SK288276B6 - Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy hemivápenatej soli atorvastatínu - Google Patents
Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy hemivápenatej soli atorvastatínu Download PDFInfo
- Publication number
- SK288276B6 SK288276B6 SK5125-2007A SK51252007A SK288276B6 SK 288276 B6 SK288276 B6 SK 288276B6 SK 51252007 A SK51252007 A SK 51252007A SK 288276 B6 SK288276 B6 SK 288276B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- calcium salt
- mixture
- atorvastatin hemi
- polymorphic form
- crystalline
- Prior art date
Links
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 title claims abstract description 88
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 21
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 7
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical class CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 8
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 7
- -1 phenylcarbamoyl Chemical group 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000034599 Dysbetalipoproteinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 201000010252 Hyperlipoproteinemia Type III Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 description 2
- 238000008214 LDL Cholesterol Methods 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060751 Type III hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYPSLKCDFKBUOP-UHFFFAOYSA-N N1(C=CC=C1)C(C(=O)O)C(CC(CC)O)O Chemical compound N1(C=CC=C1)C(C(=O)O)C(CC(CC)O)O RYPSLKCDFKBUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000011863 silicon-based powder Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Opísaný je spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu [vápenatá soľ (3R,5R)-7-[3- fenyl-4-[(fenylamino)karbamoyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(1- metyletyl)-1H-pyrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptánovej kyseliny)].
Description
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka spôsobu prípravy novej kryštalickej polymorfnej formy hemivápenatej soli atorvastatínu [vápenatá soľ (3Ä,5Ä)-7-[3-fenyl-4-[(fenylkarbamoyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-( 1 -metyletyl)-1H-pyrol-l-yl]-3,5-dihydroxy-heptánovej kyseliny (2 : 1)] vzorca (I),
Opisujú sa tiež liečivé prípravky obsahujúce novú polymorfnú formu a jej použitie na výrobu liečivých prípravkov.
Doterajší stav techniky
Hemivápenatá soľ atorvastatínu [vápenatá soľ (3Ä,5Ä)-7-[3-fenyl-4-[(fenylkarbamoyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-metyletyl)-lff-pyrol-l-yl]-3,5-dihydroxy-heptánovej kyseliny (2 : 1)] vzorca (I), ktorá je označovaná v nasledujúcej časti predloženej prihlášky vynálezu ako hemivápenatá soľ atorvastatínu, je inhibítor enzýmu
3-hydroxy-3-metyl-glutaryl-koenzým A reduktázy prítomnej v pečeni. Uvedený enzým hrá významnú úlohu v biosyntéze cholesterolu. Vďaka tomuto účinku môže byť hemivápenatá soľ atorvastatínu vzorca (I) veľmi efektívne používaná ako farmaceutický aktívna zložka na zníženie koncentrácií lipidov a cholesterolu v krvi.
Doteraz bolo publikovaných niekoľko spôsobov prípravy hemivápenatej soli atorvastatínu. Uvedené spôsoby tvoria podstatu európskych patentov č. 330172, 409281, 448552, 553213 a 687263. V nasledujúcej časti predloženej prihlášky bude hemivápenatá soľ atorvastatínu pripravená podľa európskeho patentu č. 409281 opisovaná ako surová hemivápenatá soľ atorvastatínu.
Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy I, II a IV hemivápenatej soli atorvastatínu bol publikovaný v európskom patente č. 848705. Podľa uvedeného patentuje kryštalická polymorfná forma I hemivápenatej soli atorvastatínu získaná buď naočkovaním roztoku hemivápenatej soli atorvastatínu očkovacími kryštálmi polymorfnej formy I hemivápenatej soli atorvastatínu, alebo suspendovaním a miešaním zmesi amorfnej a kryštalickej formy I hemivápenatej soli atorvastatínu v 200-násobnom objeme zmesi metanol - voda pri teplote 40 °C a kryštalizáciou polymorfnej formy I hemivápenatej soli atorvastatínu počas 17 hodín.
Kryštalická polymorfná forma II hemivápenatej soli atorvastatínu je pripravená zo zmesi amorfnej hemivápenatej soli atorvastatínu a kryštalickej polymorfnej formy I hemivápenatej soli atorvastatínu suspendovaním východiskovej látky v 20-násobnom množstve zmesi 3 : 2 (obj.) metanolu a vody a miešaním výslednej suspenzie počas 3 dní.
Kryštalická polymorfná forma IV hemivápenatej soli atorvastatínu môže byť pripravená z laktónu atorvastatínu. Laktón je konvertovaný na hemivápenatú soľ v roztoku, vodná zmes je zahrievaná aspoň na teplotu 65 až 70 °C počas 5 minút a ochladená na teplotu 55 až 65 °C. Kryštály sú filtrované, miešané v metanole pri teplote 55 až 65 °C, suspenzia je ochladená na teplotu 25 až 30 °C a polymorfná forma IV hemivápenatej soli atorvastatínu odfiltrovaná.
Kryštalická polymorfná forma III hemivápenatej soli atorvastatínu bola publikovaná v európskom patente č. 848704.
Okrem uvedených kryštalických foriem bol pripravený veľký počet ďalších kryštalických polymorfných foriem hemivápenatej soli atorvastatínu. Tieto kryštalické formy sú publikované v európskej prihláške vynálezu č. 1235799, 1332130, 1341785, 1363621, 1425287, 1465865, 1480950, 1423364, 1414796, 1472220 a medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 02/43732. Kryštalické formy hemivápenatej soli atorvastatínu vzorca (I) okrem hemivápenatej soli atorvastatínu obsahujú 1 až 9 mol vody viazanej v kryštálovej mriežke, kde množstvo je vypočítané z molárneho množstva hemivápenatej soli atorvastatínu.
