BG63630B1 - Кристална хемикалциева сол на [r-(r*,r*)]-2-(4-флуорофенил)-бета,делта-дихидрокси-5-(1-метилeтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пирол-1-хептанова киселина (аторвастатин) - Google Patents

Кристална хемикалциева сол на [r-(r*,r*)]-2-(4-флуорофенил)-бета,делта-дихидрокси-5-(1-метилeтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пирол-1-хептанова киселина (аторвастатин) Download PDF

Info

Publication number
BG63630B1
BG63630B1 BG102187A BG10218798A BG63630B1 BG 63630 B1 BG63630 B1 BG 63630B1 BG 102187 A BG102187 A BG 102187A BG 10218798 A BG10218798 A BG 10218798A BG 63630 B1 BG63630 B1 BG 63630B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
atorvastatin
crystalline form
hydrate
water
moles
Prior art date
Application number
BG102187A
Other languages
English (en)
Other versions
BG102187A (bg
Inventor
Christopher Briggs
Rex JENNINGS
Robert WADE
Kikuko Harasawa
Shigeru Ichikawa
Kazuo Minohara
Shinsuke Nakagawa
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21696090&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG63630(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of BG102187A publication Critical patent/BG102187A/bg
Publication of BG63630B1 publication Critical patent/BG63630B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови кристални форми на хемикалциевата сол на [R-(R*,R*)]-2-(4-флуорофенил)- , -дихидрокси-5-(1-метилетил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пирол-1-хептанова киселина, означени като форми I, II и IV, които се характеризират с помощта на рентгенова прахова дифракция и/или ЯМР на твърдата форма. Изобретението се отнася и до методи за получаване на тези форми, както и до фармацевтични състави, които ги съдържат. Формите могат да се използват като средства за лечение на хиперлипидемия и хиперхолестеринемия.

Description

(54) КРИСТАЛНА ХЕМИКАЛЦИЕВА СОЛ НА [R-(R* Я*)]-2-(4-ФЛУОРОФЕНИЛ)-р, δ-ДИХИДРОКСИ-5- (1 -МЕТИЛЕТИЛ) -З-ФЕНИЛ-4- [(ФЕНИЛАМИНО) КАРБОНИЛ] - 1Н-ПИРОЛ-1 ХЕПТАНОВА КИСЕЛИНА (АТОРВАСТАТИН) (57) Изобретението се отнася до нови кристални форми на хемикалциевата сол на [R-(R*,R*)] -2(4-флуорофенил) -β, 5-дихидрокси-5- (1 -метилетил) -З-фенил-4- [ (фениламино) карбонил] -1 Н-пирол1-хептанова киселина, означени като форми I, II и IV, които се характеризират с помощта на рентгенова прахова дифракция и/или ЯМР на твърдата форма. Изобретението се отнася и до методи за получаване на тези форми, както и до фармацевтични състави, които ги съдържат. Формите могат да се използват като средства за лечение на хиперлипидемия и хиперхолестеринемия.
претенции, 6 фигури (54)
КРИСТАЛНА ХЕМИКАЛЦИЕВА СОЛ НА [R-(R\ R*)]-2-(4ФЛУОРОфЕНИЛ)-р,5-ДИХИДРОКСИ-5-( 1 -МЕТИЛЕТИЛ)-3фЕНИЛ-4-[(ФЕНИЛАМИНО)КАРБОНИЛ]-1 Н-ПИРОЛ-1 ХЕПТАНОВА КИСЕЛИНА(АТОРВАСТАТИН)
ОБЛАСТ НА ПРИЛОЖЕНИЕ
Изобретението се отнася до нови кристални форми на аторвастатин, известен с химическото наименование [R(П*,Р*)]-2-(4-флуорофенил)-3,5-дих и дрокси-5-(1-метилетил)-3фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1 Н-пирол-Тхептанова киселина, хемикалциева сол и който се използва като фармацевтично средство, до методи за получаване и изолиране на тези форми, до фармацевтични състави, съдържащи тези съединения заедно с фармацевтично приемлив носител и до фармацевтични методи за лечение. Новите кристални съединения съгласно изобретението, намират приложение като инхибитори на ензима З-хидрокси-З-метилглутарил-коензим А редуктаза (HMGСоА редуктаза) и оттук са полезни като хиполипидемични и хипохолестеринемични средства.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
В патент US N 4,681,893, който се цитира тук, са описани някои транс-6-[2-(3- или 4-карбоксамидо заместен-пирол-1-ил)алкил]-4-хидрокси-пиран-2-они, включително транс (±)-5-(4флу орофенил)-2-(1-метил етил)-N,4-дифенил-1-[ (2-тетрахидро-4хидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил)етил]-1 Н-пирол-З-карбоксамид.
В патент US N 5,273,995, който също се цитира тук, е описан енантиомер, притежаващ R-формата на киселината с отворен пръстен на транс-5-(4-флуорофенил)-2-(1-метилетил)М,4-дифенил-1-[ (2-тетрахидро-4-хидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2ил)етил]-1Н-пирол-3-карбоксамид, т.е., [R-(R*,R*)]-2-(4^Ayopo- 2 фенил)-р,8-дихидрокси-5-(1-метилетил)-3-фенил-4-[ (фениламино)карбонил]-1 Н-пирол-1-хептанова киселина.
В патенти US NN 5,003,080; 5,097,045; 5,103,024;
5,124,482; 5,149,837; 5,155,251; 5,216,174; 5,245,047; 5,248,793; 5,280,126; 5,397,792; и 5,342,952, които са цитирани тук, са описани различни методи и ключови междинни съединения за получаване на аторвастатин.
Аторвастатин се получава под формата на калциевата му сол, т.е. калциева сол на [Н-(Р*,В*)]-2-(4-флуорофенил)-3,5дихидрокси-5-(1-метилетил)-3-фенил-4-[ (фен ил ами но) карбонил]-1Н-пирол-1-хептанова киселина (2:1). Получаването на калциевата сол е желателно, тъй като тя позволява удобното формулиране на аторвастатина в например таблетки, капсули, таблетки със захарно покритие, прахове и други подобни форми за орално приложение. Освен това, налице е необходимост да се получи аторвастатин в чиста и кристална форма, която позволява формулирането да отговаря на съществуващите фармацевтични изисквания и спецификации.
Освен това, методът, по който се получава аторвастатинът, трябва да е пригоден за едромащабно производство. Допълнително е желателно продуктът да бъде под такава форма, която се филтрува и суши лесно. От икономическа гледна точка е желателно продуктът да е стабилен продължително време;без да са необходими специални условия на съхранение.
Методите, описани в гореспоменатите патенти на САЩ, осигуряват аморфен аторвастатин, чиято способност за филтруване и сушене е неподходяща за едромащабно производство и който трябва да бъде защитен от въздействието на топлина, светлина, кислород и влага.
WO 94/16693 и ЕР 409281 се отнасят също до получаване на калциева сол на аторвастатин, без обаче в тях да се споменава или да се описва кристалната му форма.
Неочаквано и изненадващо установихме, че аторвастатин може да се получи в кристална форма. Оттук изобретението се отнася до нови кристални форми на аторвастатин, означени като форма I, форма II и форма IV.
