JP2004513112A - フルバスタチンナトリウムの結晶形 - Google Patents
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Abstract
フルバスタチンの(3R,5S)−及び(3S,5R)−エナンチオマーの結晶形を見いだし、多形体A形、B1形、B2形、C形、D形及びE形として本明細書に示した。さらには、本発明は、これらの結晶形の調製方法及び当該結晶形を含む医薬組成物に関する。
Description
【0001】
本発明は、フルバスタチンナトリウムの(3R,5S)−及び(3S,5R)−エナンチオマーの結晶形、その調製方法並びに当該結晶形を含む医薬組成物に関する。
【0002】
フルバスタチンナトリウムは、その化学名7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸一ナトリウム塩によって知られている。フルバスタチンの(3R,5S)−及び(3S,5R)−エナンチオマーは、以下の式を有する。
【0003】
【化1】
【0004】
フルバスタチンは、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素A(HMG−CoA)の阻害薬であり、血中コレステロール値を下げるために使用される。
【0005】
ラセミ化合物及び単独エナンチオマーとしてのフルバスタチンが米国特許第4,739,073号に開示されている。O. TempkinらによるTetrahedron 1997, vol. 53, pages 10659−10670における刊行物は、7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸一ナトリウム塩の(3R,5S)コンフォメーションを有するエナンチオマーが生物学的に非常に効能あるエナンチオマーであると開示している。上述の特許及び刊行物におけるフルバスタチンの(3R,5S)−エナンチオマーの調製方法は、大規模生産には適さない特徴を有し、不適切な安定性を有する非晶質形を開示している。驚くことに今、フルバスタチンナトリウムの(3R,5S)−及び(3S,5R)−エナンチオマーを結晶形で調製しうるということを見いだした。これらの結晶形の主な利点は、非晶質形よりも吸湿性が低いということである。したがって、結晶形は、通常の環境湿度レベルでより扱いやすく、より安定である。これらの結晶形のもう一つの利点は、残留有機溶媒の危険を伴うことなく、水性媒体から得られることにある。
【0006】
したがって、本発明は、フルバスタチンを、A形、B1形、B2形、C形、D形及びE形として示される新規な結晶形で提供する。
【0007】
フルバスタチンナトリウムの(3R,5S)−及び(3S,5R)−エナンチオマーのこれら新規な結晶形は、新規な水和物であり、フルバスタチンナトリウム1分子あたり水分子0〜8個の水分含量を有する(分子0個の水分含量は、脱水された水和物を意味する)。
【0008】
したがって、本発明は、以下の、フルバスタチンナトリウムの多形体に関する。
【0009】
(3R,5S)−又は(3S,5R)−7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、d値(Å):
【0010】
【表8】
【0011】
で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書でE形として示される。ここの記載及び以下の記載で、括弧内の略号は、(vs)=非常に強い、(s)=強い、(m)=中庸、(w)=弱い、(vw)=非常に弱いを意味する。
【0012】
(3R,5S)−又は(3S,5R)−7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、波数(cm−1):
【0013】
【表9】
【0014】
で表される特徴的なラマンバンドを有する結晶多形体は、本明細書でE形として示される。
【0015】
(3R,5S)−又は(3S,5R)−7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、d値(Å):
【0016】
【表10】
【0017】
で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書でA形として示される。
【0018】
(3R,5S)−又は(3S,5R)−7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、d値(Å):
【0019】
【表11】
【0020】
で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書でB1形として示される。
【0021】
(3R,5S)−又は(3S,5R)−7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、d値(Å):
