DE10316087A1 - Polymorphstabilisierung von Fluvastatin-Natrium in Pharmazeutischen Formulierungen - Google Patents

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Stabilisierung einer polymorphen Form des Fluvastatin-Natriums in einem festen Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Arzneimittel ein bestimmter Wassergehalt eingestellt wird und daß die Wasseraktivität des Arzneimittels auf einen vorgegebenen Wert eingestellt und während der Lagerung konstant gehalten wird.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neuartiges Verfahren zur Stabilisierung eines Arzneimittels und eine stabile pharmazeutische Formulierung umfassend kristallines Fluvastatin-Natrium in einer polymorphen Form und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff.
  • Fluvastatin-Natrium hat folgende chemische Bezeichnung (±)-7-(3-(4-Fluorphenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoylsäure-Natriumsalz. Aus der EP-A-0 114 027 bzw. dem US-A-4,739,073 ist bekannt, daß Fluvastatin-Natrium ein HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, d.h. ein Inhibitor der Cholesterolbiosynthese ist und beispielsweise zur Behandlung und Prävention kardiovaskulärer Vorfälle oder Krankheiten, wie Hyperlipoproteinämie, Arteriosklerose sowie Hypercholesterolämie eingesetzt werden kann. Die Druckschriften offenbaren die Herstellung von Fluvastatin-Natrium als amorphen bzw. teilamorphen Feststoff, sowohl als Racemat als auch in Form der einzelnen Enantiomere.
  • Die EP-A-0 547 000 beschreibt, daß die amorphe bzw. teilamorphe Form von Fluvastatin-Natrium stark hygroskopisch, hitze- und lichtempfindlich ist. Weiterhin wird beschrieben, daß Fluvastatin-Natrium in neutraler bis saurer Umgebung sehr instabil ist.
  • Zur Stabilisierung des Fluvastatin-Natriums wurde es in kristalliner Form hergestellt. Hierbei zeigt sich, daß Fluvastatin-Natrium in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen kann.
  • WO 97/49681 und US 6,124,340 beschreiben beide die Herstellung von kristallinem Fluvastatin-Natrium in einer polymorphen Form, die als Form B bezeichnet wird, durch eine Umwandlung, eine Reaktionskristallisation oder Kristallisation von aufgeschlämmtem oder aufgelöstem amorphem Fluvastatin-Natrium in einem Gemisch aus Wasser und organischem Lösungsmittel. Demgegenüber soll die Gefriertrocknung von Fluvastatin-Natrium ein Gemisch aus einem amorphen Material und einer polymorphen Form, die als Form A bezeichnet wird, ergeben. Das kristalline Fluvastatin-Natrium in der polymorphen Form B wird in der Literatur als lichtbeständiger und weniger hygroskopisch als seine amorphe oder nur partiell kristalline Mischform beschrieben.
  • Die WO 02/36563 beschreibt polymorphe kristalline Formen von Fluvastatin-Natrium, speziell der Enantiomere (3R,5S)- und (3S,5R)-Fluvastatin-Natrium, welche in der Druckschrift als polymorphe Formen A, B1, B2, C, D und E bezeichnet werden. Die einzelnen Polymorphe werden durch Angabe der Röntgendiffraktogramme charakterisiert. Die kristallinen Formen werden aus wäßrigen Systemen ohne Verwendung von Lösungsmittel hergestellt. Die Polymorphe können 0 bis 8 Moleküle Kristallwasser pro Molekül Fluvastatin-Natrium beinhalten.
  • Die US 2003/0032666 beschreibt racemisches kristallines Fluvastatin-Natrium in unterschiedlichen polymorphen Formen, die dort als Formen A, C, D, E und F bezeichnet werden. Diese polymorphen Verbindungen unterscheiden sich in ihren Kristallstrukturen und ihrem unterschiedlichen Kristallwassergehalt und sind durch Röntgendiffraktogramme charakterisiert.
  • Die US 2003/0032666 und die WO 02/36563 geben jeweils an, daß die polymorphen Formen des racemischen Fluvastatin-Natriums bzw. der einzelnen Enantiomeren des Fluvastatin-Natriums, ausgehend von einer Kristallwasser-reichen kristallinen Form, hergestellt werden können, die durch Inkubation bei definierter relativer Luftfeuchtigkeit in die gewünschte polymorphe Form umgewandelt wird. WO 02/36563 gibt für die einzelnen Enantiomere des Fluvastatin-Natriums für die polymorphe Form A einen Wassergehalt von 0 bis 5%, für die polymorphen Formen B1 und B2 von 5 bis 15%, für die polymorphe Form C von 20 bis 25% und für die polymorphe Form D von 30% an. Im Gegensatz hierzu gibt die US 2003/0032666 für das racemische Fluvastatin-Natrium für die polymorphe Form A einen Wassergehalt von unter 2%, für die polymorphe Form C von 3 bis 6%, für die polymorphe Form D von 6 bis 12%, für die polymorphe Form E von 15 bis 22% und für die polymorphe Form F von 24 bis 32% an.