Техническа същност на изобретението
Съгласно един първи аспект изобретението се отнася до кристална форма I на аторвастатин хидрат, която се характеризира с рентгенограма от рентгенова прахова дифракция, изразена по отношение на 2Θ, d- разстоянията (междуплоскостните разстояния) и относителните интензитети с относителен интензитет >20 %, измерен след смилане на пробата в ι продължение на 2 минути, на дифрактометър Siemens D-500 с излъчване от СиКа:
2Θ d относителен интензитет (>20%) смилане 2 минути
9.150 9.6565 42.60
9.470 9.3311 41.94
10.266. 8.6098 55.67
10.560 8.3705 29.33
11.853 7.4601 41.74
12.195 7.2518 24.62
17.075 5.1887 60.12
19.485 4.5520 73.59
21.626 4.1059 100.00
21.960 4.0442 49.44
22.748 3.9059 45.85
23.335 3.8088 44.72
23.734 3.7457 63.04
24.438 3.6394 21.10
28.915 3.0853 23.42
29.234 3.0524 23.36
Освен това, кристалната форма I на аторвастатин хидрат, обект на изобретението, се характеризира със следващия спектър на 13С ядрено магнитен резонанс на твърда форма, в който химичното отместване е изразено в ppm (части на милион) и е измерено на спектрометър Bruker АХ-250:
определяне (7 kHz) химично отместване
С12 или С25 182.8
С12 или С25 178.4
С16 166.7 (широко) и 159.3
ароматни въглероди С2-С5, С13-С18, С19-С24, С27-С32 137.0 134.9 131.1 129.5 127.6 123.5 120.9 118.2 113.8
С8, С10 73.1 70.5 68.1 64.9
метиленови въглероди С6, С7, С9, С11 47.4 41.9 40.2
СЗЗ 26.4 25.2
С34 21.3
Съгласно предпочитано изпълнение на първия аспект на изобретението кристалната форма I на аторвастатин е трихидрат.
Съгласно втори аспект изобретението се отнася до кристална форма II на аторвастатин и нейни хидрати, която се характеризира със следващата рентгенограма от прахова дифракция, изразена по отношение на 20, d-разстоянията и относителните интензитети с относителен интензитет >20 %, измерен след смилане на пробата в продължение на 2 минути, на дифрактометьр Siemens D-500 с излъчване от СиКа:
20 d относителен интензитет (>20 %) смилане 2 мин
5.582 15.8180 42.00
7.384 11.9620 38.63
8.533 10.3534 100.00
9.040 9.7741 92.06
12.440 (широк) 7.1094 30.69
15.771 (широк) 5.6146 38.78 ·
17.120-17.360 (широк) 5.1750-5.1040 63.66-55.11
19.490 4.5507 56.64
20.502 4.3283 67.20
22.706-23.150 (широк) 3.9129-3.8375 49.20-48.00
25.697 (широк) 3.4639 38.93
29.504 3.0250 37.86
Кристалната форма II на аторвастатин и нейните хидрати съгласно втория аспект на изобретението се характеризират със следния спектър на 13С ядрено-магнитен
- 7 резонанс на твърда форма, в който химичното отместване е изразено в ppm (части на милион) и е измерено на спектрометър Bruker АХ-250:
определяне химично отместване
странична ивица от въртене 209.1
странична ивица от въртене 206.8
С12 или С25 181 (широко)
С12 или С25 163 (широко)
С16 161 (широко)
ароматни въглероди
С2-С5, С13-С18, С19-С24, С27-С32 140.5
134.8
133.3
129.0
122.9
121.4
120.3
119.0
117.1
115.7
114.7
70.6
69.0
С8, С10 68.0
67.3
странична ивица от въртене 49.4
странична ивица от въртене 48.9
определяне химично отместване
метиленови въглероди
С6, С7, С9, С11 43.4 42.3 41.7 40.2
СЗЗ 27.5
С34 22.8 (широко)
Трети аспект на изобретението се отнася до кристална форма IV на аторвастатин и нейни хидрати, която се характеризира със следващата рентгенограма от прахова дифракция, изразена по отношение на 2Θ, d-разстоянията и относителни интензитети с относителен интензитет >15%, измерен с дифрактометър Siemens D-500 с излъчване от СиКа:
2Θ d относителен интензи- тет (>15%)
4-889 18.605 38.45
5.424 16.2804 20.12
5.940 14.8660 17.29
7.997 11.0465 100.00
9.680 9.1295 67.31
10.416 8.4859 20.00
12.355 7.1584 19.15
17.662 5.0175 18.57
18.367 4.8265 23.50
19.200 4.6189 18.14
19.569 4.5327 54.79
21.723 4.0879 17.99
2Θ d относителен интензитет (>15%)
23.021 3.8602 28.89
23.651 3.7587 33.39
24.143 3.6832 17.23
Изобретението се отнася до форма IV на аторавастатин и нейни хидрати, която се характеризира със следващия спектър на 13С ядрено-магнитен резонанс на твърда форма, в който химичното отместване е изразено в ppm (части на милион) и е измерено на спектро-метър Bruker АХ250:
определяне химично отместване
С12 или С25 186.4 184.9
С12 или С25 181.4 179.3
С16 166.1 (широко) и 159.0 (широко)
ароматни въглероди
С2-С5, С13-С18, С19-С24, С27-С32 138.1 (широко)
134.7
129.2
127.1
122.7
119.8
115.7
С8, С10
71.5
67.9
определяне химично отместване
66.3 63.5
метиленсви въглероди
06, С7, С9, С11 46.1 -43.4 42.1 40.0
СЗЗ 25.9
С34 20.3 19.4 17.9
Като инхибитори на HMG-CoA новите кристални форми на аторвастатина са ценни хиполипидемични и хипохолестеринемични средства.
Друг обект на изобретението е фармацевтичен състав, с който се прилага ефективно количество от кристална форма I, форма II или форма IV на аторвастатина в единична дозирана форма при лечение на гореспоменатите заболявания.
И още един обект на изобретението се отнася до методи за получаване на форма I, форма II или форма IV на аторвастатина.
КРАТКО ОПИСАНИЕ НА ФИГУРИТЕ
Изобретението се пояснява допълнително със следващите неограничаващи примери, които се позовават на придружава- 11 щите фигури 1 до 6, за които следват кратки обяснения подолу.
Фигура 1
Дифрактограма на форма I на АТОРВАСТАТИН ХИДРАТ СМЛЯН В продължение на 2 минути (оста Y = 0 до максимален интензитет 3767.50 импулса в секунда (cps)).
Фигура 2
Дифрактограма на форма II на аторвастатин, смлян в продължение на 2 минути (оста Y = 0 до максимален интензитет 1500 cps).
Фигура 3
Дифрактограма на форма IV на аторвастатин (оста Y = 0 до максимален интензитет 8212.5 cps).
Фигура 4
Спектър на 13С ядрено-магнитен резонанс в твърдо състояние със странични ивици от въртене, обозначени със звездичка за форма I на аторвастатин хидрат.
Фигура 5
Спектър на 13С ядрено-магнитен резонанс в твърдо състояние със странични ивици от въртене, обозначени със звездичка за форма II на аторвастатин.
Фигура 6
Спектър на 13С ядрено-магнитен резонанс в твърдо състояние със странични ивици от въртене, обозначени със звездичка за форма IV на аторвастатин.
- 12 ПОДРОБНО ОПИСАНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Кристалните форма I, форма II или форма IV на аторвастатин може да се охарактеризират чрез техните рентгенограми от прахова дифракция и/или чрез спектър на ядреномагнитен резонанс на твърда форма (ЯМР).
РЕНТГЕНОВА ПРАХОВА ДИФРАКЦИЯ
Форми I, II и IV на аторвастатин
Форми I, II или форма IV на аторвастатин се характеризират със съответните рентгенограми от прахова дифракция. За целта, рентгенограмите от праховата дифракция на форма I. II и на форма IV на аторвастатина се получават с помощта на дифрактометър Siemens D-500 с излъчване от СиКаАпаратура
Siemens D-500 дифрактометър-кристалофлекс с IBM-съвместим интерфейс, софтуер - DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).
