KR100790766B1 - 아토르바스타틴의 결정 형태, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 본원에서 다형체 형태 X, A, B1, B2, C, D 및 E로서 지칭한 아토르바스타틴 칼슘(2:1)의 신규한 결정 형태에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 당해 결정 형태의 제조방법 및 당해 결정 형태를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
아토르바스타틴 칼슘, 다형체 형태
Description
본 발명은 아토르바스타틴(Atorvastatin) 칼슘의 결정 형태, 이의 제조방법 및 이러한 결정 형태를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 아토르바스타틴 칼슘의 결정 형태에 관한 것이다. 아토르바스타틴 칼슘은 화학명, [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 칼슘 염(2:1)으로 공지되어 있다. 아토르바스타틴의 화학식은 다음과 같다:
아토르바스타틴 칼슘은 경구 활성으로 콜레스테롤을 낮추는, 간-선택적 HMG-CoA 리덕타제 억제제이다. 아토르바스타틴 칼슘의 제조방법은 US-A-5,298,627, US-A-5,273,995 및 WO-A-97/03960 및 문헌[참조문헌; P.L.Brower et al., in Tetrahedron Letters (1992), vol. 33, pages 2279-2282, K.L. Baumann et al., in Tetrahedron Letters (1992), vol. 33, pages 2283-2284 and A. Graul et al. in Drugs Future (1997), vol. 22, pages 956-968]에 기재되어 있다.
상기 칼슘 염(2:1)은 아토르바스타틴 칼슘을 간편하게 제형화할 수 있도록 하기 때문에 바람직하다. 상기한 특허 및 문헌의 방법으로 무정형 아토르바스타틴 칼슘이 제조된다.
WO-A-97/03958 및 WO-A-97/03959에 기술된 아토르바스타틴 칼슘(2:1)의 제조로 각각 다형체 형태 III 및 I, II 및 IV를 갖는 결정형 아토르바스타틴 칼슘이 분리된다. 그러나, 제형이 엄격한 약제 요건 및 명세사항을 충족하도록 하기 위해서는, 여전히, 재생가능하고 순수한 결정 형태인 아토르바스타틴 칼슘을 제조해야할 필요성이 있다. 또한, 특수 저장 조건을 설정할 필요 없이, 생성물이 연장된 시간 동안 안정한 것이 경제적으로 바람직하다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 본원에서 형태 X, 형태 A, 형태 B1, 형태 B2, 형태 C, 형태 D 및 형태 E로 지칭되는 아토르바스타틴 칼슘 염(2:1)의 몇가지 신규한 결정 형태가 밝혀졌다. 본 발명의 신규한 결정 형태는 열적 안정성 및/또는 용해도 특징이 우수하다.
따라서, 본 발명은 아토르바스타틴 칼슘 염(2:1)의 다형체 형태 X, A, B1, B2, C, D 및 E에 관한 것이다.
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31.0 (vw), 18.6 (m), 17.0 (w), 15.3 (vw), 12.8 (w), 11.2 (m), 9.6 (s), 9.3 (w), 8.6 (w), 7.4 (m), 6.5 (vw), 6.2 (vw), 5.47 (w), 5.21 (m), 4.64 (vs), 4.46 (s), 4.14 (m), 3.97 (m), 3.74 (m), 3.62 (vw), 3.38 (w), 3.10 (m)에서 d-값(Å)으로서 표현되는 특징적 피크를 갖는 특징적 X-선 분말 회절을 나타내는 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 칼슘 염의 결정 다형체를 본원에서 형태 A로서 지정한다.
27.9 (m), 17.0 (m), 14.2 (w), 12.1 (vs), 10.1 (s), 8.6 (m), 7.1 (m), 6.1 (vw), 5.27 (m), 4.89 (m), 4.68 (m), 4.46 (m), 4.22 (m), 3.90 (w), 3.70 (w), 2.36 (vw)에서 d-값(Å)으로서 표현되는 특징적 피크를 갖는 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 칼슘 염의 결정 다형체를 본원에서 형태 B1으로서 지정한다.
28.1 (m), 17.2 (m), 14.0 (vw), 12.3 (s), 10.4 (s), 8.6 (m), 7.5 (w), 7.0 (m), 5.28 (m), 4.88 (m), 4.55 (m), 4.27 (m), 3.88 (vw), 3.73 (m)에서 d-값(Å)으로서 표현되는 특징적 피크를 갖는 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3- 페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 칼슘 염의 결정 다형체를 본원에서 형태 B2로서 지정한다.
