PT1732886E

PT1732886E - Polimorfos de éster de tert-butilo de atorvastatina e utilização como intermediários para a preparação de atorvastatina

Info

Publication number: PT1732886E
Application number: PT05729986T
Authority: PT
Inventors: Matej Smrkolj; Anton Stimac; Rok Zupet; Marija Grcman; Renata Jakse
Original assignee: Krka Tovarna Zdravil D D Novo
Priority date: 2004-04-09
Filing date: 2005-04-08
Publication date: 2010-03-12
Also published as: NO20065146L; SI21745A; PL1732886T3; ATE459602T1; EP1732886B1; RS51259B; DE602005019703D1; ES2339570T3; EP1732886A1; CN1946687A; HRP20100217T1; DK1732886T3; SI1732886T1; CN1946687B; CN101538238A; WO2005097742A1; CN101538238B; UA86059C2; EA010166B1; EA200601651A1

Description

ΡΕ1732886 1

DESCRIÇÃO "POLIMORFOS DE ÉSTER DE TERT-BUTILO DE ATORVASTATINA E UTILIZAÇÃO COMO INTERMEDIÁRIOS PARA A PREPARAÇÃO DE ATORVASTATINA"

Campo da Invenção A presente invenção refere-se a novas formas cristalinas 1 e 2 do éster de butilo terciário do ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,ô-di-hidroxi-5-(1-metil-etil)-3-fenil-4- [ (fenilamino) carbonil] -líí-pirrole-l-heptanóico de fórmula (II)

que seguidamente é referido como éster de tert-butilo de atorvastatina (II) . 2 ΡΕ1732886 A invenção também se refere a um processo para a preparação destas formas cristalinas que utilizam como material de partida o éster de butilo terciário do ácido (4R-cis)— 6—{2 — [2- (4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]pirrole-l-il]etil}-2,2-dimetil-l, 3-dioxano-4-acético de fórmula (I)

e que seguidamente é referido como cetal dimetílico do éster de tert-butilo da atorvastatina (I).

Mais particularmente a invenção refere-se à utilização destes novos polimorfos como intermediários para a preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis de atorvastatina.

Antecedentes da invenção 0 éster de tert-butilo da atorvastatina (II) é um 3 ΡΕ1732886 conhecido e valioso precursor para a preparação da atorvas-tatina inibidora da redutase da HMG-CoA (ácido [R-(R*,R*)]~ 2-(4-fluorofenil)-β,ô-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico) e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis, sendo todos membros de uma classe de fármacos designada estatinas.

As estatinas suprimem a biossintese de colesterol inibindo competitivamente a redutase da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A que catalisa a conversão de HMG-CoA a mevalonato, que é o passo determinante da velocidade na biossintese do colesterol. São normalmente os fármacos terapeuticamente mais eficazes disponíveis para o tratamento de hiperlipidemia e hipercolesterolemia, os quais são ambos factores de risco para arteriosclerose e doença coronária. Processos para a preparação de atorvastatina e intermediários chave são revelados em, por exemplo, nas Patentes dos Estados Unidos No.: 5 o03 o80; 5 097 045; 5 103 024; 5 124 482; 5 149 837; 5 155 251; 5 216 174; 5 245 047; 5 248 793; 5 280 126; 5 342 952; 5 397 792; 4 681 893; 5 273 995 e 5 298 627.

Em adição, K.L. Baumann et al. descreve em Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2283-2284 a preparação de cetal dimetílico do éster de tert-butilo da atorvastatina (I) por uma sintese Paal-Knorr do pirrole utilizando uma mistura ternária de solventes de tolueno-heptano-tetra-hidrofurano 4 ΡΕ1732886 (1:4:1) com catálise por ácido piválico e conversão de (I) a sal de hemi-cálcio da atorvastatina sem isolar qualquer dos intermediários. Um procedimento semelhante foi descrito por Peter W.K. Woo et al. em J. Label. Compd. Radiopharm., 1999, vol. 42, parte II, 135-145 e por B. -c. Chen et al. em J. Label. Compd. Radiopharm., 2000, vol. 43, parte III, 261-270.