  • Arzneimittel müssen hinsichtlich ihrer Bestandteile möglichst eindeutig definiert sein, und insbesondere der Wirkstoff sollte während der Lagerung des Arzneimittels weder seine chemische noch seine physikalische Identität verändern. Im Falle des Fluvastatin-Natriums bedeutet dies, daß sich die für die Herstellung eines Arzneimittels eingesetzte polymorphe Form während der Lagerung möglichst nicht verändern sollte.
  • Bei der Formulierung derartiger Arzneimittel wurde jedoch festgestellt, daß sich die polymorphe Form des Fluvastatin-Natriums sehr häufig während der Lagerung des Arzneimittels verändert, was unerwünscht ist. Diese Schwierigkeiten treten insbesondere auf bei der Formulierung einer polymorphen Form von Fluvastatin-Natrium, die einen mittleren oder hohen Anteil an Wasser enthält, und insbesondere bei der Formulierung eines Enantiomeren des Fluvastatin-Natriums in der polymorphen Form B1/B2 oder D, wie sie in der WO 02/36563 beschrieben ist und bei der Formulierung des racemischen Fluvastatin-Natriums in der polymorphen Form D oder F, wie sie in der US 2003/0032666 beschrieben ist.
    •
  • Damit stellt sich erfindungsgemäß die Aufgabe, ein Fluvastatin-Natrium-haltiges Arzneimittel zur Verfügung zu stellen, das eine polymorphe Form enthält, die sich während der Lagerung des Arzneimittels nicht in eine andere polymorphe Form umwandelt.
  • Die Lösung dieser Aufgabe liegt in dem überraschenden Befund, daß eine polymorphe Form des Fluvastatin-Natriums in einem Arzneimittel stabilisiert werden kann, wenn einerseits das Arzneimittel einen bestimmten Wassergehalt aufweist, andererseits Maßnahmen getroffen werden, so daß eine bestimmte Wasseraktivität in dem Arzneimittel eingestellt und während der Lagerung des Arzneimittels weitgehend konstant gehalten wird.
  • Überraschenderweise ist die Kombination aus absolutem Wassergehalt der Formulierung (% m/m) und der Wasseraktivität über/in der Formulierung relevant zur Stabilisierung. Es ist also nicht ausreichend, den Wassergehalt allein einzustellen.
  • Die Aufgabe wird durch den Gegenstand der Patentansprüche gelöst.
  • Die Erfindung stellt damit zur Lösung der vorstehend genannten Aufgabe einerseits ein Verfahren zur Stabilisierung einer polymorphen Form des Fluvastatin-Natriums in einem festen Arzneimittel zur Verfügung, andererseits auch Arzneimittel, die derart formuliert sind, daß Fluvastatin-Natrium einer bestimmten polymorphen Form in ihnen auch bei längerer Lagerung stabil bleibt und seine polymorphe Form nicht ändert.
  • Bezüglich der Definitionen für die polymorphen Formen des Fluvastatin-Natrium bzw. der Enantiomeren des Fluvastatin-Natriums, d.h. der (3R,5S)- und (3S,5R)-Enantiomeren des Fluvastatin-Natriums, wird vollinhaltlich auf die US 2003/0032666 A1, veröffentlicht am 13. Februar 2003 und die WO 02/36563, veröffentlicht am 10. Februar 2003, Bezug genommen. Soweit im Rahmen dieser Anmeldung auf polymorphe Formen der (3R,5S)- und (3S,5R)-Enantiomeren des Fluvastatin-Natriums (kurz: der Enantiomere des Fluvastatin-Natriums) Bezug genommen wird, wird auf die entsprechenden Definitionen dieser polymorphen Formen, wie sie in der WO 02/36563 gegeben sind, verwiesen. Dies gilt insbesondere für die dort veröffentlichten und beschriebenen Röntgen-Beugungsspektren. Soweit im Rahmen dieser Anmeldung auf polymorphe Formen des racemischen Fluvastatin-Natriums verwiesen wird, wird auf die US 2003/0032666 A1 Bezug genommen, insbesondere auch zur Definition der polymorphen Formen durch die dort veröffentlichten Pulver-Röntgenspektren. Beispielsweise wird daher unter der polymorphen Form D des racemischen Fluvastatin-Natriums die Form D verstanden, wie sie in der US-A 2003/0032666 A1 definiert ist, und unter der polymorphen Form D des 3R,5S- bzw. des 3S,5R-Enantiomeren des Fluvastatin-Natriums wird eine Form D verstanden, wie sie in der WO 02/36563 definiert ist. Unter einer polymorphen Form des Fluvastatin-Natriums wird im Rahmen dieser Anmeldung bevorzugt eine morphologisch reine Form des Fluvastatin-Natriums verstanden.