Излъчване от СиКа (20 mA, 40 kV, λ = 1.5406 А); процепи I и II при 1°; електронно филтруване с Kevex Psi Peltier Cooled Silicon; [Si(Li)] детектор (процепи: III при 1° и IV при 0.15°).
Методология
Силиконовият стандарт се използвава всеки ден за проверка на настройката на рентгеновата тръба.
Непрекъснато Θ/2Θ сканиране на свързването: 4.00° до 40.00° в 2Θ, скорост на сканиране 6°/минута: 0.4 сек/0.04° стъпало.
- 13 Пробата се изважда от ампула и се притиска върху нулев кварцов фон в алуминиев държател. Широчина на пробата-1315 mm.
Пробите се съхраняват и изпитват при стайна температура.
См ил а не/Пресява не
Смилането се използва, за да се сведат до минимум колебанията на интензитета в дифрактограмата, която е дадена тук. Но ако смилането промени значително дифрактограмата или повиши аморфното съдържание на пробата, то тогава се използва дифрактограмата на несмляната проба. Смилането се осъществява в малък ахатов хаван и пестик.
Смляната форма II на аторвастатин се пресява през сито с отвори 230 меша преди анализа чрез рентгенова дифракция.
В таблица 1 са изброени 2Θ, d-разстоянията и относителните интензитети на всички линии на несмляната проба с относителен интензитет >20% за кристална форма I на аторвасТАТИН ХИДРАТ. В ТАбЛИЦА 1 СА ДАДЕНИ И ОТНОСИТЕЛНИТЕ ИНТЕНЗИТЕТИ НА същите линии в дифрактограма, измерена след 2 минути смилане. Интензитетите на пробата, подложена на смилане 2 минути7 са по-представителни за дифракционната картина без предпочитана ориентация. Следва да се отбележи, че в таблицата са дадени получени с компютър, незакръглени числа.
- 14 ТАБЛИЦА 1. Интензитети и положение на пикове на всички дифракционни линии с относителен интензитет^ по-голям от 20% за форма I на аторвастатин хидрат
2Θ d отн. интензитет (>20%) без смилане отн. интензитет (>20%)* смилане 2 мин
9.150 9.6565 37.42 42.60
9.470 9.3311 46.81 41.94
10.266 8.6098 75.61 55.67
10.560 8.3705 24.03 29.33
11.853 7.4601 55.16 41.74
12.195 7.2518 20.03 24.62
17.075 5.1887 25.95 60.12
19.485 4.5520 89.93 73.59
21.626 4.1059 100.00 100.00
21.960 4.0442 58.64 49.44
22.748 3.9059 36.95 45.85
23.335 3.8088 31.76 44.72
23.734 3.7457 87.55 63.04
24.438 3.6394 23.14 21.10
28.915 3.0853 21.59 23.42
29.234 3.0524 20.45 23.36
*Втората колона с относителен интензитет дава относителните интензитети на дифракционните линии върху изходната дифрактограма след 2 минути смилане.
В таблица 2 са дадени 2Θ, d-разстоянията и относителните интензитети на всички линии на смляната/пресятата проба с относителен интензитет >20% за кристална форма II
- 15 на аторвастатина. Следва да се отбележи, че в таблицата са дадени получени с компютър, незакръглени числа.
ТАБЛИЦА 2. Интензитети и положение на пикове на всички дифракционни линии с относителен интензитет, по-голям от 20% за форма II на аторвастатин
2Θ d - относителен интензитет (>20%) смилане 2 минути
5.582 15.8180 42.00
7.384 11.9620 38.63
8.533 10.3534 100.00
9.040 9.7741 92.06
12.440 (широк) 7.1094 30.69
15.771 (широк) 5.6146 38.78
17.120-17.360 (широк) 5.1750-5.1040 63.66-55.11
19.490 4.5507 56.64
20.502 4.3283 67.20
22.706-23.159 (широк) 3.9129-3.8375 49.20-48.00
25.697 (широк) 3.4639 ' 38.93
29.504 3.0250 37.86
В таблица 3 са дадени 2Θ, d-разстоянията и относителните интензитети на всички линии на несмляната проба с относителен интензитет >15% за кристална форма IV на аторвастатина. Следва да се отбележи, че в таблицата са дадени получени с компютър, незакръглени числа.
- 16 ТАБЛИЦА 3. Интензитети и положение на пикове на всички дифракционни линии с относителен интензитет^ по-голям от 15% за форма IV на аторвастатин
2Θ d относителен интензитет (>15%)
4-889 18.605 38.45
5.424 16.2804 20.12
5.940 14.8660 17.29
7.997 11.0465 100.00
9.680 9.1295 67.31
10.416 8.4859 20.00
12.355 7.1584 19.15
17.662 5.0175 18.57
18.367 4.8265 23.50
19.200 4.6189 18.14
19.569 4.5327 54.79
21.723 4.0879 17.99
23.021 3.8602 28.89
23.651 3.7587 33.39
24.143 3.6832 17.23
ЯДРЕНО МАГНИТЕН РЕЗОНАНС НА ТВЪРДА ФОРМА
Методология
Всички измервания на 13С ЯМР на твърда форма се правят с ЯМР спектрометър Bruker АХ-250, 250 MHz. Спектри с висока разделителна способност се получават^като се използва високоенергитично протонно разцепване и крос-поляризация (КП) с магичен ъгъл на въртене (MAS) при приблизително 5 kHz. Ма
- 17 гичният ъгъл се регулира?като се използва сигналзггна Вг от КВг чрез откриване на страничните ивици, както е описано от Frye и Maciel (Frye J.S. и Maciel G.E., J. Mag, Res.. 1982; 48:125). За всеки опит се използват 300 до 450 mg проба, с която се запълва кафезен ротор. Химичните отмествания са по отношение на външен тетракис (триметилсилил)силан’(метилов сигнал при 3.50 ppm) (Muntean J.V. и Stock L.M., J. Mag. Res., 1988; 76:54).
В таблица 4 е даден спектърът за кристална форма I на аторвастатин хидрат.
31 0 34. 33 .34
29 > 26 5 1 6
27 N 25 N
Н 2
3
19 13 14
НО Т НО Т О
т 8 ! 10 12 0
Са2
F
ТАБЛИЦА 4. Определяне на въглеродния атом и химично отместване за форма I на аторвастатин хидрат
определяне на: (7 kHz) химично отместване
С12 или С25 182.8
С12 или С25 178.4
С16 166.7 (широко) и 159.3
ароматни въглероди
С2-С5, С13-С18, С19-С24, С27-С32 137.0 134.9 131.1 129.5 127.6 123.5 120.9 118.2 113.8
С8, С10 73.1 70.5 68.1 64.9
метиленови въглероди
С6, С7, С9, С11 47.4 41.9
40.2
СЗЗ 26.4 25.2
С34 21.3
В таблица 5 е даден ЯМР-спектъра на твърда форма за кристална форма II на аторвастатин.
ТАБЛИЦА5 . Определяне на въглеродния атом и химично отместване за форма I! на аторвастатин
определяне химично отместване
странична ивица от въртене 209.1
странична ивица от въртене 206.8
С12 или С25 181 (широко)
С12 или С25 163 (широко)
С16 161 (широко)
ароматни въглероди
С2-С5, С13-С18, С19-С24, С27-С32 140.5
134.8
133.3
129.0
122.9
121.4
120.3
119.0
117.1
115.7
114.7
70.6
69.0
С8, С10 68.0 67.3
странична ивица от въртене 49.4
странична ивица от въртене 48.9
определяне химично отместване
метиленови въглероди С6, С7, С9, С11 43.4 42.3 41.7 40.2
СЗЗ 27.5
С34 22.8 (широко)
В таблица 6 е даден ЯМР-спектъра на твърда форма за кристална форма IV на аторвастатин.
