CZ294740B6 - Krystalická forma IV atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu IV atorvastatinu a její použití v lékařství - Google Patents
Krystalická forma IV atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu IV atorvastatinu a její použití v lékařství Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294740B6 CZ294740B6 CZ2004630A CZ2004630A CZ294740B6 CZ 294740 B6 CZ294740 B6 CZ 294740B6 CZ 2004630 A CZ2004630 A CZ 2004630A CZ 2004630 A CZ2004630 A CZ 2004630A CZ 294740 B6 CZ294740 B6 CZ 294740B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- atorvastatin
- crystalline form
- hydrate
- solution
- ray powder
- Prior art date
Links
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 80
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 77
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 77
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 8
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 6
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 6
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims 2
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 3
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 abstract description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- -1 (2: 1) [7 (7 * Chemical class 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 3
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000001756 cardiomyopathic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- VVRPOCPLIUDBSA-CNZCJKERSA-M sodium;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 VVRPOCPLIUDBSA-CNZCJKERSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N tetrakis(trimethylsilyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Řešení se týká nové krystalické formy IV atorvastatinu, jejíž chemický název zní semivápenatá sůl kyseliny [R-(R.sup.*.n.,R.sup.*.n.)]-2-(4-fluorfenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptanové, která je charakteristická svým rentgenovým práškovým vzorem a/nebo NMR spektrem v pevném stavu a která je použitelná jako farmaceutické činidlo. Dále se týká farmaceutických přípravků, které obsahují tuto krystalickou formu a farmaceuticky přijatelný nosič, a použití této krystalické formy IV atorvastatinu v lékařství.ŕ
Description
Krystalická forma IV atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu IV atorvastatinu a její použití v lékařství
Oblast techniky
Vynález se týká nové krystalické formy IV atorvastatinu, jejíž chemický název zní semivápenatá sůl kyseliny [7?-(7?*,7?*)]-2-(4-fluorfenyl)~-P,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-177-pyrrol-l-heptanové, která je použitelná jako farmaceutické činidlo, farmaceutických přípravků, které obsahují tuto krystalickou formu a farmaceuticky přijatelný nosič, a nové krystalické formy IV atorvastatinu pro použití v medicíně. Nová krystalická forma IV atorvastatinu podle vynálezu je použitelná jako inhibitor enzymu 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzymu A reduktázy (HMG-CoA reduktázy), a je tedy použitelné jako hypocholesterolové činidlo.
Dosavadní stav techniky
Patent US 4 681 893, který je zde zmíněn formou odkazu, popisuje konkrétní trans-6-\2-(3nebo 4-karboxamidoskupinou substituované pyrrol~l-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-ony, zahrnující traras-(±)-5--(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-7V,4-difenyl-l-[(2-tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2/Z-pyran-2-yl)ethyl]-177-pyrrol-3-karboxamid.
Patent US 5 273 995, který je zde zmíněn formou odkazu, popisuje enantiomer, mající R formu kyseliny /rans-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-jV,4-difenyl-í-[(2-tetrahydro-4-hydroxy6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-7/Z-pyrrol-3-karboxamidové s otevřeným kruhem, tj. kyselinu [7?-(7?*,7?*)]-2-(4-fluorfenyl)-3,<5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-1 H-py rro 1-1 -heptano vou.
Patenty US 5 003 080; US 5 097 045; US 5 103 024; US 5 124 482; US 5 124 482; US 5 149 837; US 5 155 251; US 5 216 174; US 5 245 047; US 5 248 793; US 5 280 126; US 5 397 792; a US 5 342 952, které jsou zde zmíněny formou odkazu, popisují různé způsoby přípravy atorvastatinu a klíčové meziprodukty pro tuto přípravu.
Atorvastatin se připravuje ve formě své vápenaté soli, tj. (2:1) vápenaté soli kyseliny [7?(7?*,7?*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,5-dihydroxy-5-(l-metliylethyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-177-pyrrol-l-heptanové. Vápenatá sůl je žádoucí, protože umožňuje atorvastatinu, aby mohl být běžně formulován, například v tabletách, kapslích, oplatkách, prášcích a dalších orálních formách podání. Kromě toho je třeba produkovat atorvastatin v čisté a krystalické formě, která umožní formulacím splnit přesné farmaceutické požadavky a specifikace.
Navíc je třeba, aby způsob, kterým se atorvastatin produkuje, umožňoval průmyslovou výrobu. Dále je žádoucí, aby se produkt mohl nacházet ve formě, která je snadno fíltrovatelná a snadno sušitelná. Konečně je ekonomicky žádoucí, aby byl zmíněný produkt stabilní po delší časové periody bez potřeby speciálních skladovacích podmínek.
Způsoby popsané ve výše zmíněných patentech US popisují přípravu amorfního atorvastatinu, který není vhodný pro filtraci a jehož sušení je rovněž problematické, pokud se připravuje v průmyslovém měřítku a je třeba jej chránit před horkem, světlem, kyslíkem a vlhkostí. Patentová přihláška WO-A-94/16693 popisuje orální farmaceutickou kompozici pro léčbu hypercholesterolemie nebo hyperlipidemie, která obsahuje výhodnou formulaci pro stabilizaci inhibitoru HMG-CoA koenzymu A, CI-981 hemikalcium obecného vzorce IA s účinným množstvím uhličitanu vápenatého
-1 CZ 294740 B6
ÍW
Patent US-A-5 316 765 popisuje způsob zmírnění redukcí koenzymu Q,o u kardiomyopatických pacientů, přijímajících inhibitor HMG-CoA reduktázy, přičemž tento způsob zahrnuje podání inhibitoru koenzymu Qio současně s uvedeným inhibitorem HMG-CoA reduktázy, a to v koncentraci dostatečné pro zvýšení úrovně koenzymu Q)0 v séru na alespoň 2,0 pg/ml, přičemž jako uvedený inhibitor HMG-CoA reduktázy lze použít CI-981, mající následující obecný vzorec:
V Tetrahedron Letters, Vol. 33, No. 17, pp. 2283-2284, 1992, Baumann, Kelvin et al. je popsána syntéza CI-981 a klíčového chirálního meziproduktu 2:
Evropská patentová přihláška EP-A-0 409 281 popisuje kyselinu [(7?j—ýA*,7?*)]—2—(4— fluorfenyl)-P,ó-dihydroxy-5-((l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l//-pyrrol1-heptanovou neboli (27?-/raws)-5-(4-fluorfenyl)-2-( 1 -methylethyl-TV,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo~2H-pyran-2-yl)ethyl]-lf/-pyrrol-3-karboxamid, způsob jejich přípravy a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-2CZ 294740 B6
Nyní se neočekávaně a překvapivě zjistilo, že atorvastatin lze připravit v krystalické formě. Vynález tedy poskytuje atorvastatin v nové krystalické formě, označené jako krystalická forma IV. Atorvastatin ve formě IV je tvořen menšími částicemi a má rovnoměrnější distribuci velikostí, než dřívější amorfní produkt a navíc vykazuje příznivější filtrační a sušicí vlastnosti. Kromě toho je atorvastatin v krystalické formě IV čistší a stabilnější než amorfní produkt.
