EA010166B1 - Полиморфные формы трет-бутилового эфира аторвастатина и их использование в качестве промежуточных соединений для получения аторвастатина - Google Patents

Полиморфные формы трет-бутилового эфира аторвастатина и их использование в качестве промежуточных соединений для получения аторвастатина Download PDF

Info

Publication number
EA010166B1
EA010166B1 EA200601651A EA200601651A EA010166B1 EA 010166 B1 EA010166 B1 EA 010166B1 EA 200601651 A EA200601651 A EA 200601651A EA 200601651 A EA200601651 A EA 200601651A EA 010166 B1 EA010166 B1 EA 010166B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
atorvastatin
tert
crystalline form
water
butyl ester
Prior art date
Application number
EA200601651A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601651A1 (ru
Inventor
Антон Стимац
Рок Зупет
Мария Грцман
Матей Смрколь
Рената Яксе
Original Assignee
Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место filed Critical Крка, Товарна Здравил, Д.Д., Ново Место
Publication of EA200601651A1 publication Critical patent/EA200601651A1/ru
Publication of EA010166B1 publication Critical patent/EA010166B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретение относится к кристаллическим формам 1 и 2 трет-бутилового эфира аторвастатина (формула (II)), способам их получения и превращения в гемикальциевую соль аторвастатина с высокой степенью чистоты в некристаллической, в частности аморфной, форме.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим формам 1 и 2 третичного бутилового эфира [В-(В*,В*)]-2-(4-фторфенил)-в,5-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]1Н-пиррол-1-гептановой кислоты формулы (II), далее называемый «трет-бутиловым эфиром аторвастатина (II)».
Изобретение также относится к способу получения этих кристаллических форм, для которого в качестве исходного материала используется третичный бутиловый эфир (4В-цис)-6-{2-[2-(4-фторфенил)-5(1 -метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]пиррол-1 -ил]этил}-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты формулы (I), далее называемый «диметилкеталь трет-бутилового эфира аторвастатина (I)».
Более точно, изобретение относится к использованию этих новых полиморфных форм в качестве промежуточных соединений для получения фармацевтически приемлемых солей аторвастатина.
Предшествующий уровень техники
Трет-бутиловый эфир аторвастатина (II), известный и важный предшественник для получения ингибитора НМО-СоА (3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А) редуктазы аторвастатина ([В-(В*,В*)]-2-(4фторфенил)-3,5-дигидрокси-5-( 1-метилэтил)-3 -фенил-4-[(фениламино)карбонил]- 1Н-пиррол-1 -гептановой кислоты) и его солей, а также фармацевтически приемлемых эфиров. Эти вещества относятся к классу лекарств, называемых «статинами».
Статины подавляют биосинтез холестерина посредством конкурентного ингибирования 3-гидрокси-
3-метилглутарил-коэнзима А редуктазы, катализирующей превращение НМС-СоА в мевалонат, которое является скорость-определяющей стадией в биосинтезе холестерина. В настоящее время они являются наиболее терапевтически эффективными лекарствами, пригодными для лечения гиперлипидемии и гиперхолестеринемии, являющимися факторами риска для артериосклероза и коронарной болезни сердца. Способы получения аторвастатина и ключевых промежуточных соединений раскрыты, например, в патентах США №№: 5003080; 5097045; 5103024; 5124482; 5149837; 5155251; 5216174; 5245047; 5248793; 5280126; 5342952; 5397792; 4681893; 5273995 и 5298627.
Кроме того, К.Л. Бауман с соавторами описали получение диметилкеталя трет-бутилового эфира аторвастатина (I) путем синтеза Пааля-Кнорра пирролов с использованием смеси трех растворителей толуол-гептан-тетрагидрофуран (1:4:1), катализируемого триметилуксусной кислотой, и превращение (I) в геми-кальциевую соль аторвастатина без выделения каких-либо промежуточных продуктов (Те!гакейгои Ьей. 1992, 33, 2283-2284). Аналогичную процедуру описали Петер В.К. с соавторами в I. ЬаЬе1. Сотрб. Вайюркагт., 1999, νοί. 42, рай II, 135-145 и В.С. Чен с соавторами в I. ЬаЬе1. Сотрб. Вайюркагт., 2000, то1. 43, рай III, 261-270.
Также в АО 02/059087 описано прямое превращение диметилкеталя трет-бутилового эфира аторвастатина (I) в некристаллическую гемикальциевую соль аторвастатина или лактон аторвастатина без выделения промежуточных продуктов.
Х.Т. Ли с соавторами описали в I. ЬаЬе1. Сотрб. Вайюркагт., 1999, νο1. 42, рай II, 129-133 получение трет-бутилового эфира аторвастатина (II) восстановлением соответствующего β-кетоэфира.
- 1 010166
В XV О 02/083637 и XVО 02/083638 раскрыто, что обработка диметилкеталя трет-бутилового эфира аторвастатина (I) в метаноле водным раствором соляной кислоты дает сложную смесь, содержащую 5 промежуточных продуктов, как показано с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии). Процентное содержание и распределение обнаруженных соединений в реакционной смеси различается в зависимости от условий реакции. Однако ни один из промежуточных продуктов, включая трет-бутиловый эфир аторвастатина (II) не был выделен, а реакционный раствор был далее обработан разбавленным водным раствором гидроксида натрия.