ТАБЛИЦА 6. Определяне на въглероден атом и химично отместване за форма IV на аторвастатин
определяне химично отместване
С12 или С25 186.4 184.9
С12 или С25 181.4 179.3
С16 166.1 (широко) и 159.0 (широко)
ароматни въглероди
С2-С5, С13-С18, С19-С24, С27-С32 138.1 (широко)
134.7
129.2
127.1
122.7
119.8
определяне химическо отместване
115.7
С8, С10 71.5
67.9
66.3
63.5
метиленови въглеводороди
С6, 07, С9, С11 46.1
43.4
42.1
40.0
СЗЗ 25.9
С34 20.3
19.4
17.9
Кристалните форми II и IV на аторвастатин съгласно изобретението могат да съществуват като безводни форми и като хидратирани форми. Принципно хидратираните форми са еквивалентни на безводните и също се включват в обхвата на изобретението.
Кристалната форма I на аторвастатине хидрат, съдържащ от 1 до 8 мола вода, за предпочитане 3 мола вода.
Обект на изобретението е и метод за получаване на кристална форма I на аторвастатин хидрат при условия, при които се получава кристалната хидратна форма и които могат да се определят емпирично и само така е възможно да се получат редица методи, за които е установено, че са подходящи за практиката.
Така например кристална форма|НА АТОРВАСТАТИН ХИДРАТ можЕ да се получи чрез кристализация при контролирани условия. По-специално, тя може да се получи или от воден разтвор на съответната основна сол. като алкалнометална сол, като например, литиева, калиева, натриева и други подобни; амонячна сол или аминова сол; за предпочитане се използва натриевата сол с добавяне на калциева сол, като например калциев ацетат и подобни, или чрез суспендиране на аморфен аторвастатин във вода. По принцип се предпочита използването на хидроксилен съразтворител, като например нисш алканол, като метанол и други подобни.
Когато изходният материал за получаването на желаната кристална- форма I на АТОРВАСТАТИН ХИДРАТ е РАЗТВОРИЛ СЪОТВЕТНАТА натриева сол, едно предпочитано изпълнение на метода включва обработване на разтвора на натриевата сол във вода, съдържаща не по-малко от 5% об./об. метанол. за предпочитане около 5% до 33% об/об метанол и най-добре от около 10% до 15% об/об метанол. заедно с воден разтвор на калциев ацетат, за предпочитане при повишена температура до около 70°С, като например 45-60°С и особено се предпочита температурата от 47 до 52°С. Предпочита се и използването на калциев ацетат, обикновено 1 мол калциев ацетат на 2 мола натриева сол на аторвастатин. При тези условия образуването на калциева сол, както и кристализацията, за предпочитане се осъществяват при повишена температура, като например в гореспоменатите температурни граници. Установено е, че е благоприятно да се включи в изходния разтвор незначително количество метил-трет.-бутилов етер, като например около 7% тегл./тегл. Установено е, че често се налага да се добавят “зародиши” от кристална форма I на аторвастатин хидрат към кристализационния разтвор, за да се осигури постоянно получаване на кристална форма I на аторвастатин хидрат.
Когато изходният материал е аморфен аторвастатин или комбинация от аморфен и кристална форма I на аторвастатин хидрат, желаната кристална форма I на аторвастатин хидрат може да се получи чрез суспендиране на твърдото вещество във вода, съдържаща от около 40% об/об, като например, от 0% до 20% об/об, по-специално се предпочита от 5 до 15% об/об, съразтворител, такъв, като например, метанол, етанол, 2-пропанол, ацетон и други подобни, докато завърши превръщането в желаната форма и следващо филтруване. Често се налага добавяне на “зародиши” от кристална форма I на аторвастатин хидрат към суспензията, за да се осигури пълното превръщане в кристална форма I на аторвастатин хидрат. Алтернативно, навлажнената с вода утайка върху филтъра, състояща се главно от аморфен аторвастатин, може да се нагрее при повишена температура, такава като например до около 75°С, като по-специално се предпочита температура около 65-70°С, докато значително количество от кристална форма I на аторвастатин хидрат присъства, след което сместа от аморфна форма и кристална форма I може да се суспендира, както е описано по-горе.
Кристалната форма I на аторвастатин хидрат се изолира значително по-лесно, отколкото аморфния аторвастатин и може да се филтрува от кристализационната с^еда след охлаждане, след което се промива и суши. Така например филтруването на 50 ml суспензия от кристална форма I на аторвастатин хидрат завършва за 10 s. Подобна по количество проба от аморфен аторвастатин се филтрува за повече от час.
- 24 Изобретението се отнася и до метод за получаване на кристална форма II на аторвастатин, който включва суспендиране на аторвастатин в разтворители при условия, които дават кристална форма II на аторвастатин.
Конкретните условия, при които се получава кристалната форма II на аторвастатина, могат да се определят емпирично и само така е възможно да се осигури метод, който е подходящ за практиката.
Така например, когато изходният материал е аморфен, комбинация от аморфен и форма I, или кристална форма I на АТОРВАСТАТИН ХИДРАТ,ЖЕЛАНАТА ФОРМА Ина кристален аторвастатин може да се получи чрез суспендиране на твърдото вещество в метанол, съдържащ около 40% до около 50% вода, докато завърши превръщането в желаната форма, след което се провежда филтруване.
Обект на изобретението е и метод за получаване на кристална форма IV на аторвастатин, който включва кристализация на аторвастатин от негов разтвор в разтворители при условия, които дават кристална форма IV на аторвастатин.
Конкретните условия, при които се получава кристалната форма IV на аторвастатина, могат да се определят емпирично и това е единственият възможен начин да се осигури метод, който е подходящ за практиката.
Така например, когато изходният материал е форма ί на кристален аторвастатин хидрат,Желаната Форма iv на кристален аторвастатин може да се получи чрез разтваряне на твърдото вещество в метанол, след което кристалната форма IV се утаява.
Съединениятя. съгласно изобретението могат да се получат и приложат в най-различни дозирани форми, предназна-
. ρς .
чени за орално и парентерално приложение. Така съединения- _ та съгласно изобретението, могат да се прилагат инжекционно, т.е. интравенозно, интрамускулно, интрадермално, подкожно, в дванадесетопръстника (интрадуоденално) или интраперитонеално. Освен това, съединенията съгласно изобретението могат да се прилагат чрез инхалация, например интраназално. Допълнително, съединенията, съгласно изобретението. могат да се прилагат и трансдермално. За специалиста в областта е очевидно, че следващите дозирани форми могат да съдържат като активен компонент., както съединение, съгласно изобретението, така и съответната му фармацевтично приемлива сол.
При получаване на фармацевтични състави със съединението съгласно изобретението фармацевтично приемливите носители могат да бъдат твърди или течни. Твърдите препаративни форми включват прахове, таблетки, хапчета, капсули, кашети, супозитории и диспергируеми гранули. Твърдият носител може да бъде от едно или повече вещества, които могат да функционират и като разредители, вкусови вещества, солюбилизатори, мазилни вещества, суспендиращи средства, свързващи вещества, консерванти, дезинтегратори за таблетка или капсулиращо вещество.
В праховете носителят е фино смляно твърдо вещество, което е смесено с фино смления активен компонент.
В таблетките, активният компонент се смесва с носител, който има необходимите свързващи свойства, в подходящи съотношения и се пресова в желаните форма и размер.
За предпочитане, праховете и таблетките съдържат от 2 или 10% до около 70% от активното съединение. Подходящи носители са магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, за-26 хар, лактоза, пектин, декстрин, нишесте,, желатин, трагант гума, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, нискотопящ се восък, какаово масло и други подобни. Терминът „получаване“ включва формулирането на активното съединение с капсулиращия материал.като носителят осигурява капсула, в която активният компонент, скили без други носители, е обвит с носителя, който по този начин е свързан с активния компонент. Подобно се приготвят кашети и таблетки със захарна обвивка. Таблетките, праховете, капсулите, хапчетата, кашетите и таблетките със захарна обвивка могат да се прилагат като твърди дозирани форми за орално приложение.