Também WO 02/059087 descreve a conversão directa do cetal dimetilico do éster de tert-butilo da atorvastatina (I) em sal de hemi-cálcio da atorvastatina não cristalina ou lactona de atorvastatina sem isolar os produtos intermediários que aparecem. Η. T. Lee et al. descreve em J. Label. Compd. Radiopharm., 1999, vol. 42, parte II, 129-133 a preparação do éster de tert-butilo da atorvastatina (II) por redução do β-cetoéster correspondente. WO 02/083637 e WO 02/083638 revelam que o tratamento do cetal dimetilico do éster de tert-butilo da atorvastatina (I) em metanol com ácido clorídrico aquoso origina uma mistura complicada contendo 5 intermediários, tal como revelado por análise por HPLC. A percentagem e distribuição dos compostos detectados na mistura reaccional variou dependendo das condições de reacção. No entanto, não se isolou nenhum dos intermediários, incluindo o éster de 5 ΡΕ1732886 tert-butilo da atorvastatina (II), mas tratou-se adicionalmente a solução reaccional com solução de hidróxido de sódio diluida aquosa. Além disso, WO 02/43667 e WO 03/016317 também descrevem dificuldades durante a preparação do sal de hemi-cálcio da atorvastatina, em particular durante o passo de conversão do cetal dimetilico do éster de tert-butilo da atorvastatina (I) , utilizando um ácido catalisador, a éster de tert-butilo da atorvastatina (II) . O produto provou conter outros compostos, tais como lactona de atorvastatina e atorvastatina livre de ácido, e isolou-se e.g. como um óleo que indica que o éster de tert-butilo da atorvastatina (II) preparado desta forma não é substancialmente puro. Assim, estes processos não foram capazes de proporcionar o éster de tert-butilo da atorvastatina (II) numa forma cristalina bem definida de elevada pureza.

As considerações acima mostram que os processos antecedentes da técnica não são capazes de produzir o éster de tert-butilo da atorvastatina (II) numa forma cristalina e portanto numa forma de elevada pureza.

Em adição, estes processos antecedentes da técnica não originam o sal de hemi-cálcio da atorvastatina com uma capacidade de filtração e pureza que sejam satisfatórios para a preparação de formulações farmacêuticas uma vez que as impurezas estão presentes, as quais são difíceis de remover. 6 ΡΕ1732886

Consequentemente, há ainda a necessidade para um processo melhorado para preparar a atorvastatina, em particular na forma dos seus hemi-sais de cálcio com boa capacidade de filtração e elevada pureza tornando-a muito bem apropriada para a preparação de formulações farmacêuticas .

Em adição, há uma necessidade de precursores que permitam a fácil preparação de formas polimórficas da atorvastatina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis ou a conversão a outras formas de atorvastatina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Estes problemas são resolvidos pela presente invenção.

Descrição Detalhada da Invenção

Em primeiro lugar, a invenção refere-se a duas formas polimórficas bem definidas do éster de tert-butilo da atorvastatina (II) designadas como forma cristalina 1 e 2, que são excelentes intermediários para a preparação de atorvastatina e seus derivados, em particular para a preparação do sal de hemi-cálcio da atorvastatina amorfo. Caracterizou-se estas duas formas polimórficas por análise de raios X e calorimetria diferencial de varrimento. 7 ΡΕ1732886

Obteve-se os padrões de difracção de raios X do pó num difractómetro Phillips PW3040/60 X'Pert PRO utilizando radiação CuKa de 1 541874Â.

Registou-se as curvas DSC num calorimetro de Varrimento Perkin Elmer DSC 7. Analisou-se amostras de aprox. 3 mg a uma velocidade de aquecimento de 10°C/min sob atmosfera de azoto em recipientes de alumínio DSC abertos. A forma cristalina 1 do éster de tert-butilo da atorvastatina (II) de acordo com a invenção é caracterizada por um padrão de difracção de raios X do pó tendo picos a: 6,10, 6,83, 10,77, 17,01 ±0,1 graus dois-teta. É preferencialmente caracterizado por um padrão de difracção de raios X do pó tendo picos a: 6,10, 6,83, 10,77, 12,18, 16,20, 17,01, 17,65, 19,07, 19,80, 21,25, 21,64, 23,70, 27,60 ±0,1 graus dois-teta.

Um padrão de difracção de raios X típico da forma cristalina 1 é dado da Tabela 1 seguinte listando todos os graus dois-teta com as intensidades correspondentes. Na Tabela "f" designa uma intensidade relativamente forte de 30 a 100% e "m" designa uma intensidade relativamente média de 10 a 30%. ΡΕ1732886

Tabela 1: 2Θ Intens: 6,10 f 6,83 f 10,77 f 12,18 M 16,20 m 17,01 f 17,65 m 19,07 m 19,80 m 21,25 m 21,64 m 23,70 m 27,60 m

Além disso, caracteriza-se a forma cristalina 1 do éster de tert-butilo da atorvastatina (II) de acordo com a invenção pela curva DSC representada na Figura 3 com o inicio do aumento de temperatura a cerca de 97°C.

Caracteriza-se a forma cristalina 2 do éster de tert-butilo da atorvastatina (II) de acordo com a invenção por um padrão de difracção de raios X do pó tendo picos a: 6,48, 12,15, 17,21, 18,34,20,18,20,47,24,45 ± 0,1 graus dois-teta.

Caracteriza-se preferencialmente por um padrão de difracção de raios X do pó tendo picos a: 6,48, 7,59, 10,97, 9 ΡΕ1732886 12,15, 15,02, 17,21, 18,34, 20,18, 20,47, 21,59, 24,45, 26,07, 29,41 + 0,1 graus dois-teta.

Um padrão de difracção de raios X típico da forma cristalina 2 é dado na Tabela 2 seguinte por listagem dos graus dois-teta juntamente com as intensidades correspondentes. Na Tabela "f" designa a intensidade relativamente forte de 30 a 100% e "m" designa uma intensidade relativamente média de 10 a 30%.