Более того, в νθ 02/43667 и νθ 03/016317 также описаны трудности в процессе получения гмикальциевой соли аторвастатина, в частности на стадии превращения диметилкеталя трет-бутилового эфира аторвастатина (I), используя кислотный катализатор, в трет-бутиловый эфир аторвастатина (II). Продукт, как показано, содержащий другие соединения, такие как лактон аторвастатина и аторвастатин в виде свободной кислоты, был выделен, например, в виде масла, что указывает на загрязненность третбутилового эфира аторвастатина (II), полученного таким способом. Таким образом, эти способы не обеспечивают получение трет-бутилового эфира аторвастатина (II) в виде четко установленной кристаллической формы с высокой степенью чистоты.
Изложенное выше показывает, что способы, известные из предшествующего уровня техники, не обеспечивают получение трет-бутилового эфира аторвастатина (II) в кристаллической форме, а следовательно, и с высокой степенью чистоты.
Более того, эти способы, известные из предшествующего уровня техники, не приводят к образованию геми-кальциевой соли аторвастатина с фильтруемостью и чистотой, приемлемой для получения фармацевтических составов, поскольку присутствующие примеси сложно удалить.
Следовательно, до сих пор существует потребность в способе получения аторвастатина, в частности в виде его геми-кальциевой соли с хорошей фильтруемостью и высокой чистотой, что делает его приемлемым для приготовления фармацевтических составов.
Кроме того, существует необходимость в предшественниках, позволяющих просто получать полиморфные формы аторвастатина и его фармацевтически приемлемых солей или превращать в другие формы аторвастатина и его фармацевтичеси приемлемых солей.
Перечисленные проблемы решаются настоящим изобретением.
Подробное описание изобретения
Во-первых, изобретение относится к двум хорошо охарактеризованным полиморфным формам трет-бутилового эфира аторвастатина (II), обозначенным как кристаллическая форма 1 и форма 2, являющимся превосходными промежуточными соединениями для получения аторвастатина и его производных, в частности для получения аморфной геми-кальциевой соли аторвастатина. Эти две полиморфные формы были охарактеризованы рентгенографией и дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК).
Порошковая рентгенография была выполнена с помощью дифрактометра РЫШрк Ρν 3040/60 Х'Рей РК.О, используя излучение СиКа 1,541874А.
ДСК проводили с помощью сканирующего калориметра Ретк1пЕ1тег Э8С 7. Образцы массой около 3 мг сканировали в нагревательном режиме 10°С/мин в атмосфере азота в открытых алюминиевых кюветах для ДСК.
Кристаллическая форма 1 трет-бутилового эфира аторвастатина (II) по изобретению характеризуется рентгенодифрактограммой с пиками при значениях угла 2-тета: 6,10, 6,83, 10,77, 17,01 ± 0,1°.
Предпочтительно, чтобы на рентгенодифрактограмме имелись пики при значениях угла 2-тета: 6,10, 6,83, 10,77, 12,18, 16,20, 17,01, 17,65, 19,07, 19,80, 21,25, 21,64, 23,70, 27,60 ±0,1°.
Характерная рентгенодифрактограмма образца кристаллической формы 1 приводится в табл. 1 посредством перечисления градусов 2-тета вместе с соответствующими интенсивностями. В табл. δ означает высокую относительную интенсивность (от 30 до 100%), а «т» означает среднюю относительную интенсивность (от 10 до 30%).
- 2 010166
Таблица 1
2Θ Интенсивность
6,10 5
6,83 5
10,77 5
12,18 ПЛ
16,20 гл
17,01 8
17,65 ΠΊ
19,07 гл
19,80 пл
21,25 т
21,64 т
23,70 ГП
27,60 т
Кроме того, кристаллическая форма 1 трет-бутилового эфира аторвастатина (II) по изобретению охарактеризована кривой ДСК, приведенной на фиг. 3, с начальной температурой около 97°С.
Кристаллическая форма 2 трет-бутилового эфира аторвастатина (II) по изобретению охарактеризована методом порошковой рентгенографии и имеет рентгенодифрактограмму с пиками при значениях угла 2-тета: 6,48, 12,15, 17,21, 18,34, 20,18, 20,47, 24,45 ± 0,1°.
Предпочтительно, чтобы на рентгенодифрактограмме имелись пики при значениях угла 2-тета: 6,48, 7,59, 10,97, 12,15, 15,02, 17,21, 18,34, 20,18, 20,47, 21,59, 24,45, 26,07, 29,41 ±0,1°.
Характерная рентгенодифрактограмма образца кристаллической формы 2 приводится в табл. 2 посредством перечисления градусов 2-тета вместе с соответствующими интенсивностями. В табл. «8» означает высокую относительную интенсивность (от 30 до 100%), а «т» означает среднюю относительную интенсивность (от 10 до 30%).
Таблица 2
2Θ Интенсивность
6,48 7.59 10,97 12,15 15,02 17,21 18,34 20,18 20,47 21.59 24,45 26,07 29,41 8 т т 8 т 8 5 8 8 т 8 т т
Кроме того, кристаллическая форма 2 трет-бутилового эфира аторвастатина (II) по изобретению охарактеризована кривой ДСК, приведенной на фиг. 4, с начальной температурой около 144°С.
Фиг. 1 иллюстрирует порошковую рентгенодифрактограмму формы 1 трет-бутилового эфира аторвастатина (II).
Фиг. 2 иллюстрирует порошковую рентгенодифрактограмму формы 2 трет-бутилового эфира аторвастатина (II).
Фиг. 3 иллюстрирует кривую ДСК формы 1 трет-бутилового эфира аторвастатина (II).
Фиг. 4 иллюстрирует кривую ДСК формы 2 трет-бутилового эфира аторвастатина (II).
