KR20080005230A

KR20080005230A - 플루바스타틴 나트륨 신규 형태 및 이의 제조 방법

Info

Publication number: KR20080005230A
Application number: KR1020077024708A
Authority: KR
Inventors: 타마스 콜타이; 마이클 핀챠소브; 구스타보 프렌켈
Original assignee: 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date: 2006-02-27
Filing date: 2007-02-27
Publication date: 2008-01-10
Also published as: DE07752084T1; IL191918A0; ES2300236T1; CA2642180A1; JP2007246522A; WO2007100894A3; TW200804279A; MX2007013286A; EP1904444A2; DE202007017517U1; US20080027125A1; WO2007100894A2

Abstract

본 발명은 신규한 고상의 플라바스타틴 나트륨 및 이의 제조 방법을 제공한다.

플라바스타틴, 나트륨, 결정질, 비결정질, PXRD

Description

플루바스타틴 나트륨 신규 형태 및 이의 제조 방법{FLUVASTATIN SODIUM NOVEL FORMS AND PREPARATION THEREOF}

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2006년 2월 27일에 출원된 미국 가출원 제60/778,168호; 2006년 2월 28일에 출원된 미국 가출원 제60/778,006호; 및 2006년 10월 4일에 출원된 미국 가출원 제60/849,621호를 기초로 우선권을 주장한다. 상기 출원들의 내용은 본 명세서에서 참고로 인용한다.

발명의 분야

본 발명은 항고콜레스테롤혈증제 및 항고지질혈증제인 플루바스타틴에 관한 것이고, 더 상세하게는 플루바스타틴의 일나트륨 염의 고체상 특성에 관한 것이다.

심근 경색, 뇌졸중 및 말초 혈관 질환 등 심혈관 질환의 합병증은 미국에서 사망 원인의 절반을 차지한다. 혈류 중 저밀도 지단백질(LDL)의 높은 수치는 관상 동맥 병변의 형성과 연관이 있으며, 상기 병변은 혈류를 차단하고 파열하여 혈전 형성을 촉진할 수 있다[참고 문헌: Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 879 (9판, 1996)]. 혈장 LDL 수치를 낮추는 것이 심혈관 질환 환자 및 심혈관 질환은 없으나 고콜레스테롤혈증이 있는 환자에 있어서 임상 사 건의 위험을 감소시키는 것으로 확인되었다(Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Lipid Research Clinics Program, 1984a, 1984b).

스타틴 약물은 심혈관 질환 위험이 있는 환자의 혈류 중 LDL 수치를 낮추는 데 이용될 수 있는, 현재로서는 치료 효과가 가장 우수한 약물이다. 이러한 부류의 약물로는, 구체적으로, 컴팩틴, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴 및 플루바스타틴을 들 수 있다. 스타틴 약물의 작용 기전은 다소 상세히 밝혀졌다. 이 약물은 효소, 3-히드록시-3-메틸-글루타릴-조효소 A 리덕타제("HMG-CoA 리덕타제")를 경쟁적으로 억제함으로써 콜레스테롤 및 기타 스테롤의 간내 합성을 교란시킨다. HMG-CoA 리덕타제는 콜레스테롤 생합성에 있어서 속도 결정 단계인 HMG-CoA에서 메발로네이트로의 전환을 촉진한다. 그 결과, 이 효소의 억제는 간에서의 콜레스테롤 형성 속도의 감소로 이어진다.

[R^*,S^*-(E)]-(±)-7-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산은 스타틴 약물이다. 이 약물은 관용명 플루바스타틴으로 알려져 있고, 유리 산 형태로 도시된 하기 분자식 (I)로 표시된다.

플루바스타틴은 상표명 Lescol

로 시판된다. 플루바스타틴은 플루바스타틴 20∼40 mg의 당량을 함유하는 캡슐 및 플루바스타틴 80 mg의 당량을 함유하는 서방 정으로 일나트륨 염으로서 공급된다. 플루바스타틴 및 그 나트륨 염은 미국 특허 제4,739,073호(이하, "상기 '073호 특허"라 함)에 기재되어 있다. 상기 '073호 특허의 실시예 6(a)에서는, (±) 플루바스타틴의 메틸 에스테르 전구체를 메탄올 중에서 수산화나트륨으로 가수분해하고, 이것은, 메탄올을 증발시킨 후, 미정제 플루바스타틴 나트륨을 산출한다. 실시예 6(b)에서는, 플루바스타틴 메틸 에스테르를 에탄올 중에서 수산화나트륨으로 가수분해한다. 에탄올을 증발시킨 후, 잔류물을 물에 용해시켜 동결 건조한다. 동결 건조된 생성물은 융점이 194℃∼197℃인 것으로 기재되어 있다. 실시예 8에서는, 실시예 6(b)에 기재된 바와 같이, 에탄올 중에서 수산화나트륨을 이용하여 플루바스타틴 락톤을 개환하여 나트륨 염을 제조한다. 실시예 8의 생성물은 KBr 펠릿에서 3413, 2978, 2936, 1572 및 1216 cm^-1에서 밴드를 갖는 적외 스펙트럼을 생성하는 것으로 기재되어 있다.

미국 특허 제6,124,340호(이하, "상기 '340호 특허"라 함)는 플루바스타틴 나트륨 B형을 개시한다. 상기 '340호 특허에 따르면, 상기 '073호 특허의 실시예 6(b) 및 8에서 수행되었던 플루바스타틴 나트륨의 동결 건조는 플루바스타틴 나트륨 A형과 비결정질 플루바스타틴 나트륨의 혼합물을 산출하였다. 상기 '340호 특허는 플루바스타틴 나트륨의 비결정형에 대해 언급하거나 특성을 기술하고 있지 않고, 다만 A형이 비결정형보다 함습성이 적고 광 안정성이 더 우수하다고 언급하고 있다.

따라서, 상기 '340호 특허는 합습성 및 광 안정성이 낮다고 언급된 플루바스 타틴 나트륨의 결정질 B형의 분광학적 특성을 개시한다. 이것은 3343, 2995, 1587, 1536, 1386, 1337, 1042 및 1014 cm^-1에서 밴드를 갖는 적외 스펙트럼을 특징으로 한다. 플루바스타틴 나트륨 A형 및 B형은 하기 분말 X-선 회절 피크 위치 및 강도를 특징으로 한다.

미국 특허 출원 제2003/0032666호 공보는 C형, D형, E형 및 F형으로 불리는 플루바스타틴 일나트륨의 4 가지 결정형의 존재를 보고하였다. 상기 형태들의 함수량의 범위는 3∼32%이다. 플루바스타틴 나트륨의 신규 결정형은 상대 습도가 20∼90%인 습도를 갖는 플루바스타틴 나트륨 시료를 대기 중에서 보관하여 수득하였다.