Tabela 2: 2Θ Intensidade 6,48 f 7.59 m 10,97 m 12,15 f 15,02 m 17,21 f 18,34 f 20,18 f 20,47 f 21.59 m 24,45 f 26,07 m 29,41 m

Além disso, a forma cristalina 2 do éster de tert-butilo da atorvastatina (II) de acordo com a invenção caracteriza-se pela curva DSC representada na Figura 4 com 10 ΡΕ1732886 0 início do aumento de temperatura a cerca de 144°C. A Fig. 1 representa o padrão de difracção de raios X do pó da forma 1 do éster de tert-butilo da atorvastatina (II). A Fig. 2 representa o padrão de difracção de raios X do pó da forma 2 do éster de tert-butilo da atorvastatina (II) . A Fig. 3 representa a curva DSC da forma 1 do éster de tert-butilo da atorvastatina (II). A Fig. 4 representa a curva DSC da forma 2 do éster de tert-butilo da atorvastatina (II).

Prepara-se a forma cristalina 1 do éster de tert-butilo da atorvastatina (II) de acordo com a invenção por um processo que inclui a dissolução de qualquer forma do cetal dimetílico do éster de tert-butilo da atorvastatina (I) num solvente miscível com a água e adicionando uma solução aquosa de ácido a uma temperatura de 10 a 5°C, preferencialmente a uma temperatura de 10 a 40°C e mais preferencialmente à temperatura ambiente. A forma cristalina 2 do éster de tert-butilo da atorvastatina (II) de acordo com a invenção prepara-se por um processo que inclui a dissolução de qualquer forma do cetal dimetílico do éster de tert-butilo da atorvastatina (I) num solvente miscível com a água e adicionando uma solução aquosa de ácido a uma temperatura de 50 a 100°C, preferencialmente à temperatura de refluxo da mistura. 11 ΡΕ1732886

Nos processos para a preparação da forma 1 e forma 2, o cetal dimetílico do éster de tert-butilo da atorvastatina (I) utilizado como material de partida pode estar em qualquer forma, e.g. pode estar presente numa solução reaccional, num filtrado, em qualquer crude, polimórfica, forma anidra, solvatada, ou hidratada, ou suas misturas, preparada seguindo quaisquer dos processos conhecidos pelos peritos ou descritos nos antecedentes da técnica. 0 solvente miscivel com a água é preferencialmente um solvente orgânico e em particular acetonitrilo, 1,2-dimetoxietano, tetra-hidrofurano, um álcool de cadeia pequena, tal como metanol, etanol, propanol, isopropanol, e butanol, ou acetato de etilo. O solvente é mais preferencialmente acetonitrilo. Além disso, o ácido é preferencialmente HC1. É também preferido que numa preparação das formas 1 e 2 do éster de tert-butilo da atorvastatina (II) se utilize o solvente miscivel com água e a solução de água do ácido numa proporção de 10 para 1, mais preferencialmente 6 para 1 e o mais preferido 4 para 1 partes por volume.

Em adição, é vantajoso efectuar a reacção do cetal dimetílico do éster de tert-butilo da atorvastatina (II) com o ácido a uma dada temperatura durante 3 a 24 h. Este tempo de reacção é suficiente para concluir a reacção. 12 ΡΕ1732886

Finalmente, provou-se ser benéfico adicionar água à mistura após conclusão da reacção no sentido de precipitar o éster de tert-butilo da atorvastatina. É preferido que a água seja adicionada num volume, o qual, é superior ao do solvente miscivel com a água e mais preferencialmente superior ao volume total da mistura reaccional. É surpreendente que este passo de precipitação especifico origine um produto que pode ser separado com um rendimento elevado e uma pureza elevada. Esta é uma vantagem substancial comparada aos processos dos antecedentes da técnica que originam misturas reaccionais complicadas.

Pelos processos de acordo com a invenção, é possível reduzir substancialmente as impurezas persistentes Assim, a pureza do éster de tert-butilo da atorvastatina (II) obtido é normalmente superior a 98%, preferencialmente superior a 99%.

Numa outra forma de realização preferida, é também possível preparar a forma cristalina 2 do éster de tert-butilo da atorvastatina (II) por cristalização do éster de tert-butilo da atorvastatina (II) a partir de um solvente específico seleccionado de acetato de etilo, metanol, etanol, acetonitrilo e isopropanol. 0 solvente é preferencialmente acetonitrilo ou isopropanol. 13 ΡΕ1732886

As formas cristalinas 1 e 2, de acordo com a invenção, são idealmente apropriadas como intermediários para a preparação de qualquer forma da atorvastatina, e.g. atorvastatina livre de ácido, lactona de atorvastatina, ou um sal de atorvastatina ou de derivados da atorvastatina.