Кристаллическую форму 1 трет-бутилового эфира аторвастатина (II) по изобретению получают способом, включающим растворение любой формы диметилкеталя трет-бутилового эфира аторвастатина
- 3 010166 (I) в смешивающимся с водой растворителе и добавление водного раствора кислоты при температуре от 10 до 50°С, предпочтительно при температуре от 10 до 40°С и наиболее предпочтительно при комнатной температуре.
Кристаллическую форму 2 трет-бутилового эфира аторвастатина (II) по изобретению, получают способом, включающим растворение любой формы диметилкеталя трет-бутилового эфира аторвастатина (I) в смешивающимся с водой растворителе и добавление водного раствора кислоты при температуре от 50 до 100°С, предпочтительно при кипячении смеси с обратным холодильником.
В способе получения формы 1 и формы 2 диметилкеталь трет-бутилового эфира аторвастатина (I), использующийся в качестве исходного материала, может находиться в любой форме, например, присутствовать в реакционном растворе, в фильтрате, в любой неочищенной, полиморфной, безводной, сольватированной или гидратной форме или их смесях, полученных согласно любому способу, известному специалисту, или описанному на предшествующем уровне техники.
Смешивающимися с водой растворителями являются предпочтительно органические растворители, в частности ацетонитрил, 1,2-диметоксиэтан, тетрагидрофуран, низшие спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол и бутанол, или этилацетат. Наиболее предпочтительным растворителем является ацетонитрил. Кроме того, наиболее предпочтительной кислотой является соляная кислота.
Также предпочтительно, чтобы при получении форм 1 и 2 трет-бутилового эфира аторвастатина (II) , смешивающийся с водой растворитель и водный раствор кислоты использовали в соотношении 10 к 1, предпочтительнее 6 к 1 и наиболее предпочтительно 4 к 1 (по объему).
Более того, эффективно проводить взаимодействие диметилкеталя трет-бутилового эфира аторвастатина (II) с кислотой при установленной температуре в течение 3-24 ч. Этого времени реакции достаточно для завершения реакции.
Наконец, эффективным является добавление воды к смеси после завершения реакции для того, чтобы осадить трет-бутиловый эфир аторвастатина. Предпочтительно, чтобы вода добавлялась в большем объеме по сравнению со смешивающимся с водой растворителем и более предпочтительно в объеме большем, чем общий объем реакционной смеси.
Неожиданно подобная специфическая процедура осаждения приводит к продукту, который можно выделить с высоким выходом и высокой чистотой. Это является существенным преимуществом по сравнению со способами, известными из предшествующего уровня техники и приводящим к сложным реакционным смесям.
Согласно способу по изобретению возможно в значительной мере уменьшить содержание устойчивых примесей. Так, чистота полученного трет-бутилового эфира аторвастатина (II) обычно составляет более 98%, предпочтительно более 99%.
В другом предпочтительном воплощении, возможно также получить кристаллическую форму 2 трет-бутилового эфира аторвастатина (II) кристаллизацией трет-бутилового эфира аторвастатина (II) из конкретного растворителя, выбранного из этилацетата, метанола, этанола, ацетонитрила и изопропанола. Предпочтительным растворителем является ацетонитрил или изопропанол.
Кристаллические формы 1 и 2 по изобретению идеально подходят в качестве промежуточных соединений для получения любой формы аторвастатина, например, аторвастатина в виде свободной кислоты, лактона аторвастатина или соли аторвастатина, либо производных аторвастатина.
Предпочтительно кристаллические формы 1 и 2 использовать для получения любой формы соли аторвастатина в аморфной или любой полиморфной форме, а наиболее предпочтительно для получения аморфной гемикальциевой соли аторвастатина.
Таким образом, изобретение также относится к способу получения любых форм аторвастатина, предпочтительно гемикальциевой соли аторвастатина, с использованием для этого кристаллической формы 1 или кристаллической формы 2.
Способ предпочтительно включает взаимодействие кристаллической формы 1 или кристаллической формы 2 с основанием в смеси трет-бутилметилового эфира, метанола и воды, где объем воды больше, чем объем трет-бутилметилового эфира.
добавление соли кальция для образования гемикальциевой соли аторвастатина и добавление воды к реакционной смеси для осаждения гемикальциевой соли аторвастатина.
Основанием может являться, в частности, ΝαΟΗ, а солью кальция могут являться, в частности, хлорид кальция или ацетат кальция.
Неожиданно оказалось, что способ по изобретению лишен недостатков, присущих известным способам, и обеспечивает простой, воспроизводимый и рентабельный способ получения однородно аморфной геми-кальциевой соли аторвастатина с высокой степенью чистоты. Более того, способ обеспечивает получение продукта с чрезвычайно хорошей фильтруемостью вследствие большого размера частиц. Это существенно облегчает отделение продукта, что может быть важно для высокого выхода и чистоты продукта.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает превращение диметилкеталя трет-бутилового эфира аторвастатина (I) в трет-бутиловый эфир аторвастатина (II) с высокой степенью чистоты, а также
- 4 010166 превращение последнего в геми-кальциевую соль аторвастатина с высокой степенью чистоты в некристаллической, в частности аморфной, форме.
Кроме того, настоящее изобретение также предлагает способ для получения фармацевтического состава, содержащего геми-кальциевую соль аторвастатина с высокой степенью чистоты, которая была получена из кристаллической формы 1 и 2 трет-бутилового эфира аторвастатина (II) по изобретению, в некристаллической, в частности аморфной, форме.