  • Aus diesen Druckschriften ist zwar bekannt, daß Fluvastatin-Natrium in unterschiedlichen polymorphen Formen häufig mit einem unterschiedlichen Kristallwassergehalt erhalten wird und daß die einzelnen polymorphen Formen des Fluvastatin-Natriums dadurch ineinander überführt werden können, daß man sie in eine Atmosphäre mit einer bestimmten Luftfeuchtigkeit bringt. Den Druckschriften kann aber nicht entnommen werden, daß die polymorphen Formen des Fluvastatin-Natriums in einer festen Arzneimittelformulierung eine teilweise nicht zufriedenstellende Stabilität aufweisen und während der Lagerung ihre Morphologie verändern können. Es kann diesen Druckschriften auch nicht entnommen werden, daß eine bestimmte polymorphe Form des Fluvastatin-Natriums in einer festen Arzneimittelformulierung durch eine Kombination von Maßnahmen, nämlich der Einstellung eines bestimmten Wassergehalts und der Einstellung einer bestimmten Wasseraktivität, die während der Lagerung konstant gehalten wird, stabilisiert werden kann. Dieser Befund ist überraschend und eröffnet ein vollständig neuartiges Konzept der Stabilisierung von polymorphen Formen des Fluvastatin-Natriums in festen Arzneiformen.
  • Besonders bevorzugt betrifft die vorliegende Erfindung Arzneimittel, die ein reines Enantiomer des Fluvastatin-Natriums in der polymorphen Form B1 oder B2 oder D enthalten, wie sie in der WO 02/36563 beschrieben sind, auf die insoweit Bezug genommen wird, und Arzneimittel, die racemisches Fluvastatin-Natrium in der polymorphen Form D oder der polymorphen Form F enthalten, wie sie in der US 2003/0032666 A1 beschrieben sind, auf die insoweit Bezug genommen wird. Allerdings kann die Erfindung auch zur Stabilisierung der übrigen polymorphen Formen des Fluvastatin-Natriums entweder in der racemischen Form oder in Form eines Enantiomeren verwendet werden, wie sie ebenfalls in der WO 02/36563 und der US 2003/0032666 A1 beschrieben sind.
  • Die Herstellung der polymorphen Formen des Fluvastatin-Natriums ist in der WO 02/36563 und der US 2003/0032666 A1 beschrieben, auf die insoweit Bezug genommen wird.
  • Unter der Wasseraktivität wird der relative Wasserdampfdruck verstanden, wie er beispielsweise in dem Standardwerk Sucker Fuchs Speiser "Pharmazeutische Technologie", 2. Auflage, Thieme Verlag 1991 definiert ist. Erfindungsgemäß wird die Wasseraktivität entsprechend der dort beschriebenen Vorgehensweise bestimmt. Danach wird die Wasseraktivität durch Messung der relativen Luftfeuchtigkeit über einer zerriebenen Probe des Arzneimittels in einem möglichst kleinen, geschlossenen Probenraum bestimmt. Mittels dieses Verfahrens wird die Ausgleichsfeuchte eines Arzneimittels nach Einstellung eines Feuchtigkeitsgleichgewichts zwischen Arzneimittel und Umgebungsluft gemessen. Die Messung kann beispielsweise mit einem Rotronic HygroLab® durchgeführt werden, und in dieser Anmeldung angegebene Werte für die Wasseraktivität wurden mit dieser Vorrichtung bestimmt.
  • Die Wasseraktivität beschreibt somit den Anteil an verfügbarem Wasser innerhalb einer Formulierung, das heißt die Menge an Wasser, die zum relativen Wasserdampfdruck beitragen kann. Die Wasseraktivität hängt einerseits vom Wassergehalt der Formulierung ab, andererseits aber auch von dem Herstellungsverfahren und insbesondere von den verwendeten Hilfsstoffen, da einige Hilfsstoffe ein großes Wasseradsorptionsvermögen besitzen und damit Wasser binden können, während andere Hilfsstoffe eher für einen hohen relativen Wasserdampfdruck sorgen. Welche Hilfsstoffe ein hohes Wasserabsorptionsvermögen haben und damit die Wasseraktivität in einem festen Arzneimittel erniedrigen und welche Hilfsstoffe einen hohen Wasserdampfdruck haben und damit die Wasseraktivität in einem festen Arzneimittel erhöhen, ist dem Fachmann bekannt. In Abhängigkeit der verwendeten Hilfsstoffe und des verwendeten Herstellungsverfahrens können daher Arzneimittel mit gleichem Wassergehalt äußerst unterschiedliche Wasseraktivitäten aufweisen. Erfindungsgemäß ist es wesentlich, daß beides erfüllt ist und sowohl ein bestimmter Wassergehalt in dem Arzneimittel als auch eine bestimmte Wasseraktivität zur Verfügung gestellt wird.
  • Soweit racemisches Fluvastatin-Natrium der polymorphen Form A oder ein Enantiomeres Fluvastatin-Natrium der polymorphen Form A stabilisiert werden soll, sollte der Wassergehalt des Arzneimittels nicht zu hoch sein, bevorzugt sollte er 5% oder weniger betragen, stärker bevorzugt 4% oder weniger, noch stärker bevorzugt 3% oder weniger. Die Untergrenze des bevorzugten Wassergehalts liegt theoretisch bei 0, in der Praxis wird immer ein geringfügiger Wassergehalt vorhanden sein. Als Untergrenzen des bevorzugten Wassergehalts können daher 0,01%, 0,5% oder 1% Wassergehalt genannt werden. Die Wasseraktivität in dem Arzneimittel sollte möglichst gering sein, und bevorzugt liegt sie bei 15% oder weniger, insbesondere 10% oder weniger, stärker bevorzugt 5% oder weniger. Erfindungsgemäß kann die Wasseraktivität bis auf 0% sinken, als Untergrenzen können ebenfalls 0,1%, 0,5% und 1% genannt werden.