28.8 (m), 24.0 (m), 17.1 (m), 11.3 (s), 9.8 (vw), 8.3 (w), 7.7 (vw), 6.9 (vw), 5.64 (vw), 5.21 (w), 4.59 (m), 4.39 (w), 4.16 (w), 3.70 (w)에서 d-값(Å)으로서 표현되는 특징적 피크를 갖는 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 칼슘 염의 결정 다형체를 본원에서 형태 C로서 지정한다.
33.7 (w), 31.0 (m), 16.9 (m), 10.3 (s), 7.7 (w), 6.4 (vw), 4.84 (s)에서 d-값(Å)으로서 표현되는 특징적 피크를 갖는 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 칼슘 염의 결정 다형체를 본원에서 형태 D로서 지정한다.
26.8 (s), 9.4 (w), 4.6 (m)에서 d-값(Å)으로서 표현되는 특징적 피크를 갖는 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 칼슘 염의 결정 다형체를 본원에서 형태 E로서 지정한다.
X-선 분말 회절 패턴 이론에 관한 논의는 문헌[참조: "X-ray diffraction procedures" by H.P. Klug and L.E. Alexander, J. Wiley, New York (1974)]에서 찾아볼 수 있다.
또한, 본 발명은 형태 X, 형태 A, 형태 B1, 형태 B2, 형태 C, 형태 D 및 형태 E의 제조방법에 관한 것이다.
형태 X는 일반적으로 유기 용매 중의 아토르바스타틴 칼슘의 용액을 건조시켜 제조할 수 있다. 이러한 유기 용매의 예로는 메탄올과 같은 알콜이 있다. 바람직하게는, 상기 용액은 에테르, 예를 들어, 메틸 3급-부틸 에테르와 같은 유기 비용매를 또한 함유한다. 건조는 승온하에 또는 바람직하게는 실온에서 수행할 수 있다. 경우에 따라, 제조 공정 동안 형태 X로 씨딩시킬 수 있다.
형태 A는 일반적으로 형태 X 또는 무정형을 알콜, 특히 이소프로판올과 같은 유기 용매 속에 현탁시켜 제조할 수 있다. 유기 용매가 추가의 용매로서 소량의 물을 함유하는 것이 바람직하다. 물의 양은 바람직하게는 현탁액의 약 0.1 내지 5용적%, 바람직하게는 약 0.5 내지 2용적%, 특히 약 1용적%이다. 현탁액을 10 내지 60℃(바람직하게는 30 내지 50℃)에서 특히 10시간 내지 40시간과 같이 장시간 동안 처리하는 것이 바람직하다. 경우에 따라, 제조 공정 동안 형태 A로 씨딩시킬 수 있다. 형태 A는 아토르바스타틴 락톤을 NaOH와 반응시켜 아토르바스타틴 나트륨을 형성시킨 다음, 알콜, 특히 이소프로판올과 같은 유기 용매 속에서 CaCl2와 반응시켜 제조할 수도 있다. 유기 용매가 추가의 용매로서 소량의 물을 함유하는 것이 바람직하다. 물의 양은 바람직하게는 0.1 내지 10%이다. 경우에 따라, 제조 공정 동안 형태 A로 씨딩시킬 수 있다. 또한, 형태 A는 아토르바스타틴 락톤과 Ca(OH)2을 알콜, 특히 이소프로판올과 같은 유기 용매 속에서 반응시켜 직접적으로 제조할 수 있다. 유기 용매가 추가의 용매로서 소량의 물을 함유하는 것이 바람직하다. 물의 양은 바람직하게는 0.1 내지 10%이다. 경우에 따라, 제조 공정 동안 형태 A로 씨딩시킬 수 있다.
또한, 형태 A는 아토르바스타틴 암모늄 염과 Ca(II)-아세테이트를 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물, 바람직하게는 3급-부틸 메틸 에테르(TBME)와 이소프로판올의 혼합물 속에서 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응에서 형성된 고체는 여과시켜 분리한 다음, 알콜, 특히 이소프로판올과 같은 유기 용매 중의 현탁액으로서 교반한다. 유기 용매가 추가의 용매로서 소량의 물을 함유하는 것이 바람직하다. 물의 양은 바람직하게는 0.1 내지 10%이다. 현탁액을 10 내지 60℃의 온도에서 특히 10시간 내지 60시간과 같이 장시간 동안 처리하는 것이 바람직하다. 경우에 따라, 제조 공정 동안 형태 A로 씨딩시킬 수 있다.