상기 '666호 공보에 따르면, 플루바스타틴 나트륨 C형, D형, E형 및 F형의 분말 X-선 회절(PXRD) 패턴이 하기와 같은 d값 및 정성적 강도에서 특징적 피크를 보유한다.

상기 표에서 (vs)는 매우 강한 강도; (s)는 강한 강도; (m)은 중간 강도; (w)는 약한 강도; (vw)는 매우 약한 강도를 의미한다.

또한, 국제 공보 WO 02/36563호가 거울상 이성질체적으로 순수한 [3R,5S] 및 [3S,5R] 플루바스타틴 나트륨의 결정형을 개시하고 있다는 점을 언급해 볼 만하다.

플루바스타틴 나트륨의 그 밖의 결정형(및 이들의 제조 방법) 역시 PCT 공개 공보, 즉 WO 04/96765, WO 04/113291 및 WO 04/113292, WO 05/003286, WO 05/080332, WO 06/21967, WO 06/30304, WO 06/085338, WO 06/085338 및 WO 06/038219에 언급되어 있다.

무수 비결정질 플루바스타틴 나트륨은 미국 특허 출원 공개 공보 제2005/0209259호에 기재되어 있으며, 이것은 XRD 회절 패턴에 의해 그 특성이 기술되어 있다.

본 발명은 플루바스타틴 나트륨 및 이것이 그 고체상에서 나타내는 특성에 관한 것이다. 상이한 결정형(다형)의 발생은 일부 분자 및 분자 착물의 특성이다. 화학식 (I)의 플루바스타틴과 같은 단일 분자 또는 플루바스타틴 나트륨과 같은 염 착물은 융점, X-선 회절 패턴, 적회 흡수 핑거프린트 및 NMR 스펙트럼 등의 독특한 물성을 갖는 다양한 고체를 생성시킬 수 있다. 이 결정형은 비결정질 물질 또는 또 다른 결정형의 것과는 상이한 열적 거동을 발생시킬 수 있다. 열적 거동은 모세관 융점, 열중량 분석("TGA") 및 시차 주사 열량 분석("DSC") 등의 기법으로 실험실에서 측정되며, 몇몇 다형체를 다른 것들과 구별하는 데 이용될 수 있다. 상이한 결정형의 물성에 있어서의 차이는 벌크(bulk) 고체에 있어서의 인접 분자(착물)의 배향 및 분자간 상호작용에 기인한다. 따라서, 다형체는 그 다형체 계열의 다른 형태와 동일한 분자식을 공유하지만 그에 비해 유리한 및/또는 불리한 독특한 물성을 갖는 별개의 고체이다.

대표적인 고체상 물성으로는 분쇄된 고체의 유동성을 들 수 있다. 유동성은 물질을 약제로 가공할 때의 그 물질의 취급 용이성에 영향을 준다. 분말화된 화합물의 입자가 서로 원활하게 스쳐 지나쳐 유동하지 못한다면, 제형 기술자는 정제 또는 캡슐 제제를 개발함에 있어서 그 사실을 고려해야 하고, 이는 콜로이드성 이산화규소, 탈크, 전분 또는 제3인산칼슘 등의 활택제를 사용해야 하는 결과를 나을 수 있다.

활성 약리 성분의 다형체의 가장 중요한 물성 중 하나는 수용액 중에서의 용해도, 특히 환자 위액 중에서의 용해도이다. 예를 들어, 위장관을 통한 흡수가 느릴 경우, 환자의 위 또는 장 내 조건에 대해 불안정한 약물은 유해 환경에서 축적되지 않도록 서서히 용해되는 것이 종종 바람직하다. 반면, 이것은, 스타틴 약물의 경우에서와 같이, 약물의 유효성이 약물의 최고 혈류 농도와 상관관계가 있을 경우에는 유리하지 않다. 스타틴 약물의 경우, 그 약물이 위장관계에 의해 신속히 흡수된다면, 유사한 양의 더 서서히 용해되는 형태에 비해 증가된 유효성을 나타낼 가능성이 크다.

대개의 경우 화합물에 있어서 가장 신속히 용해되는 고체상은 비결정질이다.

플루바스타틴 나트륨의 또 다른 형태를 발견할 것이 요망된다. 약학적으로 유용한 화합물의 신규 형태의 발견은, 제형 기술자가 제형을 디자인하기 위해 이용할 수 있는 물질의 보고를 확대시킴으로써 약제의 성능 특성을 개선시킬 새로운 기회를 제공한다. 예를 들어, 신규 결정형은 약물의 약학 제형, 표적화된 방출 프로필, 일관적인 투여 또는 다른 원하는 특성을 디자인하는 데 이용될 수 있다. 본 발명은 플루바스타틴 나트륨의 신규 형태를 발견하였다.

발명의 개요

일 구체예에 있어서, 본 발명은 약 3.7 ± 0.2˚2θ에서 강한 피크를 갖는 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정형을 제공한다.

또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 약 90℃ 이상의 출구 온도에서 메탄올 중 플루바스타틴 나트륨 용액을 분무 건조하는 단계를 포함하는, 상기 결정형의 제조 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 약 3 중량% 이상의 물을 함유하는 비결정질 플루바스타틴 나트륨을 제공한다.

또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 메탄올 중 플루바스타틴 나트륨 용액을 분무 건조하는 단계(이때 기체는 약 90℃ 미만의 출구 온도에서 존재함)를 포함하는, 비결정질 플루바스타틴 나트륨의 제조 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 아세톤 중 플루바스타틴 나트륨 용액을 분무 건조하는 단계를 포함하는, 비결정질 플루바스타틴 나트륨의 제조 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 약 3.7, 9.3, 10.0 및 11.8 ± 0.2˚2θ에서의 X-선 분말 회절 반사를 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정형을 제공한다.

또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 아세토니트릴 중 플루바스타틴 나트륨의 혼합물로부터 플루바스타틴 나트륨을 침전시키는 단계, 습윤 플루바스타틴 나트륨을 분쇄하는 단계 및 플루바스타틴 나트륨을 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 형태를 수득하는 단계를 포함하는, 상기 결정형의 제조 방법을 제공한다.

또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 약 3% 이상의 물을 함유하는 상기 플루 바스타틴 나트륨 결정형 및/또는 비결정질 플루바스타틴 나트륨 및 이들의 혼합물 중 적어도 하나와 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

도 1은 실시예 1/a로부터 얻은 비정질 플루바스타틴 나트륨의 XRD 회절도를 도시한다.