Preferencialmente as formas cristalinas 1 e 2 são utilizadas para a preparação de qualquer forma de um sal de atorvastatina na sua forma amorfa ou polimórfica e mais preferencialmente para a preparação de sal de hemi-cálcio da atorvastatina amorfo. A invenção também se refere portanto a um processo para a preparação de qualquer forma da atorvastatina, preferencialmente do sal de hemi-cálcio da atorvastatina, por utilização da forma cristalina 1 ou da forma cristalina 2.

Preferencialmente o processo inclui reacção da forma cristalina 1 ou forma cristalina 2 com uma base numa mistura de éter terc-butilmetílico, metanol e água, em que o volume de água é superior ao volume de éter terc-butilmetílico, adição de um sal de cálcio para efectuar a formação do sal de hemi-cálcio da atorvastatina, e adição de água à mistura reaccional para formar a precipitação do sal de hemi-cálcio da atorvastatina. 14 ΡΕ1732886 A base é em particular NaOH, e o sal de cálcio é em particular cloreto de cálcio ou acetato de cálcio.

Tem-se verificado surpreendentemente que o processo de acordo com a invenção elimina os retrocessos dos procedimentos conhecidos e proporciona um método simples, reprodutível e economicamente fazível para a preparação do sal de hemi-cálcio da atorvastatina altamente puro e uniformemente amorfo. Mais ainda, o processo origina um produto que se filtra extremamente bem devido ao tamanho grande das partículas precipitadas. Este é um benefício substancial na separação do produto e pode também ser responsável pelo elevado rendimento e pureza do produto.

Assim, a presente invenção proporciona a conversão do cetal di-metílico do éster de tert-butilo da atorvastatina (I) na forma altamente pura do éster de tert-butilo da atorvastatina (II) e conversão do último em sal de hemi-cálcio da atorvastatina elevadamente puro na forma não cristalina, em particular amorfa.

Num aspecto adicional, a presente invenção também proporciona um processo para a preparação de formulações farmacêuticas que contêm sal de hemi-cálcio da atorvastatina altamente puro o qual tem sido preparado a partir das formas cristalinas 1 e 2 do éster de tert-butilo da atorvastatina (II) de acordo com a invenção na forma não cristalina, em particular amorfa, do sal de hemi-cálcio da atorvastatina. 15 ΡΕ1732886 A invenção é seguidamente ilustrada, em adição, através de Exemplos.

Exemplos

Preparação da forma 1 do éster de butilo terciário do ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,δ-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-£enil-4-[(fenilamino)-carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico (II) por condensação de 4-fluoro-a- [2-metil-l-oxopropil] -γ-οχο-Ν, β-difenilbenzenobutanoamida e éster de butilo terciário do ácido (4R-cis)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acético

Exemplo 1 A uma solução de 1,32 g de éster de butilo terciário do ácido (4R-cis)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acético (4,8 mmole, 1,2 equiv.) numa mistura 9:1 de heptano e tolueno (30 mL) , são consecutivamente adicionados 0,49 g de ácido 2-metilbutírico (0,52 mL, 4,8 mmole, 1,2 equiv.) e 1,66 g de 4-fluoro-a-[2-metil-l-oxopropil] -γ-οχο-Ν, β-difenilbenzenobutanoamida (4,0 mmole). Agita-se a mistura heterogénea a refluxo sob atmosfera de árgon durante 22 h. Deixa-se arrefecer a solução amarela resultante à temperatura ambiente, dilui-se com 30 mL de éter terc-butilmetílico e lava-se consecutivamente com 50 mL de NaOH 1M, 30 mL de HC1 1M e finalmente com solução salina. A evaporação dos solventes resultou num residuo 16 ΡΕ1732886 viscoso de cor castanha clara, que se dissolve em 12 mL de acetonitrilo, 2,2 mL de água e 0,6 mL de HC1 1M. Agita-se a solução clara resultante durante a noite, período durante o qual ocorre alguma precipitação. Adiciona-se 10 mL de água seguido de 20 mL de acetonitrilo, sendo o último preferencialmente utilizado para transformar um precipitado semi-sólido num que se possa filtrar. Continua-se a agitação durante pelo menos 1 h. Filtra-se o sólido, cristaliza-se duas vezes o material seco ao ar de acetonitrilo e seca-se o produto sob vácuo a 20-25°C até peso constante.

Isola-se, 70 g, 28,5% de éster de butilo terciário do ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β, δ-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-lH-pirro-le-l-heptanóico (II) cristalizado tendo uma zona de fusão de 90-96°C. A pureza do produto obtido é cerca de 96%.