Podľa doterajšieho stavu techniky amorfná hemivápenatá soľ atorvastatínu je tiež známa a môže byť pri2 pravená spôsobmi, ktoré sú publikované v európskom patente č. 839132 alebo v medzinárodnej prihláške vynálezu č. WO 01/28999.
Spoločný rys všetkých uvedených spôsobov zameraných na prípravu kryštalických foriem hemivápenatej soli atorvastatínu spočíva v tom, že uvedené spôsoby využívajú riadenú kryštalizáciu, kde polarita roztoku obsahujúceho hemivápenatú soľ atorvastatínu je znižovaná pridaním nepolárneho alebo menej polárneho rozpúšťadla, dokiaľ nie je získaná herni vápenatá soľ atorvastatínu v kryštalickej forme, alebo pevná amorfná alebo kryštalická hemivápenatá soľ atorvastatínu je miešaná v rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel dovtedy, dokiaľ nie je získaná kryštalická forma hemivápenatej soli atorvastatínu, ktorá je odlišná od východiskovej látky.
Ale v štandardnom procese kryštalizácie je rozpúšťadlo pridané k látke, ktorá má byť rekryštalizovaná, a výsledná suspenzia je zahrievaná dovtedy, dokiaľ sa nerozpustí. Takto získaný roztok je filtrovaný na odstránenie mechanických a menej rozpustných nečistôt, čo je nevyhnutné na dosiahnutie požadovaného stupňa čistoty. Filtrácia hrá dôležitú úlohu pri vzniku jednotnej kryštalickej formy, pretože externe zavedené jadro kryštalizácie môže byť niekedy odstránené iba týmto spôsobom. Po filtrácii je filtrát ochladený, čo vedie ku kryštalizácii rozpustenej látky. Kvôli zvýšeniu kryštalizácie je suspenzia ochladená ešte ľadovou vodou alebo iným ochladzovacím prostriedkom a výsledný kryštalický produkt je filtrovaný.
V medzinárodnej patentovej prihláške č. WO 01/28999 bol publikovaný spôsob prípravy amorfnej hemivápenatej soli atorvastatínu. Uvedený spôsob zahŕňa precipitáciu hemivápenatej soli atorvastatínu z protického rozpúšťadla, napr. z 2-propanolu. Počas priemyselného využitia procesu bolo zámerom vynálezcov dosiahnuť lepšie výťažky. Zo všeobecnej skúsenosti z podobných prípadov vyplýva, že zvýšenie množstva menej polárneho alebo aprotického rozpúšťadla vedie k zníženiu výťažku. Najväčšie použiteľné množstvo aprotického rozpúšťadla je limitované požiadavkami na čistotu produktu. Navyše, pokiaľ bola precipitovaná hemivápenatá soľ atorvastatínu ako amorfná pevná látka z protických rozpúšťadiel, odborníci v odbore predpokladajú, že by použitie zmesi protického rozpúšťadla a menej polárneho aprotického rozpúšťadla poskytovalo výhodné podmienky na tvorbu amorfného produktu.
Podobné závery boli dosiahnuté vynálezcami v európskej patentovej prihláške č. 1 237 864, ktorí rozpustili hemivápenatú soľ atorvastatínu v protickom rozpúšťadle, metanole, zahustili roztok čiastočným odparením rozpúšťadla a zmiešali výsledný roztok s dietyléterom, čo viedlo k tvorbe amorfnej hemivápenatej soli atorvastatínu.
Podstata vynálezu
Technický problém, ktorý mal byť vyriešený naším výskumom, spočíval v poskytnutí spôsobu prípravy kryštalickej hemivápenatej soli atorvastatínu vo vysokom výťažku, stabilnej, jednotnej, nehygroskopickej forme vhodnej na použitie pri príprave liečiv.
Uvedený zámer bol vyriešený spôsobom podľa predloženého vynálezu.
Prekvapivo bolo zistené, že rozpustením surovej, amorfnej alebo kryštalickej hemivápenatej soli atorvastatínu, solvátov alebo ich zmesí v protickom rozpúšťadle alebo v zmesi obsahujúcej jedno protické rozpúšťadlo alebo viacej protických rozpúšťadiel, a pokiaľ je to potrebné, aprotické rozpúšťadlo, prípadne zahrievaním s následnou filtráciou alebo prípadne inkubáciou pri konštantnej teplote, alebo pokiaľ je to potrebné, pridaním očkovacieho kryštálu, je možné po ochladení získať novú kryštalickú polymorfnú formu hemivápenatej soli atorvastatínu, pričom rozpúšťadlom je
- zmes metanolu a hexánu alebo zmes metanolu a diizopropyléteru, alebo zmes metanolu a acetónu.
Detailný opis vynálezu
V predloženej prihláške vynálezu znamená termín solvát soľ, ktorá obsahuje zvyšok rozpúšťadla, ktorý nemôže byť odstránený sušením za vákua.