  • Soweit ein Enantiomeres des Fluvastatin-Natriums der polymorphen Form B1 oder der polymorphen Form B2 oder ein racemisches Fluvastatin-Natrium der polymorphen Form C oder der polymorphen Form D stabilisiert werden soll, beträgt der Wassergehalt des Arzneimittels bevorzugt 5% oder mehr, insbesondere 5% bis 15% und insbesondere 8% bis 12%. Die Wasseraktivität in dem Arzneimittel ist bevorzugt 15% bis 60%, stärker bevorzugt 20% bis 50%, insbesondere 20% bis 40%.
  • Soweit erfindungsgemäß ein Enantiomer des Fluvastatin-Natriums der polymorphen Form C oder racemisches Fluvastatin-Natrium der polymorphen Form E stabilisiert werden soll, beträgt der Wassergehalt des Arzneimittels bevorzugt 10% oder mehr, insbesondere 10% bis 15%, besonders bevorzugt 10% bis 13%. Die Wasseraktivität in dem Arzneimittel beträgt bevorzugt 50 bis 75%, bevorzugt 55 bis 65%.
  • Soweit erfindungsgemäß ein Enantiomer des Fluvastatin-Natriums der polymorphen Form D oder racemisches Fluvastatin-Natrium der polymorphen Form F stabilisiert werden soll, beträgt der Wassergehalt des Arzneimittels bevorzugt 12% oder mehr, besonders bevorzugt 15% bis 20%, insbesondere 15% bis 18%. Die Wasseraktivität in dem Arzneimittel beträgt bevorzugt 75% oder mehr, stärker bevorzugt 80% oder mehr, insbesondere 90% oder mehr, wobei als Obergrenze bevorzugt 98% und 95% angegeben werden können.
  • Erfindungsgemäß kann der Wassergehalt beispielsweise durch Verwendung eines geeigneten Herstellungsverfahrens einfacher eingestellt werden. Wie dies prinzipiell geschieht, ist dem Fachmann bekannt. Beispielsweise kann bei üblichen Feuchtgranulier- oder Trocknungsprozessen der Wassergehalt des Arzneimittels durch geeignete Wahl der Temperatur und/oder der Luftfeuchtigkeit sehr exakt eingestellt werden. Bevorzugt wird erfindungsgemäß eine Wirbelschichtgranulation verwendet, mit der der Wassergehalt besonders exakt und reproduzierbar eingestellt werden kann. Hierbei werden auch besonders trockene und besonders feuchte Bedingungen vermieden. Besonders genau kann der Wassergehalt in dem Arzneimittel auch durch Kompaktierung, Trockengranulierung oder Direkttablettierung eingestellt werden, da durch diese Verfahren kein Wasser in das Arzneimittel eingebracht wird und der Wassergehalt daher ausschließlich durch die Wahl der verwendeten Hilfsstoffe bestimmt wird.
  • Bei der Herstellung des stabilisierten Arzneimittels sollte bevorzugt die zur Stabilisierung des Arzneimittels erforderliche Wasseraktivität während des gesamten Verfahrens vorhanden sein, da andernfalls bereits geringfügige Mengen des eingesetzten reinen Polymorphen in eine andere unerwünschte polymorphe Form umgewandelt werden können, was eine spätere Umwandlung von weiteren Polymorphen während der Lagerung des Arzneimittels begünstigt.
  • Der Wassergehalt des Arzneimittels kann insbesondere auch durch Auswahl geeigneter Hilfs- und Zusatzstoffe eingestellt werden. Hilfs- und Zusatzstoffe, die einen hohen Wassergehalt aufweisen, sind dem Fachmann bekannt. Hier können insbesondere Hilfs- und Zusatzstoffe genannt werden, die als Mono-, Di- oder Trihydrat (oder als höhere Hydrate) vorliegen. Auch andere Hilfsstoffe weisen naturgemäß einen gewissen Wassergehalt auf, der gegebenenfalls durch spezielles Trocknen der Hilfsstoffe reduziert werden kann. Hilfsstoffe mit geringem Wassergehalt sind dem Fachmann bekannt. Beispiele für geeignete Hilfsstoffe, die zur Einstellung des Wassergehalts geeignet sind und die einen hohen Wassergehalt zur Verfügung stellen, sind beispielsweise Salze der Phosphorsäure, wie verschiedene Hydrate des Na2HPO4 oder des NaH2PO4, Hydrate des Calciumsulfats, Hydrate des Calciumhydrogenphosphats sowie weitere pharmazeutisch verwendbare Salze, die gegebenenfalls in Hydratform eingesetzt werden können. Auch übliche Füllstoffe wie Stärke (z.B. Mais-, Kartoffel-, Reis- oder Weizenstärke), Zucker wie z.B. Glukose, Saccharose und Fructose, Dextrate, Dextrin, pulverisierte Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Tricalciumphosphat, Calciumhydrogenphosphatdihydrat, Calciumphosphatdihydrat, Cyclodextrine oder Maltodextrin, sowie Bindemittel wie Gummi arabicum, Alginate und Alginsäure, Gelatine, ionische Celluloseether wie z.B. Calcium- und Natriumcarboxymethylcellulose, nichtionische Celluloseether wie z.B. Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Stärkederivate wie z.B. Natriumcarboxymethylstärke, Polyvinylpyrolidone oder PVA-PVAc-Copolymere, Lactitolmono- oder -dihydrat, sowie Sprengmittel wie Natriumcrosmarmellose, Stärke und Stärkederivate, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose oder Natriumstärkeglykolat eignen sich sehr gut zur Einstellung des Wassergehalts. Der Fachmann kann in Abhängigkeit von dem gewählten Herstellungsverfahren und des gewünschten Wassergehalts die geeigneten Hilfsstoffe zur Einstellung des Wassergehalts leicht auswählen.