형태 B1은 일반적으로 형태 X 또는 무정형을 테트라하이드로푸란과 같은 추가의 유기 용매를 함유하는 아세토니트릴 속에 현탁시켜 제조할 수 있다. 현탁액을 10 내지 50℃(바람직하게는 실온)에서 특히 10시간 내지 40시간과 같이 장시간 동안 처리하는 것이 바람직하다. 경우에 따라, 제조 공정 동안 형태 B1로 씨딩시킬 수 있다.
형태 B2은 일반적으로 형태 X 또는 무정형을 아세토니트릴, 바람직하게는 순수한 아세토니트릴 속에 현탁시켜 제조할 수 있다. 현탁액을 10 내지 50℃(바람직하게는 30 내지 50℃)의 온도에서 특히 10시간 내지 40시간과 같은 장시간 동안 처리하는 것이 바람직하다. 경우에 따라, 제조 공정 동안 형태 B2로 씨딩시킬 수 있 다.
형태 C는 일반적으로 형태 X 또는 무정형을 이소프로판올과 물의 혼합물 속에 현탁시키고 당해 현탁액을 실온에서 10시간 내지 40시간과 같은 장시간 동안 처리하여 제조할 수 있다. 경우에 따라, 제조 공정 동안 형태 C로 씨딩시킬 수 있다.
형태 D는 일반적으로 형태 X 또는 무정형을 약 20 내지 60℃의 온도에서 10시간 내지 40시간과 같은 장시간 동안 에탄올과 물의 혼합물속에 현탁시켜 제조할 수 있다. 경우에 따라, 제조 공정 동안 형태 D로 씨딩시킬 수 있다.
형태 E는 임의 형태의 아토르바스타틴, 바람직하게는 형태 X의 용액을 2-부타논 속에서 또는 2-부타논과 헵탄 또는 에틸아세테이트의 용매 혼합물 또는 2-부타논, 헵탄과 에틸아세테이트의 3개의 혼합물로부터 증발시켜 제조할 수 있다. 증발은 바람직하게는 천천히, 예를 들어, 10시간 내지 40시간 이내에 수행한다.
본 발명의 다른 목적은 유효량의 결정 다형체 형태 X, 형태 A, 형태 B1, 형태 B2, 형태 C, 형태 D 또는 형태 E와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
다형체 형태는 단일 성분 또는 혼합물로서 사용될 수 있다.
아토르바스타틴 칼슘의 신규한 다형체 형태에 관해서는, 이들 다형체 형태가 아토르바스타틴 칼슘의 총량을 기준으로 하여 하나 이상의 신규 형태 25 내지 100중량%, 특히 50 내지 100중량%를 함유하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 이러한 아토르바스타틴 칼슘의 신규 다형체 형태의 양은 75 내지 100중량%, 특히 90 내지 100중량%이다. 95 내지 100중량%의 양이 매우 바람직하다.
하기의 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 온도는 섭씨 단위이다.
실시예 1: 다형체 형태 X의 제조
아토르바스타틴 칼슘 형태 X는 아토르바스타틴 칼슘 127mg을 메탄올 2.0㎖와 메틸 3급-부틸 에테르 6.0㎖의 혼합물 속에 용해시키고 당해 용액을 실온에서 건조시켜 제조한다. 형태 X는 도 1에 제시한 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 무수 질소하에 약 16시간 동안 실온에서 평형화시킨 후 밀봉된, 폐쇄된 샘플 팬에서의 시차주사열량계는 168℃의 융점 및 약 27J/g의 용융 엔탈피를 나타낸다(도 6 참조). 형태 X를 표준 조건하에 저장할 경우 약 4%의 물을 함유한다.
실시예 2: 다형체 형태 A의 제조
형태 A는 형태 X 100mg을 이소프로판올 3.0㎖와 함께 H2O 50㎕ 속에 현탁시키고 이 현탁액을 40℃에서 교반하여 제조한다. 9시간 후, 추가량의 물 50㎕를 상기 현탁액에 첨가하고 40℃에서 추가로 20시간 동안 교반을 지속한다. 현탁액을 여과하고 결정 형태 A를 수득한다. 형태 A는 도 2에 제시한 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 무수 질소하에 약 16시간 동안 실온에서 평형화시킨 후 밀봉된 폐쇄된 샘플 팬에서의 시차주사열량계는 179℃의 융점 및 53J/g의 용융 엔탈피를 나타낸다(도 6 참조)을 나타낸다.