V predkladanom vynáleze sa opisuje nová kryštalická polymorfná forma B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu [hemivápenatá soľ (3Ä,5Ä)-7-[3-fenyl-4-[(fenylkarbamoyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-metyletyl)-lí7-pyrol-l-yl]-3,5-dihydroxyheptánovej kyseliny] vzorca (I) a jej solváty, ktoré zodpovedajú údajom z rôntgenovej difrakcie uvedeným v tabuľke 1 a na obrázku 1.
Kryštalická polymorfná forma B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu je vysoko čistá, stabilná, nehygroskopická látka, ktorá je vhodná na použitie pri príprave liečiv, ktoré majú výhodné vlastnosti pri použití vo farmaceutickej technológii.
Dáta z rôntgenovej difrakcie kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu boli získané za nasledujúcich experimentálnych podmienok.
Prístroj Bruker D8 Advanced Powder Diffŕactometer
Žiarenie CuKa (λ = 1,54060 Ä), CuK^ (λ = 1,54439 Ä)
Napätie 40 k V
Prúd na anóde 30 mA
Doplnky Gôbelovo zrkadlo
Sollerova štrbina (slit)
Počas merania rôntgenovej difrakcie bola používaná referenčná látka SRM 640c (Silicon Powder Lot. No. H-375). Merania sa uskutočňovali kontinuálne v rozmedzí difrakčného uhla 4 až 30° (20) v 0,04° krokoch. Rôntgenová analýza sa uskutočňovala na hladkých vzorkách skladovaných pri laboratórnej teplote bez mletia. Merania sa uskutočňovali pri laboratórnej teplote. Charakteristické dáta rôntgenovej difrakcie polymorfnej formy B-52 herni vápenatej soli atorvastatínu podľa nášho vynálezu sú uvedené na obrázku 1. Dáta rôntgenových difrakčných signálov sú uvedené v tabuľke 1.
Dáta z obrázka 1 a tabuľky 1 majú byť interpretované v predloženej prihláške berúc do úvahy opakovateľnosť rôntgenových difrakčných meraní známych z doterajšieho stavu techniky. Z doterajšieho stavu techniky, napr. z liekopisov, je známe, že opakovateľnosť meraní rôntgenových difrakčných uhlov je približne ±0,2°. Ďalej sa vie z doterajšieho stavu techniky, že intenzita rôntgenových difrakčných píkov je signifikantne ovplyvnená stavom vzorky alebo metódou prípravy vzorky. V predloženej patentovej prihláške sú polymorfné formy hemivápenatej soli atorvastatínu považované za identické, pokiaľ ich zmerané rôntgenové difrakčné uhly sú rovnaké v rámci uvedenej opakovateľnosti a relatívne intenzity zmerané pri danom difrakčnom uhle sa nelíšia viacej než asi +20 relatívnych percent.
Predložený vynález poskytuje spôsob prípravy hemivápenatej soli atorvastatínu vzorca (I) v polymorfnej forme B-52, ktorá má rôntgenový difraktogram znázornený na obrázku 1 a ktorá je charakterizovaná údajmi z rôntgenovej difrakcie uvedenými v tabuľke 1, pričom tento spôsob zahŕňa
- rozpustenie surovej, amorfnej alebo kryštalickej hemivápenatej soli atorvastatínu, jej solvátov alebo zmesí v protickom rozpúšťadle alebo v zmesi protických rozpúšťadiel, ktorá môže prípadne obsahovať aprotické rozpúšťadlo, filtráciu, naočkovanie čistého roztoku kryštálmi polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu,
- ochladenie zmesi na laboratórnu teplotu, prípadne inkubáciu uvedenej zmesi pri konštantnej teplote, separáciu kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu, pričom proces zahŕňa ako rozpúšťadlo, zmes metanolu a hexánu alebo zmes metanolu a diizopropyléteru, alebo
- zmes metanolu a acetónu.
Ako protické rozpúšťadlo je možné použiť alifatický alkohol obsahujúci 1 až 4 atómy uhlíka alebo zmes alifatického alkoholu obsahujúceho 1 až 4 atómy uhlíka a vody, kde podiel vody v uvedenej zmesi je menší než 5 % obj.
Ako aprotické rozpúšťadlo je možné použiť nepoláme rozpúšťadlá, napr. alkán alebo cykloalkán obsahujúci 5 až 8 atómov uhlíka, ako menej polárne rozpúšťadlo, napr. dialkyl éter obsahujúci 4 až 8 atómov uhlíka alebo alifatický ester alebo ketón obsahujúci 3 až 8 atómov uhlíka.
Hmotnosť rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel môže byť vybraná podľa vlastností rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel v rozmedzí od dvojnásobku do päťdesiatnásobku hmotnosti východiskovej látky.
Pokiaľ je to potrebné, môže byť použité zahrievanie na rozpustenie východiskovej hemivápenatej soli atorvastatínu.
Po filtrácii roztoku obsahujúceho vápenatú soľ atorvastatínu je zmes ochladená na laboratórnu teplotu, prípadne sú pridané očkovacie kryštály a zmes je miešaná pri laboratórnej teplote počas 0,1 až 48 hodín, výhodne počas 4 až 20 hodín. Takto získané kryštály polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu sú fdtrované, premývané a sušené.