도 1a는 실시예 1/a로부터 얻은 비정질 플루바스타틴 나트륨에 대한 ½ 높이에서의 피이크 폭의 산출을 나타낸 것이다.

도 2는 실시예 1/b로부터 얻은 플루바스타틴 나트륨 CVI형의 XRD 회절도를 도시한 것이다.

도 2a는 실시예 1/b로부터 얻은 플루바스타틴 나트륨 CVI형에 대한 ½ 높이에서의 피이크 폭의 산출을 나타낸 것이다.

도 3은 실시예 2로부터 얻은 비정질 플루바스타틴 나트륨의 XRD 회절도를 도시한 것이다.

도 4는 플루바스타틴 나트륨 CVII형의 XRD 회절도를 도시한 것이다.

바람직한 구체예에 대한 상세한 설명

본원에서 플루바스타틴 나트륨 결정형과 관련하여 사용되는 용어 "다형체적으로 안정한"이란 a) 약 10일 동안 약 0%∼약 60%의 상대 습도에 노출하고; 및/또는 b) 약 1∼3 시간 동안 약 50℃∼100℃의 온도로 가열시 10 중량% 이상의 또다른 형태의 플루바스타틴 나트륨으로 전환되지 않는 결정질 플루바스타틴 나트륨 다형체를 의미한다.

본원에서 비정질 플루바스타틴 나트륨 결정형과 관련하여 사용하는 용어 "다형체적으로 안정한"이란 약 10일 동안 약 0%∼약 60%의 상대 습도에 노출시 10 중량% 이상의 또다른 형태의 플루바스타틴 나트륨으로 전환되지 않는 비정질 플루바스타틴 나트륨 다형체를 의미한다.

본원에서 사용되는 용어 "강한 피이크"는 ½ 높이에서의 폭이 약 0.2∼0.4°2θ인 (넓은 피이크와 대조적인) 예리한 피이크를 의미한다.

본 발명은 약 3.7±0.2°2θ에서 강한 피이크를 갖는 PXRD 패턴이 특징인 플루바스타틴 나트륨의 결정형(CVI형이라 명명함)을 제공한다. CVI형은 또한 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같이 약 3.7, 6.4 및 7.3±0.2에서의 X선 분말 회절 반사를 특징으로 할 수 있다. CVI형의 XRD 회절도는 3.7±0.2°2θ에서 강한 피이크를 나타내며, 이것은 ½ 높이에서의 폭이 약 0.2∼0.4°2θ인 피이크이다. 반면, 무정형의 3.9±0.2°2θ에서의 피이크의 ½ 높이에서의 폭은 약 1.0°2θ 이상이다. 피이크 폭 계산은 도 1a 및 2a에 도시되어 있다. CVI형은 다형체적으로 안정하다.

구체적으로, 플루바스타틴 나트륨 CVI형은 약 0%∼약 60%의 상대 습도에 노출시 안정하다. 10일 동안 약 0%∼약 60%의 상대 습도에서 유지할 경우, CVI형은 안정하다. CVI형은 약 3% 이상의 물을 함유한다. 더 구체적으로, 플루바스타틴 나트륨 CVI형은 10% 이상 플루바스타틴 나트륨 LXVI형으로 전환되지 않는다. 플루바스타틴 나트륨 CVI형은 또한 약 1 시간 동안 약 80℃로 가열시 안정하다. 이러한 조건하에 CVI형을 유지한 후, 이것은 약 2%의 물을 함유한다. 더 구체적으로, 플루바스타틴 나트륨 CVI형은 10% 이상 플루바스타틴 나트륨 LXVI형으로 전환되지 않는다.

플루바스타틴 나트륨 LXVI형은 US 2005/0032884호에 개시되어 있으며, 약 3.6, 10.8, 17.8, 18.3 및 21.6±0.2°2θ에서 피이크를 갖는 PXRD를 특징으로 한다.

본 발명은 메탄올 중 플루바스타틴 나트륨의 용액을 분무 건조하는 것을 포함하는 CVI형의 제조 방법을 제공하며, 여기서 기체의 출구 온도는 약 90℃ 이상이다. 더 바람직하게는, 기체의 출구 온도는 약 110℃∼약 120℃이다.

용액은 바람직하게는 약 170℃∼약 220℃, 더 바람직하게는 약 200℃의 입구 온도에서 분무 건조한다.

용어 "분무 건조"는 넓게는 액체 혼합물을 소적으로 분해(분무)하는 단계 및 혼합물로부터 용매를 신속하게 제거하는 단계를 포함하는 공정을 의미한다. 일반적인 분무 건조 장치에서는, 건조 기체를 제공함으로써 제공될 수 있는 강한 구동력으로 소적으로부터 용매를 증발시킨다. 분무 건조 공정 및 장치는 문헌[Perry's Chemical Engineer's Handbook, 20-54 ∼ 20-57 페이지(6판 1984)]에 개시되어 있다.

비제한적인 실시예로서, 일반적인 분무 건조 장치는 건조 챔버, 건조 챔버로 유입되는 용매 함유 공급물을 분무하는 분무 수단, 분무된 용매 함유 공급물로부터 용매를 제거하기 위한 건조 챔버내로 흐르는 건조 기체의 공급원, 건조 생성물용 유출구 및 건조 챔버의 하류에 위치한 생성물 수집 수단을 포함한다. 이러한 장치의 예에는 Niro Models PSD-1, PSD-2 및 PSD-4 (Niro A/S, Soeborg, Denmark)가 포함된다. 일반적으로, 생성물 수집 수단은 건조 장치에 연결된 사이클론을 포함한다. 사이클론에서, 분무 건조 동안 생성되는 입자는 건조 기체 및 증발되는 용매로부터 분리되어, 입자가 수집될 수 있다. 또한, 분무 건조에 의하여 생성되는 입자를 분리 및 수집하기 위하여 필터를 사용할 수 있다. 본 발명 방법은 상기 개시한 바와 같은 이러한 건조 장치의 사용에 한정되지 않는다.

분무 건조는 본 발명 방법에서 종래의 방식으로 실시될 수 있다 (예컨대, 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19판, II권, 1627 페이지 참조). 본 발명에 사용되는 건조 기체는 임의의 적당한 기체일 수 있으나, 질소, 질소가 풍부한 공기 및 아르곤과 같은 불활성 기체가 바람직하다. 질소 기체가 본 발명 방법에 사용하기에 특히 바람직한 건조 기체이다. 분무 건조에 의하여 생성되는 플루바스타틴 나트륨 생성물은 예컨대 사이클론 또는 필터를 사용하여 같은 업계에서 통상적으로 사용되는 기술에 의하여 회수할 수 있다.