상기 실시예에서는 형태 X 대신에 아토르바스타틴 칼슘의 무정형으로부터 출발할 수도 있다.
실시예 3: 다형체 형태 B1의 제조
아토르바스타틴 칼슘 결정 형태 B1은 아토르바스타틴 칼슘 형태 X 145mg을 실온에서 아세토니트릴 1.0㎖와 테트라하이드로푸란 1.0㎖의 혼합물 속에 현탁시켜 제조한다. 반응 바이알의 캡을 개방시킨 상태에서 테트라하이드로푸란의 일부를 증발시켜 시스템 중의 아토르바스타틴 칼슘의 용해도를 천천히 감소시킨다. 3.5시간 후, 추가량의 아세토니트릴 1.0㎖를 반응 용기에 첨가하고 실온에서 약 15시간 동안 교반을 지속한다. 현탁액을 여과시킨 후, 결정 형태 B1을 수득한다. 형태 B1은 도 3에 제시한 바와 같은 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다.
상기 실시예에서는 형태 X 대신에 아토르바스타틴 칼슘의 무정형으로부터 출발할 수도 있다.
실시예 4: 다형체 형태 B2의 제조
형태 B2는 아토르바스타틴 칼슘 형태 X 117mg을 아세토니트릴 2.0㎖속에 현탁시키고 이 현탁액을 40℃에서 약 18시간 동안 교반하여 제조한다. 현탁액의 점도를 감소시키기 위해, 결정화 공정이 종결된 후 아세토니트릴 1.0㎖를 실온에서 상기 현탁액에 첨가한다. 수득되는 생성물은 도 3에 제시된 바와 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태 B2이다.
상기 실시예에서는 형태 X 대신에 아토르바스타틴 칼슘의 무정형으로부터 출발할 수도 있다.
실시예 5: 다형체 형태 C의 제조
형태 C는 아토르바스타틴 칼슘 형태 X 120mg을 이소프로판올 3.0㎖와 물 1.0㎖의 혼합물 속에 현탁시켜 제조한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 물 2.0㎖을 첨가하고 동일한 온도에서 15시간 동안 교반을 지속한다. 현탁액을 여과시킨 후, 도 4에 제시한 바와 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태 C를 수득한다.
상기 실시예에서는, 형태 X 대신에 아토르바스타틴 칼슘의 무정형으로부터 출발할 수도 있다.
실시예 6: 다형체 형태 D의 제조
형태 D는 형태 X 124mg을 에탄올 3.0㎖ 속에 현탁시키고 이 현탁액을 실온에서 교반하여 제조한다. 약 2시간 후, 고점도의 현탁액을 수득하고 물 1.0㎖을 상기 현탁액에 첨가하여 점도를 현저하게 감소시킨다. 물을 첨가한 후, 온도를 40℃로 천천히 상승시키고 약 16시간 동안 40℃에서 교반을 지속한다. 현탁액을 여과시킨 후, 도 5에 제시된 바와 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정 형태 D를 수득한다.
상기 실시예에서는, 형태 X 대신에 아토르바스타틴 칼슘의 무정형으로부터 출발할 수도 있다.
실시예 7: 다형체 형태 E의 제조
아토르바스타틴 형태 X 60mg을 2-부타논(예: Fluka No. 04380) 2.0㎖속에 용해시킨 다음, 헵탄(예: Fluka No. 51745) 2.0㎖를 실온에서 첨가한다. 상기 혼합물을 모든 고체 잔사가 용해될 때까지 수분 동안 50℃로 가열한다. 이어서 혼합물을 5℃로 천천히 냉각시키고 이후에 실온에서 평형화시킨다. 실온에서 용매를 약 10시간 내지 20시간 이내에 천천히 증발시킨다. 용매를 완전히 증발시킨 후, 아토르바스타틴 형태 E를 고체 잔사로서 수득한다. 형태 E의 X-선 회절 패턴은 도 7에 제시한다.
실시예 8
(a) 아토르바스타틴 락톤 III의 제조
디올 산(I)(5g, 8.9mmol)을 에탄올 10.7㎖ 속에 용해시키고 에탄올중 1.6M의 NH3 5.6㎖을 실온에서 첨가한다. 용액을 15분 내지 30분에 걸쳐서 교반하고, 이어서 용매를 감압하에 제거하여 무색 또는 연베이지색 발포체(5.15g, 약 100% 수율)를 수득한다.