【0022】
【表12】
【0023】
で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書でB2形として示される。
【0024】
(3R,5S)−又は(3S,5R)−7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、d値(Å):
【0025】
【表13】
【0026】
で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書でC形として示される。
【0027】
(3R,5S)−又は(3S,5R)−7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、d値(Å):
【0028】
【表14】
【0029】
で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書でD形として示される。
【0030】
粉末X線回折図の理論の論説は、H. P. Klug及びL. E. Alexanderによる「X−ray Diffraction procedures」J. Wiley, New York (1974)に見ることができる。
【0031】
上記結晶多形体は、(3R,5S)−エナンチオマー又は(3S,5R)−エナンチオマーのいずれかである。(3R,5S)−エナンチオマーの結晶多形体が好ましい。
【0032】
エナンチオマーは、同じ物性、たとえばX線及びラマンデータを有する(たとえば、Z. Jane Li et al., J. Pharm. Sci., 1999, 88, pages 337−346を参照)。
【0033】
さらには、本発明は、A形、B1形、B2形、C形、D形及びE形の調製方法に関する。
【0034】
E形は、フルバスタチンナトリウムの(3R,5S)−又は(3S,5R)−エナンチオマーの水性溶液を処理して、化合物の少なくとも最少の沈殿を起こさせたのち、懸濁液又は沈殿した化合物を凍結乾燥させることによって調製することができる。
【0035】
フルバスタチンナトリウムの沈殿は、たとえば、水性溶液を濃縮又は冷却することによって実施することができる。
【0036】
水性溶液を冷却したのち、沈殿した化合物を凍結乾燥させる方法が好ましい。たとえば30〜80℃、特に40〜60℃で水性溶液を調製することができ、それを0〜15℃、特に約0℃に冷却して、化合物の沈殿を起こさせる。
【0037】
E形の調製のための代替方法にしたがって、フルバスタチンナトリウムの沈殿を、得られる懸濁液が濁った外観を呈する程度にまで起こさせることができ、その後、懸濁液そのものを凍結乾燥させる。この方法では、特に真空中での水の蒸発によって溶液が濃縮されるような方法で沈殿を起こさせることが好ましい。
【0038】
上記方法のすべてにおいて、凍結乾燥は、公知の方法にしたがって実施することができる。
【0039】
結晶多形体A形、B1形、B2形、C形及びD形の調製は、通常、E形を出発化合物として使用し、E形を所定の相対湿度の雰囲気に曝露することによって実施される。使用される相対湿度に依存して、種々の形を得ることができる。
【0040】
A形には、0〜20%の相対湿度を使用することが好ましい。B1形及びB2形には、20〜60%、特に20〜55%の相対湿度を使用することが好ましい。C形には、60〜75%、特に65〜75%の相対湿度を使用することが好ましい。D形には、少なくとも75%、特に約90%の相対湿度を使用することが好ましい。
【0041】
A形、B1形、B2形、C形及びD形の調製には、所定の相対湿度の雰囲気への曝露の前に、少なくとも75%、好ましくは少なくとも80%、もっとも好ましくは約90%の相対湿度の雰囲気への曝露を実施することが好ましい。
【0042】
本発明のもう一つの目的は、結晶多形体A形、B1形、B2形、C形、D形又はE形の有効量及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物である。
【0043】
結晶多形体は、単独の成分として使用してもよいし、混合物として使用してもよい。
【0044】
フルバスタチンナトリウムの医薬組成物に関しては、新規な形の少なくとも一つを、フルバスタチンナトリウムの全量に基づいて25〜100重量%、特に50〜100重量%含有することが好ましい。好ましくは、フルバスタチンナトリウムの新規な多形体のこのような量は、75〜100重量%、特に90〜100重量%である。非常に好ましい量は、95〜100重量%の量である。
【0045】
以下の実施例が本発明を例示するが、本発明の範囲を限定しない。
【0046】
例1:多形体E形の調製