본 발명에 사용되는 건조 기체는 임의의 적당한 기체일 수 있으나, 질소, 질소가 풍부한 공기 및 아르곤과 같은 불활성 기체가 바람직하다.

필요할 경우, 장치, 기체 또는 다른 실험 매개변수에 따라 입구 또는 출구 온도는 달라질 수 있다. 예컨대, 출구 온도는 흡인기 속도, 공기 습도, 입구 온도, 분무 공기 유속, 공급물 유속 또는 농도와 같은 매개변수에 따라 달라질 수 있음은 공지이다.

본 발명은 또한 약 3 중량% 이상의 물을 함유하는 비정질 플루바스타틴 나트륨을 제공한다. 바람직하게는, 비정질 플루바스타틴 나트륨은 약 3 중량%∼약 5.2 중량%의 물을 함유한다.

본 발명의 비정질 플루바스타틴 나트륨은 상이한 용해 특성을 보이므로 양호한 생체이용률 특성을 가질 수 있다. 이러한 무정형은 실질적으로 도 1 및 3에 도시된 바와 같은 광역 PXRD 패턴을 특징으로 한다.

본 발명은 메탄올 중 플루바스타틴 나트륨의 용액을 분무 건조하는 것을 포함하는 비정질 플루바스타틴 나트륨의 제조 방법을 제공하며, 여기서 기체의 출구 온도는 약 90℃ 미만이다. 기체의 출구 온도는 바람직하게는 약 30℃∼약 38℃, 가장 바람직하게는 약 34℃이다.

바람직하게는, 용액을 대략 실온∼약 170℃, 더 바람직하게는 약 50℃의 입구 온도에서 분무 건조한다.

바람직하게는, 얻어지는 비정질 플루바스타틴 나트륨은 약 3 중량%의 물을 함유한다.

본 발명은 또한 아세톤 중 플루바스타틴 나트륨의 용액을 분무 건조하는 것을 포함하는 비정질 플루바스타틴 나트륨의 제조 방법을 제공한다.

바람직하게는, 용액은 약 95℃∼약 105℃, 더 바람직하게는 약 100℃의 입구 온도에서 분무 건조한다. 바람직하게는, 출구 온도는 대략 실온∼약 90℃, 더 바람직하게는 약 55℃∼약 65℃, 가장 바람직하게는 약 60℃∼약 63℃이다. 바람직하게는, 분무 건조 전에 용액을 대략 실온∼환류 온도로 가열한다. 가장 바람직하게는, 용액을 약 50℃의 온도로 가열한다.

바람직하게는, 얻어지는 비정질 플루바스타틴 나트륨은 약 3 중량% 이상의 물을 함유한다. 상기 비정질 플루바스타틴 나트륨은 다형체적으로 안정하다.

구체적으로, 약 3% 이상의 물을 함유하는 비정질 플루바스타틴 나트륨은 0%∼60%의 상대 습도에 노출시 안정하다. 이 비정질 플루바스타틴 나트륨은 10일 동안 이러한 상대 습도에 노출하고 3% 이상의 물을 함유할 경우 안정한 것으로 밝혀졌다. 더 구체적으로, 비정질 플루바스타틴 나트륨은 10% 이상 플루바스타틴 나트륨 LXVI형으로 전환되지 않는다.

본 발명의 무정형의 플루바스타틴 나트륨은 약 10% 이하, 더 바람직하게는 약 5% 이하의 결정질 플루바스타틴 나트륨을 함유한다. 이러한 결정은 XRD 피이크 아래의 면적을 계산함으로써 할 수 있다.

또다른 측면에서, 본 발명은 약 3.7, 9.3, 10.0 및 11.8±0.2°2θ에서의 X선 분말 회절 반사를 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정형 (CVII형으로 명명)을 제공한다. CVII형은 약 3.4, 6.6, 7.4, 16.4, 및 20.1±0.2°2θ에서 피이크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 추가의 특징으로 할 수 있다. CVII형에 대한 일반적인 X선 회절도는 실질적으로 도 4에 도시되어 있다.

본 발명은 플루바스타틴, 수산화나트륨 및 아세토니트릴의 혼합물로부터 플루바스타틴 나트륨을 침전시키는 단계, 습윤 상태의 플루바스타틴 나트륨을 분쇄하는 단계 및 플루바스타틴 나트륨을 건조시켜 플루바스타틴 나트륨 CVII형을 얻는 단계를 포함하는 CVII형의 제조 방법을 제공한다.

일 구체예에서는, 나트륨 염기를 아세토니트릴 중 플루바스타틴의 에스테르와 조합한다. 에스테르는 바람직하게는 C₁-C₄ 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 또는 t-부틸 에스테르이다. 염기를 먼저 물에 용해하고, 여기에 에스테르 및 아세토니트릴을 조합한다. 염기의 예에는 수산화나트륨이 포함된다. 반응 혼합물을 가열하여 가수분해를 가속화시킬 수 있다. 대략 실온에서 대략 용매의 환류 온도로 가열을 실시할 수 있다. 반응 혼합물을 또한 적당한 시간 동안 교반할 수 있다. 반응 혼합물의 pH는 바람직하게는 약 10 이하, 더 바람직하게는 약 8∼약 10으로 유지한다. 추가량의 아세토니트릴을 첨가하여 플루바스타틴 나트륨을 침전시킬 수 있다. 침전은 대략 실온에서 일어날 수 있다. 이후 침전물을 여과와 같은 종래의 기술로 회수하고 물 및/또는 유기 용매로 세정할 수 있다.

플루바스타틴 나트륨은 집합체 또는 덩어리로 침전된다. 이들 집합체는 분쇄에 의하여 분해될 수 있다.

이후 분쇄한 재료를 대기압 또는 감압하에 및/또는 승온에서 건조시킨다. 또한, 이것은 건조 단계 동안 교반될 수 있다. 적당한 건조 조건은 약 30℃∼약 60℃, 더 바람직하게는 약 40℃∼약 50℃이다. 적당한 압력은 주위압 또는 실압 이하, 바람직하게는 약 lOO mmHg 이하이다. 일 구체예에서는, 침전물을 약 40℃에서, 약 lOO mmHg 미만의 압력에서 건조시킨다.

당업자라면 주지하는 바와 같이, 이러한 플루바스타틴 나트륨을 얻는 데 필요한 시간은 다른 요인 중에서도 건조시킬 습윤 플루바스타틴 나트륨의 양 및 건조 온도에 따라 달라질 것이며, 주기적인 XRD를 취함으로써 결정될 수 있다.

바람직하게는, 비정질 플루바스타틴 나트륨 및 상기 개시한 결정형의 최대 입도는 약 500 ㎛ 미만, 더 바람직하게는 300 ㎛ 미만, 훨씬 더 바람직하게는 200 ㎛ 미만, 더욱 바람직하게는 100 ㎛ 미만, 가장 바람직하게는 50 ㎛ 미만이다.