Изобретение далее иллюстрируется примерами.
Примеры
Получение формы 1 третичного бутилового эфира [К.-(К*,К*)]-2-(4-фторфенил)-в,5-дигидрокси-5(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (II) конденсацией 4фтор-а-[2-метил-1-оксопропил]-у-оксо-И,в-дифенилбензенбутанамида и третичного бутилового эфира (4К-цис)-6-(2-аминоэтил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты.
Пример 1.
К раствору 1,32 г третичного бутилового эфира (4К-цис)-6-(2-аминоэтил)-2,2-диметил-1,3-диоксан-
4-уксусной кислоты (4,8 ммоль, 1,2 эквив.) в смеси 9:1 гептана и толуола (30 мл) последовательно добавили 0,49 г 2-метилмасляной кислоты (0,52 мл, 4,8 ммоль, 1,2 эквив.) и 1,66 г 4-фтор-а-[2-метил-1оксопропил]-у-оксо-И,в-дифенилбензенбутанамида (4,0 ммоль). Гетерогенную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 22 ч. Образовавшийся желтый раствор оставляли охлаждаться при комнатной температуре, разбавляли 30 мл трет-бутилметилового эфира и промывали последовательно 50 мл 1М ΝαΟΗ, 30 мл 1М НС1 и, наконец, солевым раствором. После выпаривания растворителей образовывался вязкий светло-коричневый осадок, который растворяли в 12 мл ацетонитрила, 2,2 мл воды и 0,6 мл 1М НС1. Полученный прозрачный раствор перемешивали ночь, в течение этого времени произошло образование осадка. Добавили 10 мл воды, а затем 20 мл ацетонитрила, который предпочтительно использовать для того, чтобы перевести полутвердый осадок в фильтруемую форму. Перемешивание продолжали в течение по меньшей мере 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали, высушенный на воздухе материал дважды перекристаллизовывали из ацетонитрила и продукт сушили в вакууме при 20-25°С до постоянной массы.
Получали 0,70 г, 28,5% кристаллизованного третичного бутилового эфира [К.-(К*,К*)]-2-(4фторфенил)-3,5-дигидрокси-5-( 1-метилэтил)-3 -фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (II) с температурой плавления в диапазоне 60-90°С. Чистота полученного продукта составила около 96%.
Пример 2.
К раствору 1,32 г третичного бутилового эфира (4К-цис)-6-(2-аминоэтил)-2,2-диметил-1,3-диоксан4-уксусной кислоты (4,8 ммоль) в смеси 9:1 гептана и толуола (30 мл) добавили последовательно 0,245 г 2-метилмасляной кислоты (0,26 мл, 2,4 ммоль) и 1,66 г 4-фтор-а-[2-метил-1-оксопропил]-у-оксо-^вдифенилбензенбутанамида (4,0 ммоль). Гетерогенную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 48 ч. Полученный желтый раствор оставляли охлаждаться при комнатной температуре, разбавляли 30 мл трет-бутилметилового эфира и промывали последовательно 50 мл 1М ΝαΟΗ, 30 мл 1М НС1 и, наконец, солевым раствором. После выпаривания растворителей образовывался вязкий остаток оранжевого цвета, который растворяли в 12 мл ацетонитрила, 2,2 мл воды и 0,6 мл 1М НС1. Полученную смесь нагревали при 45-49°С с перемешиванием в течение 5,5 ч до полного превращения промежуточного вещества формулы (I) согласно ВЭЖХ анализу. Смесь оставляли охлаждаться и продолжали перемешивание при 20-25°С 2 ч, в течение этого периода началось выпадение осадка. Добавили 10 мл воды, а затем 10 мл ацетонитрила, последний предпочтительно использовать для превращения полутвердого осадка в фильтруемую суспензию, после чего продолжали перемешивание в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровали, отфильтрованный осадок промывали 4 мл 50%-ного (объем/объем) водным раствором ацетонитрила, а затем продукт сушили в вакууме при 20-25°С до постоянной массы (0,754 г). Оставшийся фильтрат перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Вторую порцию осадка отфильтровывали, промывали 4 мл 50%-ного (объем/объем) водного раствора ацетонитрила, а затем продукт сушили в вакууме при 20-25°С до постоянной массы (0,373г). Этот продукт согласно ВЭЖХ анализу является идентичным продукту, полученному из первой порции. Получали 1,127 г, 45,8%-ного кристаллизованного третичного бутилового эфира [К.-(К*,К*)]-2-(4-фторфенил)-в,5дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (II) с температурой плавления 84-91°С. Чистота полученного продукта оказалась выше 98%.
Получение формы I третичного бутилового эфира [К.-(К*,К*)]-2-(4-фторфенил)-в,5-дигидрокси-5(1 -метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1 -гептановой кислоты (II)
Пример 3.
г, 4,58 ммоль третичного бутилового эфира (4К-цис)-6-{2-[2-(4-фторфенил)-5-(1-метилэтил)-3фенил-4-[(фениламино)карбонил]пиррол-1-ил]этил}-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты (I) поместили в 50 мл колбу и суспендировали в 13,5 мл ацетонитрила, 2,6 мл воды и 0,72 мл 1М НС1. Реакционную смесь перемешивали не менее 12 ч, после чего добавляли 30 мл воды и перемешивание про
- 5 010166 должали не менее 1 ч. Твердое вещество отфильтровали и отфильтрованный осадок промывали 1 мл воды. Влажный осадок сушили при 20-25°С в течение 3 ч и при 45-50°С в течение 6 ч, пока ПВС (потеря веса при сушке) не составила <0,5%.