水700部をフルバスタチンナトリウム((3R,5S)−エナンチオマー)70部に加えた。この懸濁液を、明澄な溶液が形成するまで50℃に加熱した。この溶液を氷槽で冷却し、沈殿した生成物を約0℃で3時間平衡させた。その後、懸濁液を凍結乾燥させた。粉末X線回折検査は、この生成物が多形体E形であることを示した(図6及び7aを参照)。
【0047】
上記手順にしたがい、ただし(3R,5S)−エナンチオマーに代えて対応する(3S,5R)−エナンチオマーを使用して、(3S,5R)−エナンチオマーのE形を得た(図7bを参照)。
【0048】
例2:多形体A形の調製
フルバスタチンナトリウム((3R,5S)−エナンチオマー)のE形を、まず、相対湿度90%の雰囲気に約4時間曝露し、次に、0〜20%の雰囲気に約90分間曝露した。この処理が、水分含量およそ0〜5%の(3R,5S)−エナンチオマーのA形をもたらした。上記処理は、計測中に雰囲気の相対湿度を制御することができるX線回折計で実施した。粉末X線回折検査は、この生成物が多形体A形であることを示した(図1を参照)。
【0049】
上記手順にしたがい、ただし(3R,5S)−エナンチオマーのE形に代えて(3S,5R)−エナンチオマーのE形を使用して、(3S,5R)−エナンチオマーのA形を得た。
【0050】
例3:多形体B1形及びB2形の調製
フルバスタチンナトリウム((3R,5S)−エナンチオマー)のE形を、まず、相対湿度90%の雰囲気に約4時間曝露し、次に、20〜55%の雰囲気に約3時間曝露した。この処理が、水分含量およそ5〜15%の(3R,5S)−エナンチオマーのB1形又はB2形をもたらした。上記処理は、計測中に雰囲気の相対湿度を制御することができるX線回折計で実施した。粉末X線回折検査は、この生成物が多形体B1形(図2を参照)又は多形体B2形(図3を参照)であることを示した。
【0051】
上記手順にしたがい、ただし(3R,5S)−エナンチオマーのE形に代えて(3S,5R)−エナンチオマーのE形を使用して、(3S,5R)−エナンチオマーのB1形又はB2形を得た。
【0052】
例4:多形体C形の調製
フルバスタチンナトリウム((3R,5S)−エナンチオマー)のE形を、相対湿度75%の雰囲気に約13時間曝露した。この処理が、水分含量およそ20〜25%の(3R,5S)−エナンチオマーのC形をもたらした。上記処理は、計測中に雰囲気の相対湿度を制御することができるX線回折計で実施した。粉末X線回折検査は、この生成物が多形体C形であることを示した(図4を参照)。
【0053】
上記手順にしたがい、ただし(3R,5S)−エナンチオマーのE形に代えて(3S,5R)−エナンチオマーのE形を使用して、(3S,5R)−エナンチオマーのC形を得た。
【0054】
例5:多形体D形の調製
フルバスタチンナトリウム((3R,5S)−エナンチオマー)のE形を、相対湿度90%の雰囲気に約4時間曝露した。この処理が、水分含量およそ30%の(3R,5S)−エナンチオマーのD形をもたらした。上記処理は、計測中に雰囲気の相対湿度を制御することができるX線回折計で実施した。粉末X線回折検査は、この生成物が多形体D形であることを示した(図5を参照)。
【0055】
上記手順にしたがい、ただし(3R,5S)−エナンチオマーのE形に代えて(3S,5R)−エナンチオマーのE形を使用して、(3S,5R)−エナンチオマーのD形を得た。
【図面の簡単な説明】
【図1】
A形の粉末X線回折特性図である。
【図2】
B1形の粉末X線回折特性図である。
【図3】
B2形の粉末X線回折特性図である。
【図4】
C形の粉末X線回折特性図である。
【図5】
D形の粉末X線回折特性図である。
【図6】
E形の粉末X線回折特性図である。
【図7a】
(3R,5S)−エナンチオマーのE形の特徴的なラマンスペクトルである。
【図7b】
(3S,5R)−エナンチオマーのE形の特徴的なラマンスペクトルである。
本発明は、フルバスタチンナトリウムの(3R,5S)−及び(3S,5R)−エナンチオマーの結晶形、その調製方法並びに当該結晶形を含む医薬組成物に関する。
【0002】
フルバスタチンナトリウムは、その化学名7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸一ナトリウム塩によって知られている。フルバスタチンの(3R,5S)−及び(3S,5R)−エナンチオマーは、以下の式を有する。
【0003】
【化1】
【0004】
フルバスタチンは、3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル補酵素A(HMG−CoA)の阻害薬であり、血中コレステロール値を下げるために使用される。
【0005】