За получаване на супозитории, восък с ниска температура на топене, като смес от мастнокиселинни глицериди или какаово масло, първоначално се стапя и активният компонент се диспергира хомогенно з стопилката, като се разбърква. Стопената хомогенна смес след това се излива в подходящи по размер форми, оставя се да изстине, при което се втвърдява.
Течните лекарствени форми включват разтвори, суспензии, задържащи клизми и емулсии, като например вода или водни разтвори на пропиленгликол. За парентерално инжектиране, могат да се формулират течни препарати в разтвор, като разтворът е воден разтвор на полиетиленгликол.
Водните разтвори за орална употреба могат да се приготвят чрез разтваряне на активния компонент във вода и добавяне на подходящи оцветители, вкусови добавки, стабилизатори и сгъстители, по желание.
Водни суспензии, подходящи за орално прилагане, могат да се приготвят чрез диспергиране на фино смления активен компонент във вода с вискозен материал, такъв като естестве- 27 ни или синтетични гуми, смоли, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза и други, известни суспендиращи агенти.
Тук се отнасят и твърди форми, които се превръщат, малко преди употреба, в течни фармацевтични форми за орално приложение. Такива течни форми са разтвори, суспензии и емулсии. Тези препаративни форми могат да съдържат заедно с активния компонент оцветители, вкусови добавки, стабилизатори, буфериращи вещества, изкуствени или натурални подсладители, диспергатори, сгъстители, солюбилизатори и други подобни.
фармацевтичната форма е за предпочитане във вид на единична дозирана форма. В такава форма, препаратът е разделен на единични дози, съдържащи подходящи количества активен компонент. Единичната дозирана форма може да бъде във вид на опаковка, съдържаща отделни малки количества от препарата, такава като опаковка с таблетки, капсули и прахове във флакони или ампули. Единичната дозирана форма може да бъде капсула, таблетка, кашета или таблетка със захарно покритие сама по себе си или тя може да се състои от подходящ брой от някои от изброените в пакетирана форма.
Количеството на активния компонент в единична дозирана форма може да варира или да се регулира от 0.5 mg до 100 mg, за предпочитане от 2.5 mg до 80 mg, в зависимост от конкретното приложение и ефективността на активния компонент. Съставът може да съдържа, по желание, и други съвместими терапевтични средства.
Когато кристални форми I, II и IV на аторвастатин се използват като хиполипидемично и/или хипохолистеринемично средство във фармацевтичния метод съгласно изобретението, тогава началната дневна доза е от около 2.5 mg до около 80 mg. Дневна доза в границите от около 2.5 mg до около 20 mg се предпочита. Дозите, разбира се, могат да варират в зависимост от нуждите на пациента, остротата на третираното състояние и използваното съединение. Определянето на точната доза за конкретния случай е въпрос на преценка на специалиста. По принцип, лечението започва с по-малки дози, които са по-ниски от оптималната доза за съединението. След това дозата се повишава с малки стойности до постигане на оптималния ефект при дадените условия. За удобство общата дневна доза може да се раздели и да се прилага на порции в рамките на деня, по желание.
Следващите неограничаващи примери илюстрират предпочитаните методи за получаване на съединенията съгласно изобретението.
ПРИМЕР 1 (Н-(РГ.РГ)]-2-(4-флуорофенил)-3,0-дихидрокси-5-(1-метилетил)3-фенил-4-[ (фениламино)карбонил]-1Н-пирол-1-хептанова киселина, хемикалциева сол (форма I на аторвастатин хидрат) Метод А
Смес от (2И-транс)-5-(4-флуорофенил)-2-(1-метилетил)М,4-дифенил-1-[ 2-(тетрахидро-4-хидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2ил)етил]-1 Н-пирол-З-карбоксамид (аторвастатин лактон) (патент на САЩ N 5,273,995) (75 kg), метил-третичен-бутилов етер (МТВЕ) (308 kg) и метанол (190 L) взаимодейства с воден разтвор на натриев хидроксид (5.72 kg в 950 L) при 48-58°С в продължение на 40 до 60 минути7като се образува натриевата сол с отворен пръстен. След охлаждане до 25-35°С, органичният слой се отстранява и водният слой се екстрахира отново с МТВЕ (230 kg). Органичният слой се отстранява и МТВЕ наситеният воден разтвор на натриевата сол се загрява до 47-52°С. Към този разтвор се добавя разтвор на калциев ацетат полухидрат (11.94 кг) във вода (420 л) в продължение на най-малко 30 мин. Към сместа се прибавят зародишни кристали чрез добавяне на суспензия на кристална форма I на аторвастатин хидрат (1.1 кг в 11 л вода и 5 л метанол) веднага след добавянето на разтвора на калциевия ацетат. Сместа след това се загрява до 51-57° С в продължление на най-малко 10 мин^след което се охлажда до 15-40° С. Сместа се филтрува, промива се първоначално със смес от вода (300 л) и метонал (150 л) и след това с вода (450 л). Твърдото вещество се суши при 60-70° С под вакуум 3-4 дни, при което се получава кристална форма I на аторвастатин хидрат (72.2 кг).
На така получения продукт е направен анализ за съдържание на вода по метода на Karl Fischer. Резултатите показват.че той съдържа три мола вода. Рентгеновият анализ на единичен кристал от кристална форма I на аторвастатин хидрат показваме той е трихидрат.
Метод Б
Аморфен аторвастатин (9 г) и кристална форма I на аторвастатин хидрат (г) се разбъркват при температура около 40° С в смес от вода (70 мл) и метанол (30 мл) общо 17 часа. Сместа се филтрува, промива се с вода и се суши при 70° С и понижено налягане^за да се получи кристална форма I на аторвастатин хидрат (9.7 г).
Пример 2
- [В-(П*,Н*)]-2-(4-флуорофенил)-р,5-дихидрокси-5-(1-метилетил)-3фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1 Н-пирол-1-хептанова киселина, хемикалциева сол (форма II на аторвастатин)
Смес от аморфен аторвастатин и кристална форма I на аторвастатин хидрат (100 г) се суспендира в смес от вода (800 мл) и метанол (1200 мл) и суспензията се разбърква 3 дни.
- 30 Материалът се филтрува и се суши при 70°С и понижено налягане, като се получава кристална форма II на аторвастатин.
ПРИМЕР 3 [ R-(R*,R*) 1-2-(4-Флуорофенил)-β, δ-дих и дрокси-5-(1-метил етил)3-Фенил-4-[ (фен илам и но) карбон ил1-1Н-пи рол-1-хептанова киселина, хемикалциева сол (форма IV на аторвастатин) хидрат
Смес от (2Р-транс)-5-(4-флуорофенил)-2-(1-метилетил)М,4-дифенил-1-[2-(тетрахидро-4-хидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2ил)етил]-1 Н-пирол-З-карбоксамид (аторвастатин лактон) (патент на САЩ N 5,273,995) (12 kg), метил-третичен-бутилов етер (МТВЕ) (50 kg) и метанол (30 L) взаимодейства с воден разтвор на натриев хидроксид (1.83 kg в 150 L) при 50-55°С в продължение на 30 до 45 минути^като се образува натриевата сол с отворен пръстен. След охлаждане до 20-25°С органичният слой се отстранява и водният слой се екстрахира отново с МТВЕ (37 kg). Органичният слой се отстранява и водният разтвор на натриевата сол се загрява до 70-80°С, като остатъчният МТВЕ се отстранява чрез дестилация. Разтворът се охлажда до 60-70°С. Към този разтвор се добавя разтвор на калциев ацетат полухидрат (1.91 kg) във вода/метанол (72 L вода + 16 L метанол). Към сместа се прибавят зародишни кристали чрез добавяне на суспензия на кристална форма I на АТОРВАСТАТИН ХИДРАТ(180 д) веднага след добавянето на разтвора на калциевия ацетат. Сместа след това, се нагрява при 65-75°С в продължение на най-малко 5 минути, след което се охлажда до 50-55°С. Сместа се филтрува и се суспендира в метанол (около 200 L) при 55-65°С, след което суспензията се охлажда до 2530°С и се филтрува. Твърдото вещество се суши при 66-70°С
-31 под вакуум, при което се получава форма IV на кристален аторвастатин (около 3 kg се изолират).