Получали 185,8 мг, 98,9% третичного бутилового эфира [Я-(Я*,Я*)]-2-(4-фторфенил)-в,5дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (II) с температурой плавления в диапазоне 100-102°С. Чистота полученного продукта составила более 99%.
Получение формы II третичного бутилового эфира [Я-(Я*,Я*)]-2-(4-фторфенил)-в,5-дигидрокси-5(1 -метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1 -гептановой кислоты (II).
Пример 4.
г, 15,3 ммоль третичного бутилового эфира (4Я-цис)-6-{2-[2-(4-фторфенил)-5-(1-метилэтил)-3фенил-4-[(фениламино)карбонил]пиррол-1-ил]этил}-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты (I) добавили в 500 мл колбу и суспендировали в 45 мл ацетонитрила, 18,8 мл воды и 2,4 мл 1М НС1. Реакционную смесь нагревали до 45°С до полного растворения исходного материала, ход реакции контролировали ВЭЖХ. После 4 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли 100 мл воды. Твердый осадок отфильтровывали и осадок промывали 50 мл смеси растворителей, содержащей ацетонитрил и воду (1:1, объем:объем). Влажный осадок сушили при 20-25°С на воздухе до постоянной массы.
Получили 8,45 г, 89,9% третичного бутилового эфира [Я-(Я*,Я*)]-2-(4-фторфенил)-в,5-дигидрокси-
5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (II) с температурой плавления 142-145°С. Чистота полученного продукта составила более 99%.
Пример 5.
г, 1,5 ммоль третичного бутилового эфира [Я-(Я*,Я*)]-2-(4-фторфенил)-в,5-дигидрокси-5-(1метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино) карбонил]-1Н-пиррол-1 -гептановой кислоты (II) растворяли в 5 мл ацетонитрила и нагревали с обратным холодильником до кипения. Кристаллизующуюся смесь медленно охлаждали до комнатной температуры, после чего образовались кристаллы. Густую суспензию охлаждали до 0-5°С и кристаллы отфильтровали. Продукт сушили на воздухе при 20-25°С до постоянной массы.
Получали 0,915г, 91,5% кристаллического третичного бутилового эфира [Я-(Я*,Я*)]-2-(4фторфенил)-3,5-дигидрокси-5-( 1-метилэтил)-3 -фенил-4-[(фениламино)карбонил]- 1Н-пиррол-1 -гептановой кислоты (II) с температурой плавления 146-148°С. Чистота полученного продукта составляет более 99%.
Пример 6.
г, 1,5 ммоль третичного бутилового эфира [Я-(Я*,Я*)]-2-(4-фторфенил)-в,5-дигидрокси-5-(1метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (II) растворяли в 10 мл 2-пропанола при температуре кипения растворителя. Кристаллизующуюся смесь медленно охлаждали до комнатной температуры, а затем до 0-5°С. Образовавшиеся кристаллы отфильтровывали. Продукт сушили при 20-25°С на воздухе до постоянной массы.
Получали 0,626 г, 62,6% кристаллизованного продукта с температурой плавления 141-143°С. Чистота полученного продукта составила более 99%.
Получение аморфной гемикальциевой соли аторвастатина.
Пример 7.
К раствору 1 г третичного бутилового эфира [Я-(Я*,Я*)]-2-(4-фторфенил)-в,5-дигидрокси-5-(1метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (II) (1,62 ммоль) в 3,4 мл метанола и 2,8 мл трет-бутилметилового эфира, добавляли 68,4 мг ΝαΟΗ (1,7 ммоль, 1,05 эквив.) и 5,8 мл воды. Реакционную смесь продували потоком азота в течение 5 мин и нагревали с обратным холодильником до кипения в течение 2-4 ч, пока концентрация исходного третичного бутилового эфира [Я(Я*,Я*)]-2-(4-фторфенил)-в,5-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (II) не стала меньше 0,5%, что определяли ВЭЖХ.
Реакционную смесь оставляли охлаждаться до 20-25°С, добавляли активный уголь и реакционную смесь перемешивали еще в течение 30 мин. Реакционную смесь фильтровали и рН фильтрата доводили до 8,0-8,2 добавлением НС1. Реакционную смесь промывали три раза по 2,9 мл трет-бутилметиловым эфиром и водную фазу фильтровали. Реакционную смесь продували потоком азота в течение 5 мин, а затем добавляли 0,179 г СаС12 (0,82 ммоль СаС12*6Н2О) и 6,8 мл воды в течение 15-20 мин при 20-25°С. После окончания добавления СаС12 реакционную смесь перемешивали еще в течение 15-30 мин. Затем в реакционную смесь медленно добавляли 6 мл воды для начала кристаллизации вязкой эмульсиоподобной смеси. Гемикальциевая соль аторвастатина образовывалась в виде частиц с размером до нескольких мм, что давало лучшую фильтруемость. Осадок отфильтровывали через 30 мин. Влажный осадок промывали водой. Собранный твердый материал сушили на воздухе с получением сухой твердой гемикальциевой соли аторвастатина.
Пример 8.
К раствору 9,22 г третичного бутилового эфира [Я-(Я*,Я*)]-2-(4-фторфенил)-в,5-дигидрокси-5-(1метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (II) (15 ммопь) в 61 мл
- 6 010166 метанола и 52 мл трет-бутилметилового эфира добавили 0,63 г ЫаОН (15,7 ммоль, 1,05 эквив.) и 104 мл воды. Реакционную смесь продували потоком азота в течение 5 мин и кипятили с обратным холодильником в течение 2-4 ч, пока концентрация исходного третичного бутилового эфира [Е-(К*,Р*)]-2-(4фторфенил)-3,5-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты (II) не составила менее 0,5%, что определяли ВЭЖХ.