Exemplo 2 A uma solução de 1,32 g de éster de butilo terciário do ácido (4R-cis)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acético (4,8 mmole) numa mistura 9:1 de heptano e tolueno (30 mL), adiciona-se consecutivamente 0,245 g de ácido 2-metilbutírico (0,26 mL, 2,4 mmole) e 1,66 g de 4-fluoro-α-[2-metil-l-oxopropil]-γ-οχο-Ν, β-difenilbenzenobu-tanoamida (4,0 mmole). Agita-se a mistura heterogénea a refluxo sob uma atmosfera de árgon durante 48 h. Deixa-se a solução amarela resultante arrefecer à temperatura ambiente, dilui-se com 30 mL de éter terc-butilmetílico e lava-se 17 ΡΕ1732886 consecutivamente com 50 mL de NaOH 1M, 30 mL de HCl 1M e finalmente com solução salina. A evaporação dos solventes resulta num residuo viscoso cor de laranja, que se dissolve em 12 mL de acetonitrilo, 2,2 mL de água e 0,6 mL de HCl 1M Aquece-se a mistura resultante a 45-49°C com agitação durante 5,5 h, até se verificar que o consumo do intermediário de fórmula (I) esteja quase completo de acordo com a análise por HPLC. Deixa-se arrefecer a mistura e continua-se a agitação a 20-25°C durante 2h, ocorrendo durante este período alguma precipitação. Adiciona-se 10 mL de água seguida de 10 mL de acetonitrilo, sendo este último preferencialmente utilizado para transformar o precipitado semi-sólido numa massa que se filtra e continua-se a agitação durante cerca de lh. Filtra-se o sólido, lava-se a massa filtrada com 4 mL de acetonitrilo aquoso 50% (v/v) e seca-se o produto sob vácuo a 20-25°C até peso constante (0,754 g) . Agita-se o filtrado resultante à temperatura ambiente durante a noite. Filtra-se uma segunda fracção de sólido, lava-se com 4 mL de acetonitrilo aquoso 50% (v/v) e seca-se o produto sob vácuo a 20-25°C até peso constante (0,373 g), o qual é de qualidade idêntica à primeira fracção de acordo com a análise por HPLC.

Isolou-se 1,127 g, 45,8% do éster de butilo terciário do ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,δ-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico (II) cristalizado possuindo uma zona de fusão de 84-91°C. A pureza do produto obtido é superior a 98%. 18 ΡΕ1732886

Preparação da forma I do éster de butilo terciário do ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,δ-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico (II)

Exemplo 3

Adiciona-se 3 g, 4,58 mmole do éster de butilo terciário do ácido (4R-cis)— 6—{2—[2-(4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]pirrole-l-il]-etil}-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acético (I) a um vaso reac-cional de 50 mL e suspende-se em 13,5 mL de acetonitrilo, 2,6 mL de água e 0,72 mL de HCl 1M. Agita-se a mistura reaccional durante pelo menos 12h, adicionou-se 30 mL de água e continua-se a agitação durante pelo menos lh. Filtra-se o sólido precipitado e lava-se a massa filtrada com 1 mL de água. Seca-se a massa molhada a 20-25°C durante 3h e a 45-50°C durante 6h até que a PDS (Perda Durante a Secagem)<0,5%.

Isola-se 185,8 mg, 98,9% do éster de butilo terciário do ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,δ-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-lfí-pirrole-l-heptanóico (II) possuindo uma zona de fusão de 100-102°C. A pureza do produto obtido é superior a 99%.

Preparação da forma II do éster de butilo terciário do ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,δ-di- 19 ΡΕ1732886 hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico (II)

Exemplo 4

Adiciona-se 10 g, 15,3 mmole do éster de butilo terciário do ácido (4R-cis)— 6—{2—[2-(4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]pirrole-1-il]-etil}-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acético (I) a um vaso reaccional de 500 mL e suspende-se em 45 mL de acetonitrilo, 18,8 mL de água e 2,4 mL de HCl 1M. Aquece-se a mistura reaccional então a 45°C até que todo o material de partida seja dissolvido e segue-se a reacção pelo método de HPLC. Após 4 h arrefece-se a mistura reaccional à temperatura ambiente, e adiciona-se 100 mL de água. Filtra-se o sólido precipitado e lava-se a massa com 50 mL de uma mistura de solventes incluindo acetonitrilo e água (1:1, v/v). Seca-se a massa molhada a 20-25°C ao ar até peso constante.

Isola-se 8,45 g, 89,9%, do éster de butilo terciário do ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,δ-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-lfí-pirrole-l-heptanóico (II) possuindo uma zona de fusão de 142-145°C. A pureza do produto obtido é superior a 99%.

Exemplo 5

Dissolve-se 1 g, 1,5 mmole do éster de butilo terciário do ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,δ-di- 20 ΡΕ1732886 hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico (II) em 5 ml de acetonitrilo e aquece-se a refluxo. Arrefece-se lentamente a mistura de cristalização à temperatura ambiente e ocorre a formação de cristais. Arrefece-se a suspensão espessa a 0-5°C e filtram-se os cristais. Seca-se o produto a 20-25°C ao ar até peso constante.

Isola-se 0,915 g, 91,5% do éster de butilo terciário do ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,δ-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico (II) cristalizado possuindo uma zona de fusão de 146-148 °C. A pureza do produto obtido é superior a 99%.