Podstata vynálezu
Vynález se tedy týká
1. krystalické formy IV atorvastatinu nebo jeho hydrátu, mající rentgenový práškový difrakční vzor, obsahující následující 2Θ hodnoty, naměřené za použití CuKa záření: 7,997 a 9,680;
2. krystalické formy IV atorvastatinu nebo jeho hydrátu podle odstavce 1, kde rentgenový práškový difrakční vzor dále obsahuje následující 2Θ hodnotu, naměřenou za použití CuKa záření: 19,569.
3. krystalické formy IV atorvastatinu nebo jeho hydrátu, mající rentgenový práškový difrakční vzor, obsahující následující 2Θ hodnoty, naměřené za použití CuK„ záření: 4,889, 5,424, 5,940, 7,997, 9,680, 10,416, 12,355, 17,662, 18,367, 19,200, 19,569,21,723,23,021,23,651 a 24,143;
4. krystalické formy IV atorvastatinu nebo jeho hydrátu, mající rentgenový práškový difrakční vzor, obsahující alespoň jednu z následující 2Θ hodnoty, naměřené za použití CuKa záření: 7,997 nebo 9,680;
5. krystalické formy IV atorvastatinu nebo jeho hydrátu, charakterizované 13C nukleárně magnetickorezonančním spektrem v pevném stavu, které má následující chemické posuny vyjádřeny v dílech na milion: 17,9, 19,4, 20,3, 25,9, 40,0, 42,1, 43,4, 46,1, 63,5, 66,3, 67,9, 71,5, 115,7, 119,8, 122,7, 127,1, 129,2, 134,7, 138,1 (široké), 159,0 (široké), 166,1 (široké), 179,3, 181,4, 184,9 a 186,4;
6. farmaceutického přípravku, obsahujícího krystalickou formu IV atorvastatinu nebo jeho hydrát podle kteréhokoliv z předcházejících odstavců ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem, ředidlem nebo nosičem;
7. farmaceutického přípravku podle odstavce 6 ve formě tablet, pilulek, dispergovatelných granulí, tobolek, kapslí, prášků, pastilek, čípků nebo retenčních průplachů; a
8. krystalické formy IV atorvastatinu nebo jeho hydrátu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 5 pro použití v medicíně.
Díky tomu, že nová krystalická forma IV atorvastatinu inhibuje HMG-CoA, je tato forma použitelná jako hypolipidové a hypocholesterolové činidlo.
Stručný popis obrázků
Vynález bude dále popsán pomocí ilustrativních a nikterak neomezujících příkladů, které se týkají doprovodných obrázků 1 a 2, přičemž obr. 1 znázorňuje difraktogram dvě minuty drcené atorvastatinové formy IV (osa Y znázorňuje 0 až maximální intenzitu 8212,5 odečtů za sekundu (cps));
-3 CZ 294740 B6 obr. 2 znázorňuje 13C nukleárně magneticko-rezonanční spektrum (pevný stav) se spinovými postranními pásy, označenými hvězdičkou, v krystalické formě IV atorvastatinu.
Krystalické formy atorvastatinu lze charakterizovat rentgenovými práškovými difrakčními vzory a/nebo jejich nukleárně magneticko-rezonančními spektry (NMR) (která jsou zaznamenána v pevném stavu).
RENTGENOVÁ PRÁŠKOVÁ DIFRAKCE
Krystalická forma IV atorvastatinu
Krystalická forma IV atorvastatinu je charakterizována svým vzorem rentgenové práškové difrakce. Rentgenový difrakční vzor krystalické formy IV atorvastatinu se tedy měřil na difraktometru Siemens D-500 za použití CuKa záření.
Zařízení
Siemens D-500 Difraktometr-Kristalloflex s IMB kompatibilním rozhraním, software = DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).
CuKa Záření (20 mA, 40 kV, λ = 0,15406 nm). Štěrbiny I a IV na 1°) elektronicky filtrováno Kevex Psi Peltierovým chlazeným silikonovým [Si(Li)]detektorem (štěrbiny: IVI na 1° a IV na 0,15°).
Metodologie
Silikonový standard se měří každý den, aby se zkontrolovalo zarovnání kyvety.
Kontinuální Θ/2Θ spárovaný scan: 4,00° až 40,00° ve 20, rychlost snímání 6°/min: resp. 0,4 s/0,04°.
Vzorek se vyndá z lahvičky a nalisuje na křemen představující nulové pozadí, který je uchycen v hliníkovém držáku. Šířka vzorku se pohybuje v rozmezí od 13 mm do 15 mm.
Vzorky se skladují a analyzují při pokojové teplotě.
Drcení a přesévání
Drcení se používá za účelem minimalizace intenzity variací pro zde popsaný difraktogram. Nicméně pokud mletí podstatně poškodí difraktogram nebo zvýší amorfní obsah, potom se použije difraktogram nemletého vzorku. Mletí se provádí v achátové třecí misce pomocí tlouku. Třecí miska se během drcení drží a na tlouk se vyvíjí lehký tlak.
Tabulka 1 zahrnuje 20, d-mezirovinné rozestupy a relativní intenzity všech čar v nedrceném vzorku s relativní intenzitou větší než 15 % pro krystalickou formu IV atorvastatinu. Je třeba zmínit, že tabulka uvádí počítačem generovaná nezaokrouhlená čísla.