ラセミ化合物及び単独エナンチオマーとしてのフルバスタチンが米国特許第4,739,073号に開示されている。O. TempkinらによるTetrahedron 1997, vol. 53, pages 10659−10670における刊行物は、7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸一ナトリウム塩の(3R,5S)コンフォメーションを有するエナンチオマーが生物学的に非常に効能あるエナンチオマーであると開示している。上述の特許及び刊行物におけるフルバスタチンの(3R,5S)−エナンチオマーの調製方法は、大規模生産には適さない特徴を有し、不適切な安定性を有する非晶質形を開示している。驚くことに今、フルバスタチンナトリウムの(3R,5S)−及び(3S,5R)−エナンチオマーを結晶形で調製しうるということを見いだした。これらの結晶形の主な利点は、非晶質形よりも吸湿性が低いということである。したがって、結晶形は、通常の環境湿度レベルでより扱いやすく、より安定である。これらの結晶形のもう一つの利点は、残留有機溶媒の危険を伴うことなく、水性媒体から得られることにある。
【0006】
したがって、本発明は、フルバスタチンを、A形、B1形、B2形、C形、D形及びE形として示される新規な結晶形で提供する。
【0007】
フルバスタチンナトリウムの(3R,5S)−及び(3S,5R)−エナンチオマーのこれら新規な結晶形は、新規な水和物であり、フルバスタチンナトリウム1分子あたり水分子0〜8個の水分含量を有する(分子0個の水分含量は、脱水された水和物を意味する)。
【0008】
したがって、本発明は、以下の、フルバスタチンナトリウムの多形体に関する。
【0009】
(3R,5S)−又は(3S,5R)−7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、d値(Å):
【0010】
【表8】
【0011】
で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書でE形として示される。ここの記載及び以下の記載で、括弧内の略号は、(vs)=非常に強い、(s)=強い、(m)=中庸、(w)=弱い、(vw)=非常に弱いを意味する。
【0012】
(3R,5S)−又は(3S,5R)−7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、波数(cm−1):
【0013】
【表9】
【0014】
で表される特徴的なラマンバンドを有する結晶多形体は、本明細書でE形として示される。
【0015】
(3R,5S)−又は(3S,5R)−7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、d値(Å):
【0016】
【表10】
【0017】
で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書でA形として示される。
【0018】
(3R,5S)−又は(3S,5R)−7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、d値(Å):
【0019】
【表11】
【0020】
で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書でB1形として示される。
【0021】
(3R,5S)−又は(3S,5R)−7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、d値(Å):
【0022】
【表12】
【0023】
で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書でB2形として示される。
【0024】
(3R,5S)−又は(3S,5R)−7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、d値(Å):
【0025】
【表13】
【0026】
で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書でC形として示される。
【0027】
(3R,5S)−又は(3S,5R)−7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体であって、d値(Å):
【0028】
【表14】
【0029】
で表される特徴的なピークを有する粉末X線回折特性図を示す結晶多形体は、本明細書でD形として示される。
【0030】
粉末X線回折図の理論の論説は、H. P. Klug及びL. E. Alexanderによる「X−ray Diffraction procedures」J. Wiley, New York (1974)に見ることができる。
【0031】
上記結晶多形体は、(3R,5S)−エナンチオマー又は(3S,5R)−エナンチオマーのいずれかである。(3R,5S)−エナンチオマーの結晶多形体が好ましい。
【0032】
エナンチオマーは、同じ物性、たとえばX線及びラマンデータを有する(たとえば、Z. Jane Li et al., J. Pharm. Sci., 1999, 88, pages 337−346を参照)。