  • Durch die Wahl geeigneter Hilfsstoffe und geeigneter Verfahren kann auch die Wasseraktivität in dem Arzneimittel geeignet eingestellt werden. Neben den vorstehend genannten Hilfsstoffen, die neben ihrer Funktion zur Einstellung des Wassergehalts auch einen Einfluß auf die Wasseraktivität haben, sind zur Einstellung der Wasseraktivität besonders Zuckeralkohole wie z.B. Mannit, Sorbit, Xylit, etc., Bentonit, kolloidales oder gefälltes Siliciumdioxid, Magnesiumaluminiumsilikate, Magnesiumtrisilikat, Salze organischer Säuren wie z.B. Natrium- oder Kaliumcitrat, Harnstoff, Poloxamere, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Xanthan, Carageenan und Guar geeignet.
  • Eine hohe Wasseraktivität wird insbesondere durch die vorstehend genannten Hydrate eingestellt. Auch Glucose kann bevorzugt zur Einstellung einer hohen Wasseraktivität verwendet werden. Je höher die Wasseraktivität in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel gewünscht ist, desto höher wird der Gehalt an einem oder mehreren der vorstehenden Hydrate und/oder der Glucose in dem Arzneimittel sein.
  • Eine geringe Wasseraktivität kann bevorzugt dadurch eingestellt werden, daß auf Hilfsstoffe, die eine hohe Wasseraktivität zur Verfügung stellen, so weit wie möglich verzichtet wird. Die Wasseraktivität kann weiter gesenkt werden, indem das erfindungsgemäße Arzneimittel mit Hilfsstoffen formuliert wird, die Wasser aufnehmen können. Dies sind insbesondere Hilfsstoffe, die vor der Formulierung einem Trocknungsschritt unterworfen werden und Hilfsstoffe, die Hydrate bilden können, die aber in wasserfreier Form oder in nicht vollständig hydratisierter Form zu dem erfindungsgemäßen Arzneimittel formuliert werden.
  • Zur Einstellung der Wasseraktivität werden damit insbesondere Hilfsstoffe verwendet, die in der Lage sind, Wasser abzugeben oder Wasser zu binden, und bevorzugt werden Mischungen derartiger Hilfsstoffe verwendet, um eine bestimmte Wasseraktivität reproduzierbar und exakt einzustellen.
  • Durch einfache Vorversuche können gezielt Hilfsstoff-Mischungen gefunden werden, die die gewünschte Wasseraktivität einstellen. Bevorzugt entspricht die durch die Hilfsstoffe eingestellte Wasseraktivität der Wasseraktivität des Wirkstoffes bzw. weicht davon bevorzugt um höchstens ± 30%, stärker bevorzugt um höchstens ± 20%, stärker bevorzugt um höchstens ± 10%, am stärksten bevorzugt um höchstens ± 5% ab.
  • Erfindungsgemäß reicht es nicht aus, in dem Arzneimittel einen Wassergehalt und eine geeignete Wasseraktivität einzustellen, vielmehr muß auch gewährleistet sein, daß der Wassergehalt und die Wasseraktivität über einen langen Zeitraum weitgehend konstant bleiben, um eine Veränderung der polymorphen Form des Fluvastatin-Natriums während der Lagerung des Arzneimittels zu verhindern. Insbesondere sollten Wassergehalt und Wasseraktivität während einer Lagerung des Arzneimittels über sechs Monate oder mehr, bevorzugt über ein Jahr oder mehr, stärker bevorzugt zwei Jahre oder mehr, konstant bleiben. Über einen entsprechenden Zeitraum bleibt erfindungsgemäß auch die polymorphe Form des Fluvastatin-Natriums in dem festen Arzneimittel erhalten.
