CZ294109B6 - Krystalická forma III hydrátu atorvastatinuŹ semivápenaté soli kyseliny [}RB@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl@}}fenylaminoBkarbonylB@�H@pyrrol@�@heptanové - Google Patents
Krystalická forma III hydrátu atorvastatinuŹ semivápenaté soli kyseliny [}RB@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl@}}fenylaminoBkarbonylB@�H@pyrrol@�@heptanové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294109B6 CZ294109B6 CZ1998123A CZ12398A CZ294109B6 CZ 294109 B6 CZ294109 B6 CZ 294109B6 CZ 1998123 A CZ1998123 A CZ 1998123A CZ 12398 A CZ12398 A CZ 12398A CZ 294109 B6 CZ294109 B6 CZ 294109B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- crystalline form
- atorvastatin
- atorvastatin hydrate
- methylethyl
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 69
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims description 69
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 67
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 4
- 241000792859 Enema Species 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007920 enema Substances 0.000 claims description 3
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- -1 (phenylamino) carbonyl Chemical group 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 3
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 3
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004922 13C solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123934 Reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000001756 cardiomyopathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N tetrakis(trimethylsilyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Je popsána nová krystalická forma semivápenaté soli kyseliny [}RB@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@beta@Ź@delta@dihydroxy@Q@}�@methyl@ethylB@fenyl@}}fenylaminoBkarbonylB@�H@pyrrol@�@heptanovéŹ označená jako forma IIIŹ která je charakterizována svou rentgenovou práškovou difrakcí a@nebo NMR v pevném stavuŹ jakož i farmaceutická kompoziceŹ která ji obsahujeŹ přičemž tato krystalická forma je vhodná jako činidlo pro léčení hyperlipidemie a hypercholesterolemieŕ
Description
Krystalická forma III hydrátu atorvastatinu, semivápenaté soli kyseliny [(Z?)-(R*,R*)]-2-(4—fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-((fenylamino)karbonyl)-lZf-pyrrol-l-heptanové
Oblast techniky
Vynález se týká nové krystalické formy atorvastatinu, který je znám pod chemickým označením semivápenatá sůl kyseliny [(7?)-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-
3- fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l/ř-pyrrol-l-heptanové, která je vhodná jako farmaceutické činidlo, farmaceutické kompozice, která obsahuje tuto krystalickou formu ΙΠ hydrátu atorvastatinu a farmaceuticky přijatelný nosič a krystalickou formu ΙΠ hydrátu atorvastatinu pro použití v medicíně. Nová krystalická forma hydrátu atorvastatinu podle předloženého vynálezu je vhodná jako inhibitor enzymu 3-hydroxy-3-methyI-glutaryl-koenzym A reduktázy (HMG-CoA reduktázy), a je proto použitelná jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Dosavadní stav techniky
Patent US 4 681 893, který je zde uváděn formou odkazu, popisuje určité trans-6-\2-(3- nebo
4- karboxamidoskupinou substituované pyrrol-l-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-ony, zahrnující rraws-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-jV,4—difenyl-l-[(2-tetrahydro-4-hydroxy-6oxo-2//-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrroI-3-karboxamid.
Patent US 5 273 995, který je zde uváděn formou odkazu, popisuje enantiomer mající R formu kruhově otevřené kyseliny tra«s-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-jV,4-difenyl-l-[(2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-277-pyran-2-yl)ethyl]-l/f-pyrrol-3-karboxamidu, tj. kyselinu [(7?)(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l//-pyrrol-l-heptanovou.
Patenty US 5 003 080; US 5 097 045; US 5 103 024; US 5 124 482; US 5 149 837; US 5 155 251; US 5 215 174; US 5 245 047; US 5 248 793; US 5 280 126; US 5 397 792 a US 5 342 952, které jsou zde zahrnuty formou odkazu, popisují různé způsoby a klíčové meziprodukty pro přípravu atorvastatinu. Atorvastatin se připravuje ve formě své vápenaté soli, tj. vápenaté soli (2:1) kyseliny [(7?)-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-5-(l-methylethylj-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-177'-pyrrol-l-heptanové. Vápenatá sůl je žádoucí, protože umožňuje atorvastatinu, aby mohl být běžně formulován například v tabletách, kapslích, oplatkách, prášcích a dalších orálních formách podání. Kromě toho je třeba produkovat atorvastatin v čisté a krystalické formě, která umožní formulacím splnit přesné farmaceutické požadavky a specifikace.
Navíc je třeba, aby způsob, kterým se atorvastatin produkuje, umožňoval průmyslovou výrobu. Dále je žádoucí, aby se produkt mohl nacházet ve formě, která je snadno filtrovatelná a snadno sušitelná. Konečně je ekonomicky žádoucí, aby byl zmíněný produkt stabilní po delší časové periody bez potřeby speciálních skladovacích podmínek.
Způsoby podle výše uvedených patentů US popisují amorfní formu atorvastatinu, která má pro výrobu v průmyslovém měřítku nevhodné filtrační a sušicí charakteristiky a je třeba ji chránit před teplem, světlem, kyslíkem a vlhkostí. Patentová přihláška WO-A-94/16693 popisuje orální farmaceutickou kompozici pro léčbu hypercholesterolemie nebo hyperlipidemie, která obsahuje výhodnou formulaci pro stabilizaci inhibitoru HMG-CoA koenzymu A, Cl—981 semi-kalcium obecného vzorce IA s účinným množstvím uhličitanu vápenatého
-1 CZ 293109 B6
F
Patentová přihláška US-A-5 316 765 popisuje způsob zmírnění redukcí koenzymu Qio u kardiomyopatických pacientů přijímajících inhibitor HMG-CoA reduktázy, přičemž tento způsob zahrnuje podání inhibitoru koenzymu Qio současně s uvedeným inhibitorem HMG-CoA 5 reduktázy, a to v koncentraci dostatečné pro zvýšení úrovně koenzymu Qio v séru na alespoň
2,0 pg/ml, přičemž jako uvedený inhibitor HMG-CoA reduktázy lze použít CI-981 mající následující obecný vzorec:
V Tetrahedron Letters, Vol. 33, No. 17, pp. 2283-2284, 1992, Baumann, Kelvin et al. je popsána ío syntéza CI-981 a klíčového chirálního meziproduktu 2:
Evropská patentová přihláška EP-A-0 409 281 popisuje kyselinu [(7?)-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,8-dihydroxy-5-((l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lZZ-pyrrol-lheptanovou neboli (2/?-tra«s)-5-(4-fluorfenyl)-2-( l-methylethyl-jV,4-difenyl-l-[2-(tetra15 hydro-4-hydroxy-6-oxo-2/7-pyran-2-yl)ethyl]-lř/-pyrrol-3-karboxamid, způsob jejich přípravy a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-2CZ 293109 B6
Překvapivě a neočekávaně se zjistilo, že lze atorvastatin připravit v krystalické formě. Předložený vynález tak poskytuje atorvastatin v nové krystalické formě označené jako krystalická forma III. Forma III atorvastatinu se od dřívějšího amorfního produktu liší svými fyzikálními charakteristikami.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu tedy je:
1. krystalická forma ΙΠ hydrátu atorvastatinu (tj. semivápenaté soli [(J?)-(R*,R*)]-2-(4fluorfenyl)-p,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l//-pyrrol1-heptanové kyseliny), jejíž práškový difrakční diagram rentgenových paprsků obsahuje následující 2Θ hodnoty, měřené za použití CuKx radiace: 8,451 a 19,984;
2. kiystalická forma III hydrátu atorvastatinu podle odstavce 1, jejíž práškový difrakční diagram rentgenových paprsků dále obsahuje následující 2Θ hodnoty, měřené za použití CuK, radiace: 16,619, 20,294 a 24,405;
3. krystalická forma III hydrátu atorvastatinu podle odstavce 2, jejíž práškový difrakční diagram rentgenových paprsků dále obsahuje následující 2Θ hodnoty, měřené za použití CuIC, radiace: 4,123, 17,731 a 18,267;
4. krystalická forma III hydrátu atorvastatinu mající práškový difrakční diagram rentgenových paprsků, který obsahuje následující 2Θ hodnoty, měřené za použití CuKa radiace: 4,123, 4,993, 5,768, 7,670, 8,451, 15,962, 16,619, 17,731, 18,267, 18,870, 19,480, 19,984, 20,294, 21,105, 21,670, 23,318, 24,405, 24,967 a 25,397;
5. krystalická forma III hydrátu atorvastatinu mající práškový difrakční diagram rentgenových paprsků, který obsahuje alespoň jednu z následujících 2Θ hodnot, měřených za použití CuKa radiace: 16,619 nebo 19,984;
6. krystalická forma ΙΠ hydrátu atorvastatinu mající 13C nukleární magnetické rezonanční v pevném stavu s chemickými posuny, vyjádřeno v dílech na milion dílů: 19,9, 22,1, 24,2, 27,0, 35,4, 40,4, 44,1, 65,6, 67,3, 69,8, 114,9, 117,2, 122,2, 124,3, 128,9, 131,8, 135,2, 140,1, 161,0, 166,7 a 184,9;
7. farmaceutická kompozice obsahující krystalickou formu ΙΠ hydrátu atorvastatinu podle kteréhokoliv z předcházejících odstavců ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem, ředidlem nebo nosičem;
8. farmaceutická kompozice podle odstavce 7 ve formě tablet, pilulek, dispergovatelných granulí, tobolek, kapslí, prášků, pastilek, čípků nebo retenčních klystýrů; a
9. krystalická forma ΙΠ hydrátu atorvastatinu podle kteréhokoliv z odstavců 1 až 6 pro použití v medicíně.
Jako inhibitor HMG-CoA je tato nová krystalická forma atorvastatinu použitelná jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
-3CZ 293109 B6
Popis obrázků na připojených výkresech
Vynález je dále popsán pomocí následujících neomezujících příkladů, které se odkazují na připojené obrázky 1 a 2, jejichž stručný popis je uveden níže.
Obrázek 1
Difraktogram krystalické formy ΙΠ hydrátu atorvastatinu (Y-osa = 0 až maximum intenzity 2815 pulsů za sekundu („counts per seconď“ - (cps)).
Obrázek 2 13C nukleární magnetické rezonanční spektrum pevného stavu se spinovými postranními pásy označenými hvězdičkou pro krystalickou fonnu ΙΠ atorvastatinu.
Krystalická forma III atorvastatinu může být charakterizována práškovým difrakčním diagramem rentgenových paprsků a/nebo ve svém pevném stavu nukleárně magnetickým rezonančním spektrem (NMR).
Prášková difrakce rentgenových paprsků
Krystalická forma ΠΙ atorvastatinu
Krystalická forma III atorvastatinu byla charakterizována svým práškovým difrakčním diagramem rentgenových paprsků. Difrakční diagram rentgenových paprsků formy III atorvastatinu byl měřen na difraktometru Siemens D-500 při CuK, zářením.
Zařízení
Siemens D-500 Diffractometer-Kristalloflex s EBM-kompatibilním rozhraním, software = DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992). CuKa záření (20 mA, 40 kV, λ = 0,15406 nm) řezy I a
II při 1°) elektronicky filtrovaný pomocí Kevex Psi Peltier Cooled Silicon [Si(Li)] detektor (řezy:
III při 1° a IV při 0,15°).
Metodologie
Silikonový standard se měří každý den, aby se zkontrolovalo zarovnání kyvety.
Kontinuální Θ/2Θ spárovaný scan: 4,00° až 40,00° ve 2Θ, rychlost snímání 6°/min: resp. 0,4 s/0,04°.
Vzorek se vyndá z lahvičky a nalisuje na křemen představující nulové pozadí, který je uchycen v hliníkovém držáku. Šířka vzorku se pohybuje v rozmezí od 13 mm do 15 mm.
Vzorky se skladují a analyzují při pokojové teplotě.
Tabulka 1 uvádí 2Θ, d-vzdálenosti a relativní intenzity všech čar v nemletém vzorku s relativní intenzitou >25% pro krystalickou formu ΠΙ hydrátu atorvastatinu. Rovněž je třeba poznamenat, že v této tabulce jsou uvedena počítačem generovaná nezaokrouhlená čísla.
-4CZ 293109 B6
Tabulka 1
Intenzity a poloha píku všech difrakčních čar s relativní intenzitou větší než 25 % pro krystalické 5 formy ΙΠ hydrátu atorvastatinu
| 2Θ | d | relativní intenzita (>25%) |
| 4,123 | 21,4140 | 49,20 |
| 4,993 | 17,6832 | 30,82 |
| 5,768 | 15,3099 | 28,69 |
| 7,670 | 11,5173 | 25,49 |
| 8,451 | 10,4538 | 100,00 |
| 15,962 | 5,5478 | 32,59 |
| 16,619 | 5,3298 | 62,34 |
| 17,731 | 4,9981 | 49,29 |
| 18,267 | 4,8526 | 45,12 |
| 18,870 | 4,6989 | 39,52 |
| 19,480 | 4,5531 | 36,59 |
| 19,984 | 4,4393 | 70,34 |
| 20,294 | 4,3722 | 69,54 |
| 21,105 | 4,2061 | 37,39 |
| 21,670 | 4,0976 | 36,50 |
| 23,318 | 3,8117 | 38,63 |
| 24,405 | 3,6442 | 65,54 |
| 24,967 | 3,5635 | 27,20 |
| 25,397 | 3,5041 | 33,75 |
Nukleární magnetická rezonance v pevném stavu (NMR)
Metodologie
Všechna 13C NMR měření v pevném stavu byla provedena na Bruker AX-250, 250 MHz NMR ío spektrometru. Spektra s vysokým rozlišením se získala za použití vysoce výkonnéhoprotonového rozkladu a křížové polarizace („cross-polarization“ - CP) s magickým úhlem otáčení („magieangle spinning“ - MAS) přibližně 5 kHz. Magický úhel byl upraven za použití Br signálu z KBr na základě detekce postranních pásů, způsobem popsaným Fryem a Macielem(Frye J.S. a Maciel G.E., J, Mag. Res.. 1982; 48:125). Pro každý pokus se použilo přibližně 300 mg až 450 mg 15 vzorku zavedeného do válcovitého rotoru. Chemické posuny jsou vztaženy ke vnějšímu standardu tetrakis(trimethylsilyl)silanu (methylový signál při 3,50 ppm) (Muntean J.V. a Stock L.M., J, Mag Res., 1988; 76:54).
Tabulka 2 představuje spektrum pevného stavu pro krystalickou formu III hjdrátu atorvastatinu.
-5CZ 293109 B6
Tabulka 2
Přiřazení a chemický posun atomu uhlíku pro krystalickou formu ΙΠ hydrátu atorvastatinu
| Přiřazení | chemický posun |
| Spinový postranní pás | 214,8 209.3 202.3 |
| C12 nebo C25 | 184,9 |
| Cl 2 nebo C25 | 166, 7 |
| Cl 6 | 161,0 (slabý, široký) |
| aromatické uhlíky C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 | 140.1 135-,2 131, 8 128.9 124,3 122.2 117,2 114.9 |
| C8,C10 | 69,8 67,3 65,6 |
| methylenové uhlíky C6, C7, C9, Cil | 44,1 40.4 35.4 |
| C33 | 27,0 24,1 |
| C34 | 22,1 19,9 |
Krystalická forma atorvastatinu podle předloženého vynálezu může existovat v bezvodé formě jakož i v hydratovaných formách. Obecně jsou hydratované formy ekvivalentní bezvodým formám a obě tyto formy spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
-6CZ 293109 B6
Krystalickou formu III hydrátu atorvastatinu lze připravit způsobem, který zahrnuje vystavení atorvastatinu vysoké relativní vlhkosti za podmínek, které poskytují krystalickou formu ΙΠ hydrátu atorvastatinu.
Přesné podmínky, za kterých se vytváří krystalická forma III hydrátu atorvastatinu, mohou být stanoveny empiricky a je možné uvést pouze metodu, která byla nalezená v praxi jako vhodná.
Například, je-li výchozím materiálem krystalická forma Π atorvastatinu, popsaná v patentu US 5 969 156, jehož název je „Krystalická vápenatá sůl (2:1) kyseliny [7?-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)p,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l//-pyrrol-lheptanové“ (v této přihlášce jsou také popsány krystalická forma I a IV atorvastatinu), potom lze požadovanou krystalickou formu III hydrátu atorvastatinu získat tak, že se výchozí materiál v pevném stavu vystaví po dobu 11 dnů 95% relativní vlhkosti.
Krystalická forma II atorvastatinu může být připravena z amorfní formy atorvastatinu, kombinace amorfní formy a krystalické formy I atorvastatinu nebo krystalické formy I atorvastatinu. Pokud je například výchozím materiálem amorfní forma, kombinace amorfní formy a formy I, nebo krystalická forma I atorvastatinu, potom lze požadovanou krystalickou formu II atorvastatinu získat suspendací pevné látky v methanolu obsahujícím přibližně 40 až 50 % vody až do úplné konverze na požadovanou formu a následnou filtrací.
Krystalická forma I atorvastatinu může být připravena krystalizací za řízených podmínek. Konkrétně může být připravena buď z vodného roztoku odpovídající bazické soli, jakou je sůl alkalického kovu, například lithia, draslíku, sodíku a podobně; amoniové nebo aminové soli; výhodně sodné soli přídavkem vápenaté soli, jakou je například octan vápenatý apod., nebo suspendací amorfního atorvastatinu ve vodě. Obecně je preferováno použití hydroxylového korozpouštědla, jakým je například nižší alkanol, například methanol apod.
Sloučeninu podle vynálezu lze připravit a podávat v mnoha různých orálních a parenterálních dávkových formách. Sloučenina podle předloženého vynálezu tak může být podávána injekcí, tj. intravenózně, intrakutánně, subkutánně, intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Sloučenina podle vynálezu může být také podávána inhalací, například intranazálně. Dále může být sloučenina podle předloženého vynálezu podávána transdermálně. Odborníkům v oboru bude zřejmé, že následující dávkové formy mohou obsahovat jako účinnou složku buď sloučeniny nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny podle vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné nosiče pro přípravu farmaceutických kompozic ze sloučeniny podle vynálezu mohou být buď pevné nebo kapalné. Pevná forma přípravků zahrnuje prášky, tablety, pilule, kapsle, sáčky, čípky a dispergovatelné granule. Pevný nosič může být jedna nebo více složek, které také mohou působit jako ředidla, ochucovací činidla, solubilizátory, lubrikanty, suspendační činidla, pojivá, ochranné látky, činidla pro rozpadání tablety nebo zapouzdřovací materiál.
V prášcích je nosičem jemně rozptýlená pevná látka, která je ve směsi s jemně rozptýlenou účinnou složkou.
V tabletách je účinná složka smísena s nosičem majícím nezbytné vazebné vlastnosti ve vhodných poměrech a slisována do požadovaného tvaru a velikostí.
Prášky a tablety výhodně obsahují od dvou nebo deseti přibližně do sedmdesáti procent účinné sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, nízkotající vosk, kakaové máslo apod. Výraz „přípravek“ je míněn jako označuje formulaci účinné složky se zapouzdřovacím materiálem jako nosičem poskytující kapsli, ve které je účinná složka
-7CZ 293109 B6 samotná, případně společně s nosičem, obklopena nosičem, který je s ní takto ve spojení. Výraz přípravek rovněž zahrnuje sáčky a pastilky. Tablety, prášky, kapsle, pilule, sáčky a pastilky lze použít jako pevné dávkové formy vhodné pro orální podání.
Při přípravě čípků se nízkotající vosk, jakým je například směs glyceridů mastných kyselin nebo kakaové máslo, nejprve roztaví a v něm se za současného míchání homogenně disperguje účinná složka. Roztavená homogenní směs se pak nalije do běžným způsobem tvarovaných forem,nechá se vychladnout, a tím ztuhnout.
Kapalné formy přípravků zahrnují roztoky, suspenze, retenční klystýry a emulze, například vodné roztoky nebo vodné roztoky propylenglykolu. V případě parenterálních injekcí lze kapalné přípravky formulovat ve formě roztoku ve vodném roztoku polyethylenglykolu.
Vodné roztoky vhodné pro orální použití mohou být připraveny rozpuštěním účinné složky ve vodě a podle potřeby přidáním vhodných barviv, příchutí, stabilizačních a zahušťovacích činidel.
Vodné suspenze vhodné pro orální použití mohou být vyrobeny dispergací jemně rozptýlené účinné složky ve vodě s viskózním materiálem, jakým jsou přírodní nebo syntetické gumy, pryskyřice, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza a jiná dobře známá suspendační činidla.
Do rozsahu vynálezu spadají i pevné formy přípravků, které budou krátce před použitím převedeny na přípravky v kapalné formě určené pro orální podání. Takové kapalné formy zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou kromě účinné složky obsahovat barviva, příchutě, stabilizátory, pufry, umělá a přírodní sladidla, dispergační činidla, zahušťovadla, solubilizační činidla a podobně.
Farmaceutický přípravek má výhodně jednotkovou dávkovou formu. V takové formě je přípravek dále rozdělen do jednotkových dávek, obsahujících vhodná množství účinné složky. Jednotkovou dávkovou formou může být balený přípravek, balení obsahující oddělená množství přípravku, například balené tablety, kapsle a prášky v lahvičkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být také samotná kapsle, tableta, sáček nebo pastilka nebo jejich vhodný počet v balené formě.
Množství účinné složky v jednotkové dávkové formě přípravku se může měnit nebo být uprawno od 0,5 do 100 mg, výhodně 2,5 až 80 mg podle konkrétní aplikace a potence účinné složky. Kompozice může, je-li to žádoucí, také obsahovat jiná kompatibilní terapeutická činidla.
Při terapeutickém použití, kdy se krystalická forma ΠΙ atorvastatinu používá jako hypolipidemické a/nebo hypocholesterolemické činidlo podle vynálezu, se podává v počáteční dávce asi 2,5 až asi 80 mg denně. Výhodné jsou denní dávky v rozsahu přibližně od 2,5 do přibližně 20 mg. Dávky však mohou být měněny v závislosti na potřebách pacienta, obtížnosti léčeného stavu a sloučenině, která je používána. Stanovení správné dávky pro konkrétní situaci je v rukách odborníka v oboru. Obecně léčení začíná s malými dávkami, které jsou menší než optimální dávka sloučeniny. Potom se dávka po malých přídavcích zvyšuje až do dosažení optimálního účinku za daných okolností. Je-li to žádoucí, může být celková dávka zpravidla rozdělena a podávána po částech během dne.
Následující neomezující příklady ilustrují výhodné způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu.
-8CZ 293109 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Semivápenatá sůl kyseliny [Jř-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l/7-pyrrol-l-heptanové (krystalická forma I atorvastatinu)
Směs (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-V,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4hydroxy-6-oxo-2J7-pyran-2-yl)ethyl]-177-pyrrol-3-karboxamidu (lakton atorvastatinu) (patent US 5 273 995) (75 kg), methyl-terc-butyletheru (MTBE) (308 kg) a methanolu (1901) reaguje 40 až 60 min při 48 až 58 °C s vodným roztokem hydroxidu sodného (5,72 kg v 950 1) za vzniku kruhově otevřené sodné soli. Po ochladnutí na 25 až 35 °C se organická vrstva odloží a vodná vrstva se opět extrahuje MTBE (230 kg). Organická vrstva se odloží a MTBE nasycený vodný roztok sodné soli se zahřívá na 47 až 52 °C. K tomuto roztoku se během nejméně 30 min přidá roztok semihydrátu octanu vápenatého (11,94 kg) rozpuštěného ve vodě (410 1). Směs se naočkuje suspenzí krystalické formy atorvastatinu (1,1 kg v 11 1 vody a 5 1 methanolu) krátce po přídavku roztoku octanu vápenatého. Směs se pak alespoň 10 min zahřívá na 51 až 57 °C a pak se ochladí na 15 až 40 °C. Směs se filtruje, promyje se roztokem vody (300 1) a methanolu (150 1) a pak vodou (450 1). Pevná látka se suší při 60 až 70 °C za vakua po dobu 3 dnů až 4 dnů za získání krystalické formy I atorvastatinu (72,2 kg).
Příklad 2
Semivápenatá sůl kyseliny [R-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-P,8-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l//-pyrrol-l-heptanové (krystalická forma Π atorvastatinu)
Směs amorfní formy a krystalické formy I atorvastatinu (100 g) se suspenduje ve směsi methanolu (1200 ml) a vody (800 ml) a míchá se 3 dny. Materiál se přefiltruje, suší při 70 °C za sníženého tlaku za získání krystalické formy Π atorvastatinu.
Příklad 3
Semivápenatá sůl [A-(R*,R*)-2-(4-fluorfenyl)-p,&-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4[(fenylamino)karbonyl]-lJ7-pyrrol-l-heptanové kyseliny (krystalická forma ΠΙ hydrátu atorvastatinu)
Forma Π atorvastatinu (příklad 2) se protlačí sítem 50 mesh na síto 100 mesh a na 11 dnů se vystaví působení vlhkostí v nádobě s 95% relativní vlhkostí, čímž se získá krystalická forma III atorvastatinu.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Krystalická forma ΙΠ hydrátu atorvastatinu, mající práškový difřakční diagram rentgenových paprsků, který obsahuje následující 2Θ hodnoty, měřené za použití CuK, radiace: 8,451 a 19,984.
- 2. Krystalická forma ΠΙ hydrátu atorvastatinu podle nároku 1, jejíž práškový difřakční diagram rentgenových paprsků dále obsahuje následující 2Θ hodnoty, měřené za použití CuK<x radiace: 16,619, 20,294 a 24,405.-9CZ 293109 B6
- 3. Krystalická forma ΙΠ hydrátu atorvastatinu podle nároku 2, jejíž práškový difřakční diagram rentgenových paprsků dále obsahuje následující 20 hodnoty, měřené za použití CuKa radiace: 4,123, 17,731 a 18,267.
- 4. Krystalická forma ΠΙ hydrátu atorvastatinu, mající práškovýdifřakční diagram rentgenových paprsků, který obsahuje následující 2Θ hodnoty, měřené za použití CuKa radiace: 4,123, 4,993, 5,768, 7,670, 8,451, 15,962, 16,619, 17,731, 18,267, 18,870, 19,480, 19,984, 20,294, 21,105, 21,670, 23,318, 24,405,24,967 a 25,397.
- 5. Krystalická forma III hydrátu atorvastatinu, mající práškovýdifřakční diagram rentgenových paprsků, který obsahuje alespoň jednu z následujících 2Θ hodnot, měřených za použití CuKa radiace: 16,619 nebo 19,984.
- 6. Krystalická forma ΠΙ hydrátu atorvastatinu, která má 13C nukleární magnetické rezonanční spektrum v pevném stavu s chemickými posuny, vyjádřeno v dílech na milion: 19,9, 22,1, 24,1, 27,0, 35,4, 40,4, 44,1, 65,6, 67,3, 69,8, 114,9, 117,2, 122,2, 124,3, 128,9, 131,8, 135,2, 140,1, 161,0,166,7 a 184,9.
- 7. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou formu ΙΠ hydrátu atorvastatinu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem, ředidlem nebo nosičem.
- 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7 ve formě tablet, pilulek, dispergovatelných granulí, tobolek, kapslí, prášků, pastilek, čípků nebo retenčních klystýrů.
- 9. Krystalická forma ΠΙ hydrátu atorvastatinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro použití v medicíně.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US145495P | 1995-07-17 | 1995-07-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ12398A3 CZ12398A3 (cs) | 1998-06-17 |
| CZ294109B6 true CZ294109B6 (cs) | 2004-10-13 |
Family
ID=21696105
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998123A CZ294109B6 (cs) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Krystalická forma III hydrátu atorvastatinuŹ semivápenaté soli kyseliny [}RB@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl@}}fenylaminoBkarbonylB@�H@pyrrol@�@heptanové |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6121461A (cs) |
| JP (1) | JP3296563B2 (cs) |
| KR (1) | KR100431039B1 (cs) |
| CN (1) | CN1081632C (cs) |
| AT (1) | ATE207465T1 (cs) |
| AU (1) | AU725368B2 (cs) |
| BG (1) | BG63629B1 (cs) |
| BR (1) | BR9610567A (cs) |
| CA (1) | CA2220458C (cs) |
| CO (1) | CO4700442A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ294109B6 (cs) |
| DK (1) | DK0848704T3 (cs) |
| EA (1) | EA000505B1 (cs) |
| EE (1) | EE03607B1 (cs) |
| ES (1) | ES2166456T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20002028B (cs) |
| HR (1) | HRP960313B1 (cs) |
| HU (1) | HU223598B1 (cs) |
| ID (1) | ID16158A (cs) |
| IL (3) | IL122162A (cs) |
| MX (1) | MX9708857A (cs) |
| MY (1) | MY118398A (cs) |
| NO (1) | NO309899B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ312906A (cs) |
| PE (1) | PE1798A1 (cs) |
| PL (1) | PL192244B1 (cs) |
| RO (1) | RO120068B1 (cs) |
| SK (1) | SK284201B6 (cs) |
| TW (1) | TW401399B (cs) |
| UA (1) | UA44796C2 (cs) |
| WO (1) | WO1997003958A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA966045B (cs) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| RO120070B1 (ro) | 1995-07-17 | 2005-08-30 | Warner-Lambert Company | Forme cristaline ale sării semicalcice a acidului| [(r-(r*, r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta-delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1h-pirol-1-heptanoic (atorvastatin) |
| US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| IN191236B (cs) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI1235799T1 (en) * | 1999-11-17 | 2005-06-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| MXPA02004078A (es) * | 1999-12-17 | 2002-10-11 | Warner Lambert Res & Dev | Un proceso a escala industrial para producir sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin cristalino. |
| HUP0203798A3 (en) * | 1999-12-17 | 2008-10-28 | Warner Lambert Res & Dev Ie | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
| MXPA03003900A (es) * | 2000-11-03 | 2005-02-17 | Teva Pharma | Forma vii de hemicalcio de atorvastatina. |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| RU2344127C2 (ru) * | 2000-11-30 | 2009-01-20 | Тева Фамэситикл Индастрис Лтд. | Новые кристаллические структуры (полиморфные модификации) полукальциевой соли аторвастатина и способы получения этих и других полиморфных модификаций соли аторвастатина |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| LT5196B (lt) | 2000-11-30 | 2005-02-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Naujos atorvastatino pusiau kalcio kristalinės formos ir jų gavimo būdai, taip pat ir nauji kitų formų gavimo būdai |
| IL156280A0 (en) * | 2000-12-27 | 2004-01-04 | Ciba Sc Holding Ag | Crystalline forms of atorvastatin |
| EP1724256A3 (en) | 2001-01-09 | 2007-03-21 | Warner-Lambert Company LLC | Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorphenyl)-1-2(2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl)-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| US6476235B2 (en) | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| WO2002057229A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| ES2558565T3 (es) * | 2001-06-29 | 2016-02-05 | Warner-Lambert Company Llc | Formas cristalinas de sal de calcio del ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico (2:1) (atorvastatina) |
| US7074818B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| NZ530785A (en) * | 2001-07-30 | 2005-10-28 | Dr | Crystalline forms VI and VII of atorvastatin calcium |
| PE20030324A1 (es) * | 2001-07-31 | 2003-04-03 | Warner Lambert Co | Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina |
| WO2003013512A2 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of fluvastatin sodium |
| US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| CZ296967B6 (cs) | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| EP1480950A4 (en) * | 2002-02-15 | 2005-05-18 | Teva Pharma | NOVEL HEMI-CALCIUM CRYSTALLINE FORMS OF ATORVASTATIN AND METHODS FOR THEIR PREPARATION, AS WELL AS NEW METHODS FOR THE PREPARATION OF FORORVASTATIN HEMI-CALCIUM FORMS I, VIII AND IX |
| CA2475123A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium |
| RU2309141C2 (ru) * | 2002-03-18 | 2007-10-27 | Байокон Лимитид | АМОРФНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
| ES2338530T3 (es) | 2002-03-18 | 2010-05-10 | Biocon Limited | Inhibidores de hmg-coa reductasa amorfos del tamaño de particulas deseado. |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| CN100357289C (zh) | 2002-08-06 | 2007-12-26 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 制备5－(4－氟苯基)－1－[2－((2r,4r)－4－羟基－6－氧代－四氢－吡喃－2－基)乙基]－2－异丙基－4－苯基－1h－吡咯－3－羧酸苯基酰胺的方法 |
| JP2006503024A (ja) * | 2002-09-03 | 2006-01-26 | モレペン、ラボラトリーズ、リミテッド | Ｖｉ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物 |
| SI21302A (sl) | 2002-10-11 | 2004-04-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabiliziran farmacevtski izdelek z amorfno aktivno učinkovino |
| HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP1572643A2 (en) * | 2002-11-28 | 2005-09-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| CA2521903A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-21 | Warner-Lambert Company Llc | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) * | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| MXPA06003003A (es) * | 2003-09-17 | 2006-06-23 | Warner Lambert Co | Formas cristalinas de acido [r-(r*, r*)]-2-(4- fluorofenil)-(, (-dihidroxi -5-(1- metiletil)-3 -fenil-4 -[(fenilamino) -carbonil]- 1h-pirrol -1-heptanoico. |
| CN1960972A (zh) * | 2004-04-16 | 2007-05-09 | 辉瑞产品公司 | 用于形成无定形阿托伐它汀钙的方法 |
| ES2739493T3 (es) * | 2004-05-05 | 2020-01-31 | Pfizer Prod Inc | Formas de sal de de atorvastatina con benetamina |
| AU2005263550C1 (en) * | 2004-07-16 | 2013-01-17 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
| US8026376B2 (en) | 2004-07-20 | 2011-09-27 | Pfizer, Inc. | Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoicacid calcium salt (2:1) |
| WO2006021969A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Biocon Limited | Process for atorvastatin calcium amorphous |
| EP1694685A1 (en) | 2004-09-28 | 2006-08-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities |
| DE05810535T1 (de) * | 2004-10-18 | 2007-04-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Verfahren zur herstellung von amorphem atorvastatin-hemi-calcium durch lösen des salzes in einem organischen lösungsmittel, bei dem es sich um eine mischung enes alkohols und eines ketons und/oder eines esters handelt, und entfernen des lösungsmittels |
| CN101048141A (zh) | 2004-10-28 | 2007-10-03 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 形成非晶形的阿托伐他汀的方法 |
| WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
| WO2006054308A2 (en) | 2004-11-22 | 2006-05-26 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable atorvastatin formulations |
| CA2589537A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Stephen Craig Dyar | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
| GB2424880A (en) * | 2005-04-06 | 2006-10-11 | Generics | Crystalline forms of atorvastatin sodium, processes for their preparation and their use in inhibiting HMG-CoA reductase |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| DE602006014193D1 (de) | 2005-11-21 | 2010-06-17 | Warner Lambert Co | Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure-magnesium |
| KR20080007561A (ko) | 2005-12-13 | 2008-01-22 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법 |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| WO2007103223A1 (en) * | 2006-03-01 | 2007-09-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing a crystalline form of atorvastatin hemi-calcium |
| US20070265456A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| KR100878140B1 (ko) * | 2007-01-29 | 2009-01-12 | 한미약품 주식회사 | 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물 |
| US20100260851A1 (en) * | 2007-07-11 | 2010-10-14 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium |
| WO2009013633A2 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-29 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts |
| DE102007052071A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes Atorvastatin |
| US20090124817A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University | Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles |
| US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
| KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| CN103288702B (zh) * | 2010-12-03 | 2015-09-16 | 上海科州药物研发有限公司 | 一种阿托伐他汀氨基酸盐的制备方法 |
| US9050342B2 (en) | 2011-03-29 | 2015-06-09 | Pfizer Inc. | Beneficial effects of combination therapy on cholesterol |
| WO2013004591A1 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium |
| CN103483238B (zh) * | 2013-08-20 | 2014-12-31 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法 |
| CN106432033B (zh) * | 2016-10-21 | 2018-07-27 | 江苏阿尔法药业有限公司 | 一种无定形阿托伐他汀钙的制备方法 |
| KR101723783B1 (ko) | 2017-02-24 | 2017-04-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| WO2025147589A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Osanni Bio, Inc. | Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE409281C (de) * | 1922-04-26 | 1925-01-31 | Farbenfab Vorm Bayer F & Co | Verfahren zur Herstellung von sauren Monoazofarbstoffen fuer Wolle |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5316765A (en) * | 1989-09-07 | 1994-05-31 | Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research | Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies |
| EP0680320B1 (en) * | 1993-01-19 | 1999-04-14 | Warner-Lambert Company | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same |
-
1996
- 1996-07-03 HR HR960313A patent/HRP960313B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 ES ES96924367T patent/ES2166456T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 RO RO98-00059A patent/RO120068B1/ro unknown
- 1996-07-08 IL IL12216296A patent/IL122162A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 CZ CZ1998123A patent/CZ294109B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 BR BR9610567A patent/BR9610567A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-07-08 WO PCT/US1996/011367 patent/WO1997003958A1/en active Application Filing
- 1996-07-08 SK SK59-98A patent/SK284201B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 DK DK96924367T patent/DK0848704T3/da active
- 1996-07-08 CA CA002220458A patent/CA2220458C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 JP JP50670997A patent/JP3296563B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 GE GEAP19964148A patent/GEP20002028B/en unknown
- 1996-07-08 HU HU9901687A patent/HU223598B1/hu active IP Right Grant
- 1996-07-08 AT AT96924367T patent/ATE207465T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 NZ NZ312906A patent/NZ312906A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 AU AU64841/96A patent/AU725368B2/en not_active Expired
- 1996-07-08 KR KR10-1998-0700347A patent/KR100431039B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 EE EE9800016A patent/EE03607B1/xx unknown
- 1996-07-08 CN CN96195632A patent/CN1081632C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 EA EA199800129A patent/EA000505B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 PL PL324532A patent/PL192244B1/pl unknown
- 1996-07-08 MX MX9708857A patent/MX9708857A/es active IP Right Grant
- 1996-07-10 TW TW085108326A patent/TW401399B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-07-11 IL IL128863A patent/IL128863A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-15 ID IDP962021A patent/ID16158A/id unknown
- 1996-07-16 MY MYPI96002920A patent/MY118398A/en unknown
- 1996-07-16 ZA ZA9606045A patent/ZA966045B/xx unknown
- 1996-07-17 CO CO96037513A patent/CO4700442A1/es unknown
- 1996-07-17 PE PE1996000540A patent/PE1798A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-08-07 UA UA98020825A patent/UA44796C2/uk unknown
-
1998
- 1998-01-14 BG BG102186A patent/BG63629B1/bg unknown
- 1998-01-16 NO NO980208A patent/NO309899B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-26 US US09/360,778 patent/US6121461A/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-08-08 IL IL177378A patent/IL177378A0/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294109B6 (cs) | Krystalická forma III hydrátu atorvastatinuŹ semivápenaté soli kyseliny [}RB@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl@}}fenylaminoBkarbonylB@�H@pyrrol@�@heptanové | |
| EP0848705B1 (en) | Crystalline r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4- (phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
| JP2003073353A6 (ja) | 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| MXPA97009099A (en) | Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat | |
| EP0848704B1 (en) | Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
| JP2003073354A6 (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| JP2003073354A (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160708 |