-4CZ 294740 B6
TABULKA 1
Intenzity a vrcholy všech difrakěních Čar s relativní
| intenzitou větší | než 15 % pro krystalickou formu IV atorvastatinu | |
| 29 | d | Relativní intenzita (> 15 %) |
| 4,889 | 18,605 | 38,45 |
| 5,424 | 16,2804 | 20,12 |
| 5,940 | 14,8660 | 17,29 |
| 7,997 | 11,0465 | 100,00 |
| 9,680 | 9,1295 | 67,31 |
| 10,416 | 8,4859 | 20,00 |
| 12,355 | 7,1584 | 19,15 |
| 17,662 | 5,0175 | 18,57 |
| 18,367 | 4,8265 | 23,50 |
| 19,200 | 4,6189 | 18,14 |
| 19,569 | 4,5327 | 54,79 |
| 21,723 | 4,0879 | 17,99 |
| 23,021 | 3,8602 | 28,89 |
| 23,651 | 3,7587 | 33,39 |
| 24,143 | 3,6832 | 17,23 |
NUKLEÁRNĚ MAGNETICKÁ REZONANCE (NMR) V PEVNÉM STAVU
Metodologie
Všechna 13C NMR měření se provádí na 250MHz NMR spektrometru Bruker AX-250. Spektra s vysokým rozlišením se získala díky vysoce energetickému protonovému spojení a křížové polaritě (CP) s magickým úhlovým spinováním (MAS) přibližně při 5 kHz. Magický úhel se nastavil pomocí Br signálu KBr detekcí bočních pásů, viz Frye a Maciel (Frye J. S. a Maciel G. E., J. Mag. Res., 1982; 48:125). Pro každý experiment se použije přibližně 300 mg až 450 mg vzorku, umístěného do válcového rotoru. Chemické posuny se vztahují k vnějšímu standardu, kterým je tetrakis(trimethylsilyl)silan (methylový signál při 3,50 ppm) (Muntean J. V. a Stock L. M., J, Mag. Res., 1988; 76:54).
Tabulka 2 ukazuje NMR spektrum (v pevném stavu) pro krystalickou formu IV atorvastatinu.
-5CZ 294740 B6
TABULKA 2
Přiřazení uhlíkových atomů a chemický posun pro krystalickou formu IV atorvastatinu
| Přiřazení | Chemický posun | |
| C12 nebo C25 | 186,4 184,9 | |
| C12 nebo C25 | 181,4 179,3 | |
| Cl 6 | 166,1 | (Široký pás) a |
| 159,0 | (široký pás) | |
| Aromatické uhlíky | ||
| C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 | 138,1 | (široký pás) 134.7 129, 2 127,1 122.7 119.8 115,7 |
| C8, C10 | 71.5 67,9 66,3 63.5 | |
| Methylenové uhlíky | ||
| C6, C7, C9, Cil | 46.1 43,4 42.1 40,0 | |
| C33 | 25,9 | |
| C34 | 20.3 19.4 17,9 |
Krystalická forma IV atorvastatinu může existovat jak v bezvodé, tak v hydratované formě. Hydrátované formy jsou zpravidla ekvivalenty bezvodých forem a spadají rovněž do rozsahu 10 vynálezu.
Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy krystalické formy IV atorvastatinu, který zahrnuje krystalizaci atorvastatinu z roztoku v rozpouštědlech za podmínek, které umožní získat krystalickou formu IV atorvastatinu.
Konkrétní podmínky, za kterých vzniká krystalická forma IV atorvastatinu, lze stanovit empiricky a je pouze možné poskytnout způsob, který, jak se ukázalo, je vhodný pro praxi.
Například pokud je výchozím materiálem krystalická forma I atorvastatinu, potom lze požado20 vanou krystalickou formu IV atorvastatinu získat rozpuštěním pevné látky v methanolu, které způsobí vysrážení krystalické formy IV atorvastatinu.
-6CZ 294740 B6
Krystalickou formu I atorvastatinu lze připravit způsobem, který zahrnuje krystalizaci atorvastatinu z roztoku v rozpouštědlech za podmínek, které poskytnou krystalickou formu I atorvastatinu. Přesné podmínky, za kterých dochází ke vzniku krystalické formy I atorvastatinu, lze určit empiricky a ukázalo se, že je pouze možné poskytnout celou řadu způsobů, které by byly vhodné pro praxi.
Krystalickou formu I atorvastatinu lze tedy například připravit krystalizaci za kontrolovaných podmínek. Zvláště výhodně lze připravit tuto krystalickou formu z vodného roztoku odpovídající bazické soli, například soli alkalického kovu, například lithia, draslíku, sodíku apod., amoniaku nebo amonné soli; výhodně z vodného roztoku sodné soli přidáním vápenaté soli, například octanu vápenatého apod., nebo suspendováním amorfního atorvastatinu ve vodě. Zpravidla je výhodné použití hydroxylového korozpouštědla, například nízkého alkoholu, zejména methanolu apod.
Pokud je výchozím materiálem pro přípravu požadované krystalické formy I atorvastatinu roztok odpovídající sodné soli, potom výhodný způsob přípravy zahrnuje ošetření roztoku sodné soli ve vodě, obsahujícího ne méně než přibližně 5 % obj./obj. methanolu, výhodně přibližně 5 % obj./obj. až 33 % obj./obj. methanolu, zvláště výhodně přibližně 10 % obj./obj. až 15 % obj./obj. methanolu, vodným roztokem octanu vápenatého, výhodně za zvýšené teploty, tj. při teplotě dosahující až 70 °C, například přibližně při 45 °C až 60 °C, zvláště výhodně přibližně při 47 °C až 52 °C. Výhodné je použití octanu vápenatého a zpravidla se použije 1 mol octanu vápenatého na 2 mol sodné soli atorvastatinu. Za těchto podmínek by měla být tvorba vápenaté soli, stejně jako krystalizace, výhodně prováděna za zvýšené teploty, například při teplotě ležící ve výše zmíněném teplotním rozměru.
Ukázalo se, že může být výhodné do výchozího roztoku zahrnout rovněž malé množství methyl/<?rc.butyletheru, například přibližně 7 % hmotn./hmotn. Často se ukazuje jako žádoucí přidání „zárodečných krystalů“ krystalické formy I atorvastatinu do krystalizačního roztoku za účelem dosažení konzistentní produkce krystalické formy I atorvastatinu.
Pokud je výchozím materiálem amorfní atorvastatin nebo kombinace amorfního atorvastatinu a jeho krystalické formy I, potom lze požadovanou krystalickou formu I atorvastatinu získat suspendací pevné látky ve vodě, obsahující přibližně až 40 % obj./obj., například přibližně 0 % obj./obj. až 20 % obj./obj., zvláště výhodně přibližně 5 % obj./obj. až 15 % obj./obj. korozpouštědla, například methanolu, ethanolu, 2-propanolu, acetonu apod., prováděnou až do okamžiku, kdy dojde k končení konverze na požadovanou formu, a následnou filtrací. Často se ukazuje jako žádoucí přidání „zárodečných krystalů“ krystalické formy I atorvastatinu do suspenze za účelem dosažení konzistentní produkce krystalické formy I atorvastatinu. Alternativně se vodou smáčený koláč, obsahující v podstatě amorfní atorvastatin, může ohřívat na zvýšené teploty, například na teplotu dosahující až 75 °C, zvláště výhodně na teplotu, pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 65 °C do 70 °C až do okamžiku, kdy bylo přítomno podstatné množství krystalické formy atorvastatinu I, načež lze směs amorfního atorvastatinu a jeho krystalické formy I suspendovat výše popsaným způsobem.
