KR20080007561A - 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법 - Google Patents

아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법을 제공한다.

Description

아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법{CRYSTAL FORM OF ATORVASTATIN HEMI-CALCIUM AND PROCESSES FOR PREPARATION THEREOF}
관련 출원
본원은 2005년 12월 13일 출원된 미국 가출원 제60/749,603호의 우선권 주장을 청구하며, 이의 내용은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 아토바스타틴 헤미칼슘의 신규한 결정질 다형, 상기 결정형의 신규한 제조 방법 및 상기 결정형을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
하기 화학식 I에서 락톤 형태로 그리고 하기 화학식 II에서 이의 칼슘 염으로 도시한 아토바스타틴,([R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-P,6-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산)은 종래 기술에서 잘 알려져 있으며, 그 중에서도 미국 특허 제4,681,893호 및 제5,273,995호(이들은 본 명세서에서 참고로 인용함)에 개시되어 있다.
Figure 112007074682626-PCT00001
Figure 112007074682626-PCT00002
아토바스타틴 및 이의 헤미칼슘 염의 제조 방법은 또한 미국 특허 출원 공개 제2002/0099224호; 미국 특허 제5,273,995호; 동 제5,298,627호; 동 제5,003,080호; 동 제5,097,045호; 동 제5,124,482호; 동 제5,149,837호; 동 제5,216,174호; 동 제5,245,047호; 및 동 제5,280,126호; 및 문헌(Baumann, K.L. et al. Tet . Lett. 1992, 33, 2283-2284)(이들은 본 명세서에서 참고로 인용함)에 개시되어 있다.
아토바스타틴은 스타틴으로 지칭되는 약물 부류 중 하나이다. 스타틴 약물은 현재 심혈관 질환에 대한 위험에 있는 환자의 혈류에서 저밀도 지질 단백(LDL) 입자 농도의 감소에 유용한 가장 치료 효과가 있는 약물이다. 혈류 내 LDL의 수준 상승은 혈액 흐름을 방해하는 심장 병변의 형성과 관련되어 있어, 혈전증을 파열시키고 촉진할 수 있다{문헌[Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879(9th ed., 1996)]}. 혈장 LDL 수준을 감소시키면 심혈관 질환을 앓고 있는 환자, 및 심혈관 질환을 앓고 있지는 않지만 고콜레스테롤혈증이 있는 환자에서 임상 사고(event)의 위험을 감소시킴이 밝혀졌다[문헌(Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b)].
추측되는 스타틴 약물의 작용 기전이 꽤 상세하게 해명되었다. 상세하게는, 스타틴은 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A 환원 효소("HMG-CoA 환원 효소")를 경쟁적으로 억제하여 간 내 콜레스테롤 및 다른 스테롤의 합성을 방해하는 것으로 여겨진다. HMG-CoA 환원 효소는 콜레스테롤의 생합성에서 속도를 결정하는 단계인 HMG의 메발로네이트로의 전환을 촉매화하여, 이 억제로 간 내 콜레스테롤 농도가 감소된다. 밀도가 매우 낮은 지질 단백(VLDL)은 간에서 말초 세포로 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 수송하는 생물학적 비히클이다. VLDL은 지방 세포에 저장될 수 있거나 근육에 의해 산화될 수 있는 지방산을 방출하는 말초 세포 내에서 이화된다. VLDL은 중밀도 지질 단백(IDL)으로 전환되는데, 이는 LDL 수용체에 의해 제거되거나 또는 LDL로 전환된다. 콜레스테롤의 생산이 감소되면 LDL 수용체의 수가 증가하고, 이에 따라 IDL의 대사에 의한 LDL 입자의 생성이 감소된다.
아토바스타틴 헤미칼슘 염 삼수화물은 파이자 인코포레이드에 의해 LIPITOR®라는 명칭으로 시판 중이다. 아토바스타틴은 미국 특허 제4,681,893호에 개시되어 있으며, 상기 화학식 II에 도시한 헤미칼슘 염은 미국 특허 제5,273,995호에 개시되어 있다. '995 특허는, 헤미칼슘 염은 나트륨 염을 CaCl2로 전위하여 생성되는 염수 용액으로부터 결정화하여 얻어지며, 에틸 아세테이트와 헥산의 5:3 혼합물로 부터 재결정하여 추가로 정제할 수 있다고 교시한다.