【0033】
さらには、本発明は、A形、B1形、B2形、C形、D形及びE形の調製方法に関する。
【0034】
E形は、フルバスタチンナトリウムの(3R,5S)−又は(3S,5R)−エナンチオマーの水性溶液を処理して、化合物の少なくとも最少の沈殿を起こさせたのち、懸濁液又は沈殿した化合物を凍結乾燥させることによって調製することができる。
【0035】
フルバスタチンナトリウムの沈殿は、たとえば、水性溶液を濃縮又は冷却することによって実施することができる。
【0036】
水性溶液を冷却したのち、沈殿した化合物を凍結乾燥させる方法が好ましい。たとえば30〜80℃、特に40〜60℃で水性溶液を調製することができ、それを0〜15℃、特に約0℃に冷却して、化合物の沈殿を起こさせる。
【0037】
E形の調製のための代替方法にしたがって、フルバスタチンナトリウムの沈殿を、得られる懸濁液が濁った外観を呈する程度にまで起こさせることができ、その後、懸濁液そのものを凍結乾燥させる。この方法では、特に真空中での水の蒸発によって溶液が濃縮されるような方法で沈殿を起こさせることが好ましい。
【0038】
上記方法のすべてにおいて、凍結乾燥は、公知の方法にしたがって実施することができる。
【0039】
結晶多形体A形、B1形、B2形、C形及びD形の調製は、通常、E形を出発化合物として使用し、E形を所定の相対湿度の雰囲気に曝露することによって実施される。使用される相対湿度に依存して、種々の形を得ることができる。
【0040】
A形には、0〜20%の相対湿度を使用することが好ましい。B1形及びB2形には、20〜60%、特に20〜55%の相対湿度を使用することが好ましい。C形には、60〜75%、特に65〜75%の相対湿度を使用することが好ましい。D形には、少なくとも75%、特に約90%の相対湿度を使用することが好ましい。
【0041】
A形、B1形、B2形、C形及びD形の調製には、所定の相対湿度の雰囲気への曝露の前に、少なくとも75%、好ましくは少なくとも80%、もっとも好ましくは約90%の相対湿度の雰囲気への曝露を実施することが好ましい。
【0042】
本発明のもう一つの目的は、結晶多形体A形、B1形、B2形、C形、D形又はE形の有効量及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物である。
【0043】
結晶多形体は、単独の成分として使用してもよいし、混合物として使用してもよい。
【0044】
フルバスタチンナトリウムの医薬組成物に関しては、新規な形の少なくとも一つを、フルバスタチンナトリウムの全量に基づいて25〜100重量%、特に50〜100重量%含有することが好ましい。好ましくは、フルバスタチンナトリウムの新規な多形体のこのような量は、75〜100重量%、特に90〜100重量%である。非常に好ましい量は、95〜100重量%の量である。
【0045】
以下の実施例が本発明を例示するが、本発明の範囲を限定しない。
【0046】
例1:多形体E形の調製
水700部をフルバスタチンナトリウム((3R,5S)−エナンチオマー)70部に加えた。この懸濁液を、明澄な溶液が形成するまで50℃に加熱した。この溶液を氷槽で冷却し、沈殿した生成物を約0℃で3時間平衡させた。その後、懸濁液を凍結乾燥させた。粉末X線回折検査は、この生成物が多形体E形であることを示した(図6及び7aを参照)。
【0047】
上記手順にしたがい、ただし(3R,5S)−エナンチオマーに代えて対応する(3S,5R)−エナンチオマーを使用して、(3S,5R)−エナンチオマーのE形を得た(図7bを参照)。
【0048】
例2:多形体A形の調製
フルバスタチンナトリウム((3R,5S)−エナンチオマー)のE形を、まず、相対湿度90%の雰囲気に約4時間曝露し、次に、0〜20%の雰囲気に約90分間曝露した。この処理が、水分含量およそ0〜5%の(3R,5S)−エナンチオマーのA形をもたらした。上記処理は、計測中に雰囲気の相対湿度を制御することができるX線回折計で実施した。粉末X線回折検査は、この生成物が多形体A形であることを示した(図1を参照)。
【0049】
上記手順にしたがい、ただし(3R,5S)−エナンチオマーのE形に代えて(3S,5R)−エナンチオマーのE形を使用して、(3S,5R)−エナンチオマーのA形を得た。
【0050】
例3:多形体B1形及びB2形の調製
フルバスタチンナトリウム((3R,5S)−エナンチオマー)のE形を、まず、相対湿度90%の雰囲気に約4時間曝露し、次に、20〜55%の雰囲気に約3時間曝露した。この処理が、水分含量およそ5〜15%の(3R,5S)−エナンチオマーのB1形又はB2形をもたらした。上記処理は、計測中に雰囲気の相対湿度を制御することができるX線回折計で実施した。粉末X線回折検査は、この生成物が多形体B1形(図2を参照)又は多形体B2形(図3を参照)であることを示した。