Реакционную смесь оставляли охлаждаться до 20-25°С, рН доводили до 8,0-8,2 добавлением НС1. Реакционную смесь трижды промывали трет-бутилметиловым эфиром по 26 мл и водную фазу фильтровали. Реакционную смесь продували потоком азота в течение 5 мин, затем добавляли 1,80 г СаС12 (8,2 ммоль СаС12-6Н2О) и 64 мл воды в течение 15-25 мин при температуре 20-25°С. После окончания добавления СаС12 реакционную смесь перемешивали еще в течение 15-30 мин, затем в реакционную смесь медленно добавляли 270 мл воды для начала кристаллизации вязкой эмульсиоподобной смеси. Гемикальциевая соль аторвастатина образовывалась в виде гранул с улучшенной фильтруемостью. Осадок отфильтровывали и влажный осадок промывали смесью воды и метанола, а в конце водой. Собранный твердый осадок сушили на воздухе с получением сухой твердой гемикальциевой соли аторвастатина.
Сухую гемикальциевую соль аторвастатина можно, по желанию, размолоть в сухой крупошлифовальной машине.
Пример 9.
К раствору 5,47 г третичного эфира (4В-цис)-6-{2-[2-(4-фторфенил)-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4[(фениламино)карбонил]пиррол-1-ил]этил}-2,2-диметил-1,3-диоксан-4-уксусной кислоты (20 ммоль, 1 эквив.) в смеси 9:1 гептана и толуола (150 мл) последовательно добавляли 2,04 г триметилуксусной кислоты (2,30 мл, 20 ммоль, 1,0 эквив.) и 8,30 г 4-фтор-а-[2-метил-1-оксопропил]-у-оксо-Ы,3дифенилбензенбутанамида (20 ммоль). Гетерогенную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 25 ч. Полученный желтый раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры, разбавляли 150 мл трет-бутилметилового эфира и промывали последовательно 150 мл 1М ЫаОН, дважды по 150 мл 1М НС1 и, наконец, солевым раствором. После выпаривания растворителей образовывалась ярко-желтая пена, которую растворяли в 60 мл ацетонитрила, 11 мл воды и 3,0 мл 1М НС1. Полученную смесь нагревали при 45-50°С с перемешиванием в течение 6,5 ч до полного превращения промежуточного соединения формулы (I) согласно анализу ВЭЖХ. Смесь оставляли охлаждаться, добавляли 50 мл воды и перемешивали при 20-25°С 2 ч, в течение этого времени начиналось выпадение осадка. Затем добавляли 50 мл ацетонитрила для перевода полутвердого осадка в фильтруемую суспензию и продолжали перемешивание в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали, промывали его 20 мл 50%-ного (объем/объем) водного раствора ацетонитрила и сушили в вакууме при 20-25°С до постоянной массы. Получали 4,77 г (39%) соединения формулы (II) с температурой плавления 90-95°С и чистотой более 98%.
К раствору 4,75 г эфира (II) (7,73 ммоль) в 16,5 мл метанола и 14 мл трет-бутилметилового эфира добавляли 0,325 г ЫаОН (8,1 ммоль, 1,05 эквив.) и 29 мл воды. Реакционную смесь продували потоком азота в течение 5 мин, нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 4 ч и охлаждали до комнатной температуры. рН раствора доводили до 11 добавлением 2М ЫаОН и кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до 20-25°С, рН доводили до 8,0-8,2 добавлением НС1. Смесь трижды промывали по 15 мл трет-бутилметиловым эфиром и водную фазу фильтровали. Реакционную смесь продували потоком азота в течение 5 мин, добавляли 0,836 г СаС12-6Н2О (3,82 ммоль, 0,99 эквив.) в 19 мл воды в течение 15-20 мин при 20-25°С. После завершения добавления СаС12 реакционную смесь перемешивали еще в течение 15-30 мин и к реакционной смеси медленно добавляли 80 мл воды для начала кристаллизации вязкой эмульсиоподобной смеси. Гемикальциевая соль аторвастатина образовалась в виде гранул с улучшенной фильтруемостью. Твердое вещество отфильтровывали через 2 ч. Влажный осадок промывали смесью воды и метанола, а затем водой. Собранный осадок сушили на воздухе с получением 3,817 г (33% от 4-фтор-а-[2-метил-1-оксопропил]-уоксо-Ы,в-дифенилбензенбутанамида) сухой твердой гемикальциевой соли аторвастатина.

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Кристаллическая форма 1 трет-бутилового эфира аторвастатина формулы (II) отличающаяся наличием в порошковой рентгенодифрактограмме пиков при значениях угла 2-тета: 6,10,
    - 7 010166
    6,83, 10,77, 17,01 ± 0,1°.
  2. 2. Кристаллическая форма 1 по п.1, отличающаяся наличием в порошковой рентгенодифрактограмме пиков при значениях угла 2-тета: 6,10, 6,83, 10,77, 12,18, 16,20, 17,01, 17,65, 19,07, 19,80, 21,25, 21,64, 23,70, 27,60 ±0,1°.
  3. 3. Кристаллическая форма 1 трет-бутилового эфира аторвастатина (II), отличающаяся тем, что имеет кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), изображенную на фиг. 3, с начальной температурой около 97°С.