입도 측정에는 이하의 주요 방법을 사용할 수 있다: 체, 침강, 일렉트로존 센싱 (쿨터 카운터), 현미경, 낮은 각 레이저 광 산란 (LALLS).

본 발명은 1 이상의 상기 개시한 플루바스타틴 나트륨 결정형 및/또는 약 3% 이상의 물을 함유하는 비정질 플루바스타틴 나트륨 및 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물을 더 제공한다.

플루바스타틴은 포유동물, 특히 인간에서 항-고콜레스테롤혈증 및 항-고지혈증 효과를 발휘한다. 따라서, 플루바스타틴 나트륨 CVI형 및 CVII형 및/또는 비정질 플루바스타틴 나트륨은 아테롬성 경화증을 앓고 있거나 이의 위험이 있는 인간 및 다른 포유동물의 위장관, 혈류 및 간에 플루바스타틴을 전달하는 데 유용하다. 특히, 이것은 약학 조성물 및 제형에서 활성 성분으로서 유용하다. 이러한 목적을 위하여, 이것은 인간 및 동물에게 투여하기 위한 다양한 조성물 및 제형으로 제형화될 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 플루바스타틴 나트륨 CVI형 및 CVII형 및/또는 비정질 플루바스타틴 나트륨 또는 이들의 혼합물과 다른 결정형의 플루바스타틴 나트륨을, 임의로 1 이상의 다른 활성 성분(들)과 혼합하여 함유한다. 활성 성분(들) 외에, 본 발명의 약학 조성물은 1 이상의 부형제를 함유할 수 있다. 부형제는 다양한 목적으로 조성물에 첨가된다.

희석제는 고형 약학 조성물의 부피를 증가시키며 환자 및 간병인이 상기 조성물을 함유하는 약학 제형을 더 용이하게 취급할 수 있게 한다. 고형 조성물의 희석제에는 예컨대 미세정질 셀룰로즈 (예컨대, Avicel®), 초미립 셀룰로즈, 락토즈, 전분, 호화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 슈거, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로즈, 제2인산칼슘 이무수물, 제3인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트 (예컨대, Eudragit®), 염화칼륨, 분말화된 셀룰로즈, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크가 포함된다.

정제와 같은 제형으로 콤팩트화되는 고형 약학 조성물은 부형제를 포함할 수 있으며, 이의 작용은 압착 후 활성 성분 및 다른 부형제의 결합을 돕는 것을 포함한다. 고형 약학 조성물을 위한 결합제에는 아카시아, 알긴산, 카보머 (예컨대, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로즈, 젤라틴, 구아 검, 수소화된 식물유, 히드록시에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈 (예컨대, Klucel®), 히드록시프로필 메틸 셀룰로즈 (예컨대, Methocel®), 액체 글루코스, 규산알루미늄마그네슘, 말토덱스트린, 메틸셀룰로즈, 폴리메타크릴레이트, 포비돈 (예컨대, Kollidon®, Plasdone®), 호화 전분, 알긴산나트륨 및 전분이 포함된다.

환자의 위에서 콤팩트화된 고형 약학 조성물의 용해 속도는 조성물에 붕괴제를 첨가함으로써 증가시킬 수 있다. 붕괴제에는 알긴산, 카르복시메틸셀룰로즈 칼슘, 카르복시메틸셀룰로즈 나트륨 (예컨대, Ac-Di-Sol®, Primellose®), 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로즈 나트륨, 크로스포비돈 (예컨대, Kollidon®, Polyplasdone®), 구아 검, 규산알루미늄마그네슘, 메틸 셀룰로즈, 미세정질 셀룰로즈, 폴라크릴린칼륨, 분말화된 셀룰로즈, 호화 전분, 알긴산나트륨, 글리콜산나트륨 전분 (예컨대, Explotab®) 및 전분이 포함된다.

압축되지 않은 고형 조성물의 유동성을 개선하고 투약 정확성을 증진시키기 위해서 유동화제를 첨가할 수 있다. 유동화제로서 기능할 수 있는 부형제는 콜로이드 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말형 셀룰로스, 전분, 활석 및 삼염기성 인산칼슘을 포함한다.

분말 조성물을 압축하여 정제와 같은 제형을 제조하는 경우, 펀치 및 다이로 조성물에 압력을 가한다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이 표면에 부착하는 경향이 있어서, 제품에 피팅(pitting)을 일으키거나 다른 표면 불규칙을 형성할 수 있다. 윤활제를 조성물에 첨가하여 부착을 줄이고 다이로부터 생성물의 이형을 용이하게 할 수 있다. 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 경화 캐스터유, 경화 식물성유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아르산, 활석 및 스테아르산아연을 포함한다.

착향제 및 풍미 증진제는 제형이 환자의 입맛에 더욱 맞도록 한다. 본 발명의 조성물 중에 포함될 수 있는 약학 제품용의 일반적인 착향제 및 풍미 증진제는 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 구연산, 푸마르산, 에틸 말톨 및 타르타르산을 포함한다.

임의의 약학적으로 허용가능한 착색제를 사용하여 고형 및 액상 조성물을 착색하여 외관을 좋게 하고, 및/또는 제품과 단위 제형 수준에서 환자가 쉽게 확인할 수 있게 한다.

본 발명의 액상 약학 조성물에서, 수분이 약 3% 이상인 비정질 플루바스타틴 나트륨 및/또는 상기한 플루바스타틴 나트륨 결정형 중 하나 이상과 임의의 다른 고형 부형제를, 물, 식물성유, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린 등의 액상 담체에 용해 또는 현탁시킨다.

액상 약학 조성물은 액체 담체 중에 용해되지 않는 활성 성분 또는 기타 부형제를 조성물 전체에 고르게 분산시키는 유화제를 포함할 수 있다. 본 발명의 액상 조성물에 유용할 수 있는 유화제는, 예를 들어 젤라틴, 난황, 카제인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸스, 콘드러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜을 포함한다.

본 발명의 액상 약학 조성물은 또한 제품의 입에 닿는 감촉을 개선시키고, 및/또는 위장관 내막을 피복하기 위한 증점제를 포함할 수 있다. 그러한 제제는 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 알긴산나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트라가칸스 및 크산탄 검을 포함한다.

소르비톨, 사카린, 사카린 나트륨, 수크로스, 아스파탐, 프럭토스, 만니톨 및 전화당과 같은 감미제를 첨가하여 맛을 개선시킬 수 있다.