Krystalická forma I atorvastatinu je podstatně snadnější pro izolaci než amorfní atorvastatin a může se po ochlazení filtrovat z krystalického média, mýt a sušit. Například filtrace 50 ml suspenze krystalické formy I atorvastatinu se ukončila během 10 s. Filtrace podobně velikého vzorku amorfního atorvastatinu trvala déle než jednu hodinu. Sloučeniny podle vynálezu lze připravit a podávat v celé řadě různých orálních a parenterálních dávkových forem. Sloučeniny podle vynálezu lze tedy podávat injektováním, tj. intravenózně, intramuskulámě, intrakutánně, subkutánně a intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat formou inhalace, například intranazálně. Sloučeniny podle vynálezu lze podávat rovněž transdermálně. Odborníkům v daném oboru je zřejmé, že následující dávkové formy mohou jako účinnou složku obsahovat buď přímo zmíněné sloučeniny, nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny podle vynálezu.
-7CZ 294740 B6
Při přípravě farmaceutických kompozic sloučenin podle vynálezu lze použít farmaceuticky přijatelné nosiče, které mohou mít jak pevnou, tak i kapalnou formu. Pevnými přípravky jsou například prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou působit rovněž jako ředidla, aromatizující činidla, solubilizační činidla, lubrikanty, suspendační činidla, pojivá, konzervační látky, činidla dezintegrující tablety nebo jako zapouzdřující materiál.
V prášcích má nosič formu jemně rozptýlené pevné látky, která tvoří směs s jemně rozptýlenou účinnou složkou.
V tabletách je účinná složka smísena s nosičem, majícím nezbytné pojivové vlastnosti, ve vhodném poměru a homogenizována do požadovaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují 2 % nebo 10 % až přibližně 70 % účinné sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, nátriumkarboxymethylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo apod. Výraz „příprava“, jak je zde uveden, zahrnuje formulaci účinné sloučeniny se zapouzdřovacím materiálem, kterým je nosič, v níž je účinná složka společně s dalšími nosiči nebo bez nich obklopena nosičem, který je s ní takto spojen. Jako pevné dávkové formy, vhodné pro orální podání, lze použít tablety, prášky, kapsle, pilulky, oplatky a pastilky.
Při přípravě čípků se nejprve roztaví vosk s nízkou teplotou tání, například směs glyceridů mastných kyselin nebo kokosové máslo, a účinná látka se, například mícháním, homogenně disperguje do roztaveného vosku. Roztavená homogenní směs se posléze nalije do forem, majících běžnou velikost a nechá ochladit za účelem ztvrdnutí.
Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze, retenční průplachy a emulze, například vodný roztok nebo vodný roztok propylenglykolu. Kapalné přípravky, určené pro parenterální injektování, mohou mít formu roztoku, například vodného roztoku polyethylenglykolu.
Vodné roztoky, vhodné pro orální použití, lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, aromatizujících činidel, stabilizačních činidel a zahušťovadel podle potřeby.
Vodné suspenze, vhodné pro orální použití, lze připravit dispergací jemně rozptýlené účinné složky ve vodě s viskózním materiálem, například s přírodní nebo syntetickou pryží, pryskyřicemi, methylcelulózou, nátriumkarboxymethylcelulózou a dalšími dobře známými suspendačními činidly.
Vynález rovněž zahrnuje tuhé přípravky, které lze krátce před použitím převést na kapalné přípravky, určené pro orální podání. Tyto kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat kromě účinné složky barviva, aromatizující činidla, stabilizující činidla, pufry, přírodní a umělá sladidla, dispergační činidla, zahušťovadla, solubilizační činidla apod.
Farmaceutický přípravek představuje výhodně jednotkovou dávkovou formu. V této formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek, obsahujících vhodná množství účinné složky. Jednotkovou dávkovou formou může být balený přípravek, u kterého balení obsahuje oddělená množství přípravku, tvořená například balenými tabletami a kapslemi, a prášky v lahvičkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž samotná kapsle, tableta, oplatka nebo pastilka nebo jejich příslušný počet v zabalené formě.
Množství účinné složky v jednotkové dávkové formě se může pohybovat od 0,5 mg do 100 mg, výhodně od 2,5 mg do 80 mg, v závislosti na konkrétní aplikaci a potenci účinné složky. Kompozice může, pokud je to žádoucí, obsahovat další slučitelná terapeutická činidla.
-8CZ 294740 B6
V případě terapeutického použití, kdy se krystalická forma IV atorvastatinu použije farmaceutickým způsobem podle vynálezu jako hypolipidové a/nebo hypocholesterolové činidlo, se zmíněná krystalická forma podává v množství přibližně 2,5 mg až 80 mg denně. Denní dávka se výhodně pohybuje v rozmezí přibližně od 2,5 mg do 20 mg. Nicméně dávky se mohou lišit v závislosti na požadavcích pacienta, závažnosti jeho stavu a druhu použité sloučeniny. Určení konkrétní dávky v příslušné situaci je v kompetenci odborníka v daném oboru. Léčení se zpravidla zahajuje s dávkami, které jsou menší než optimální dávka sloučeniny. Posléze se dávka po malých přírůstcích zvyšuje až do dosažení optimálního účinku. V praxi lze celkovou denní dávku rozdělit a podávat v případě potřeby v průběhu dne po částech.
Cílem následujících příkladů je neomezeným způsobem ilustrovat výhodné způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu. Následující příklady provedení vynálezu tedy mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Claims (8)
- Semivápenatá sůl kyseliny [7?-(Jř*,lř*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,8-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l//-pyrrol-l-heptanové (krystalická forma IV atorvastatinu)Způsob ASměs (27?-/raM.$)-5-(4-fluorfeny 1)-2-( 1 -methylethyl)-/V,4-difenyl-1 -[2-(tetrahydro-4hydroxy-6-oxo-27/-pyran-2-yl)ethyl]-l/f-pyrrol-3-karboxamidu (atorvastatin lakton) (patent US 5 273 995) (12 kg), methyl-řerc.butyletheru (50 kg) a methanolu (30 1) se uvedla do reakce s vodným roztokem hydroxidu sodného (1,83 kg ve 150 1). Reakce probíhala při teplotě 50 °C až 55 °C po dobu 30 min až 45 min a poskytla sodnou sůl s otevřeným kruhem. Po ochlazení na 20 °C až 25 °C došlo k oddělení organické vrstvy a vodná vrstva se opět extrahovala methyl/erc.butyletherem (37 kg). Organická vrstva se oddělila a vodný roztok sodné soli se ohřál na 70 °C až 80 °C a zbytkový methyl-terc.butylether se odstranil destilací. Tento roztok se posléze ochladil na 60 °C až 70 °C. Do takto ochlazeného roztoku se přidal roztok semihydrátu octanu vápenatého (1,91 kg), rozpuštěného ve směsi vody a methanolu (72 1 vody + 16 1 methanolu). Krátce po přidání roztoku octanu vápenatého se směs naočkovala krystalickou formou I atorvastatinu (180 g). Směs se ohřívala alespoň 5 min na teplotu 65 °C až 75 °C a následně ochladila na 50 °C až 55 °C. Takto ošetřená směs se přefiltrovala a suspendovala při 55 °C až 65 °C v methanolu (přibližně 200 1), následně ochladila na 25 °C až 30 °C a přefiltrovala. Pevná látka se sušila při teplotě 66 °C až 70 °C ve vakuu a poskytla krystalickou formu IV atorvastatinu (izolovaly se přibližně 3 kg).-9CZ 294740 B6PATENTOVÉ NÁROKY1. Krystalická forma IV atorvastatinu nebo její hydrát, mající rentgenový práškový difrakční vzor, obsahující následující 2Θ hodnoty, naměřené za použití CuK« záření: 7,997 a 9,680.