상이한 결정형(다형)의 발생은 일부 분자 및 분자 착체의 특성이다. 화학식 I의 아토바스타틴 또는 화학식 II의 염 착체와 같은 단일 분자는 융점, X선 회절 패턴, 자외선 흡수 지문(fingerprint) 및 NMR 스펙트럼과 같은 별개의 물리적 특성을 갖는 다양한 고체를 생성시킬 수 있다. 다형의 물리적 특성에서의 차이는 벌크 고체에서 인접한 분자(착체)의 상호 작용 및 배향으로부터 생기는 결과로 여겨진다. 따라서, 다형은 동일한 분자식을 공유하지만 다형 패밀리 내 다른 형태에 비해 별개의 물리적 특성을 갖는 별개의 고체로 보인다.
약학적 다형의 가장 중요한 물리적 특성 중 하나는 수용액에서의 용해도, 특히 환자의 위액에서의 용해도이다. 예컨대, 위장관을 통한 흡수가 느린 경우, 환자의 위 또는 창자 내에서 불안정한 약물은 해로운 환경에 축적되지 않도록 천천히 용해되는 것이 종종 바람직하다. 한편, 약물의 효과가 약물의 피크 혈류 수준, 스타틴 약물이 공유하는 특성과 관련되어 있는 경우(단, 약물은 GI계에 빨리 흡수되어야 함), 더욱 빨리 용해되는 형태는 더욱 느리게 용해되는 형태의 유사량보다 증가된 효과를 나타내는 것 같다.
아토바스타틴 헤미칼슘의 결정 I형, II형, III형 및 IV형은 미국 특허 제5,959,156호 및 제6,121,461호의 주제이다. 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘 V형은 국제 공개 WO 01/36384호에 개시되어 있다. 아토바스타틴 헤미칼슘의 다른 결정형은 국제 공개 WO 02/43732호, WO 02/41834호 및 WO 03/070702호에 개시되어 있다.
약물의 새로운 결정질 다형을 발견하면 제제학자가 목표로 하는 방출 프로필 또는 다른 소정의 특성을 갖는 약물의 약학적 제형을 설계하는 물질의 범위가 넓어진다. 따라서, 약물의 새로운 결정질 다형을 개발하는 것이 유리하다.
발명의 개요
일구체예에서, 본 발명은 2.9, 8.25, 8.95, 18.4±0.25 °2θ에서 가장 강한 피크(intense peak)를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 에탄올과 물을 포함하는 혼합물 중에 아토바타틴 헤미칼슘 V형을 슬러리화시켜 2.9, 8.25, 8.95, 18.4±0.25 °2θ에서 가장 강한 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘을 얻는 것을 포함하는, 상기 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 2.9, 8.25, 8.95, 18.4±0.25 °2θ에서 가장 강한 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
도 1은 실시예 1에서 얻어진 아토바스타틴 헤미칼슘 T1형의 샘플의 X선 회절 분석도(diffractogram)이다.
도 2는 실시예 2에서 얻어진 아토바스타틴 헤미칼슘 T1형의 샘플의 X선 회절 분석도이다.
도 3은 실시예 3에서 얻어진 아토바스타틴 헤미칼슘 T1형의 샘플의 X선 회절 분석도이다.
도 4는 실시예 3에서 얻어진 아토바스타틴 헤미칼슘 T1형의 샘플의 X선 회절 분석도이다.
도 5는 실시예 4에서 얻어진 아토바스타틴 헤미칼슘 T1형의 샘플의 X선 회절 분석도이다.
도 6은 실시예 4에서 얻어진 아토바스타틴 헤미칼슘 T1형의 샘플의 X선 회절 분석도이다.
도 7은 실시예 4에서 얻어진 아토바스타틴 헤미칼슘 T1형의 샘플의 X선 회절 분석도이다.
도 8은 실시예 4에서 얻어진 아토바스타틴 헤미칼슘 T1형의 샘플의 X선 회절 분석도이다.
도 9는 실시예 4에서 얻어진 아토바스타틴 헤미칼슘 T1형의 샘플의 X선 회절 분석도이다.
도 10은 실시예 4에서 얻어진 아토바스타틴 헤미칼슘 T1형의 샘플의 X선 회절 분석도이다.
도 11은 실시예 5에서 얻어진 아토바스타틴 헤미칼슘 T1형의 샘플의 X선 회절 분석도이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 고상의 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘을 제공한다. 이 결정형은 슬러리 공정을 이용하여 산업적인 규모로 제조할 수 있다. 이를 본 명세서에서는 T1형으로 지칭한다.
이 결정형은 2.9, 8.25, 8.95 및 18.4±0.25 °2θ에서 가장 강한 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 한다. 바람직하게는, 가장 강한 피크는 2.7-2.9, 8.0-8.5, 8.7-9.2 및 18.3-18.6 °2θ의 범위에 있다. 이는 4.85, 5.7 및 19.9±0.25 °2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있다. 바람직하게는, 피크는 4.6-5.1, 5.5-5.8 및 19.7-19.9 °2θ의 범위에 있다. T1형은 실질적으로 도 1 내지 11 중 어느 하나에 도시된 X선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있다.
결정형의 X선 분말 회절은 종종 세기 정도가 상이한 피크의 세트로 구성된다. "가장 가장 피크"라는 용어는 (기준선으로부터의 거리에서) 높이가 가장 높은 피크를 지칭한다.
본 발명은 아토바스타틴 헤미칼슘 T1형의 제조 방법을 추가로 제공한다. 이 방법은 에탄올과 물의 혼합물 중에 아토바스타틴 헤미칼슘 V형을 슬러리화하는 것을 포함한다. 슬러리는 불균질 혼합물을 지칭한다.
바람직하게는, 에탄올은 슬러리화 공정에 사용되는 에탄올-물 혼합물의 약 60 내지 약 85 부피%를 구성한다. 더욱 바람직하게는, 에탄올은 슬러리화 공정에 사용되는 에탄올-물 혼합물의 약 70 내지 약 75 부피%를 구성한다.
바람직하게는, 아토바스타틴 헤미칼슘 V형을 약 1 분 내지 약 15 시간의 기 간 동안 슬러리화시킨다. 더욱 바람직하게는, V형은 약 5 분 내지 약 30 분의 기간 동안 슬러리화시킨다.
슬러리 공정은 바람직하게는 약 20 내지 약 50℃의 온도에서 수행한다. 일구체예에서, 슬러리화는 실온에서 수행한다.
슬러리화 공정은 출발 물질로서 아토바스타틴 헤미칼슘 V형을 사용한다. 이 형태 및 이의 제조 방법은 국제 공개 WO 01/36384호에 개시되어 있다. '384 공개본에 따르면, V형은 약 21.9, 25.9, 118.9, 122.5, 128.7, 161.0 및 167.1 ppm에서 13C NMR 신호를 갖는다. V형은 테트라히드로푸란 및 히드록실 용매로 구성된 군에서 선택되는 용매에 아토바스타틴 칼슘을 용해시켜 아토바스타틴 칼슘 염 용액을 형성한 후, 아토바스타틴 칼슘 염 용액에 물을 첨가하여 제조할 수 있다. 에탄올 및 메탄올과 같은 용매를 사용할 수 있다. V형은 또한 아토바스타틴의 금속, 암모늄 또는 알킬암모늄 염을 용매에 용해시켜 아토바스타틴 염 용액을 형성한 후, 아토바스타틴 염 용액을 칼슘 염과 접촉시켜 제조할 수 있다. V형의 제조 및 특성에 대한 '384 공개본의 개시 내용을 본 명세서에서 참고로 인용한다.
얻어진 결정형 T1은 다양한 방법에 의해 에탄올 및 물 혼합물로부터 회수할 수 있다. 하나의 방법에서, 결정형은 여과에 의해 회수한다. 결정형을 또한 거조시킬 수 있다. 바람직하게는, 결정형은 약 20 내지 약 80℃의 온도에서 건조시킨다. 일구체예에서, 건조는 약 40℃에서 수행한다. 건조 공정은 또한 분위기 압력 또는 약 100 mmhg 이하와 같은 감압에서 수행할 수 있다. 일구체예에서, 유동상 건조기 를 사용한다.