  • Die Aufrechterhaltung des Wassergehalts und der Wasseraktivität kann wiederum durch Wahl geeigneter Hilfsstoffe beeinflußt werden. So ist es bevorzugt, Mischungen von Hilfsstoffen einzusetzen, von denen einige die Wasseraktivität absenken, also Wasser binden können, und andere die Wasseraktivität erhöhen, also Wasser abgeben können. Derartige Mischungen von Hilfsstoffen weisen eine hohe Pufferkapazität auf, sind also in der Lage, Störungen des Wasserhaushalts z.B. durch Trocknung der Arzneimittel bei Lagerung oder kurzfristige unbeabsichtigte Befeuchtung auszugleichen.
  • Besonders eignen sich auch Zuckeralkohole wie Mannit und insbesondere Sorbit zur Aufrechterhaltung einer bestimmten Wasseraktivität in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel. Vor allem hohe und mittlere Wasseraktivitäten von 40% oder mehr, insbesondere von 60% oder mehr können durch Sorbit in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel aufrechterhalten werden. Erfindungsgemäß wird daher auch ein Verfahren zur Stabilisierung einer polymorphen Form des Fluvastatin-Natriums in einem festen Arzneimittel zur Verfügung gestellt, bei dem das Fluvastatin-Natrium racemisches Fluvastatin-Natrium der morphologisch reinen Form C oder der morphologisch reinen Form D ist oder das 3R,5S- oder das 3S,5R-Enantiomer des Fluvastatin-Natriums in der morphologisch reinen Form B1 oder B2 ist, bei dem die Wasseraktivität wie vorstehend beschrieben ist und bei dem die Wasseraktivität durch einen Gehalt an einem Zuckeralkohol, insbesondere an Sorbit stabilisiert wird. Erfindungsgemäß wird ebenfalls ein Verfahren zur Stabilisierung einer polymorphen Form des Fluvastatin-Natriums in einem festen Arzneimittel zur Vergügung gestellt, bei dem das Fluvastatin-Natrium racemisches Fluvastatin-Natrium der morphologisch reinen Form F ist oder das 3R,5S- oder 3S,5R-Enantiomer des Fluvastatin-Natriums der morphologisch reinen Form D ist, bei dem die Wasseraktivität wie vorstehend beschrieben ist und bei dem die Wasseraktivität durch einen Gehalt an einem Zuckeralkohol, insbesondere an Sorbit, stabilisiert wird. Erfindungsgemäß werden ebenfalls entsprechende Arzneimittel mit racemischem Fluvastatin-Natrium der morphologisch reinen Form C oder der morphologisch reinen Form D oder mit dem 3R,5S- oder dem 3S,5R-Enantiomer des Fluvastatin-Natriums in der morphologisch reinen Form B1 oder B2 (bevorzugt mit einem Wassergehalt und einer Wasseraktivität wie vorstehend definiert) zur Verfügung gestellt, die einen Zuckeralkohol, insbesondere Sorbit, enthalten. Erfindungsgemäß werden ebenfalls entsprechende Arzneimittel mit racemischem Fluvastatin-Natrium der morphologisch reinen Form F oder mit dem 3R,5S- oder dem 3S,5R-Enantiomer des Fluvastatin-Natriums in der morphologisch reinen Form D (bevorzugt mit einem Wassergehalt und einer Wasseraktivität wie vorstehend definiert) zur Verfügung gestellt, die einen Zuckeralkohol, insbesondere Sorbit, enthalten.
  • Zur Stabilisierung des racemischen Fluvastatin-Natriums in der morphologisch reinen Form C oder der morphologisch reinen Form D oder des 3R,5S- oder des 3S-5R-Enantiomers des Fluvastatin-Natriums wird das Arzneimittel bevorzugt 5 Gew.-% bis 20 Gew.-%, insbesondere 5 Gew.-% bis 15 Gew.-%, z.B. etwa 10 Gew.-% Zuckeralkohol, insbesondere Sorbit, enthalten. Zur Stabilisierung des racemischen Fluvastatin-Natriums der morphologisch reinen Form F und des 3R,5S- oder des 3S,5R-Enantiomers des Fluvastatin-Natriums der morphologisch reinen Form D wird das Arzneimittel bevorzugt 8 Gew.-% bis 30 Gew.-%, stärker bevorzugt 10 Gew.-% bis 25 Gew.-%, z.B. etwa 15 Gew.-% eines Zuckeralkohols, insbesondere Sorbit, enthalten. Diese Arzneimittel enthalten bevorzugt ebenfalls Glucose, bevorzugt 2 Gew.-% bis 30 Gew.-%, insbesondere 10 Gew.-% bis 30 Gew.-%, z.B. etwa 15 Gew.-% Glucose. Soweit nichts anderes angegeben oder ersichtlich ist, sind im Rahmen dieser Anmeldung Prozentangaben immer Gewichtsprozent und immer auf das Gesamtgewicht des festen Arzneimittels bezogen.
  • Neben der Wahl der geeigneten Hilfsstoffe kann der Wassergehalt und die Wasseraktivität auch stabilisiert werden, indem ein geeigneter Filmüberzug über das feste Arzneimittel aufgebracht wird. Geeignete Filmüberzüge können z.B. Celluloseether wie Hydroxypropylcellulose und/oder Hydroxypropylmethylcellulose, gegebenenfalls unter Verwendung üblicher Hilfsstoffe wie Weichmacher, Pigmente und Antiklebezusätze sein. Ferner können Überzüge aus Polyacrylaten, z.B. Polymethacrylsäureestercodimethylaminoethylmethacrylat genannt werden.
  • Die Wasserdampfdurchlässigkeit der Filmüberzüge kann entsprechend der gewünschten Wasseraktivität in dem Arzneimittel eingestellt werden, z.B. durch die Auswahl und den Anteil eines Weichmachers, z.B. durch Verwendung von hydrophilen oder lipophilen Substanzen, durch die Zugabe von die Wasseraktivität regulierenden Hilfsstoffen, die wie vorstehend genannt sind, oder durch Verwendung von Lipiden, Tensiden, Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Porenbildnern. Ein weiteres wichtiges Kriterium für die Stabilisierung der Wasseraktivität ist die Dicke des Überzugs. Sind funktionelle Überzüge vorhanden, z.B. magensaftresistente oder retardierende Überzüge, kann die Stabilisierung der Wasseraktivität auf gleiche Art und Weise erreicht werden, wie vorstehend für Filmüberzüge beschrieben.
  • Schließlich kann die Wasseraktivität und der Wassergehalt in dem Arzneimittel noch durch die Auswahl von geeigneten Primär-Packmitteln stabilisiert werden. Das Packmittel sollte ein bestimmtes, auf die jeweilige Wasseraktivität der Formulierung abgestimmtes Material sein, wie ein Alu-Alu-Blister oder eine PVC-Folie mit entsprechend dicker Beschichtung PVDC (z.B. 90 g/m2). Hierdurch wird ein Austausch des Wassers aus dem Arzneimittel mit der Umgebung verhindert, und es wird auch verhindert, daß Wasserdampf aus der Umgebungsluft durch das Packmittel in das Arzneimittel gelangen und die Wasseraktivität erhöhen kann.
  • Die erfindungsgemäß vorgesehenen festen Arzneimittel sind nicht besonders eingeschränkt, es kann insbesondere auf Tabletten, Filmtabletten, Pellets, Kapseln, Mikrotabletten, Granulate oder Schmelzen verwiesen werden.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch das nachfolgende Beispiel näher erläutert, ohne sie hierauf einzuschränken.
    •
  • Figure 00120001
  • Nach dem folgenden Verfahren wird ein Arzneimittel der Zusammensetzung, wie es in der vorstehenden Tabelle angegeben ist, hergestellt.
  • Die Verbindungen Nr. 1 bis 5 werden gemischt, wobei die Substanzen jeweils in einer Form eingesetzt werden, die eine Direkttablettierung ermöglicht. Hierzu wurden die Substanzen in einer Form verwendet, bei der 90% der Teilchen eine Größe von weniger als 100 μm haben.
  • Das Gemisch der Verbindungen Nr. 1 bis 5 wurde auf bekannte Art und Weise zu Tabletten mit einer durchschnittlichen Masse von 190 mg und einer Bruchfestigkeit von circa 80 N verpreßt (8 mm, rund mit Wölbung).
  • Aus den Substanzen Nr. 6 bis 9 wurde eine Filmbeschichtung hergestellt, und die Tablettenkerne wurden mit dieser Filmbeschichtung schonend bei einer maximalen Produkttemperatur von 35°C auf übliche Art und Weise beschichtet.
  • Das verwendete Fluvastatin-Natrium war racemisches Fluvastatin-Natrium der polymorphen Form D, wie es in der US 2003/0032666 A1 beschrieben ist. Dies wurde mittels Röntgen-Pulverdiffraktometrie bestimmt. Es ergab sich ein Spektrum, das im wesentlichen dem der 3 des US 2003/0032666 entspricht. Das Fluvastatin-Natrium war gemäß Beispiel 3 der US 2003/0032666 A1 hergestellt worden.
  • Die Wasseraktivität der hergestellten Tabletten wurde mit einem Rotronic HygroLab® gemessen. Sie betrug 45%.
  • Die erfindungsgemäß hergestellten Tabletten wurden in Alu-Alu-Blistern verblistert und bei 40°C und 75% relativer Luftfeuchte einen Monat gelagert. Anschließend wurden die Tabletten pulverisiert und auf ihre Wasseraktivität und Kristallstruktur hin untersucht, wie es vorstehend beschrieben ist. Als Vergleich für die Röntgendiffraktometrie wurde eine frisch hergestellte Tablette mit dem racemischen Fluvastatin-Natrium des Polymorphs D verwendet. Es zeigte sich, daß die Wasseraktivität in der Tablette konstant geblieben war. Die polymorphe Form des Fluvastatin hatte sich nicht verändert, die Röntgenspektren des gelagerten und des frisch hergestellten Arzneimittels waren identisch. Es konnte keine Umformung des ursprünglichen Polymorphs in eine andere Form festgestellt werden.

Claims (11)

  1. Verfahren zur Stabilisierung einer polymorphen Form des Fluvastatin-Natriums in einem festen Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß in dem Arzneimittel ein bestimmter Wassergehalt eingestellt wird und daß die Wasseraktivität des Arzneimittels auf einen vorgegebenen Wert eingestellt und während der Lagerung konstant gehalten wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Wassergehalt des Arzneimittels durch geeignete Wahl der Hilfsstoffe und/oder durch ein geeignetes Verfahren zur Herstellung des Arzneimittels eingestellt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Wasseraktivität des Arzneimittels auf einen vorgegebenen Wert eingestellt und konstant gehalten wird durch Auswahl geeigneter Hilfsstoffe und/oder Verwendung einer geeigneten Beschichtung und/oder durch Verwendung eines geeigneten Primär-Packmittels.
  4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Fluvastatin-Natrium um racemisches Fluvastatin-Natrium der morphologisch reinen Form C oder der morphologisch reinen Form D oder um das 3R,5S- oder das 3S,5R-Enantiomer von Fluvastatin-Natrium in der morphologisch reinen Form B1 oder B2 handelt, der Wassergehalt des Arzneimittels auf 8% oder mehr, insbesondere auf 8% bis 12% eingestellt wird und die Wasseraktivität in dem Arzneimittel auf 20 bis 60% eingestellt wird.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Fluvastatin-Natrium um racemisches Fluvastatin-Natrium der morphologisch reinen Form F oder um das 3R,5S- oder das 3S,5R-Enantiomer von Fluvastatin-Natrium in der morphologisch reinen Form D handelt, der Wassergehalt des Arzneimittels auf 10% oder mehr, insbesondere auf 10% bis 20% eingestellt wird und die Wasseraktivität in dem Arzneimittel auf 75% oder mehr, insbesondere auf 75% bis 95% eingestellt wird.
  6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Fluvastatin-Natrium um racemisches Fluvastatin-Natrium der morphologisch reinen Form A oder um das 3R,5S- oder das 3S,5R-Enantiomer von Fluvastatin-Natrium in der morphologisch reinen Form A handelt, der Wassergehalt des Arzneimittels auf 5% oder weniger, insbesondere auf 0% bis 5%, eingestellt wird und die Wasseraktivität in dem Arzneimittel auf 10% oder weniger, insbesondere auf 0% bis 10%, eingestellt wird.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Fluvastatin-Natrium um racemisches Fluvastatin-Natrium der morphologisch reinen Form E oder um das 3R,5S- oder das 3S,5R-Enantiomer von Fluvastatin-Natrium in der morphologisch reinen Form C handelt, der Wassergehalt des Arzneimittels auf 10% oder mehr, insbesondere auf 10% bis 15%, eingestellt wird und die Wasseraktivität in dem Arzneimittel auf 50 bis 75% eingestellt wird.
  8. Arzneimittel, enthaltend Fluvastatin-Natrium als Wirkstoff und ein oder mehrere Hilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Fluvastatin-Natrium um racemisches Fluvastatin-Natrium der morphologisch reinen Form C oder der morphologisch reinen Form D oder um das 3R,5S- oder das 3S,5R-Enantiomer von Fluvastatin-Natrium in der morphologisch reinen Form B1 oder B2 handelt, der Wassergehalt des Arzneimittels 8% oder mehr, insbesondere 8% bis 12%, beträgt und die Wasseraktivität in dem Arzneimittel 20 bis 60% beträgt.
  9. Arzneimittel, enthaltend Fluvastatin-Natrium als Wirkstoff und ein oder mehrere Hilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Fluvastatin-Natrium um racemisches Fluvastatin-Natrium der morphologisch reinen Form F oder um das 3R,5S- oder das 3S,5R-Enantiomer von Fluvastatin-Natrium in der morphologisch reinen Form D handelt, der Wassergehalt des Arzneimittels 10% oder mehr, insbesondere 10% bis 20%, beträgt und die Wasseraktivität in dem Arzneimittel 75% oder mehr, insbesondere 75% bis 95%, beträgt.
  10. Arzneimittel, enthaltend Fluvastatin-Natrium als Wirkstoff und ein oder mehrere Hilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Fluvastatin-Natrium um racemisches Fluvastatin-Natrium der morphologisch reinen Form A oder um das 3R,5S- oder das 3S,5R-Enantiomer von Fluvastatin-Natrium in der morphologisch reinen Form A handelt, der Wassergehalt des Arzneimittels 5% oder weniger, insbesondere 0% bis 5%, beträgt und der Wassergehalt in dem Arzneimittel 10% oder weniger, insbesondere 0% bis 10%, beträgt.
  11. Arzneimittel, enthaltend Fluvastatin-Natrium als Wirkstoff und ein oder mehrere Hilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Fluvastatin-Natrium um racemisches Fluvastatin-Natrium der morphologisch reinen Form E oder um das 3R,5S- oder das 3S,5R-Enantiomer von Fluvastatin-Natrium in der morphologisch reinen Form C handelt, der Wassergehalt des Arzneimittels 10% oder mehr, insbesondere 10% bis 15%, beträgt und die Wasseraktivität in dem Arzneimittel 50 bis 75% beträgt.
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