Claims (44)

  1. Патентни претенции
    1. Кристална форма I на аторвастатин хидрат, характеризиращ се с рентгенова прахова дифракция. включваща поне една от следващите стойности за 20, определени при излъчване от СиКа: 11.9 или 22.0.
  2. 2. Кристална форма I на аторвастатин хидрат, характеризиращ се с рентгенова прахова дифракция, включваща следващите стойности за 2Θ, определени при излъчване от СиКа: 11.9, 21.6 и 22.0
  3. 3. Кристална форма I на аторвастатин хидрат, характеризиращ се с рентгенова прахова дифракция. включваща следващите стойности за 20, определени при излъчване от СиКа: 17.1,19.5 и 21.6.
  4. 4. Кристална форма I на аторвастатин хидрат, характеризиращ се с рентгенова прахова дифракция. включваща следващите стойности за 2Θ, определени при излъчване от CuKa :9.2, 9.5, 10.3, 10.6, 11.9, 12.2, 17.1,
    19.5, 21.6, 22.0, 22.7, 23.3, 23.7, 24.4. 28.9 и 29.2.
  5. 5. Кристална форма I на аторвастатин хидрат, характеризиращ се с рентгенова прахова дифракция. включваща следващите стойности за 20, определени при излъчване от СиКа : 9.150, 9.470, 10.266, 10.560,
    11.853, 12.195, 17.075, 19.485, 21.626, 21.960, 22.748, 23.335, 23.734, 24.438, 28.915 и 29.234.
  6. 6. Кристална форма ί на аторвастатин хидрат, характеризиращ се с 13С ядрен магнитен разонанс на твърда форма, в който разликата в химическото отместване между най-слабия резонанс в ppm (милионни части) и друг резонанс е 5.1 или 51.8.
  7. 7. Кристална форма I на аторвастатин хидрат, характеризиращ се с 13С ядрен магнитен разонанс на твърда форма, в който разликите в химическите отмествания между най-слабия резонанс в ppm и друг резонанс са: 3.9, 5.1,43.6, 46.8 и 51.8.
  8. 8. Кристална форма I на аторвастатин хидрат, характеризиращ се с 13С ядрен магнитен разонанс на твърда форма, в който разликите в химическите отмествания между най-слабия резонанс в ppm и друг резонанс са: 3.9, 5.1, 18.9, 20.6, 26.1, 43.6, 46.8, 49.2, 51.8, 92.5, 96.9, 99.6,
    102.2, 106.3, 108.2, 109.8, 113.6, 115.7, 138.0,145.4, 157.1 и 161.5.
  9. 9. Кристална форма I на аторвастатин хидрат, характеризиращ се с 13С ядрен магнитен разонанс на твърда форма, в който разликите в химическите отмествания,изразени в милионни части,са следните: 21.3,
    25.2, 26.4, 40.2, 41.9, 47.4, 64.9, 68.1, 70.5, 73.1, 113.8, 118.2, 120.9, 123.5,
    127.6, 129.5, 131.1, 134.9, 137.0, 159.3,166.7 (широко), 178.4 и 182.8.
  10. 10. Кристална форма I на аторвастатин хидрат съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че съдържа около 1 до 8 мола вода.
  11. 11. Кристална форма I на аторвастатин хидрат съгласно претенция
    1, характеризираща се с това, че съдържа 3 мола вода.
  12. 12. Кристална форма I на аторвастатин хидрат съгласно претенция
    2, характеризираща се с това, че съдържа около 1 до 8 мола вода.
  13. 13. Кристална форма I на аторвастатин хидрат съгласно претенция
    2, характеризираща се с това, че съдържа 3 мола вода.
  14. 14. -Кристална форма I на аторвастатин хидрат съгласно претенция
    3, характеризираща се с това, че съдържа около 1 до 8 мола вода.
  15. 15. Кристална форма I на аторвастатин хидрат съгласно претенция 3, характеризираща се с това, че съдържа 3 мола вода.
  16. 16. Кристална форма I на аторвастатин хидрат съгласно претенция
    4, характеризираща се с това, че съдържа около 1 до 8 мола вода.
  17. 17. Кристална форма I на аторвастатин хидрат съгласно претенция
    4, характеризираща се с това, че съдържа 3 мола вода.
  18. 18. Кристална форма I на аторвастатин хидрат съгласно претенция
    5, характеризираща се с това, че съдържа около 1 до 8 мола вода.
  19. 19. Кристална форма I на аторвастатин хидрат съгласно претенция
    5, характеризираща се с това, че съдържа 3 мола вода.
  20. 20. Кристална форма I на аторвастатин хидрат съгласно претенция
    6, характеризираща се с това, че съдържа около 1 до 8 мола вода.
  21. 21. Кристална форма I на аторвастатин хидрат съгласно претенция
    6, характеризираща се с това, че съдържа 3 мола вода.
  22. 22. Кристална форма I на аторвастатин хидрат съгласно претенция
    7, характеризираща се с това, че съдържа около 1 до 8 мола вода.
  23. 23. Кристална форма I на аторвастатин хидрат съгласно претенция
    7, характеризираща се с това, че съдържа 3 мола вода.
  24. 24. Кристална форма I на аторвастатин хидрат съгласно претенция
    8, характеризираща се с това, че съдържа около 1 до 8 мола вода.
  25. 25. Кристална форма I на аторвастатин хидрат съгласно претенция
    8, характеризираща се с това, че съдържа 3 мола вода.
  26. 26. Кристална форма I на аторвастатин хидрат съгласно претенция
    9, характеризираща се с това, че съдържа около 1 до 8 мола вода.
  27. 27. Кристална форма I на аторвастатин хидрат съгласно претенция
    9, характеризираща се с това, че съдържа 3 мола вода.
  28. 28. Кристална форма II на аторвастатин или неин хидрат, характеризиращ се с рентгенова прахова дифракция, включваща следващите стойности за 2Θ, определени при излъчване от СиКа : 9.0 и
    20.5.
  29. 29. Кристална форма II на аторвастатин или неин хидрат, характеризиращ се с рентгенова прахова дифракция, включваща следващите стойности за 2Θ, определени при използване на СиКа излъчване: 8.5 и 9.0.
  30. 30. Кристална форма II на аторвастатин или неин хидрат, характеризиращ се с рентгенова прахова дифракция, включваща следващите стойности за 2Θ, определени при използване на СиКа излъчване: 5.6, 7.4, 8.5, 9.0,12.4 (широк), 15.8 (широк), 17.1 - 17.4 (широк),
    19.5, 20.5, 22.7 -23.2 (широк), 25.7 (широк), и 29.5.
  31. 31. Кристална форма II на аторвастатин или неин хидрат, характеризиращ се с рентгенова прахова дифракция, включваща следващите стойности за 2Θ, определени при използване на СиКа излъчване: 5.582, 7.384, 8.533, 9.040, 12.440 (широк), 15.771 (широк), 17.129-17.360 (широк), 19.490, 20.502, 22.706-23.159 (широк), 25.697 (широк) и 29.504.