알콜, 벤조산나트륨, 부틸화된 히드록시 톨루엔, 부틸화된 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 4아세트산과 같은 보존제 및 킬레이트제를, 섭취에 안전한 수준으로 첨가하여 저장 안정성을 향상시킬 수 있다.

본 발명에 따른 액상 조성물은 또한 완충제, 예컨대 글루콘산, 락트산, 구연산 또는 아세트산, 글루콘산나트륨, 락트산나트륨, 구연산나트륨 또는 아세트산나트륨을 포함할 수 있다.

부형제와 그 사용량은, 당해 분야의 표준 절차와 비교 연구를 고려하여 경험을 기초로 제형학자가 쉽게 선택할 수 있다.

본 발명의 고형 조성물은 분말, 과립체, 응집체 및 압축 조성물을 포함한다. 제형은 경구, 협측, 직장, 비경구(예, 피하, 근내, 및 정맥내), 흡입 및 안구 투여에 적절한 제형을 포함한다. 임의의 주어진 사례에서 가장 적절한 경로는 치료할 증상의 성질 및 경중에 따라 달라지지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구 경로이다. 투약량은 통상 단위 제형으로 제공되며, 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 준비할 수 있다.

제형은 정제, 산제, 캡슐, 좌약, 낭(sachets), 트로키 및 로젠즈와 같은 고형 제형뿐 아니라 액상 시럽, 현탁액 및 엘릭시르를 포함한다.

본 발명의 특히 바람직한 제형은 본 발명의 조성물, 바람직하게는 분말화되거나 과립화된 고형 조성물을 경질 또는 연질 쉘 내에 함유하는 캡슐이다. 쉘은 젤라틴으로 제조할 수 있으며, 글리세린 및 소르비톨과 같은 가소제와 불투명화제 또는 착색제를 임의로 포함할 수 있다. 특히 바람직한 캡슐 충전물은, 본 발명의 1종 이상의 플루바스타틴 나트륨 결정형 외에 부형제인 스테아르산마그네슘, 미정질 셀룰로스, 호화 전분, 라우릴황산나트륨 및 활석을 포함한다.

본 발명의 또다른 특히 바람직한 제형은, 본 발명의 1종 이상의 플루바스타틴 나트륨 결정형 외에 부형제인 미정질 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 중탄산칼륨, 포비돈, 스테아르산마그네슘, 황색 산화철, 이산화티탄 및 폴리에틸렌 글리콜 8000을 포함하는 압축 정제이다.

활성 성분 및 부형제를 당업계에 공지된 방법에 따라 조성물 및 제형으로 조제할 수 있다.

타정용 또는 캡슐 충전용 조성물을 습식 과립화로 제조할 수 있다. 습식 과립화에서는, 분말 형태의 활성 성분 및 부형제 중 일부 또는 전부를 혼합한 다음, 액체, 통상적으로 물의 존재 하에 추가 혼합하여, 분말이 과립으로 덩어리지게 한다. 과립체를 스크리닝 및/또는 분쇄하고, 건조한 다음, 목적하는 입자 크기로 스크리닝 및/또는 분쇄한다. 그 다음 과립체를 타정하거나, 또는 유동화제 및/또는 윤활제와 같은 기타 부형제를 첨가한 다음에 타정할 수 있다.

통상적으로 타정용 조성물을 건식 블랜딩으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분과 부형제를 블랜딩한 조성물을 슬러그(slug) 또는 시트로 압축한 다음 압축 과립으로 분쇄할 수 있다. 압축된 과립을 정제로 추가 압축할 수 있다.

건식 과립화 대신에, 직접 압축법을 사용하여 블랜딩된 조성물을 압축 제형으로 직접 압축할 수 있다. 직접 압축은 과립 없이 더욱 균일한 정제를 형성한다. 직접 압축 타정에 특히 적합한 부형제는 미정질 셀룰로스, 분무 건조 락토스, 인산이칼슘 이수화물 및 콜로이드 실리카를 포함한다. 직접 압축 타정시 이들 및 기타 부형제의 적절한 사용은 직접 압축 타정과 관련된 특정 제형 분야의 경험과 기술을 갖춘 당업자에게 공지되어 있다.

본 발명의 캡슐 충전은 타정과 관련하여 기술한 임의의 전술한 블랜드와 과립체를 포함할 수 있지만, 이 경우에는 최종 타정 단계는 실시하지 않는다.

캡슐, 정제 및 로젠즈와 다른 단위 제형은 바람직하게는 플루바스타틴 약 10∼100 ㎎에 해당하는 용량을 포함한다. 바람직하게는 용량은 플루바스타틴 약 20∼약 80 ㎎에 해당한다. 더욱 바람직하게는 즉방형 또는 비제어 방출형의 제형은 플루바스타틴 약 20∼약 40 ㎎에 해당하는 용량을, 서방형의 제형은 바람직하게는 플루바스타틴 약 60∼약 100 ㎎, 더욱 바람직하게는 플루바스타틴 약 80 ㎎에 해당하는 용량을 포함한다.

특정 바람직한 구체예를 참조하여 본 발명을 기술하였지만, 본 발명의 플루바스타틴 나트륨 CVI형 및 CVII형 및/또는 비정질 플루바스타틴 나트륨을 제조 하는 방법과 이들을 확인하기에 적당한 기법이 하기 실시예에 추가로 예시된다. 이들 실시예는 예시적 목적으로 제시하는 것으로서, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.

개론

하기 실시예에서, 플루바스타틴 나트륨의 형태는 고상 검출기가 구비된 SCINTAG 분말 X선 회절계 모델 X'TRA를 이용하여 확인하였다. 1.5418 Å의 구리 방사선을 이용하였다. 바탕값 0의 둥근 알루미늄 샘플 홀더를 사용하였다. 주사 매개변수들은 2∼40°2θ; 주사 방식: 연속 주사; 단계 크기: 0.05°; 및 5°/분의 속도 범위이다.

열질량분석(TGA)에 의해 중량 손실을 측정하기 위해, 40 ㎖/분 유속의 질소 기체로 퍼지하면서 약 25℃로부터 약 200℃에 이르기까지 10℃/분의 가열 속도로 샘플을 가열하였다.

샘플의 함수량은 칼 피셔(KF)와 같은 공지된 방법으로 측정한다.

실시예 1: 비결정질 플루바스타틴 나트륨 및 CVI형의 제조

플루바스타틴 (5 g)을 실온에서 메탄올 (20 ml)에 용해시켰다. 상기 용액을 두 부분으로 나누었다. 두 부분 다 1.4 mm의 노즐 캡이 구비된 0.7 mm 직경의 표준 노즐을 이용한 Buchi 미니 분무 건조기 B-290을 사용하여 분무 건조하였다.