- 2. Krystalická forma IV atorvastatinu nebo její hydrát podle nároku 1, kde rentgenový práškový difrakční vzor dále obsahuje následující 2Θ hodnotu, naměřenou za použití CuKa záření: 19,569.
- 3. Krystalická forma IV atorvastatinu nebo její hydrát, mající rentgenový práškový difrakční vzor, obsahující následující 2Θ hodnoty, naměřené za použití CuKa záření: 4,889, 5,424, 5,940, 7,997, 9,680, 10,416, 12,355, 17,662, 18,367, 19,200, 19,569, 21,723, 23,021, 23,651 a 24,143.
- 4. Krystalická forma IV atorvastatinu nebo její hydrát, mající rentgenový práškový difrakční vzor, obsahující alespoň jednu z následujících 2Θ hodnot, naměřených za použití CuKa záření: 7,997 nebo 9,680.
- 5. Krystalická forma IV atorvastatinu nebo její hydrát, charakterizovaná 13C nukleárně magneticko-rezonančním spektrem v pevném stavu, které má následující chemické posuny, vyjádřené v dílech na milion: 17,9, 19,4, 20,3, 25,9, 40,0, 42,1, 43,4, 46,1, 63,5, 66,3, 67,9, 71,5, 115,7, 119,8, 122,7, 127,1, 129,2, 134,7, 138,1 (široké), 159,0 (široké), 166,1 (široké), 179,3, 181,4, 184,9 a 186,4.
- 6. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou formu IV atorvastatinu nebo její hydrát podle kteréhokoliv z předcházejících nároků ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem, ředidlem nebo nosičem.
- 7. Farmaceutický přípravek podle nároku 6 ve formě tablet, pilulek, dispergovatelných granulí, tobolek, kapslí, prášků, pastilek, čípků nebo retenčních průplachů.
- 8. Krystalická forma IV atorvastatinu nebo jeho hydrátu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 5 pro použití v medicíně.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US145295P | 1995-07-17 | 1995-07-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ294740B6 true CZ294740B6 (cs) | 2005-03-16 |
Family
ID=21696090
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004630A CZ294740B6 (cs) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Krystalická forma IV atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu IV atorvastatinu a její použití v lékařství |
| CZ1998121A CZ294108B6 (cs) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Krystalická forma I hydrátu atorvastatinuŹ tj@ semivápenaté soli kyseliny [R@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové |
| CZ2004631A CZ294695B6 (cs) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu II atorvastatinu a její použití v lékařství |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998121A CZ294108B6 (cs) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Krystalická forma I hydrátu atorvastatinuŹ tj@ semivápenaté soli kyseliny [R@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové |
| CZ2004631A CZ294695B6 (cs) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu II atorvastatinu a její použití v lékařství |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5969156A (cs) |
| EP (2) | EP1148049B1 (cs) |
| JP (4) | JP3296564B2 (cs) |
| KR (2) | KR100431038B1 (cs) |
| CN (1) | CN1087288C (cs) |
| AR (2) | AR003459A1 (cs) |
| AT (3) | ATE284868T1 (cs) |
| AU (1) | AU725424B2 (cs) |
| BG (1) | BG63630B1 (cs) |
| BR (1) | BR9609872A (cs) |
| CA (1) | CA2220018C (cs) |
| CO (1) | CO4700443A1 (cs) |
| CY (1) | CY2358B1 (cs) |
| CZ (3) | CZ294740B6 (cs) |
| DE (2) | DE69616808T2 (cs) |
| DK (2) | DK0848705T3 (cs) |
| EA (1) | EA000474B1 (cs) |
| EE (1) | EE03606B1 (cs) |
| ES (2) | ES2167587T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20002029B (cs) |
| HR (1) | HRP960339B1 (cs) |
| HU (1) | HU223599B1 (cs) |
| IL (7) | IL128864A (cs) |
| MX (1) | MX9709099A (cs) |
| NO (1) | NO309898B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ312907A (cs) |
| PE (1) | PE1898A1 (cs) |
| PL (1) | PL193479B1 (cs) |
| PT (2) | PT848705E (cs) |
| RO (1) | RO120070B1 (cs) |
| SI (2) | SI0848705T1 (cs) |
| SK (1) | SK284202B6 (cs) |
| TW (1) | TW486467B (cs) |
| UA (1) | UA51661C2 (cs) |
| UY (2) | UY24285A1 (cs) |
| WO (1) | WO1997003959A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA966044B (cs) |
Families Citing this family (160)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| HRP960312B1 (en) | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| RO120070B1 (ro) * | 1995-07-17 | 2005-08-30 | Warner-Lambert Company | Forme cristaline ale sării semicalcice a acidului| [(r-(r*, r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta-delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1h-pirol-1-heptanoic (atorvastatin) |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| IN191236B (cs) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| SI1235799T1 (en) | 1999-11-17 | 2005-06-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| HUP0203798A3 (en) * | 1999-12-17 | 2008-10-28 | Warner Lambert Res & Dev Ie | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
| MXPA02004078A (es) * | 1999-12-17 | 2002-10-11 | Warner Lambert Res & Dev | Un proceso a escala industrial para producir sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin cristalino. |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| US6258767B1 (en) * | 2000-04-26 | 2001-07-10 | Colgate-Palmolive Co. | Spherical compacted unit dose softener |
| US6806290B2 (en) | 2000-06-09 | 2004-10-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
| AU4943400A (en) * | 2000-06-09 | 2001-12-17 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulationcomprising the same |
| MXPA03003900A (es) * | 2000-11-03 | 2005-02-17 | Teva Pharma | Forma vii de hemicalcio de atorvastatina. |
| US6777552B2 (en) | 2001-08-16 | 2004-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| RU2344127C2 (ru) * | 2000-11-30 | 2009-01-20 | Тева Фамэситикл Индастрис Лтд. | Новые кристаллические структуры (полиморфные модификации) полукальциевой соли аторвастатина и способы получения этих и других полиморфных модификаций соли аторвастатина |
| IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| CN1982330B (zh) * | 2000-12-18 | 2012-01-25 | 卡比斯特制药公司 | 制备纯化脂肽的方法 |
| US20060014674A1 (en) * | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
| IL156280A0 (en) * | 2000-12-27 | 2004-01-04 | Ciba Sc Holding Ag | Crystalline forms of atorvastatin |
| EP1724256A3 (en) | 2001-01-09 | 2007-03-21 | Warner-Lambert Company LLC | Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorphenyl)-1-2(2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl)-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| US6476235B2 (en) | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| AUPR255401A0 (en) * | 2001-01-16 | 2001-02-08 | Novogen Research Pty Ltd | Regulation of lipids and/or bone density and compositions therefor |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| ES2558565T3 (es) * | 2001-06-29 | 2016-02-05 | Warner-Lambert Company Llc | Formas cristalinas de sal de calcio del ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico (2:1) (atorvastatina) |
| KR20040023660A (ko) * | 2001-07-19 | 2004-03-18 | 파마시아 코포레이션 | 알도스테론 수용체 길항제 및 ｈｍｇ ｃｏａ 환원효소억제제의 병용물 |