  32. 32. Кристална форма II на аторвастатин или неин хидрат, характеризиращ се с 13С ядрен магнитен разонанс на твърда форма, в който разликата в химическото отместване между най-сдабия резонанс в ppm (милионни части) и друг резонанс е 4.7 или 47.8.
  33. 33. Кристална форма II на аторвастатин или неин хидрат, характеризиращ се с 13С ядрен магнитен разонанс на твърда форма, в който разликите в химическите отмествания между най-слабия резонанс в ppm и други резонанси са: 4.7, 44.5, 45.2, 46.2 и 47.8.
  34. 34. Кристална форма II на аторвастатин или неин хидрат, характеризиращ се с 13С ядрен магнитен разонанс на твърда форма, в който разликите в химическите отмествания между най-слабия резонанс в ppm и други резонанси са: 4.7,17.4,18.9,19.5, 20.6, 44.5, 45.2, 46.2, 47.8,
    91.9, 92.9, 94.3, 96.2, 97.5, 98.6, 100.1, 106.2, 110.5, 112.0, 117.7, 138.2, 140.2 и 158.2.
  35. 35. Кристална форма II на аторвастатин или нейн хидрат, характеризиращ се с 13С ядрен магнитен разонанс на твърда форма, в който разликите в химическите отмествания?изразени в милионни части; са следните: 22.8 (широк), 27.5, 40.2, 41.7, 42.3, 43.2, 67.3, 68.0, 69.0, 70.6,
    114.7, 115.7, 117.1, 119.0, 120.3, 121.4, 122.9, 129.0, 133.3, 134.8, 140.5, 161 (широк), 163 (широк) и 181 (широк).
  36. 36. Кристална форма IV на аторвастатин или нейн хидрат, характеризиращ се с рентгенова прахова дифракция, включваща наймалко една от следващите стойности за 2Θ, определени при излъчване от СиКа: 8.0 или 9.7.
  37. 37. Кристална форма IV на аторвастатин или неин хидрат, характеризиращ се с рентгенова прахова дифракция, включваща следващите стойности за 2Θ, определени при използване на СиКа излъчване: 4.9, 8.0 и 9.7.
  38. 38. Кристална форма IV на аторвастатин или нейн хидрат, характеризиращ се с рентгенова прахова дифракция, включваща следващите стойности за 20, определени при използване на СиКа излъчване: 8.0, 9.7 и 19.6.
  39. 39. Кристална форма IV на аторвастатин или неин хидрат, характеризиращ се с рентгенова прахова дифракция, включваща следващите стойности за 2Θ, определени при използване на СиКд излъчване: 4.9, 5.4, 5.9, 8.0, 9.7, 10.4, 12.4, 17.7, 18.4, 19.2, 19.6, 21.7, 23.0,
    23.7 и 24.1.
  40. 40. Кристална форма IV на аторвастатин или неин хидрат, характеризиращ се с рентгенова прахова дифракция, включваща следващите стойности за 2Θ, определени при използване на СиКа излъчване: 4.889, 5.424, 5.940, 7.997, 9.680, 10.416,12.355, 17.662, 18.367р 19.200,19.569, 21.723р 23.021,23.651 и 24.143.
  41. 41. Кристална форма IV на аторвастатин или нейн хидрат, характеризиращ се с 13С ядрен магнитен разонанс на твърда форма, в който разликата в химическото отместване между най-слабия резонанс в ppm (милионни части) и друг резонанс е 8.0 или 53.6.
  42. 42. Кристална форма IV на аторвастатин или нейн хидрат, характеризиращ се с 13С ядрен магнитен разонанс на твърда форма, в който разликите в химическите отмествания между най-слабия резонанс в ppm и други резонанси са: 1.5, 2.4, 8.0, 45.6, 48.4, 50.0 и 53.6.
  43. 43. Кристална форма IV на аторвастатин или нейн хидрат, характеризиращ се с 13С ядрен магнитен разонанс на твърда форма, в който разликите в химическите отмествания между най-слабия резонанс в ppm и други резонанси са: 1.5, 2.4, 8.0, 22.1, 24.2, 25.5, 28.2, 45.6, 48.4, 50.0, 53.6, 97.8, 101.9, 104.9, 109.2, 111.3, 116.8, 120.2, 141.1, 148.2, 161.4, 163.5,167.0 и 168.5.
  44. 44. Кристална форма IV на аторвастатин или нейн хидрат, характеризиращ се с 13С ядрен магнитен разонанс на твърда форма, в който разликите в химическите отмествания,изразени в милионни части, са следните: 17.9, 19.4, 20.3, 25.9, 40.0, 42.1,43.4, 46.1,63.5, 66.3, 67.9, 71.5,
    115.7, 119.8, 122.7, 127.1, 129.2, 134.7, 138.1 (широк), 159.0 (широк), 166.1 (широк), 179.3, 181.4,184.9 и 186.4.
BG102187A 1995-07-17 1998-01-14 Кристална хемикалциева сол на [r-(r*,r*)]-2-(4-флуорофенил)-бета,делта-дихидрокси-5-(1-метилeтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пирол-1-хептанова киселина (аторвастатин) BG63630B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US145295P 1995-07-17 1995-07-17
PCT/US1996/011368 WO1997003959A1 (en) 1995-07-17 1996-07-08 Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG102187A BG102187A (bg) 1998-10-30
BG63630B1 true BG63630B1 (bg) 2002-07-31

Family

ID=21696090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG102187A BG63630B1 (bg) 1995-07-17 1998-01-14 Кристална хемикалциева сол на [r-(r*,r*)]-2-(4-флуорофенил)-бета,делта-дихидрокси-5-(1-метилeтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пирол-1-хептанова киселина (аторвастатин)

Country Status (38)

Country Link
US (1) US5969156A (bg)
EP (2) EP1148049B1 (bg)
JP (4) JP3296564B2 (bg)
KR (2) KR100431038B1 (bg)
CN (1) CN1087288C (bg)
AR (2) AR003458A1 (bg)
AT (3) ATE284868T1 (bg)
AU (1) AU725424B2 (bg)
BG (1) BG63630B1 (bg)
BR (1) BR9609872A (bg)
CA (1) CA2220018C (bg)
CO (1) CO4700443A1 (bg)
CY (1) CY2358B1 (bg)
CZ (3) CZ294108B6 (bg)
DE (2) DE69616808T2 (bg)
DK (2) DK1148049T3 (bg)
EA (1) EA000474B1 (bg)
EE (1) EE03606B1 (bg)
ES (2) ES2167587T3 (bg)
GE (1) GEP20002029B (bg)
HK (1) HK1018052A1 (bg)
HR (1) HRP960339B1 (bg)
HU (1) HU223599B1 (bg)
IL (7) IL128864A (bg)
MX (1) MX9709099A (bg)
NO (1) NO309898B1 (bg)
NZ (1) NZ312907A (bg)
PE (1) PE1898A1 (bg)
PL (1) PL193479B1 (bg)
PT (2) PT1148049E (bg)
RO (1) RO120070B1 (bg)
SI (2) SI0848705T1 (bg)
SK (1) SK284202B6 (bg)
TW (1) TW486467B (bg)
UA (1) UA51661C2 (bg)
UY (2) UY24285A1 (bg)
WO (1) WO1997003959A1 (bg)
ZA (1) ZA966044B (bg)

Families Citing this family (156)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
CZ294108B6 (cs) * 1995-07-17 2004-10-13 Warner@Lambertácompany Krystalická forma I hydrátu atorvastatinuŹ tj@ semivápenaté soli kyseliny [R@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
IN191236B (bg) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
EP1535613B1 (en) * 1999-11-17 2010-08-25 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparing a polymorphic form of atorvastatin calcium
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
SI20425A (sl) * 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
EP1237865B1 (en) 1999-12-17 2005-11-16 Pfizer Science and Technology Ireland Limited A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt
CA2391357C (en) * 1999-12-17 2009-01-06 Warner Lambert Research And Development Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6258767B1 (en) * 2000-04-26 2001-07-10 Colgate-Palmolive Co. Spherical compacted unit dose softener
US6806290B2 (en) 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
CZ20023826A3 (cs) * 2000-06-09 2003-04-16 Lek Pharmaceuticals D. D. Stabilizovaná farmaceuticky účinná kompozice a léčivý přípravek tuto kompozici obsahující
MXPA03003900A (es) * 2000-11-03 2005-02-17 Teva Pharma Forma vii de hemicalcio de atorvastatina.