Tabuľka 1
Dáta z rôntgenovej difrakcie polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu
| Difrakčný uhol (20) (°) | Hodnota d (Ä) | Intenzita (cps) | Relatívna intenzita (%) |
| 4,485 | 19,6865 | 105 | 21,7 |
| 4,715 | 18,7267 | 298 | 61,9 |
| 5,270 | 16,7560 | 168 | 34,9 |
| 5,766 | 15,3161 | 91,6 | 19,0 |
| 7,806 | 11,3165 | 481 | 100 |
| 9,535 | 9,26799 | 383 | 79,7 |
| 10,245 | 8,62703 | 71,9 | 14,9 |
| 11,582 | 7,63438 | 46,4 | 9,6 |
| Difrakčný uhol (2Θ) (°) | Hodnota d (Ä) | Intenzita (cps) | Relatívna intenzita (%) |
| 12,177 | 7,26235 | 88,5 | 18,4 |
| 14,327 | 6,17731 | 56,5 | 11,7 |
| 16,097 | 5,50159 | 78,7 | 16,3 |
| 16,480 | 5,37470 | 87,6 | 18,2 |
| 16,911 | 5,23878 | 178 | 36,9 |
| 17,083 | 5,18634 | 163 | 33,8 |
| 17,542 | 5,05155 | 108 | 22,5 |
| 17,887 | 4,95502 | 104 | 21,6 |
| 18,243 | 4,85894 | 150 | 31,1 |
| 18,691 | 4,74367 | 144 | 30,0 |
| 19,093 | 4,64470 | 225 | 46,7 |
| 19,437 | 4,56314 | 212 | 44,1 |
| 19,983 | 4,43979 | 160 | 33,3 |
| 20,356 | 4,35922 | 172 | 35,7 |
| 21,562 | 4,11808 | 181 | 37,5 |
| 21,935 | 4,04884 | 101 | 21,1 |
| 22,595 | 3,93198 | 131 | 27,3 |
| 22,887 | 3,88247 | 163 | 33,9 |
| 23,284 | 3,81716 | 126 | 26,1 |
| 24,085 | 3,69203 | 130 | 27,1 |
| 24,597 | 3,61630 | 67,1 | 13,9 |
| 25,297 | 3,51784 | 66,0 | 13,7 |
| 26,224 | 3,39554 | 74,2 | 15,4 |
| 26,846 | 3,31830 | 56,6 | 11,8 |
| 28,797 | 3,09776 | 66,9 | 13,9 |
Ďalej sa opisujú liečivé prípravky obsahujúce polymorfnú formu B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu a jeden farmaceutický prijateľný nosič alebo viacej farmaceutický prijateľných nosičov alebo pomocných látok.
Liečivé prípravky všeobecne obsahujú 0,1 až 95 % hmotn., výhodne 1 až 50 % hmotn., najvýhodnejšie 5 až 30 % hmotn. aktívnej zložky.
Liečivé prípravky môžu byť podávané perorálne (napr. vo forme práškov, tabliet, potiahnutých tabliet, kapsúl, mikrokapsúl, dražé, roztokov, emulzií atď.), parenterálne (napr. intravenózne, intramuskuláme, subkutánne alebo intraperitoneálne ako injekčné roztoky alebo ako roztok na infúziu), rektálne (napr. vo forme čapíkov), transdermálne (napr. náplasti), ako implantáty, alebo lokálne (napr. krémy, masti alebo náplasti). Pevné, polopevné, mäkké alebo tekuté liečivé prípravky môžu byť pripravené podľa spôsobov, ktoré sú známe odborníkom v odbore.
Pevné liečivé prípravky vhodné na perorálne podanie obsahujúce polymorfnú formu B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu môžu obsahovať nosiče alebo plnivá (napr. laktózu, monohydrát laktózy, glukózu, škrob, fosforečnan vápenatý, uhličitan vápenatý, mikrokryštalickú celulózu), spojivá (napr. želatínu, sorbit, polyvinylpyrolidón), dezintegračné látky (napr. kroskarmelózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, krospovidón), pomocné látky pri tabletovaní (napr. stearát horečnatý, mastenec, polyetylénglykol, siliku, oxid kremičitý), pomocné látky pri úprave pH (napr. kyselinu citrónovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu mliečnu a ich soli s alkalickým kovom alebo kovom alkalickej zeminy; uhličitany alebo hydrogenuhličitany alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy, aminokyseliny alebo aminoderiváty uhľovodíkov) alebo surfaktanty (napr. sodnú soľ laurylsulfátu). Pevné medicinálne prostriedky môžu obsahovať poťahovacie prostriedky, napr. hydroxypropylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, polyvinylalkohol, polyetylénglykol, polyméry na báze akrylátu, oxid titaničitý alebo oxid železitý.
Tekuté farmaceutické prípravky obsahujúce hemivápenatú soľ atorvastatínu v polymorfnej forme B-52 vhodné na perorálne podanie môžu byť roztoky, suspenzie alebo emulzie a môžu obsahovať suspendačné prostriedky (napr. želatínu, karboxymetylcelulózu), emulgačné prostriedky (monooleát sorbitanu), rozpúšťadlá (napr. vodu, oleje, glycerol, propylénglykol, etanol), prostriedky upravujúce pH (napr. acetátové, fosfátové, citrátové pufry) a stabilizačné prostriedky (napr. metyl-4-hydroxy-benzoát).
Tekuté farmaceutické prípravky obsahujúce polymorfnú formu B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu sú obvykle sterilné izotonické roztoky, ktoré obsahujú okrem rozpúšťadla prostriedky upravujúce pH a konzervačné prostriedky.
Mäkké liečivé prípravky zahŕňajúce polymorfnú formu B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu obsahujú uvedenú aktívnu zložku homogénne dispergovanú v nosiči uvedeného prípravku (napr. polyetylénglykol, kakaové maslo).