  4. 4. Способ получения кристаллической формы 1 по любому из пп. 1-3, включающий растворение любой формы диметилкеталя трет-бутилового эфира аторвастатина формулы (I) добавление водного раствора кислоты, предпочтительно НС1, при температуре 10-50°С, предпочтительно при 10-40°С, наиболее предпочтительно при комнатной температуре.
  5. 5. Способ по п.4, дополнительно включающий проведение реакции взаимодействия диметилкеталя трет-бутилового эфира аторвастатина (I) с кислотой в течение 3-24 ч при той же температуре до завершения реакции.
  6. 6. Способ по п.5, дополнительно включающий добавление воды к реакционной смеси после завершения реакции для осаждения трет-бутилового эфира аторвастатина (II).
  7. 7. Способ по п.6, где объем воды, добавляемой к реакционной смеси, больше, чем объем смешивающегося с водой растворителя.
  8. 8. Способ по п.6 или 7, где объем воды, добавляемой к реакционной смеси, больше, чем объем реакционной смеси.
  9. 9. Способ по любому из пп.4-8, где смешивающийся с водой растворитель и водный раствор кислоты используются в соотношении 10:1, предпочтительно 6:1 и наиболее предпочтительно 4:1 (по объему).
  10. 10. Способ по любому из пп.4-9, где смешивающимся с водой растворителем является ацетонитрил.
  11. 11. Кристаллическая форма 2 трет-бутилового эфира аторвастатина формулы (II) отличающаяся наличием в порошковой рентгенодифрактограмме пиков при значениях угла 2-тета: 6,48, 12,15, 17,21, 18,34, 20,18, 20,47, 24,45 ±0,1°.
  12. 12. Кристаллическая форма 2 по п.11, отличающаяся наличием в порошковой рентгенодифрактограмме пиков при значениях угла 2-тета: 6,48, 7,59, 10,97, 12,15, 15,02, 17,21, 18,34, 20,18°, 20,47, 21,59, 24,45, 26,07, 29,41 ± 0,1°.
  13. 13. Кристаллическая форма 2 трет-бутилового эфира аторвастатина формулы (II), отличающаяся тем, что имеет кривую ДСК, изображенную на фиг. 4, с начальной температурой около 144°С.
  14. 14. Способ получения кристаллической формы 2 трет-бутилового эфира аторвастатина по любому из пп.11-13, включающий растворение любой формы диметилкеталя трет-бутилового эфира аторвастатина формулы (I) в смешивающемся с водой растворителе, добавление водного раствора кислоты, предпочтительно НС1 и нагревание смеси до 50-100°С, предпочтительно до температуры кипения смеси.
  15. 15. Способ по п.14, дополнительно включающий проведение реакции взаимодействия диметилкеталя трет-бутилового эфира аторвастатина (I) с кислотой в течение 3-24 ч при той же температуре до за- 8 010166 вершения реакции.
  16. 16. Способ по п.15, дополнительно включающий добавление воды к реакционной смеси после завершения реакции для осаждения трет-бутилового эфира аторвастатина (II).
  17. 17. Способ по п.16, где объем воды, добавляемой к реакционной смеси, больше, чем объем смешивающегося с водой растворителя.
  18. 18. Способ по пп.16, 17, где объем воды, добавляемой к реакционной смеси, больше, чем объем реакционной смеси.
  19. 19. Способ по любому из пп.14-18, где смешивающимся с водой растворителем является ацетонитрил.
  20. 20. Способ по любому из пп.14-19, где смешивающийся с водой растворитель и водный раствор кислоты используются в отношении 10 к 1, предпочтительно 6 к 1, наиболее предпочтительно 4 к 1 (по объему).
  21. 21. Применение кристаллической формы 1 по любому из пп.1-3 для получения гемикальциевой соли аторвастатина в аморфной или кристаллической форме или их смеси.
  22. 22. Применение кристаллической формы 2 по любому из пп.11-13 для получения гемикальциевой соли аторвастатина в аморфной или кристаллической форме или их смеси.
  23. 23. Способ получения гемикальциевой соли аторвастатина с использованием кристаллической формы 1 по любому из пп.1-3 или кристаллической формы 2 по любому из пп.11-13, включающий осуществление взаимодействия кристаллической формы 1 или кристаллической формы 2 с основанием в растворителе, добавление соли кальция для образования гемикальциевой соли аторвастатина и проведение осаждения гемикальциевой соли аторвастатина.
  24. 24. Способ по п.23, где растворитель представляет собой смесь трет-бутилметилового эфира, метанола и воды, где объем воды больше объема трет-бутилметилового эфира, и где осаждение гемикальциевой соли аторвастатина проводят, добавляя воду к реакционной смеси.