| US7074818B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| NZ530785A (en) * | 2001-07-30 | 2005-10-28 | Dr | Crystalline forms VI and VII of atorvastatin calcium |
| PE20030324A1 (es) * | 2001-07-31 | 2003-04-03 | Warner Lambert Co | Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina |
| TR200302281T2 (tr) * | 2001-08-16 | 2004-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Statinlerin kalsiyum tuzu formlarını hazırlamak için işlemler |
| US20060173064A1 (en) * | 2001-08-24 | 2006-08-03 | Lippa Arnold S | (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders |
| US6569887B2 (en) * | 2001-08-24 | 2003-05-27 | Dov Pharmaceuticals Inc. | (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake |
| HU227124B1 (en) * | 2001-09-14 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin |
| US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| CZ296967B6 (cs) | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| EP1480950A4 (en) * | 2002-02-15 | 2005-05-18 | Teva Pharma | NOVEL HEMI-CALCIUM CRYSTALLINE FORMS OF ATORVASTATIN AND METHODS FOR THEIR PREPARATION, AS WELL AS NEW METHODS FOR THE PREPARATION OF FORORVASTATIN HEMI-CALCIUM FORMS I, VIII AND IX |
| CA2475123A1 (en) * | 2002-02-19 | 2003-08-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium |
| EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| HUP0201083A2 (hu) * | 2002-03-28 | 2004-06-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Új atorvastatinsók és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| US20080081834A1 (en) | 2002-07-31 | 2008-04-03 | Lippa Arnold S | Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders |
| CN100357289C (zh) * | 2002-08-06 | 2007-12-26 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 制备5－(4－氟苯基)－1－[2－((2r,4r)－4－羟基－6－氧代－四氢－吡喃－2－基)乙基]－2－异丙基－4－苯基－1h－吡咯－3－羧酸苯基酰胺的方法 |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| JP2006503024A (ja) * | 2002-09-03 | 2006-01-26 | モレペン、ラボラトリーズ、リミテッド | Ｖｉ型アトルバスタチンカルシウムまたはその水和物 |
| US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
| US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
| HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| EP1572643A2 (en) * | 2002-11-28 | 2005-09-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| CA2519458A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Japan Tobacco Inc. | Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate |
| CA2521903A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-21 | Warner-Lambert Company Llc | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| TWI393560B (zh) * | 2003-05-02 | 2013-04-21 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
| US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
| US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| EP1636183A1 (en) * | 2003-05-16 | 2006-03-22 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| US20040242670A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-02 | Sonny Sebastian | Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| MXPA06003003A (es) * | 2003-09-17 | 2006-06-23 | Warner Lambert Co | Formas cristalinas de acido [r-(r*, r*)]-2-(4- fluorofenil)-(, (-dihidroxi -5-(1- metiletil)-3 -fenil-4 -[(fenilamino) -carbonil]- 1h-pirrol -1-heptanoico. |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| WO2005077916A1 (en) * | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof |
| WO2005056004A1 (en) * | 2003-12-05 | 2005-06-23 | Warner-Lambert Company Llc | N-alkyl pyrroles as hmg-coa reductase inhibitors |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| US8158362B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
| CA2560282A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of atorvastatin hemi calcium |
| DK1727795T3 (da) | 2004-03-17 | 2012-04-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Fremgangsmåde til fremstillingen af atorvastatin-calcium i amorf form |
| CN1960972A (zh) * | 2004-04-16 | 2007-05-09 | 辉瑞产品公司 | 用于形成无定形阿托伐它汀钙的方法 |
| CA2563222A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-11-10 | Warner-Lambert Company Llc | Novel imidazoles |
| ES2739493T3 (es) * | 2004-05-05 | 2020-01-31 | Pfizer Prod Inc | Formas de sal de de atorvastatina con benetamina |
| AU2005263550C1 (en) * | 2004-07-16 | 2013-01-17 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Oxidative degradation products of atorvastatin calcium |
| US8026376B2 (en) | 2004-07-20 | 2011-09-27 | Pfizer, Inc. | Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoicacid calcium salt (2:1) |
| WO2006012499A2 (en) * | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation |
| US20070043100A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Hagen Eric J | Novel polymorphs of azabicyclohexane |
| WO2006021969A1 (en) | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Biocon Limited | Process for atorvastatin calcium amorphous |
| EP1694685A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-08-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities |
| DE05810535T1 (de) * | 2004-10-18 | 2007-04-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Verfahren zur herstellung von amorphem atorvastatin-hemi-calcium durch lösen des salzes in einem organischen lösungsmittel, bei dem es sich um eine mischung enes alkohols und eines ketons und/oder eines esters handelt, und entfernen des lösungsmittels |
| CN101048141A (zh) | 2004-10-28 | 2007-10-03 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 形成非晶形的阿托伐他汀的方法 |
| WO2006048888A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Jubilant Organosys Limited | Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt |
| US20060100263A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Anthony Basile | Antipyretic compositions and methods |
| WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
| WO2006054308A2 (en) | 2004-11-22 | 2006-05-26 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable atorvastatin formulations |
| AU2005308575A1 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Warner-Lambert Company Llc | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as HMG Co-A reductase inhibitors for the treatment of lipidemia |
| CA2589537A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Stephen Craig Dyar | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
| WO2006059210A2 (en) * | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Warner-Lambert Company Llc | Fused bicyclic pyrrols as hmg-coa reductase inhibitors |
| EP1671947A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-21 | Ratiopharm GmbH | Process for preparing pyrrole derivatives and intermediates |
| RO123642B1 (ro) * | 2005-04-08 | 2015-07-30 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Mukodo Reszvenytarsasag | Procedeu pentru prepararea unei noi forme cristaline polimorfe a sării de hemicalciu a atorvastatinului |
| ES2383822T3 (es) | 2005-07-11 | 2012-06-26 | Cortria Corporation | Formulaciones para el tratamiento de anomalías de lipoproteínas que comprenden una estatina y un derivado de metilnicotinamida |