암모늄 염(II)(23.91g, 41.7mmol)을 115㎖ 아세트산 속에 용해시킨다. 황색 용액을 35℃에서 약 16시간 동안 교반한다. 디옥산 200㎖를 2회 첨가하고 혼합물을 각각 40℃ 및 35mbar 압력에서 농축시킨다. 잔사를 TBME 200㎖ 속에 용해시키고 물 및 염수로 세척하고 황산마그네슘 위에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 아토르바스타틴 락톤(III) 21.4g(약 95% 수율)을 수득한다.
(b) 아토르바스타틴 락톤 III으로부터 출발한 아토르바스타틴 칼슘 형태 A의 제조
락톤 III(20.6g, 38.2mmol)을 2-프로판올/물(19:1) 757㎖ 속에 용해시키고, 수산화칼슘 1.41g(0.5eq)를 첨가한다. 혼탁한 용액을 이 용액이 농후한 현탁액으로 전환된 후 40℃에서 3일 동안 교반한다. 형태 A의 백색 결정을 여과시켜 수거하고 70℃ 및 20mbar 압력에서 밤새 건조시킨다. 수율: 19.0g, 86%.
실시예 9: 아토르바스타틴 암모늄 염(II)으로부터 출발한 아토르바스타틴 칼슘 형태 A의 제조
암모늄 염 II(2g, 3.5mmol)를 TBME/이소프로판올(1:2) 20㎖ 속에 용해시키고 칼슘아세테이트 수화물(0.5eq)의 용액을 실온에서 적가한다. 침전된 칼슘 염을 여과시켜 수거하고 70℃ 및 20mbar에서 건조시킨다(수율 1.6g, 약 80%). 이어서 수득된 분말을 40℃에서 2-프로판올/물(19:1) 58㎖ 속에서 교반하고 5%의 형태 A 결정으로 씨딩한다. 4일 후에 아토르바스타틴 칼슘 형태 A를 여과시켜 수거한다(수율 1.5g, 91%).
도면의 간단한 설명
도 1은 형태 X에 대한 특징적 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 형태 A에 대한 특징적 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 3은 형태 B1 및 B2에 대한 특징적 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 4는 형태 C에 대한 특징적 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 5는 형태 D에 대한 특징적 X-선 분말 회절 패턴이다.
도 6은 형태 A 및 형태 X에 대한 특징적 시차주사열량계(DSC)의 스캔이다.
도 7은 형태 E에 대한 특징적 X-선 분말 회절 패턴이다.
Claims (16)
- 27.9 (s), 20.9 (w), 18.9 (w), 16.1 (w), 11.1 (m), 10.5 (m), 9.1 (m), 5.53 (m), 5.07 (w), 4.77 (vw), 4.55 (m), 4.13 (w), 3.69 (w)[여기서, (s)는 강한 강도이고, (m)은 중간 강도이며, (w)는 약한 강도이고, (vw)는 매우 약한 강도이다]에서 d-값(Å)으로 표현되는 특징적 피크를 갖는 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 칼슘 염의 결정 다형체.
- 31.0 (vw), 18.6 (m), 17.0 (w), 15.3 (vw), 12.8 (w), 11.2 (m), 9.6 (s), 9.3 (w), 8.6 (w), 7.4 (m), 6.5 (vw), 6.2 (vw), 5.47 (w), 5.21 (m), 4.64 (vs), 4.46 (s), 4.14 (m), 3.97 (m), 3.74 (m), 3.62 (vw), 3.38 (w), 3.10 (m)[여기서, (vs)는 매우 강한 강도이고, (s)는 강한 강도이며, (m)은 중간 강도이고, (w)는 약한 강도이며, (vw)는 매우 약한 강도이다]에서 d-값(Å)으로 표현되는 특징적 피크를 갖는 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 칼슘 염의 결정 다형체.
- 27.9 (m), 17.0 (m), 14.2 (w), 12.1 (vs), 10.1 (s), 8.6 (m), 7.1 (m), 6.1 (vw), 5.27 (m), 4.89 (m), 4.68 (m), 4.46 (m), 4.22 (m), 3.90 (w), 3.70 (w), 2.36 (vw)[여기서, (vs)는 매우 강한 강도이고, (s)는 강한 강도이며, (m)은중간 강도이고, (w)는 약한 강도이며, (vw)는 매우 약한 강도이다]에서 d-값(Å)으로 표현되는 특징적 피크를 갖는 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 칼슘 염의 결정 다형체.