EA200601651A 2004-04-09 2005-04-08 Полиморфные формы трет-бутилового эфира аторвастатина и их использование в качестве промежуточных соединений для получения аторвастатина EA010166B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200400112A SI21745A (sl) 2004-04-09 2004-04-09 Polimorfi derivata 1-pirol-1-heptanojske kisline, intermediata za pripravo atorvastatina
PCT/EP2005/003733 WO2005097742A1 (en) 2004-04-09 2005-04-08 Polymorphs of atorvastatin tert.-butylester and use as intermediates for the preparation of atorvastatin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601651A1 EA200601651A1 (ru) 2007-02-27
EA010166B1 true EA010166B1 (ru) 2008-06-30

Family

ID=34963800

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601651A EA010166B1 (ru) 2004-04-09 2005-04-08 Полиморфные формы трет-бутилового эфира аторвастатина и их использование в качестве промежуточных соединений для получения аторвастатина

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP1732886B1 (ru)
CN (2) CN101538238B (ru)
AT (1) ATE459602T1 (ru)
DE (1) DE602005019703D1 (ru)
DK (1) DK1732886T3 (ru)
EA (1) EA010166B1 (ru)
ES (1) ES2339570T3 (ru)
HR (1) HRP20100217T1 (ru)
NO (1) NO20065146L (ru)
PL (1) PL1732886T3 (ru)
PT (1) PT1732886E (ru)
RS (1) RS51259B (ru)
SI (2) SI21745A (ru)
UA (1) UA86059C2 (ru)
WO (1) WO2005097742A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009514851A (ja) * 2005-11-08 2009-04-09 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法
US20100260851A1 (en) * 2007-07-11 2010-10-14 Actavis Group Ptc Ehf Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium
US20090081801A1 (en) * 2007-08-15 2009-03-26 Vinod Kumar Kansal Process for synthesis of pyrrole derivative, an intermediate for atorvastatin
CN101560177B (zh) * 2008-04-16 2012-10-03 北京万全阳光医学技术有限公司 一种阿托伐他汀钙的制备方法
SI2413911T1 (sl) 2009-03-31 2014-04-30 Krka, D.D., Novo Mesto Progresivna emulzijska kristalizacija
CN105693587A (zh) * 2016-01-15 2016-06-22 安徽悦康凯悦制药有限公司 一种阿托伐他汀钙的生产工艺
CN109280024A (zh) * 2018-10-09 2019-01-29 河南师范大学 一种高纯度阿托伐他汀叔丁酯的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002043667A2 (en) * 2000-11-16 2002-06-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. HYDROLYSIS OF [R(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-β,δ -DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID ESTERS WITH CALCIUM HYDROXIDE
WO2002055519A2 (en) * 2001-01-09 2002-07-18 Warner Lambert Co Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r, 4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
WO2003016317A1 (en) * 2001-08-16 2003-02-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002043667A2 (en) * 2000-11-16 2002-06-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. HYDROLYSIS OF [R(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-β,δ -DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1-HEPTANOIC ACID ESTERS WITH CALCIUM HYDROXIDE
WO2002055519A2 (en) * 2001-01-09 2002-07-18 Warner Lambert Co Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r, 4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
WO2003016317A1 (en) * 2001-08-16 2003-02-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LEE ET AL.: "Atorvastatin, and HMG-COA reductase inhibitor and effective lipid-regulating agent. Part II", J. LABELLED COMPOUNDS AND RADIOPHARMACEUTICALS, vol. 42, 1999, pages 129-133, XP002331696, cited in the application, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
EA200601651A1 (ru) 2007-02-27
CN101538238A (zh) 2009-09-23
DE602005019703D1 (de) 2010-04-15
NO20065146L (no) 2006-11-08
PL1732886T3 (pl) 2010-08-31
SI1732886T1 (sl) 2010-06-30
CN1946687B (zh) 2011-09-28
DK1732886T3 (da) 2010-06-14
ATE459602T1 (de) 2010-03-15
CN101538238B (zh) 2012-08-29
EP1732886B1 (en) 2010-03-03
SI21745A (sl) 2005-10-31
ES2339570T3 (es) 2010-05-21
EP1732886A1 (en) 2006-12-20
PT1732886E (pt) 2010-03-12
UA86059C2 (ru) 2009-03-25
CN1946687A (zh) 2007-04-11
RS51259B (sr) 2010-12-31
HRP20100217T1 (hr) 2010-05-31
WO2005097742A1 (en) 2005-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100790766B1 (ko) 아토르바스타틴의 결정 형태, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP2192112B1 (en) Process for preparing atorvastatin hemi-calcium Form I
KR100400805B1 (ko) 무정형[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산칼슘염(2:1)의신규제조방법
US7994343B2 (en) Process for the production of atorvastatin calcium in amorphous form
KR100664353B1 (ko) 비결정형 아토르바스타틴 칼슘의 제조 방법
EA010166B1 (ru) Полиморфные формы трет-бутилового эфира аторвастатина и их использование в качестве промежуточных соединений для получения аторвастатина
IE902659A1 (en) [R-(R*R*)]1-2-(4-FLUOROPHENYL)ß,Ù-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL¹-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1-HEPTANOIC¹ACID, ITS LACTONE FORM AND SALTS THEREOF
US20060122403A1 (en) Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
WO2008084494A1 (en) Novel polymorphic forms of carvedilol dihydrogen phosphate and process for preparing the same
US6646133B1 (en) Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US20090099371A1 (en) Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt
WO2007096751A1 (en) Process for the preparation of atorvastatin calcium
WO2012025939A1 (en) Pitavastatin calcium and process for its preparation
JP2009543773A (ja) ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の多形体及びその使用
WO2006021969A1 (en) Process for atorvastatin calcium amorphous
US20060084816A1 (en) Process for the production of atorvastatin calcium
KR101050722B1 (ko) 무정형 아토르바스타틴 칼슘염의 제조방법
RU2294924C2 (ru) Форма vi аторвастатина кальция или ее гидраты
US20040063969A1 (en) Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
WO2006067795A2 (en) Novel polymorphic forms of atorvastatin lactone and process for preparing the same
WO2005033078A1 (en) Process for the production of atorvastatin calcium
ZA200501802B (en) Atorvastatin calcium form VI or hydrates thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU