,b-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)1h-pirrol-1-heptanoico, de magnesio.
US8080672B2 (en) 2005-12-13 2011-12-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
JP2007231018A (ja) * 2006-03-01 2007-09-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd アトルバスタチンヘミカルシウムの結晶形の調製方法
US20070265456A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Judith Aronhime Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
KR100878140B1 (ko) * 2007-01-29 2009-01-12 한미약품 주식회사 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물
WO2009007856A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Actavis Group Ptc Ehf Novel polymorph of atorvastatin calcium and use thereof for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
WO2009013633A2 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts
DE102007052071A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Atorvastatin
US20090124817A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme
KR20120011249A (ko) 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
CN103274985B (zh) * 2010-12-03 2016-03-09 上海科州药物研发有限公司 一种阿托伐他汀氨基酸盐
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
EP2726456A1 (en) 2011-07-01 2014-05-07 DSM Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium
CN103483238B (zh) * 2013-08-20 2014-12-31 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法
CN106432033B (zh) * 2016-10-21 2018-07-27 江苏阿尔法药业有限公司 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法
KR101723783B1 (ko) 2017-02-24 2017-04-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE409281C (de) * 1922-04-26 1925-01-31 Farbenfab Vorm Bayer F & Co Verfahren zur Herstellung von sauren Monoazofarbstoffen fuer Wolle
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5316765A (en) * 1989-09-07 1994-05-31 Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies
ES2133158T3 (es) * 1993-01-19 1999-09-01 Warner Lambert Co Formulacion ci-981 oral, estable y proceso de preparacion del mismo.

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997003958A1 (en) 1997-02-06
IL128863A (en) 2006-09-05
ES2166456T3 (es) 2002-04-16
SK5998A3 (en) 1998-05-06
IL128863A0 (en) 2000-01-31
DK0848704T3 (da) 2002-02-04
CO4700442A1 (es) 1998-12-29
CZ294109B6 (cs) 2004-10-13
HUP9901687A2 (hu) 1999-10-28
PL192244B1 (pl) 2006-09-29
UA44796C2 (uk) 2002-03-15
NO980208D0 (no) 1998-01-16
EA199800129A1 (ru) 1998-08-27
HUP9901687A3 (en) 2000-04-28
MX9708857A (es) 1998-03-31
NO980208L (no) 1998-01-16
NZ312906A (en) 2000-12-22
US6121461A (en) 2000-09-19
AU6484196A (en) 1997-02-18
CZ12398A3 (cs) 1998-06-17
EA000505B1 (ru) 1999-10-28
CN1081632C (zh) 2002-03-27
AU725368B2 (en) 2000-10-12
EE9800016A (et) 1998-08-17
ID16158A (id) 1997-09-11
SK284201B6 (sk) 2004-10-05
HU223598B1 (hu) 2004-10-28
HK1018053A1 (en) 1999-12-10
KR100431039B1 (ko) 2004-08-25
IL122162A (en) 1999-07-14
JPH11509229A (ja) 1999-08-17
RO120068B1 (ro) 2005-08-30
CA2220458A1 (en) 1997-02-06
GEP20002028B (en) 2000-04-10
EE03607B1 (et) 2002-02-15
IL177378A0 (en) 2006-12-10
JP3296563B2 (ja) 2002-07-02
PL324532A1 (en) 1998-06-08
BR9610567A (pt) 1999-07-06
NO309899B1 (no) 2001-04-17
ZA966045B (en) 1997-02-04
TW401399B (en) 2000-08-11
CN1190957A (zh) 1998-08-19
CA2220458C (en) 2002-09-24
HRP960313B1 (en) 2002-08-31
KR19990029044A (ko) 1999-04-15
ATE207465T1 (de) 2001-11-15
BG102186A (bg) 1998-10-30
IL122162A0 (en) 1998-04-05
HRP960313A2 (en) 1998-04-30
MY118398A (en) 2004-10-30
PE1798A1 (es) 1998-03-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63629B1 (bg) Кристална форма iii на хемикалциева сол на [r-(r*,r*)]-2-(4-флуорофенил)-бета,делта-дихидрокси-5-(1-метил eтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пирол-1-хептанова киселина (аторвастатин)
EP1148049B1 (en) Crystalline R-(R*,R*)$-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl -1H-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
JP2003073353A6 (ja) 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
BG63631B1 (bg) Нов метод за получаване на аморфна калциева сол на [r-(r*,r*)]-2-(4-флуорофенил)-бета,делта-дихидрокси- 5-(1-метилетил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н- пирол-1-хептанова киселина (2:1)
EP0848704B1 (en) Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
JP2003073354A6 (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
JP2003073354A (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）