- 28.1 (m), 17.2 (m), 14.0 (vw), 12.3 (s), 10.4 (s), 8.6 (m), 7.5 (w), 7.0 (m), 5.28 (m), 4.88 (m), 4.55 (m), 4.27 (m), 3.88 (vw), 3.73 (m)[여기서, (s)는 강한 강도이며, (m)은 중간 강도이고, (w)는 약한 강도이며, (vw)는 매우 약한 강도이다]에서 d-값(Å)으로 표현되는 특징적 피크를 갖는 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 칼슘 염의 결정 다형체.
- 28.8 (m), 24.0 (m), 17.1 (m), 11.3 (s), 9.8 (vw), 8.3 (w), 7.7 (vw), 6.9 (vw), 5.64 (vw), 5.21 (w), 4.59 (m), 4.39 (w), 4.16 (w), 3.70 (w)[여기서, (s)는 강한 강도이며, (m)은 중간 강도이고, (w)는 약한 강도이며, (vw)는 매우 약한 강도이다]에서 d-값(Å)으로 표현되는 특징적 피크를 갖는 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 칼슘 염의 결정 다형체.
- 33.7 (w), 31.0 (m), 16.9 (m), 10.3 (s), 7.7 (w), 6.4 (vw), 4.84 (s)[여기서, (s)는 강한 강도이며, (m)은 중간 강도이고, (w)는 약한 강도이며, (vw)는 매우 약한 강도이다]에서 d-값(Å)으로 표현되는 특징적 피크를 갖는 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 칼슘 염의 결정 다형체.
- 26.8 (s), 9.4 (w), 4.6 (m)[여기서, (s)는 강한 강도이며, (m)은 중간 강도이고, (w)는 약한 강도이다]에서 d-값(Å)으로 표현되는 특징적 피크를 갖는 특징적 X-선 분말 회절 패턴을 나타내는 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 칼슘 염의 결정 다형체.
- 알콜 중의 아토르바스타틴 칼슘의 용액을 실온에서 에테르의 존재 또는 부재하에 건조시킴을 포함하는, 제1항에 따르는 결정 다형체의 제조방법.
- 제1항에 따르는 결정 다형체 또는 무정형 아토르바스타틴 칼슘을 현탁액의 0.1 내지 5 용적%의 물을 함유하는 알콜 속에 현탁시키는 단계 및 당해 현탁액을 10 내지 60℃의 온도에서 처리하는 단계를 포함하는, 제2항에 따르는 결정 다형체의 제조방법.
- 제1항에 따르는 결정 다형체 또는 아토르바스타틴 칼슘의 무정형을 테트라하이드로푸란을 함유하는 아세토니트릴 속에 현탁시키는 단계 및 당해 현탁액을 10 내지 50℃의 온도에서 처리하는 단계를 포함하는, 제3항에 따르는 결정 다형체의 제조방법.
- 제1항에 따르는 결정 다형체 또는 아토르바스타틴 칼슘의 무정형을 아세토니트릴 속에 현탁시키는 단계 및 당해 현탁액을 10 내지 50℃의 온도에서 처리하는 단계를 포함하는, 제4항에 따르는 결정 다형체의 제조방법.
- 제1항에 따르는 결정 다형체 또는 아토르바스타틴 칼슘의 무정형을 이소프로판올과 물의 혼합물 속에 현탁시키는 단계 및 당해 현탁액을 실온에서 처리하는 단계를 포함하는, 제5항에 따르는 결정 다형체의 제조방법.
- 제1항에 따르는 결정 다형체 또는 아토르바스타틴 칼슘의 무정형을 에탄올과 물의 혼합물 속에 현탁시키는 단계 및 당해 현탁액을 20 내지 60℃의 온도에서 처리하는 단계를 포함하는, 제6항에 따르는 결정 다형체의 제조방법.
- 제1항에 따르는 결정 다형체 또는 아토르바스타틴 칼슘의 무정형을 2-부타논 과 에틸 아세테이트 및/또는 헵탄의 혼합물 속에 용해시키는 단계 및 당해 용매를 증발시키는 단계를 포함하는, 제7항에 따르는 결정 다형체의 제조방법.
- 아토르바스타틴 락톤의 용액을 이소프로판올과 물의 혼합물 속에서 수산화칼슘으로 처리함을 포함하는, 제2항에 따르는 결정 다형체의 제조방법.
- 유효량의 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 따르는 결정 다형체 형태와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 고콜레스테롤혈증을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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