【0051】
上記手順にしたがい、ただし(3R,5S)−エナンチオマーのE形に代えて(3S,5R)−エナンチオマーのE形を使用して、(3S,5R)−エナンチオマーのB1形又はB2形を得た。
【0052】
例4:多形体C形の調製
フルバスタチンナトリウム((3R,5S)−エナンチオマー)のE形を、相対湿度75%の雰囲気に約13時間曝露した。この処理が、水分含量およそ20〜25%の(3R,5S)−エナンチオマーのC形をもたらした。上記処理は、計測中に雰囲気の相対湿度を制御することができるX線回折計で実施した。粉末X線回折検査は、この生成物が多形体C形であることを示した(図4を参照)。
【0053】
上記手順にしたがい、ただし(3R,5S)−エナンチオマーのE形に代えて(3S,5R)−エナンチオマーのE形を使用して、(3S,5R)−エナンチオマーのC形を得た。
【0054】
例5:多形体D形の調製
フルバスタチンナトリウム((3R,5S)−エナンチオマー)のE形を、相対湿度90%の雰囲気に約4時間曝露した。この処理が、水分含量およそ30%の(3R,5S)−エナンチオマーのD形をもたらした。上記処理は、計測中に雰囲気の相対湿度を制御することができるX線回折計で実施した。粉末X線回折検査は、この生成物が多形体D形であることを示した(図5を参照)。
【0055】
上記手順にしたがい、ただし(3R,5S)−エナンチオマーのE形に代えて(3S,5R)−エナンチオマーのE形を使用して、(3S,5R)−エナンチオマーのD形を得た。
【図面の簡単な説明】
【図1】
A形の粉末X線回折特性図である。
【図2】
B1形の粉末X線回折特性図である。
【図3】
B2形の粉末X線回折特性図である。
【図4】
C形の粉末X線回折特性図である。
【図5】
D形の粉末X線回折特性図である。
【図6】
E形の粉末X線回折特性図である。
【図7a】
(3R,5S)−エナンチオマーのE形の特徴的なラマンスペクトルである。
【図7b】
(3S,5R)−エナンチオマーのE形の特徴的なラマンスペクトルである。
Claims (20)
- (3R,5S)−7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体である、請求項1〜7のいずれか記載の結晶多形体。
- (3S,5R)−7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸一ナトリウム塩の結晶多形体である、請求項1〜7のいずれか記載の結晶多形体。
- (3R,5S)−又は(3S,5R)−7−(3−(4−フルオロフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−インドール−2−イル)−3,5−ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸一ナトリウム塩の水性溶液を処理して、化合物の少なくとも最少の沈殿を生じさせたのち、その懸濁液又は沈殿した化合物を凍結乾燥させることを含む、請求項1又は2記載の結晶多形体の調製方法。
- 水性溶液を冷却したのち、沈殿した化合物を凍結乾燥させる、請求項10記載の方法。
- 好ましくは溶液の冷却の前に、種晶を溶液に加える、請求項10又は11記載の方法。
- 水性溶液を30〜80℃で調製し、0〜15℃に冷却して、化合物の沈殿を起こさせる、請求項11記載の方法。
- 請求項1又は2記載の結晶多形体を所定の相対湿度の雰囲気に曝露することを含む、請求項3〜7のいずれか記載の結晶多形体の調製方法。
- 相対湿度が0〜20%である、請求項3記載の結晶多形体を調製するための、請求項14記載の方法。
- 相対湿度が20〜60%である、請求項4又は5記載の結晶多形体を調製するための、請求項14記載の方法。
- 相対湿度が60〜75%である、請求項6記載の結晶多形体を調製するための、請求項14記載の方法。
- 相対湿度が少なくとも75%である、請求項7記載の結晶多形体を調製するための、請求項14記載の方法。
- 所定の相対湿度の雰囲気への曝露の前に、少なくとも75%の相対湿度の雰囲気への曝露を実施する、請求項14〜18のいずれか記載の方法。
- 請求項1〜7のいずれか記載の結晶多形体の有効量及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005501838A (ja) * | 2001-08-03 | 2005-01-20 | チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド | 結晶形 |
JP2010265308A (ja) * | 2001-08-03 | 2010-11-25 | Ciba Holding Inc | 結晶形 |
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