| BRPI0613943B1 (pt) | 2005-07-27 | 2021-06-22 | Otsuka America Pharmaceutical, Inc | Composto, composição farmacêutica o compreendendo, usos de um composto e de uma composição farmacêutica, bem como composição neurobiologicamente ativa |
| US20070032665A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Srinivasulu Gudipati | Preparation of atorvastatin calcium form i |
| CA2619040C (en) | 2005-08-15 | 2015-02-10 | Arrow International Limited | Crystalline and amorphous sodium atorvastatin |
| AU2006281229A1 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Arrow International Limited | Crystalline and amorphous sodium atorvastatin |
| EP1919393A2 (en) * | 2005-09-01 | 2008-05-14 | Prescient Medical, Inc. | Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| DE602006014193D1 (de) | 2005-11-21 | 2010-06-17 | Warner Lambert Co | Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure-magnesium |
| KR20080007561A (ko) * | 2005-12-13 | 2008-01-22 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법 |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| AU2007219107B2 (en) * | 2006-02-22 | 2012-12-06 | Mylan Laboratories Ltd. | New crystalline form of Atorvastatin hemi-calcium |
| US20080045725A1 (en) * | 2006-04-28 | 2008-02-21 | Murry Jerry A | Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane |
| US20070265456A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| ES2376396T3 (es) | 2006-06-26 | 2012-03-13 | Amgen Inc. | Método para tratar aterosclerosis. |
| MX2008002804A (es) * | 2006-06-28 | 2008-04-02 | Teva Pharma | Formas cristalinas de atorvastatina. |
| CN101528917B (zh) | 2006-10-02 | 2015-07-29 | 科德克希思公司 | 用于制备立体异构纯的他汀类及其合成中间体的组合物和方法 |
| US20080269348A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-10-30 | Phil Skolnick | Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use |
| US8138377B2 (en) * | 2006-11-07 | 2012-03-20 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use |
| US7834195B2 (en) | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| KR100878140B1 (ko) * | 2007-01-29 | 2009-01-12 | 한미약품 주식회사 | 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물 |
| PT103661B (pt) * | 2007-02-23 | 2010-09-07 | Hovione Farmaciencia S A | Processo de preparação de minociclina base cristalina |
| JP2010520273A (ja) * | 2007-03-02 | 2010-06-10 | ドン・ア・ファーム・カンパニー・リミテッド | ピロリルヘプタン酸誘導体の新規な結晶形態 |
| WO2008124121A1 (en) * | 2007-04-06 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters |
| EP2131835A1 (en) * | 2007-04-09 | 2009-12-16 | Scidose, Llc | Combinations of statins and anti-obesity agent |
| US20080249156A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones |
| US20090069374A1 (en) * | 2007-06-06 | 2009-03-12 | Phil Skolnick | Novel 1-Heteroaryl-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexanes, Methods For Their Preparation And Their Use As Medicaments |
| US9133159B2 (en) | 2007-06-06 | 2015-09-15 | Neurovance, Inc. | 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
| WO2009013633A2 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-29 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts |
| SI2489731T1 (sl) | 2007-07-26 | 2014-12-31 | Amgen Inc. Patent Operations, M/S 28-2-C | Modificirani encimi lecitin-holesterol aciltransferaze |
| NZ583607A (en) | 2007-09-21 | 2012-06-29 | Epiphany Biosciences Inc | Valomaciclovir polymorphs |
| KR100813666B1 (ko) | 2007-10-23 | 2008-03-14 | (주)에이에스텍 | 콜레스테롤 합성 저해제로서 아토르바스타틴의 프로드럭 |
| DE102007052071A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes Atorvastatin |
| US20090124817A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University | Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles |
| WO2009140341A2 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Atorvastatin compositions |
| US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| WO2010113175A2 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Matrix Laboratories Ltd | Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
| HUP1000299A2 (hu) | 2010-06-08 | 2012-02-28 | Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd | Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra |
| KR20120011249A (ko) * | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| WO2012027331A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| WO2012044689A1 (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20R,25S)-2-METHYLENE-19,26-DINOR-1α, 25-DIHYDROXYVITAMIN D3 IN CRYSTALLINE FORM |
| HU230737B1 (hu) | 2010-11-16 | 2018-01-29 | EGIS Gyógyszergyár Nyrt | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
| US20120165386A1 (en) * | 2010-12-27 | 2012-06-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral pharmaceutial composition of atorvastatin |
| US9050342B2 (en) | 2011-03-29 | 2015-06-09 | Pfizer Inc. | Beneficial effects of combination therapy on cholesterol |
| WO2013004591A1 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium |
| US20140206740A1 (en) | 2011-07-30 | 2014-07-24 | Neurovance, Inc. | Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters |
| EP2779999A2 (en) | 2011-11-15 | 2014-09-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride |
| AU2012347540A1 (en) | 2011-12-08 | 2014-06-26 | Amgen Inc. | Agonistic human LCAT antigen binding proteins and their use in therapy |
| HK1202445A1 (en) * | 2012-04-30 | 2015-10-02 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | New formulation |
| CN103483238B (zh) * | 2013-08-20 | 2014-12-31 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法 |
| ES2822561T3 (es) | 2014-09-15 | 2021-05-04 | Univ Leland Stanford Junior | Direccionamiento a enfermedad por aneurisma modulando las vías de fagocitosis |
| ES2941387T3 (es) | 2015-02-27 | 2023-05-22 | Univ Leland Stanford Junior | Terapia de combinación para el tratamiento de la ateroesclerosis |
| CN104945300B (zh) * | 2015-06-17 | 2017-05-10 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法 |
| EP3184103A1 (en) | 2015-12-21 | 2017-06-28 | Hexal AG | Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof |
| US10600502B2 (en) | 2016-12-20 | 2020-03-24 | Astrazeneca Uk Ltd. | Systems and methods for dispensing a statin medication over the counter |
| KR101723783B1 (ko) * | 2017-02-24 | 2017-04-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| CA3063439A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-12-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Treatment of neuroinflammatory disease |
| EP3501502A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-26 | Midas Pharma GmbH | Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin |
| CN108558726A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-09-21 | 湖北广济药业股份有限公司 | 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法 |
| CN110776451B (zh) * | 2020-01-02 | 2020-05-22 | 湖南迪诺制药股份有限公司 | 一种i晶型阿托伐他汀钙的制备方法 |
| KR20210001641U (ko) | 2020-01-08 | 2021-07-16 | 주식회사 다마가산업 | 최소구성의 초저가 콘크리트 타설 레벨표시구 |
| EP4052695A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-07 | Midas Pharma GmbH | Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil |
| WO2025147589A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Osanni Bio, Inc. | Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4456753A (en) | 1983-02-07 | 1984-06-26 | Pfizer Inc. | Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5316765A (en) * | 1989-09-07 | 1994-05-31 | Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research | Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies |
| JP3528186B2 (ja) | 1991-06-24 | 2004-05-17 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
| DE4235133A1 (de) | 1992-10-19 | 1994-04-21 | Bayer Ag | Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid |
| EP0680320B1 (en) * | 1993-01-19 | 1999-04-14 | Warner-Lambert Company | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same |
| JP3623531B2 (ja) | 1993-06-07 | 2005-02-23 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法 |
| RO120070B1 (ro) * | 1995-07-17 | 2005-08-30 | Warner-Lambert Company | Forme cristaline ale sării semicalcice a acidului| [(r-(r*, r*)]-2-(4-fluorofenil)-beta-delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1h-pirol-1-heptanoic (atorvastatin) |
| HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| MXPA02004078A (es) | 1999-12-17 | 2002-10-11 | Warner Lambert Res & Dev | Un proceso a escala industrial para producir sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin cristalino. |
| HUP0203798A3 (en) | 1999-12-17 | 2008-10-28 | Warner Lambert Res & Dev Ie | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
| ES2558565T3 (es) | 2001-06-29 | 2016-02-05 | Warner-Lambert Company Llc | Formas cristalinas de sal de calcio del ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico (2:1) (atorvastatina) |
-
1996
- 1996-07-08 RO RO98-00061A patent/RO120070B1/ro unknown
- 1996-07-08 KR KR10-2002-7017608A patent/KR100431038B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 SI SI9630355T patent/SI0848705T1/xx unknown
- 1996-07-08 ES ES96924368T patent/ES2167587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 CZ CZ2004630A patent/CZ294740B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 AT AT01116338T patent/ATE284868T1/de active
- 1996-07-08 DK DK96924368T patent/DK0848705T3/da active
- 1996-07-08 PL PL324496A patent/PL193479B1/pl unknown
- 1996-07-08 EA EA199800130A patent/EA000474B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 PT PT96924368T patent/PT848705E/pt unknown
- 1996-07-08 IL IL128864A patent/IL128864A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 HU HU9900678A patent/HU223599B1/hu active IP Right Grant
- 1996-07-08 SI SI9630700T patent/SI1148049T1/xx unknown
- 1996-07-08 GE GEAP19964147A patent/GEP20002029B/en unknown
- 1996-07-08 DE DE69616808T patent/DE69616808T2/de not_active Revoked
- 1996-07-08 DK DK01116338T patent/DK1148049T3/da active
- 1996-07-08 CN CN96195564A patent/CN1087288C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 IL IL12211896A patent/IL122118A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 EP EP01116338A patent/EP1148049B1/en not_active Revoked
- 1996-07-08 IL IL128862A patent/IL128862A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 NZ NZ312907A patent/NZ312907A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 DE DE69634054T patent/DE69634054T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 WO PCT/US1996/011368 patent/WO1997003959A1/en active Application Filing
- 1996-07-08 US US08/945,812 patent/US5969156A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 ES ES01116338T patent/ES2233526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 SK SK62-98A patent/SK284202B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 IL IL128865A patent/IL128865A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 JP JP50671097A patent/JP3296564B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-08 EE EE9800015A patent/EE03606B1/xx unknown
- 1996-07-08 BR BR9609872A patent/BR9609872A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 MX MX9709099A patent/MX9709099A/es active IP Right Grant
- 1996-07-08 KR KR10-1998-0700346A patent/KR100389518B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 CZ CZ1998121A patent/CZ294108B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 CA CA002220018A patent/CA2220018C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 AU AU64842/96A patent/AU725424B2/en not_active Expired
- 1996-07-08 EP EP96924368A patent/EP0848705B1/en not_active Revoked
- 1996-07-08 AT AT96924368T patent/ATE208375T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 PT PT01116338T patent/PT1148049E/pt unknown
- 1996-07-08 CZ CZ2004631A patent/CZ294695B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 AR ARP960103600A patent/AR003459A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-16 AR ARP960103598A patent/AR003458A1/es unknown
- 1996-07-16 ZA ZA9606044A patent/ZA966044B/xx unknown
- 1996-07-16 HR HR960339A patent/HRP960339B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 UY UY24285A patent/UY24285A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 CO CO96037514A patent/CO4700443A1/es unknown
- 1996-07-17 PE PE1996000539A patent/PE1898A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-08-07 UA UA98020824A patent/UA51661C2/uk unknown
- 1996-08-14 TW TW085109893A patent/TW486467B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-14 BG BG102187A patent/BG63630B1/bg unknown
- 1998-01-16 NO NO980207A patent/NO309898B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-30 UY UY24985A patent/UY24985A1/es not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-17 JP JP2002008746A patent/JP4790194B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-06 CY CY0300022A patent/CY2358B1/xx unknown
-
2005
- 2005-07-25 AT AT0050505U patent/AT8453U1/de not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-08 IL IL177376A patent/IL177376A0/en not_active IP Right Cessation
- 2006-08-08 IL IL177377A patent/IL177377A0/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-02-09 IL IL203847A patent/IL203847A0/en not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-13 JP JP2011130841A patent/JP2011195592A/ja active Pending
-
2013
- 2013-12-19 JP JP2013262007A patent/JP2014051533A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294740B6 (cs) | Krystalická forma IV atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu IV atorvastatinu a její použití v lékařství | |
| AU725368B2 (en) | Form III crystalline (R-(R*,R*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5- (1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1H- pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
| JP2003073353A6 (ja) | 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| MXPA97009099A (en) | Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat | |
| EP0848704B1 (en) | Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
| JP2003073354A6 (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| JP2003073354A (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160708 |