Exemplo 6

Dissolve-se 1 g, 1,5 mmole do éster de butilo terciário do ácido ([R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,δ-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-líí-pirrole-l-heptanóico II) em 10 ml de 2-propanol à temperatura de ebulição do solvente. Arrefece-se lentamente a mistura de cristalização à temperatura ambiente e então arrefece-se a 0-5°C. Filtram-se os cristais formados. Seca-se o produto a 20-25°C ao ar até peso constante.

Isola-se 0,626 g, 62,6% do produto cristalizado possuindo uma zona de fusão de 141-143°C. A pureza do produto obtido é superior a 99%. ΡΕ1732886 21

Preparação do sal de hemi-cálcio da atorvastatina amorfo

Exemplo 7 A uma solução de 1 g do éster de butilo terciário do ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,δ-di-hidroxi-S-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-lH-pirrole-1-heptanóico (II) (1,62 mmole) em 3,4 mL de metanol e 2,8 mL de éter terc-butilmetílico, adiciona-se 68,4 mg de NaOH (1,7 mmole, 1,05 equivalentes) e 5,8 mL de água. Purga-se a mistura reaccional com fluxo de azoto durante cerca de 5 minutos e aquece-se a refluxo durante 2-4 h, até que a concentração do éster de butilo terciário do ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,ô-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico (II) inicial seja inferior a 0,5%, determinado pelo método de HPLC. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional a 20-25°C, adiciona-se carvão activado, e agita-se a mistura reaccional durante mais 30 min. Filtra-se a mistura reaccional e ajusta-se o pH do filtrado a 8,0-8,2 pela adição de HC1. Lava-se a mistura reaccional com 3 x 2,9 mL de éter terc-butilmetílico e filtra-se finalmente as fases aquosas. Purga-se a mistura reaccional com fluxo de azoto durante cerca de 5 min e adiciona-se 0,179 g de CaCl2 (0,82 mmole de CaCl2-6H20) e 6,8 mL de água num intervalo de 15-20 min a 20-25°C. Após a adição completa de CaCl2, agita-se mistura reaccional durante mais 15-30 min. Adiciona-se 22 ΡΕ1732886 então lentamente 6 mL de água à mistura reaccional para originar a solidificação da mistura espessa do tipo emulsão Forma-se o sal de hemi-cálcio da atorvastatina numa forma de partículas com um tamanho no intervalo de mm a vários mm que apresentam uma capacidade de filtração melhorada. Filtra-se o precipitado após 30 min. Lava-se a massa molhada com água. Seca-se o material sólido recolhido ao ar para obter um sólido de sal de hemi-cálcio da atorvastatina seco.

Exemplo 8 À solução de 9,22 g do éster de butilo terciário do ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,ô-di-hidroxi-5-(1-metiletil) -3-fenil-4- [ (fenilamino) -carbonil] -lff-pirrole-1-heptanóico (II) (15 mmole) em 61 mL de metanol e 52 mL de éter terc-butilmetílico, adiciona-se 0,63 g de NaOH (15,7 mmole, 1,05 equivalente) e 104 mL de água. Purga-se a mistura reaccional com um fluxo de azoto durante cerca de 5 minutos e aquece-se a refluxo durante 2-4 h, até a concentração do composto de partida éster de butilo terciário do ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,δ-di-hidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-ltf-pirrole-l-heptanóico (II) seja inferior a 0,5%, determinado por HPLC.

Deixa-se arrefecer a mistura reaccional a 20-25°C e ajusta-se o pH a 8,0-8,2 pela adição de HC1. Lava-se a mistura reaccional com 3 x 26 mL de éter terc-butilmetílico 23 ΡΕ1732886 e filtra-se finalmente as fases aquosas. Purga-se a mistura reaccional com um fluxo de azoto durante cerca de 5 min, e adiciona-se 1,80 g de CaCl2 (8,2 mmole de CaCl2-6H20) e 64 mL de água num intervalo de 15-20 min a 20-25°C. Após a adição completa de CaCl2, agita-se a mistura reaccional durante mais 15-30 min e adiciona-se lentamente 270 mL de água à mistura reaccional para originar a solidificação da mistura espessa tipo emulsão. Forma-se o sal de hemi-cálcio da atorvastatina numa forma de grânulos, os quais apresentam uma capacidade de filtração melhorada. Filtra-se o precipitado e lava-se a massa molhada com a mistura de água e metanol e finalmente com água. Seca-se o material sólido recolhido ao ar para obter um sólido seco de sal de hemi-cálcio da atorvastatina. O sal de hemi-cálcio da atorvastatina seco pode opcionalmente ser adicionalmente moido num moinho de bolas seco.