Liečivé prípravky obsahujúce polymorfnú formu B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu ako aktívnu zložku môžu byť pripravené podľa metód farmaceutickej technológie, ktoré sú známe z doterajšieho stavu techniky. Aktívna zložka je zmiešaná s pevnými alebo tekutými nosičmi a pomocnými látkami a zmes je uvedená do galenickej formy. Nosiče a pomocné látky vhodné na použitie v medicinálnych prostriedkoch boli publikované v literatúre (Remington's Pharmaceutical Sciences, Edition 18, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990).
Liečivé prípravky obsahujú polymorfnú formu B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu v jednotkovej dávkovacej forme.
Ďalej sa opisuje použitie kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu na výrobu liečivých prípravkov vhodných na zníženie zvýšených plazmatických hladín cholesterolu, LDL-cholesterolu, koncentrácií apo-|i-lipoproteínu alebo triglyceridu a liečenie hypercholesterolémie, dysbetalipoproteinémie a dyslipidémie, ktoré zahŕňa zmiešanie kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu s farmaceutický prijateľnými nosičmi a pomocnými látkami a uvedenie zmesi do galenickej formy.
Ešte sa opisuje spôsob zníženia zvýšených plazmatických hladín cholesterolu, LDL-cholesterolu, apo-β-lipoproteínu alebo triglyceridu a liečenie hypercholesterolémie, dysbetalipoproteinémie a dyslipidémie u pacienta, ktorý takéto liečenie potrebuje, ktorý zahŕňa podanie účinnej dávky kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu danému pacientovi.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Na obrázku 1 sú znázornené charakteristické dáta rôntgenovej difrakcie kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu podľa vynálezu.
Na obrázku 2 sú znázornené charakteristické dáta kryštalickej polymorfnej formy hemivápenatej soli (3Ä,5Ä)-3,5-dihydroxy-[3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-metyletyl)-lí7-pyrol-l-yljheptánovej kyseliny získanej postupom podľa príkladu 1.
Ďalšie detaily predloženého vynálezu sú uvedené v nasledujúcich príkladoch, ktoré nemajú nijako limitujúci charakter na rozsah ochrany.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Príprava kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli (3R,5R)-3,5-dihydroxy[3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-metyletyl)-líŕ-pyrol-l-yl]heptánovej kyseliny zo surovej hemivápenatej soli atorvastatínu g surovej hemivápenatej soli atorvastatínu pripravenej podľa metódy publikovanej v európskom patente č. 409281 sa rozpustilo v zmesi 100 ml metanolu a 150 ml hexánu pri teplote varu zmesi, dokiaľ nebol získaný číry roztok. Roztok bol filtrovaný, ochladený na laboratórnu teplotu a následne miešaný pri laboratórnej teplote počas 12 hodín. Takto pripravené kryštály boli filtrované, premývané hexánom a dietyléterom a sušené. Výťažok 13,7 g (83 %).
Výsledky získané pri rôntgenovej difrakčnej analýze produktu sú uvedené v tabuľke 2. Rôntgenový difraktogram produktu je uvedený na obrázku 2.
Tabuľka 2
| Difrakčný uhol (2Θ) (°) | Hodnota d (Ä) | Intenzita (cps) | Relatívna intenzita (%) |
| 4,50 | 19,62575 | 52,6 | 28,4 |
| 4,70 | 18,81665 | 96,2 | 51,9 |
| 5,28 | 16,72994 | 56,4 | 30,4 |
| 5,75 | 15,35783 | 23,0 | 12,4 |
| 7,79 | 11,34293 | 185 | 100 |
| 9,50 | 9,30041 | 183 | 98,9 |
| 10,24 | 8,63159 | 31,6 | 17,1 |
| 11,52 | 7,67524 | 19,1 | 10,3 |
| 12,23 | 7,22997 | 38,2 | 20,6 |
| 14,23 | 6,21810 | 22,4 | 12,1 |
| 16,48 | 5,37343 | 49,7 | 26,8 |
| Difrakčný uhol (2Θ) (°) | Hodnota d (Ä) | Intenzita (cps) | Relatívna intenzita (%) |
| 16,90 | 5,24088 | 87,7 | 47,3 |
| 17,12 | 5,17615 | 79,9 | 43,1 |
| 18,23 | 4,86192 | 83,9 | 45,3 |
| 19,18 | 4,62341 | 118 | 63,7 |
| 19,91 | 4,45670 | 79,2 | 42,8 |
| 20,33 | 4,36386 | 84,3 | 45,5 |
| 21,49 | 4,13189 | 71,5 | 38,6 |
| 22,83 | 3,89231 | 67,0 | 36,1 |
| 23,27 | 3,82014 | 58,7 | 31,7 |
| 24,09 | 3,69128 | 45,4 | 24,5 |
| 28,72 | 3,10609 | 24,8 | 13,4 |
Príklad 2
Príprava kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli (3R,5R)-3,5-dihydroxy[3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-metyletyl)-lZZ- pyrol-l-yl]-heptánovej kyseliny z amorfnej hemivápenatej soli atorvastatínu g amorfnej hemivápenatej soli atorvastatínu pripravenej podľa metódy publikovanej v európskom patente č. 1 235 799 sa miešalo do rozpustenia v zmesi 100 ml metanolu a 150 ml hexánu pri teplote varu zmesi. Takto získaný číry roztok bol filtrovaný a ochladený na laboratórnu teplotu a miešaný pri laboratórnej teplote počas ďalších 12 hodín. Precipitované kryštály boli odfiltrované, premývané hexánom a dietyléterom a sušené. Výťažok 13,7 g (83 %).
Príklad 3
Príprava kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli (3Ä,5Ä)-3,5-dihydroxy[3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-( 1 -metyletyl)-1 //-pyrol-1 -yl]-heptánovej kyseliny zo surovej hemivápenatej soli atorvastatínu g surovej hemivápenatej soli atorvastatínu pripravenej podľa metódy publikovanej v európskom patente č. 409281 sa rozpustilo v zmesi 100 ml metanolu a 170 ml diizopropyléteru pri teplote varu zmesi, dokiaľ nebol získaný číry roztok. Roztok bol filtrovaný, ochladený na laboratórnu teplotu a miešaný pri laboratórnej teplote počas ďalších 12 hodín. Takto získané kryštály boli premývané hexánom a dietyléterom a sušené. Výťažok 14,5 g (85 %).
Príklad 4 (nie podľa vynálezu)
Príprava kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli (3Ä,5Ä)-3,5-dihydroxy[3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-metyletyl)-l//-pyrol-l-yl]-heptánovej kyseliny zo surovej hemivápenatej soli atorvastatínu g surovej hemivápenatej soli atorvastatínu pripravenej podľa metódy publikovanej v európskom patente č. 409281 sa pridalo do zmesi 100 ml metanolu a 2 ml vody, zahrievalo na teplotu 40 °C a miešalo ďalších 30 minút pri rovnakej teplote. Zmes bola za horúca filtrovaná a filtrát bol zmiešaný s 1 g kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu. Získaná zmes bola miešaná pri laboratórnej teplote počas 12 hodín. Kryštalická pevná látka bola odfiltrovaná, premývaná metanolom a sušená. Výťažok 13,6 g (80 %).
Príklad 5 (nie podľa vynálezu)
Príprava kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli (3Ä,5Ä)-3,5-dihydroxy[3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-metyletyl)-l//-pyrol-l-yl]-heptánovej kyseliny zo surovej hemivápenatej soli atorvastatínu g surovej hemivápenatej soli atorvastatínu pripravenej podľa metódy publikovanej v európskom patente č. 409281 sa pridalo do 100 ml metanolu, zmes bola zahrievaná do teploty varu a miešaná pri rovnakej teplote počas 30 minút. Zmes bola za horúca filtrovaná a filtrát bol zmiešaný s 1 g kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu. Následne bola zmes miešaná pri laboratórnej teplote počas 12 hodín. Takto získaná kryštalická pevná látka bola odfiltrovaná, premývaná metanolom a sušená. Výťažok 13,6 g (80 %).
Rôntgenový difraktogram produktu je uvedený na obrázku 1. Dáta z rôntgenovej difrakcie produktu sú uvedené v tabuľke 1.
Príklad 6 (nie podľa vynálezu)
Príprava kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli (3Ä,5Ä)-3,5-dihydroxy[3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-( 1 -metyletyl)-1 //-pyrol-1 -yl]-heptánovej kyseliny z kryštalickej polymorfnej formy I hemivápenatej soli atorvastatínu g polymorfnej formy I herni vápenatej soli atorvastatínu pripravenej podľa metódy publikovanej v európskom patente č. 848705 sa pridalo do 100 ml metanolu, zmes bola zahrievaná do varu a miešaná pri teplote varu počas 30 minút. Zmes bola za horúca filtrovaná a filtrát bol pridaný k 1 g kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu. Zmes bola následne miešaná pri laboratórnej teplote počas 12 hodín. Kryštalický pevný produkt bol odfiltrovaný, premývaný metanolom a sušený. Výťažok 13,6 g (80 %).
Príklad 7
Príprava kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli (3R,5R)-3,5-dihydroxy[3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-metyletyl)-177-pyrol-l-yl]-heptánovej kyseliny z kryštalickej poly10 morfnej formy I hemivápenatej soli atorvastatínu g surovej hemivápenatej soli atorvastatínu pripravenej podľa metódy publikovanej v európskom patente č. 409281 sa pridalo do zmesi 50 ml metanolu a 125 ml acetónu, zmes bola zahrievaná do varu a miešaná pri teplote varu ďalších 30 minút. Zmes bola za horúca filtrovaná a 1 g kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu sa pridalo do filtrátu. Zmes bola miešaná laboratórnej teplote počas ďalších
12 hodín. Kryštalická pevná látka bola odfiltrovaná, premývaná metanolom a sušená. Výťažok 12,6 g (74 %).