T1형은 다양한 결정화도로 얻을 수 있다. 결정화도는 분말 XRD 피크의 세기 및 넓이에 영향을 미칠 수 있다.
당업자는 특정 공정으로부터 얻어진 조성물이 100% 다형적으로 순수하지 않을 수 있음을 이해할 것이다. 바람직하게는, 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘 T1형은 약 50 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약 80 중량% 이상, 가장 바람직하게는 약 90 중량% 이상의 다형 순도(polymorphic purity)를 갖는 조성물로 존재한다. 순도의 수준은 분말 X선 회절과 같이 당업계에 공지된 방법에 의해 측정할 수 있다.
본 발명은 아토바스타틴 헤미칼슘 T1형 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 더 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물은 아토바스타틴 헤미칼슘 T1형을 포함하는 분말, 과립, 집합체(aggregate) 및 다른 고상 조성물을 포함한다. 또한, 본 발명에 의한 T1형 고상 제제는 셀룰로오스 유도된 물질, 예컨대 분말화 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 미소(microfine) 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 염 및 다른 치환 및 비치환 셀룰로오스; 전분; 호화 전분' 무기 희석제, 예컨대 탄산칼슘 및 이인산칼슘과 같은 희석제, 및 약학 산업에 공지된 다른 희석제를 더 포함할 수 있다. 또 다른 적절한 희석제는 왁스, 당 및 만니톨과 같은 당 알콜 및 소르비톨, 아크릴레이트 중합체 및 공중합체 뿐 아니라, 펙틴, 덱스트린 및 젤라틴을 포함한다.
본 발명의 고려 대상 내에 있는 추가의 부형제는 결합제, 예컨대 아카시아 검, 호화 전분, 알긴산나트륨, 글루코오스, 및 습식 및 건식 과립화 및 직접 압착 타정 공정에 사용되는 다른 결합제를 포함한다. 아토바스타틴 헤미칼슘 T1형의 고상 제제에 또한 존재할 수 있는 부형제는 붕괴제, 예컨대 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 등을 더 포함한다. 또한, 부형제는 타정 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 스테아르산칼슘 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트; 조미료; 감미료; 보존제; 약학 비경구 투여물(피하, 근육내 및 정맥내 투여물 포함), 흡입제 및 연고 투여물을 포함할 수 있다. 임의의 소정 경우에 가장 적절한 경로는 치료받을 병태의 성질 및 정도에 따라 달라지지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구이다. 제형은 편리하게는 단위 제형으로 존재할 수 있고, 약학 분야에 잘 알려진 방법 중 임의의 것에 의해 제조할 수 있다.
제형은 고상 제형, 예컨대 정제, 분말, 캡슐, 좌제, 샤세, 트로키 및 로젠지 뿐 아니라, 액상 현탁액 및 엘릭시르를 포함한다. 명세서로 제한하려고 하는 것은 아니지만, 본 발명은 또한 아토바스타틴 헤미칼슘의 고체 형태를 구별 짓는 특성이 손실된 아토바스타틴 헤미칼슘의 진용액은 포함시키지 않으려 한다. 그러나, (예컨대 아토바스타틴 이외에 용매화물과의 특정 비율로 상기 용액에 용매화물을 전달하기 위해) 이러한 용액을 제조하기 위한 신규한 형태의 용도는 본 발명의 고려 대상 내에 있는 것으로 고려한다.
물론 캡슐 제형은 젤라틴 또는 다른 통상적인 캡슐화 물질로 제조될 수 있는 캡슐 내에 고상 조성물을 함유할 수 있다. 정제 및 분말은 코팅할 수 있다. 정제 및 분말을 장용 코팅으로 코팅할 수 있다. 장용 코팅된 분말 형태는 프탈산 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 알콜 프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 스티렌과 말레산의 공중합체, 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 공중합체 및 기타 물질을 포함하는 코팅을 가질 수 있으며, 필요할 경우, 이는 적절한 가소화제 및/또는 팽창제와 함께 사용할 수 있다. 코팅된 정제는 정제 표면 상에 코팅을 가질 수 있거나, 또는 장용 코팅된 분말 또는 과립을 포함하는 정제일 수 있다.