Exemplo 9: A uma solução de 5,47 g do éster de butilo terciário do ácido (4R-cis)-6-(2-aminoetil)-2,2-dimetil-l,3-dioxano-4-acético (20 mmole, 1,0 equiv.) numa mistura 9:1 de heptano e tolueno (150 mL) adiciona-se consecutivamente 2,04 g de ácido piválico (2,30 mL, 20 mmole, 1,0 equiv.) e 8,30 g de 4-fluoro-a-[2-metil-l-oxopropil]-γ-οχο-Ν,β-dife-nilbenzenobutanoamida (20 mmole). Agita-se a mistura heterogénea a refluxo sob uma atmosfera de árgon durante 25 h. Deixa-se arrefecer a solução amarela resultante à temperatura ambiente, dilui-se com 150 mL de éter terc- 24 ΡΕ1732886 butilmetílico e lava-se consecutivamente com 150 mL de NaOH 1M, 2 x 150 mL de HCl 1M e finalmente com solução salina. A evaporação dos solventes resultou numa espuma de cor amarela brilhante, que se dissolve em 60 mL de acetonitrilo, 11 mL de água e 3,0 mL de HCl 1M. Aquece-se a mistura resultante a 45-50°C com agitação durante 6,5 h, até que se verifique que o consumo do intermediário com a fórmula (I) esteja praticamente completo de acordo com a análise por HPLC. Deixa-se arrefecer a mistura, adiciona-se 50 mL de água e continua-se a agitação a 20-25°C durante 2 h, período durante o qual algum material se deposita. Adiciona-se então 50 mL de acetonitrilo no sentido de transformar o precipitado semi-sólido numa emulsão que se filtre e continua-se a agitação durante cerca de lh. Filtra-se o sólido, lava-se a massa filtrada com 20 mL de acetonitrilo aquoso 50% (v/v) e seca-se sob vácuo a 20-25°C até peso constante. Isola-se 4,77 g (39%) do composto de fórmula (II) com uma zona de fusão 90-95°C e pureza superior a 98%. À solução de 4,75 g do éster (II) (7,73 mmole) em 16,5 mL de metanol e 14 mL de éter terc-butilmetílico, adiciona-se 0,325 g de NaOH (8,1 mmole, 1,05 equiv.) e 29 mL de água. Purga-se a mistura reaccional com um fluxo de azoto durante cerca de 5 minutos, aquece-se a refluxo durante 4h e arrefece-se à temperatura ambiente. Ajusta-se o pH da soluça a 11 com NaOH 2M e continua-se o refluxo durante 3 h. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional a 20-25 °C, estabelece-se o pH a 8,0-8,2 pela adição de HCl. Lava-se a mistura com 3 x 15 mL de éter terc-butilmetílico e as fases aquosas são finalmente 25 ΡΕ1732886 filtradas. Purga-se a mistura reaccional com um fluxo de azoto durante cerca de 5 minutos, e adiciona-se 0,836 g de CaCl2-6H20 (3,82 mmole, 0,99 equiv.) em 19 mL de água num intervalo de 15-20 min a 20-25°C. Após a completa adição de CaCl2, agita-se a mistura reaccional durante mais 15-30 min e adiciona-se lentamente 80 mL de água à mistura reaccional para originar a solidificação da mistura espessa tipo emulsão. Forma-se o sal de hemi-cálcio da atorvastatina na forma de grânulos, que apresentam capacidade de filtração melhorada. Filtra-se o sólido após 2 h. Lava-se a massa filtrada com a mistura de água e metanol e finalmente com água. Seca-se o material sólido recolhido ao ar para obter 3,817 g (33% de 4-fluoro-a- [2-metil-l-oxopropil] -γ-οχο-Ν, β-difenilbenzenobutanoamida) do sólido sal de hemi-cálcio da atorvastatina seco.

Lisboa, 8 de Março de 2010

Claims

ΡΕ1732886 1 REIVINDICAÇÕES 1. Forma cristalina 1 do éster de tert-butilo da atorvastatina de fórmula (II)

(IX') caracterizada por um padrão de difracção de raios X tendo picos a: 6,10, 6,83, 10,77, 17,01 ± 0,1 graus dois-teta.
2. Forma cristalina 1 de acordo com a reivin dicação 1 a qual é caracterizada por um padrão de difracção de raios X tendo picos a: 6,10, 6,83, 10,77, 12,18, 16,20, 17,01, 17,65, 19,07, 19,80, 21,25, 21,64, 23,70, 27,60 ± 0,1 graus dois-teta.
3. Forma cristalina 1 do éster de tert-butilo da atorvastatina de fórmula (II) a qual é caracterizada pela Curva DSC representada na figura 3 com o inicio do aumento de temperatura a cerca de 97°C.
4. Processo para a preparação da forma cristã- 2 ΡΕ1732886 lina 1 de quaisquer das reivindicações 1 to 3 o qual inclui dissolução de qualquer forma do cetal dimetilico do éster de tert-butilo da atorvastatina de fórmula (I)

U) num solvente miscivel com água e adição de uma solução aquosa de ácido, preferencialmente HC1, a 10-50°C, preferencialmente a 10-40°C, mais preferencialmente à temperatura ambiente.
5 Processo de acordo com a reivindicação 4, o qual inclui ainda continuação da reacção do cetal dimetilico do éster de tert-butilo da atorvastatina (I) com o ácido durante 3 a 24h à mesma temperatura para concluir a reacção.
6. Processo de acordo com a reivindicação 5, o qual inclui ainda adição de água à mistura reaccional, após conclusão da reacção, para precipitar o éster de tert-butilo da atorvastatina (II) . 3 ΡΕ1732886
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, em que a água é adicionada à mistura reaccional num volume superior ao volume do solvente miscivel com água.
8. Processo de acordo com as reivindicações 6 ou 7, em que a água é adicionada à mistura reaccional num volume superior ao volume da mistura reaccional.
9. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 4 a 8, em que se utiliza o solvente miscivel com água e a solução aquosa de ácido numa proporção de 10 para 1, preferencialmente 6 pata 1, e mais preferencialmente 4 para 1 partes por volume.
10. Processo de acordo com quaisquer uma das reivindicações 4 a 9, em que o solvente miscivel com água é acetonitrilo.
11. Forma cristalina 2 do éster de tert-butilo da atorvastatina de fórmula (II)

ίϊΣ) 4 ΡΕ1732886 caracterizada por um padrão de difracção de raios X tendo picos a: 6,48, 12,15, 17,21, 18,34, 20,18, 20,47, 24,45 ± 0,1 graus dois-teta.
12. Forma cristalina 2 de acordo com a reivindicação 11 a qual é caracterizada por um padrão de difracção de raios X tendo picos a: 6,48, 7,59, 10,97, 12,15, 15,02, 17,21, 18,34, 20,18, 20,47, 21,59, 24,45, 26,07, 29,41 ±0,1 graus dois-teta.
13. Forma cristalina 2 do éster de tert-butilo da atorvastatina de fórmula (II)

a qual é caracterizada pela Curva DSC representada na Figura 4 com o inicio do aumento de temperatura a cerca de 144 °C.
14. Processo para a preparação da forma cristalina 2 do éster de tert-butilo da atorvastatina de acordo 5 ΡΕ1732886 com quaisquer uma das reivindicações 11 a 13, o qual inclui a dissolução de qualquer forma do cetal dimetilico do éster de tert-butilo da atorvastatina de fórmula (I)

num solvente miscivel com água e adição de uma solução aquosa de ácido, preferencialmente HC1, e aquecendo a mistura a 50-100°C, preferencialmente à temperatura de ebulição da mistura.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, o qual inclui ainda a continuação da reacção do cetal dimetilico do éster de tert-butilo da atorvastatina (I) com o ácido durante 3 a 24 h à mesma temperatura para concluir a reacção.
16. Processo de acordo com a reivindicação 15, o qual inclui ainda a adição de água à mistura reaccional, após conclusão da reacção, para precipitar o éster de tert-butilo da atorvastatina (II) . 6 ΡΕ1732886
17. Processo de acordo com a reivindicação 16, em que a água é adicionada à mistura reaccional num volume superior ao volume do solvente miscivel com água.
18. Processo de acordo com as reivindicações 16 ou 17, em que a água é adicionada à mistura reaccional num volume superior ao volume da mistura reaccional.
19. Processo de acordo com quaisquer uma das reivindicações 14 a 18, em que o solvente miscivel com água é acetonitrilo.
20. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 19, em que se utiliza o solvente miscivel com água e a solução aquosa do ácido numa proporção de 10 para 1, preferencialmente 6 para 1, e mais preferencialmente 4 para 1 partes por volume.
21. Utilização da forma cristalina 1 de acordo com quaisquer uma das reivindicações 1 a 3, para a preparação de qualquer forma da atorvastatina, e.g. ator-vastatina livre de ácido, lactona de atorvastatina, ou para a preparação de um sal de atorvastatina amorfo ou uma forma cristalina, ou uma sua mistura.
22. Utilização da forma cristalina 2 de acordo com quaisquer uma das reivindicações 11 a 13 para a preparação de qualquer forma da atorvastatina, e.g. ator- 7 ΡΕ1732886 vastatina livre de ácido, lactona de atorvastatina, ou para a preparação de um sal de atorvastatina amorfo ou forma cristalina, ou uma sua mistura.
23. Utilização de acordo com as reivindicações 21 ou 22 para a preparação de sal de hemi-cálcio da atorvastatina .
24. Processo para a preparação de qualquer forma da atorvastatina, preferencialmente do sal de hemi-cálcio da atorvastatina, por utilização da forma cristalina 1 de acordo com quaisquer uma das reivindicações 1 a 3 ou da forma cristalina 2 de acordo com quaisquer uma das reivindicações 11 a 13.
25. Processo de acordo com a reivindicação 24, o qual inclui reacção da forma cristalina 1 ou forma cristalina 2 com uma base numa mistura do éter terc-butilmetilico, metanol e água, em que o volume de água é superior ao volume do éter terc-butilmetilico, adição de um sal de cálcio para efectuar a formação do sal de hemi-cálcio da atorvastatina, e adição de água à mistura reaccional para efectuar a precipitação do sal de hemi-cálcio da atorvastatina. Lisboa, 8 de Março de 2010