Claims (4)
- 20 1. Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu [hemivápenatá soľ (3R,5R)-7-[3-fenyl-4-[(fenylamino)karbamoyl]-2-(4-fluorofenyl)-5-(l-metyletyl)-lí7-pyrol-l-yl]-3,5-dihydroxy-heptánovej kyseliny], vyznačujúci sa tým, že uvedená polymorfná forma má rôntgenový difraktogram, ktorý je charakterizovaný nasledujúcimi údajmi rôntgenovej difrakcie:
Difrakčný uhol (20) (°) Hodnota d (Ä) Intenzita (cps) Relatívna intenzita (%) 4,485 19,6865 105 21,7 4,715 18,7267 298 61,9 5,270 16,7560 168 34,9 5,766 15,3161 91,6 19,0 7,806 11,3165 481 100 9,535 9,26799 383 79,7 10,245 8,62703 71,9 14,9 11,582 7,63438 46,4 9,6 12,177 7,26235 88,5 18,4 14,327 6,17731 56,5 11,7 16,097 5,50159 78,7 16,3 16,480 5,37470 87,6 18,2 16,911 5,23878 178 36,9 17,083 5,18634 163 33,8 17,542 5,05155 108 22,5 17,887 4,95502 104 21,6 18,243 4,85894 150 31,1 18,691 4,74367 144 30,0 19,093 4,64470 225 46,7 19,437 4,56314 212 44,1 19,983 4,43979 160 33,3 20,356 4,35922 172 35,7 21,562 4,11808 181 37,5 21,935 4,04884 101 21,1 22,595 3,93198 131 27,3 22,887 3,88247 163 33,9 23,284 3,81716 126 26,1 24,085 3,69203 130 27,1 24,597 3,61630 67,1 13,9 25,297 3,51784 66,0 13,7 26,224 3,39554 74,2 15,4 26,846 3,31830 56,6 11,8 28,797 3,09776 66,9 13,9 pričom opakovateľnosť merania uhlov rôntgenovej difrakcie je približne ±0,2° a opakovateľnosť merania intenzít stanovených pri danom difrakčnom uhle nie je viac než ±20 relatívnych %, pričom spôsob zahŕňa:- rozpustenie surovej, amorfnej alebo kryštalickej herni vápenatej soli atorvastatínu, jej solvátov alebo zmesí v protickom rozpúšťadle alebo v zmesi protických rozpúšťadiel, ktorá môže prípadne obsahovať aprotické rozpúšťadlo,- filtráciu,- naočkovanie čistého roztoku kryštálmi polymorfnej formy B-52 herni vápenatej soli atorvastatínu,- ochladenie zmesi na laboratórnu teplotu, prípadne inkubáciu uvedenej zmesi pri konštantnej teplote,- separáciu kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu, pričom proces zahŕňa ako rozpúšťadlo:- zmes metanolu a hexánu alebo- zmes metanolu a diizopropyléteru, alebo- zmes metanolu a acetónu. - 2. Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu podľa nárokul, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa- rozpustenie surovej hemivápenatej soli atorvastatínu alebo jej solvátov v protickom rozpúšťadle alebo v zmesi protických rozpúšťadiel, ktorá môže prípadne obsahovať aprotické rozpúšťadlo, filtráciu, naočkovanie čistého roztoku kryštálmi polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu, ochladenie zmesi na laboratórnu teplotu, prípadne inkubáciu uvedenej zmesi pri konštantnej teplote a separáciu kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu.
- 3. Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa- rozpustenie amorfnej hemivápenatej soli atorvastatínu alebo jej solvátu v protickom rozpúšťadle alebo v zmesi protických rozpúšťadiel, ktorá môže prípadne obsahovať aprotické rozpúšťadlo, filtráciu, naočkovanie čistého roztoku kryštálmi polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu,- ochladenie zmesi na laboratórnu teplotu, prípadne inkubáciu uvedenej zmesi pri konštantnej teplote a separáciu kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu.
- 4. Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu podľa nárokul, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa- rozpustenie kryštalickej hemivápenatej soli atorvastatínu alebo jej solvátu v protickom rozpúšťadle alebo v zmesi protických rozpúšťadiel, filtráciu, naočkovanie čistého roztoku kryštálmi polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu, ochladenie zmesi na laboratórnu teplotu, prípadne inkubáciu uvedenej zmesi pri konštantnej teplote a separáciu kryštalickej polymorfnej formy B-52 hemivápenatej soli atorvastatínu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0500370A HU0500370D0 (en) | 2005-04-08 | 2005-04-08 | New crystalline atorvastatin hemicalcium polimorph |
| HU0600120A HUP0600120A3 (en) | 2006-02-14 | 2006-02-14 | New crystalline atorvastatin hemicalcium, pharmaceutical composition containing it and process for producing it |
| PCT/HU2006/000026 WO2006106372A1 (en) | 2005-04-08 | 2006-04-07 | New crystalline atorvastatin hemicalcium salt polymorph form |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK51252007A3 SK51252007A3 (sk) | 2008-07-07 |
| SK288276B6 true SK288276B6 (sk) | 2015-06-02 |
Family
ID=89986585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK5125-2007A SK288276B6 (sk) | 2005-04-08 | 2006-04-07 | Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy hemivápenatej soli atorvastatínu |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090215855A1 (sk) |
| EP (1) | EP1868993B1 (sk) |
| JP (1) | JP5523699B2 (sk) |
| BG (1) | BG66035B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ2007772A3 (sk) |
| EA (1) | EA014079B1 (sk) |
| HK (1) | HK1117141A1 (sk) |
| IL (1) | IL186499A (sk) |
| NO (1) | NO20075721L (sk) |
| RO (1) | RO200700700A8 (sk) |
| RU (1) | RU2409563C2 (sk) |
| SK (1) | SK288276B6 (sk) |