약학적 조성물은 예컨대 약 0.5 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 2.5 내지 약 80 mg의 아토바스타틴 또는 아토바스타틴 헤미칼슘 T1형을 함유할 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 약 10, 20, 40 또는 80 mg의 아토바스타틴 또는 아토바스타틴 헤미칼슘 T1형을 함유한다. 조성물은 예컨대 1 일 1 회 또는 수 회 인간에게 투여할 수 있다.
바람직하게는, 아토바스타틴 헤미칼슘 T1형을 포함하는 약학적 조성물은 인간의 혈류 내 LDL 입자 농도의 수준을 감소시키기 위해 및/또는 심혈관 질환의 위험을 감소시키기 위해 인간에게 투여한다.
특정의 바람직한 구체예를 참고로 하여 본 발명을 설명하였지만, 명세서를 고려하여 다른 구체예가 가능함이 당업자에게는 명백할 것이다. 본 발명의 조성물의 제조 및 이용 방법에 대해 상세하게 설명하는 하기 실시예를 참고로 하여 본 발명을 추가로 정의한다. 본 발명의 범위를 벗어나지 않는 한, 물질 및 방법 모두에 대해 다수의 변형이 실시될 수 있음이 당업자에게는 명백할 것이다.
고상 검출기를 구비하는 SCINTAG 분말 X선 회절 분석계 모델 X'TRA를 이용하여 분말 X선 회절("PXRD") 분석을 수행하였다. λ=1.5418 Å의 구리 방사선을 이용하였다. 바닥에 원형의 제로 백그라운드 석영판을 구비하는 원형의 표준 알루미늄 샘플 홀더를 이용하여 샘플을 도입하였다.
실시예 1:
에탄올(2 g) 및 물(0.8 g)의 2.8 g의 혼합물을 건조 아토바스타틴 칼슘 V형(20 g) 위에 분사하고, 얻어진 습윤 물질을 약 5 분 동안 실온에서 혼합한 후, 진공 오븐 내에서 40℃에서 건조시켜, 약 2.9, 4.6, 5.5, 8.3, 9.0, 10.4, 11.8, 17.1 및 18.4 °2-θ에서 피크를 갖는 T1형을 얻었다.
실시예 2:
50 ml의 74% 에탄올(즉 26% 물)을 건조 ATV V형(10 g)에 첨가하고, 얻어진 슬러리 혼합물을 실온에서 약 30 분 동안 교반하였다. 여과한 후, 얻어진 습윤 물질을 진공 오븐 내에서 40℃에서 건조시켜, 약 2.9, 4.7, 5.5, 8.1, 8.7 및 18.3 °2-θ에서 피크를 갖는 T1형을 얻었다.
실시예 3:
단계 1:
100 ml의 74% 에탄올을 건조 ATV V형(20 g)에 첨가하고, 얻어진 슬러리 혼합물을 실온에서 약 120 분 동안 교반하였다.
단계 2:
단계 1에서 얻어진 슬러리 혼합물의 1/2을 여과하고, 얻어진 습윤 물질을 진공 오븐 내에서 40℃에서 건조시켜, 약 2.9, 5.1, 5.7, 8.3, 9.1 및 18.4 °2-θ에서 피크를 갖는 T1형을 얻었다.
단계 3:
(단계 1에서 얻어진) 슬러리 혼합물의 나머지 1/2을 실온에서 13 시간 동안 교반한 후 여과하고, 얻어진 습윤 물질을 진공 오븐 내에서 40℃에서 건조시켜, 약 2.8, 5.0, 5.7, 8.3, 8.8 및 18.3 °2-θ에서 피크를 갖는 T1형을 얻었다.
실시예 4:
단계 1:
150 ml의 74% 에탄올을 건조 ATV V형(3O g)에 첨가하고, 얻어진 슬러리 혼합물을 실온에서 교반한 후, 10, 20, 30 분 후 각각 하기 샘플링을 수행하였다.
단계 2:
단계 1에서 얻어진 생성물의 제1 부분을 실온에서 10 분 동안 교반한 후 여과하였다. 얻어진 습윤 물질을 진공 오븐 내에서 40℃에서 건조시켜, 약 2.7, 4.3, 5.1, 7.0, 8.0, 8.7, 11.2, 12.1, 18.4 및 19.9 °2-θ(습윤 물질)에서, 그리고 약 2.8, 5.0, 5.7, 8.3, 9.0, 10.4 및 18.4 °2-θ(건조 물질)에서 피크를 갖는 T1형을 얻었다.
단계 3:
단계 1에서 얻어진 생성물의 제2 부분을 실온에서 20 분 동안 교반한 후 여과하였다. 얻어진 습윤 물질을 진공 오븐 내에서 40℃에서 건조시켜, 약 2.9, 4.7, 5.7, 8.5, 9.0, 12.0 및 18.5 °2-θ(습윤 물질)에서, 그리고 약 2.9, 5.1, 5.8, 8.5, 9.2, 10.4 및 18.6 °2-θ(건조 물질)에서 피크를 갖는 T1형을 얻었다.
단계 4:
단계 1에서 얻어진 생성물의 제3 부분을 실온에서 30 분 동안 교반한 후 여과하였다. 얻어진 습윤 물질을 진공 오븐 내에서 40℃에서 건조시켜, 약 2.8, 4.7, 5.7, 8.3, 9.0, 10.5, 11.7 및 18.4 °2-θ(습윤 물질)에서, 그리고 약 2.9, 5.1, 5.7, 8.5, 9.2, 10.4 및 18.5 °2-θ(건조 물질)에서 피크를 갖는 T1형을 얻었다.
실시예 5:
150 g의 아토바스타틴 칼슘 V형을 Diosna 고전단 혼합기로 옮기고, 물질을 5 분 동안 혼합하였다. 21 g의 과립화 액체(23.8%의 순수 및 76.2%의 95% 에탄올로 구성됨)를 Diosna에 부었다. 아토바스타틴 및 용매의 조성물을 60 초 동안 460 rpm의 혼합기 속도 및 1550 rpm의 차퍼(chopper) 속도로 혼합하였다. 건조(내부 공기 온도: 45℃)시 손실이 2.0 중량%에 도달할 때까지, 습윤 아토바스타틴 칼슘을 Glatt® 유동층 건조기에서 건조시켜, 약 2.8, 5.4, 8.4, 8.9 및 18.4 °2-θ에서 피크를 갖는 T1형을 얻었다.

Claims (19)

  1. 2.9, 8.25, 8.95 및 18.4±0.25 °2θ에서 가장 강한 피크(intense peak)를 갖는 분말 XRD 패턴을 특징으로 하는 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘.
  2. 제1항에 있어서, 2.7-2.9, 8.0-8.5, 8.7-9.2 및 18.3-18.6 °2θ의 범위에서의 가장 강한 피크를 특징으로 하는 것인 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 4.85, 5.7 및 19.9±0.25 °2θ에서 피크를 갖는 분말 XRD 패턴을 추가의 특징으로 하는 것인 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 4.6-5.1, 5.5-5.8 및 19.7-19.9 °2θ의 범위에서의 피크를 특징으로 하는 것인 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 도 1 내지 11 중 어느 하나에 도시된 바와 같은 X선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 하는 것인 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 다형 순도(polymorphic purity)가 약 50 중량% 이상인 조성물로 존재하는 것인 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘.
  7. 제6항에 있어서, 다형 순도가 약 80 중량% 이상인 조성물로 존재하는 것인 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘.
  8. 제6항에 있어서, 다형 순도가 약 90 중량% 이상인 조성물로 존재하는 것인 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘.
  9. 에탄올과 물의 혼합물 중에 아토바스타틴 헤미칼슘 V형을 슬러리화시켜 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘을 얻는 것을 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 아토바스타틴 헤미칼슘을 회수하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 아토바스타틴 헤미칼슘 V형은 약 5 분 이상의 기간 동안 에탄올과 물의 혼합물 중에 슬러리화시키는 것인 방법.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올은 혼합물의 약 60% 이상을 구성하는 것인 방법.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 에탄올은 혼합물의 약 70% 이상을 구성하는 것인 방법.
  14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘을 건조하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘은 20 내지 약 80℃의 온도에서 건조시키는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘 및 1 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제를 배합하는 것을 포함하는 약학적 조성물의 제조 방법.
  18. 심혈관 질환의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘.
  19. 심혈관 질환의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 결정질 아토바스타틴 헤미칼슘의 용도.
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