실시예 1/a: 비결정질 플루바스타틴 나트륨의 제조

제1 부분에서 입구 온도 50℃에서 질소 기체를 유입하였다. 증발된 용매 및 질소가 34∼38℃의 온도에서 분무 건조기로부터 방출되었다. 생성된 샘플을 XRD에 의해 분석하여 비결정질 플루바스타틴 나트륨을 알아냈다 (도 1 참조). KF에 의한 함수량은 5.1 %이었다.

실시예 1/b: 플루바스타틴 나트륨 CVI형의 제조

제2 부분에서 입구 온도 200℃에서 질소 기체를 유입하였다. 증발된 용매 및 질소가 112∼115℃의 온도에서 분무 건조기로부터 방출되었다. 생성된 샘플을 XRD 에 의해 분석하여 플루바스타틴 나트륨 CVI형임을 알아냈다 (도 2 참조). 샘플의 중량 손실은 4.5 %, KF에 의한 함수량은 4.5 %이었다.

실시예 2: 비결정질 플루바스타틴 나트륨의 제조

플루바스타틴 (2 g)을 아세톤 (50 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 50℃로 가열하고, 1.4 mm의 노즐 캡이 구비된 0.7 mm 직경의 표준 노즐을 이용한 Buchi 미니 분무 건조기 B-290을 사용하여 분무 건조하였다. 질소 기체를 입구 온도 100℃에서 유입하였다. 증발된 용매 및 질소가 60∼63℃의 온도에서 분무 건조기로부터 방출되었다. 생성된 샘플을 XRD에 의해 분석하여 비결정질 플루바스타틴 나트륨을 알아냈다 (도 3 참조). KF에 의한 함수량은 5.2 %이었다.

실시예 3: 플루바스타틴 나트륨 CVI형의 가열

실시예 1/b에서 생성된 플루바스타틴 Na CVI형 (0.5 g)를 1시간 동안 80℃ 전통적인 오븐에 놓았다. 생성된 샘플을 KF 및 XRD에 의해 분석하여 함수량이 2%인 플루바스타틴 나트륨 CVI형임을 알아냈다.

실시예 4: 0∼60% RH 조건하에 실온에서 비결정질 플루바스타틴 나트륨의 저장

실시예 2에서 생성된 두 개의 비결정질 플루바스타틴 나트륨 샘플을 (각각 약 0.25 g) 10일간 0% 및 60% RH 하에 저장하였다. 저장 시간 전과 후, 샘플을 XRD에 의해 분석하였다. 저장 시간의 마지막에 XRD에 의해 0% 및 60% RH 하에 저장된 샘플이 비결정질 플루바스타틴 나트륨임을 알아냈다. 0% RH 하에 저장된 샘플은 함수량이 4% 이었다.

실시예 5: 0∼60% RH 조건하에 실온에서 플루바스타틴 나트륨 CVI형의 저장

실시예 1/b에서 생성된 두 개의 플루바스타틴 나트륨 CVI형 샘플을 (각각 약 0.25 g) 10일간 0% 및 60% RH 하에 저장하였다. 저장 시간 전과 후, 샘플을 XRD에 의해 분석하였다. 저장 시간의 마지막에 XRD에 의해 0% 및 60% RH 하에 저장된 샘플이 비결정질 플루바스타틴 나트륨임을 알아냈다. 0% RH 하에 저장된 샘플은 함수량이 3% 이었다.

실시예 6: 80∼100% RH 조건하에 실온에서 플루바스타틴 나트륨 CVI형 및 비결정질의 저장

실시예 2에서 생성된 비결정질 플루바스타틴 나트륨 (0.5 g) 및 실시예 1/b에서 생성된 플루바스타틴 나트륨 CVI형을 10일간 100% RH 하에 저장하고, XRD에 의해 플루바스타틴 Na LXVI형임을 알아냈다. 100% RH 하에 저장된 샘플은 함수량이 약 25% 이었다.

실시예 7: 플루바스타틴 나트륨 CVII형의 제조

NaOH 알(pearls) 4 kg 및 물 68 kg을 반응기에 넣고, 맑은 용액이 될 때까지 교반하였다. 그 다음, FDE-tBu 45 kg을 반응기에 넣고, 아세토니트릴 144 kg을 넣었다. 상기 혼합물을 35±3℃로 가열하고 동일한 온도에서 2∼4 시간 동안 교반하였다. pH가 8.5∼10 범위가 되도록 체크하였다. pH>10인 경우에, pH가 8.5∼10이 될 때까지 HCl 32% 용액으로 조정하였다.

그 다음 혼합물을 여과하여 이물질을 제거하고 25±3℃로 하였다.

25±℃를 유지하면서 아세토니트릴 576 kg을 적가하였다. 첨가하는 동안 침 전물이 발생했다.

상기 혼합물을 3시간 이상 25±3℃에서 교반하였다.

상기 혼합물을 여과하고, 물질 케이크를 미리 제조한 물 10 kg 및 아세토니트릴 28 kg의 혼합물로 세척하였다.

습한 FLV Na 31.10 kg을 분쇄하여 덩어리를 부수었다. 분쇄된 물질을 진공 오븐에 넣어 40±3℃의 온도 및 진공 ≤100 mmHg에서, 상세한 건조 방식에 따라 건조하였다:

1. 처음 2시간은 교반 안함.

2. 1∼3 rpm에서 1분간 교반.

3. 1∼3분간 1∼3 rpm으로 매 0.5∼1.5 시간마다 2.5 시간 교반.

4. 건조될 때까지 연속적으로 교반하여 건조를 유지.

건조 물질 11.15 kg을 얻었고, XRD에 의해 분석하여 플루바스타틴 나트륨 CVII형임을 알아냈다.

따라서, 특정 바람직한 구체예를 참고하여 본 발명을 기술하고 실시예로 그것을 예시하는 것일 뿐이며, 당업자라면 후술될 청구항에 의해 정의된 정신 및 범주를 벗어나지 않는 한 기술하고 예시한 바와 같은 본 발명에 대해 변경이 있을 수 있음을 이해할 것이다.

Claims

약 3.7 ± 0.2°2θ에서 강한 피크를 지닌 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정형.
제1항에 있어서, 결정형은 약 3.7, 6.4 및 7.3 ± 0.2에서 피크를 지닌 PXRD 패턴을 추가의 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정형.
제1항 또는 제2항에 있어서, 결정형은 실질적으로 도 2에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정형.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 다형적으로 안정한 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정형.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 결정이 10일간 약 0%∼약 60%의 상대 습도에 노출 시 안정한 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정형.
제5항에 있어서, 결정형은 수분 함유량이 적어도 약 3 중량%인 플루바스타틴 나트륨의 결정형.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 결정이 약 1시간 동안 약 80℃로 가열 시 안정한 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정형.
제7항에 있어서, 결정은 수분 함유량이 약 2 중량%인 플루바스타틴 나트륨의 결정형.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형은 약 3.6, 10.8, 17.8, 18.3 및 21.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD를 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨으로 10 중량%보다 많게 전환되지 않는 것인 플루바스타틴 나트륨의 결정형.
약 90℃ 이상의 출구 온도에서 메탄올 내 플루바스타틴 나트륨의 용액을 분무 건조하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 플루바스타틴 나트륨 결정형의 제조 방법.
제10항에 있어서, 기체는 온도가 약 110℃∼약 120℃의 출구 온도인 방법.
제10항에 있어서, 용액은 약 170℃∼약 220℃의 입구 온도에서 분무 건조하는 것인 방법.
제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 입구 온도가 약 200℃인 방법.
수분 함유량이 약 3 중량% 이상인 비결정질 플루바스타틴 나트륨.
제14항에 있어서, 비결정질 플루바스타틴 나트륨의 수분 함유량이 약 3∼약 5.2 중량%인 비결정형.
제14항 또는 제15항에 있어서, 실질적으로 도 1 및 3에 도시되어 있는 바와 같은 PXRD 패턴을 특징으로 하는 비결정형.
제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 비결정형은 다형적으로 안정한 것인 비결정형.
제14항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 비결정형은 10일간 약 0%∼약 60%의 상대 습도에 노출시 안정한 것인 비결정질 플루바스타틴 나트륨.
제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 비결정질 플루바스타틴 나트륨은 약 3.6, 10.8, 17.8, 18.3 및 21.6 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 PXRD를 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨으로 10중량%보다 많게 전환되지 않는 것인 비결정질 플루바스타틴 나트륨.
메탄올 중의 플루바스타틴 나트륨의 용액을 분무 건조하는 단계를 포함하며, 기체는 온도가 약 90℃ 미만의 출구 온도인 비결정질 플루바스타틴 나트륨의 제조 방법.
제20항에 있어서, 비결정질 플루바스타틴 나트륨은 수분 함량이 약 3 중량% 이상인 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 기체는 온도가 약 30℃∼약 38℃의 출구 온도인 방법.
제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 기체는 온도가 약 34℃의 출구 온도인 방법.
제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 용액은 대략 실온∼약 170℃의 입구 온도에서 분무 건조하는 것인 방법.
제24항에 있어서, 입구 온도는 약 50℃인 비결정질 플루바스타틴 나트륨의 제조 방법.
아세톤 중의 플루바스타틴 나트륨 용액의 분무 건조를 포함하는 방법.
제27항에 있어서, 비결정질 플루바스타틴 나트륨은 수분 함량이 약 3 중량% 이상인 방법.
제26항 또는 제27항에 있어서, 용액은 약 95℃∼약 105℃의 입구 온도에서 분무 건조하는 것인 방법.
제28항에 있어서, 온도는 약 100℃인 방법.
제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 출구 온도가 대략 실온∼약 90℃인 방법.
제30항에 있어서, 온도가 약 55℃∼약 65℃인 방법.
제31항에 있어서, 온도가 약 60℃∼약 63℃인 방법.
제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 용액은 분무 건조 이전에 대략 실온으로 가열하여 환류시키는 것인 방법.
제32항에 있어서, 용액은 약 50℃의 온도로 가열하는 것인 방법.
약 3.7, 9.3, 10.0 및 11.8 ± 0.2°2θ에서 X-선 분말 회절계 반사를 특징으로 하는 플루바스타틴 나트륨의 결정형.
제34항에 있어서, 결정형은 약 3.4, 6.6, 7.4, 16.4, 및 20.1 ± 0.2°2θ에서 피크를 지닌 X-선 분말 회절계 패턴을 추가의 특징으로 하는 결정형.
제35항 또는 제36항에 있어서, 결정형은 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 전형적인 분말 X-선 회절패턴 형태를 가지는 것인 결정형.
아세토니트릴 중의 플루바스타틴 나트륨의 혼합물로부터 플루바스타틴 나트륨을 침전시키는 단계, 습윤 플루바스타틴 나트륨을 분쇄하는 단계 및 플루바스타틴 나트륨을 건조하여 플루바스타틴 나트륨 형태를 생성하는 단계를 포함하는, 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 결정형의 제조 방법.
제38항에 있어서, 나트륨 염기를 아세토니트릴 중의 플루바스타틴의 에스테르와 배합함으로써, 에스테르를 가수분해하고 아세토니트릴 중의 플루바스타틴 나트륨을 형성하는 것인 방법.
제39항에 있어서, 에스테르는 바람직하게는 C₁-C₄ 알킬 에스테르인 방법.
제40항에 있어서, 에스테르는 메틸 또는 t-부틸 에스테르인 방법.
제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 염기를 먼저 물에 용해시키고, 여기에 에스테르와 아세토니트릴을 첨가하는 것인 방법.
제42항에 있어서, 염기는 수산화나트륨인 방법.
제39항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 혼합물은 가수분해 촉진을 위해 가열하는 것인 방법.
제44항에 있어서, 가열은 대략 실온∼대략 용매의 환류 온도에서 수행하는 것인 방법.
제38항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 반응 혼합물의 pH는 약 10 이하로 유지하는 것인 방법.
제46항에 있어서, 반응 혼합물의 pH는 약 8∼약 10인 방법.
제38항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 첨가량의 아세토니트릴은 플루바스타틴 나트륨을 침전시키기 위해 첨가하는 것인 방법.
제38항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 침전은 대략 실온에서 수행하는 것인 방법.
제38항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 침전물을 회수하는 단계를 더 포함하는 방법.
제38항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 분쇄된 물질은 건조하는 것인 방법.
제51항에 있어서, 건조는 약 30℃∼약 60℃의 온도에서 수행하는 것인 방법.
제52항에 있어서, 온도가 약 40℃∼약 50℃인 것인 방법.
제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 건조는 약 100 mmHg 이하의 압력에서 수행하는 것인 결정형의 제조 방법.
제1항 내지 제9항, 제14항 내지 제19항, 및 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 플루바스타틴 나트륨 형태 및 하나 이상의 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제9항, 제14항 내지 제19항, 및 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 플루바스타틴 나트륨 형태와 이의 혼합물 및 약학적 허용 부형제를 배합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법.
포유동물에서 콜레스테롤 수치를 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서 제55항에 따른 약학 조성물의 용도.
제10항 내지 제13항, 제20항 내지 제34항, 및 제38항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 제조 방법으로 제조되는 것인 플루바스타틴 나트륨.