| WO (1) | WO2006106372A1 (sk) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20100023059A (ko) | 2005-12-13 | 2010-03-03 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법 |
| AU2007219107B2 (en) * | 2006-02-22 | 2012-12-06 | Mylan Laboratories Ltd. | New crystalline form of Atorvastatin hemi-calcium |
| WO2011077843A1 (ja) * | 2009-12-25 | 2011-06-30 | 沢井製薬株式会社 | アトルバスタチン含有被覆製剤 |
| KR20120011249A (ko) * | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| WO1997003959A1 (en) * | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Warner-Lambert Company | Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) |
| CA2426632C (en) * | 2000-11-03 | 2008-08-05 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Atorvastatin hemi-calcium form vii |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| ATE420070T1 (de) * | 2000-12-27 | 2009-01-15 | Teva Pharma | Kristalline formen von atorvastatin |
| DE03713610T1 (de) * | 2002-02-15 | 2005-10-20 | Teva Pharma | Neue kristallformen von atorvastatin-hemicalcium und verfahren zu deren herstellung, sowie neue verfahren zur herstellung der formen i, viii und ix von atorvastatin-hemicalcium |
| IL163594A0 (en) * | 2002-02-19 | 2005-12-18 | Teva Pharma | Processes for desolvating solvates of atorvastatinhemi-calcium and atorvastatin hemi-calcium essentially free of organic solvent |
-
2006
- 2006-04-07 RU RU2007140797/04A patent/RU2409563C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-07 JP JP2008504860A patent/JP5523699B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-07 SK SK5125-2007A patent/SK288276B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2006-04-07 US US11/887,890 patent/US20090215855A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-07 RO ROA200700700A patent/RO200700700A8/ro unknown
- 2006-04-07 WO PCT/HU2006/000026 patent/WO2006106372A1/en active Application Filing
- 2006-04-07 CZ CZ20070772A patent/CZ2007772A3/cs unknown
- 2006-04-07 EA EA200702191A patent/EA014079B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-07 EP EP06727218.7A patent/EP1868993B1/en active Active
-
2007
- 2007-10-08 IL IL186499A patent/IL186499A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-11-08 NO NO20075721A patent/NO20075721L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-11-08 BG BG10109992A patent/BG66035B1/bg unknown
-
2008
- 2008-05-23 HK HK08105767.2A patent/HK1117141A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RO123642B1 (ro) | 2015-07-30 |
| HK1117141A1 (en) | 2009-01-09 |
| JP5523699B2 (ja) | 2014-06-18 |
| NO20075721L (no) | 2008-01-04 |
| EP1868993B1 (en) | 2014-04-30 |
| EP1868993A1 (en) | 2007-12-26 |
| RU2409563C2 (ru) | 2011-01-20 |
| US20090215855A1 (en) | 2009-08-27 |
| SK51252007A3 (sk) | 2008-07-07 |
| JP2008534669A (ja) | 2008-08-28 |
| BG109992A (bg) | 2008-05-30 |
| IL186499A (en) | 2016-04-21 |
| RO200700700A8 (ro) | 2015-07-30 |
| IL186499A0 (en) | 2008-01-20 |
| WO2006106372A1 (en) | 2006-10-12 |
| RU2007140797A (ru) | 2009-05-20 |
| EA200702191A1 (ru) | 2008-04-28 |
| WO2006106372A8 (en) | 2008-03-13 |
| CZ2007772A3 (cs) | 2008-02-27 |
| EA014079B1 (ru) | 2010-08-30 |
| BG66035B1 (bg) | 2010-11-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH11509229A (ja) | 形態▲ＩＩＩ▼の結晶性の（Ｒ−（Ｒ▲上＊▼，Ｒ▲上＊▼））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| CZ294740B6 (cs) | Krystalická forma IV atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu IV atorvastatinu a její použití v lékařství | |
| BG108393A (bg) | Кристални форми на[r-(r*,r*)]-2-(флуорофенил)-бета, делта-дихидрокси-5-(1-метилетил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пирол-1-хептанова киселина калциева сол (2:1) (аторвастатин) | |
| US6355269B1 (en) | Oral compositions of levosimendan | |
| DE20115704U1 (de) | Amlodipinmaleat mit hoher Reinheit | |
| EP1490333B1 (en) | New atorvastatin salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| SK288276B6 (sk) | Spôsob prípravy kryštalickej polymorfnej formy hemivápenatej soli atorvastatínu | |
| EA020545B1 (ru) | Соли карбоновой кислоты 2-амино-3-карбэтоксиамино-6-(4-фторбензиламино)пиридина | |
| JP2009517459A (ja) | ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸マグネシウム塩（２：１）の多形 | |
| TWI290833B (en) | Therapeutic agent for glomerular disease | |
| US20100260851A1 (en) | Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium | |
| CN112351977A (zh) | 治疗异常增殖性疾病的药剂和方法 | |
| JP2008500327A (ja) | アトルバスタチンの塩形態 | |
| US9023838B2 (en) | Crystalline form I rosuvastatin zinc salt | |
| CN101213171A (zh) | 新的结晶阿伐他汀半钙盐多晶型形态 | |
| WO2017145089A1 (en) | Crystalline form x of bosutinib | |
| AU2007232198B2 (en) | Polymorphic and pseudopolymorphic forms of trandolaprilat, pharmaceutical compositions and methods for production and use | |
| US20150080420A1 (en) | Amorphous form of lopinavir and ritonavir mixture | |
| US9321733B2 (en) | Crystalline pharmaceutically active ingredients | |
| WO2008059372A2 (en) | Crystal form of (3r,5r)-7-[2-(4-fluoro-phenyl)-4-isopropyl-5-(4-metyl-benzylcarbamoyl)-2h-pyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid sodium salt |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20160407 |