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US7501450B2 (en) * 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
KR20030081353A (ko) * 2000-12-18 2003-10-17 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 정제된 리포펩티드의 제조 방법
US20060014674A1 (en) * 2000-12-18 2006-01-19 Dennis Keith Methods for preparing purified lipopeptides
DE60137364D1 (de) * 2000-12-27 2009-02-26 Teva Pharma Kristalline formen von atorvastatin
EP1724256A3 (en) 2001-01-09 2007-03-21 Warner-Lambert Company LLC Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorphenyl)-1-2(2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl)-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
US6476235B2 (en) 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
AUPR255401A0 (en) * 2001-01-16 2001-02-08 Novogen Research Pty Ltd Regulation of lipids and/or bone density and compositions therefor
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
CZ20033478A3 (cs) * 2001-06-29 2004-10-13 Warner@Lambertácompanyállc Krystalické formy vápenaté soli }@�B [R@}RgŹRgB]@}@fluorofenylB@betaŹ@delta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové kyseliny }atorvastatinB
ES2286270T3 (es) * 2001-07-19 2007-12-01 Pharmacia Corporation Combinacion de un antagonista del receptor de aldosterona y un inhibidor de la hmg coa reductasa.
BR0211488A (pt) 2001-07-30 2004-08-17 Reddys Lab Ltd Dr Formas cristalinas vi e vii de atorvastina cálcica
US7074818B2 (en) 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
KR20040026705A (ko) 2001-08-16 2004-03-31 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법
MXPA04001451A (es) * 2001-08-16 2005-02-17 Teva Pharma Procesos para preparar formas de sal de calcio de estatinas.
US20060173064A1 (en) * 2001-08-24 2006-08-03 Lippa Arnold S (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders
US6569887B2 (en) 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) * 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
CA2475864A1 (en) * 2002-02-15 2003-08-28 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix
EP1465901A4 (en) * 2002-02-19 2006-02-01 Teva Pharma PROCESS FOR THE DESOLVATION OF ATORVASTATIN HEMI-CALCIUM SOLVATES AND OF ESSENTIALLY SOLVENT-FREE ATORVASTATIN HEMI-CALCIUM
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
HUP0201083A2 (hu) * 2002-03-28 2004-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új atorvastatinsók és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
US20080081834A1 (en) 2002-07-31 2008-04-03 Lippa Arnold S Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders
PL375415A1 (en) * 2002-08-06 2005-11-28 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2004022053A1 (en) * 2002-09-03 2004-03-18 Morepen Laboratories Limited Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
WO2004050618A2 (en) * 2002-11-28 2004-06-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
CA2519458A1 (en) * 2003-03-17 2004-09-30 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate
CN1774421A (zh) * 2003-04-14 2006-05-17 沃尼尔·朗伯有限责任公司 制备5－(4－氟苯基)－1－[2－((2r,4r)－4－羟基－6－氧代－四氢－吡喃－2－基)乙基]－2－异丙基－4－苯基－1h－吡咯－3－羧酸苯基酰胺的方法
TWI494102B (zh) * 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
WO2004103959A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-02 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040242670A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-02 Sonny Sebastian Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
US7790197B2 (en) * 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20050271717A1 (en) * 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
US20070276027A1 (en) * 2003-09-17 2007-11-29 Warner-Lambert Company Llc Crystalline Forms of [R-(R* ,R*)]-2-(4-Fluorophenyl)-Beta, -Dihydroxy-5-(1-Methylethyl)-3-Phenyl-4-[(Phenylamino)Carbonyl]-1H-Pyrrole-1-Heptanoic Acid
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2005077916A1 (en) * 2004-01-19 2005-08-25 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof
CA2547573A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-23 Warner-Lambert Company Llc N-alkyl pyrroles as hmg-coa reductase inhibitors
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
EP1761489A1 (en) * 2004-03-17 2007-03-14 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of atorvastatin hemi calcium
CN1942439B (zh) 2004-03-17 2011-12-21 兰贝克赛实验室有限公司 无定形形式的阿托伐他汀钙的制备方法
EP1740549A2 (en) * 2004-04-16 2007-01-10 Warner-Lambert Company LLC Novel imidazoles
US20070225353A1 (en) * 2004-04-16 2007-09-27 Pfizer, Inc. Process for Forming Amorphous Atorvastatin
WO2005105738A2 (en) 2004-05-05 2005-11-10 Pfizer Products Inc. Salt forms of atorvastatin
HUE029911T2 (en) * 2004-07-16 2017-04-28 Lek Pharmaceuticals Products of atorvastatin calcium oxidative degradation
JP2008506764A (ja) 2004-07-20 2008-03-06 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）の新規形態
CA2575243A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation
US20070043100A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
CA2578722C (en) 2004-08-27 2010-02-02 Biocon Limited Process for atorvastatin calcium amorphous
KR100881103B1 (ko) * 2004-09-28 2009-02-02 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 실질적으로 불순물을 함유하지 않는 아토르바스타틴 칼슘의형태를 제조하는 방법
US20060106230A1 (en) 2004-10-18 2006-05-18 Michael Pinchasov Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium
EP1807055A1 (en) * 2004-10-28 2007-07-18 Warner-Lambert Company LLC Process for forming amorphous atorvastatin
WO2006048888A1 (en) * 2004-11-01 2006-05-11 Jubilant Organosys Limited Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt
WO2006048894A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
US20060100263A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Anthony Basile Antipyretic compositions and methods
US20090208539A1 (en) * 2004-11-22 2009-08-20 Adel Penhasi Stable atorvastatin formulations
EP1819681B1 (en) * 2004-11-23 2009-08-12 Warner-Lambert Company LLC 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
JP2008521878A (ja) * 2004-12-02 2008-06-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法
WO2006059210A2 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic pyrrols as hmg-coa reductase inhibitors
EP1671947A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-21 Ratiopharm GmbH Process for preparing pyrrole derivatives and intermediates
RU2409563C2 (ru) * 2005-04-08 2011-01-20 Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкёдё Ресвеньтаршашаг Новая полиморфная форма кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина
PT1919466E (pt) 2005-07-11 2012-05-21 Cortria Corp Formulações para tratamento de anormalidades de lipoproteína compreendendo uma estatina e um derivado de metilnicotinamida
BRPI0613943B1 (pt) * 2005-07-27 2021-06-22 Otsuka America Pharmaceutical, Inc Composto, composição farmacêutica o compreendendo, usos de um composto e de uma composição farmacêutica, bem como composição neurobiologicamente ativa
US20070032665A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Srinivasulu Gudipati Preparation of atorvastatin calcium form i
EP1928823B1 (en) 2005-08-15 2014-10-08 Arrow International Limited Process for preparing crystalline sodium salt of ATORVASTATIN
CA2619040C (en) 2005-08-15 2015-02-10 Arrow International Limited Crystalline and amorphous sodium atorvastatin
WO2007030302A2 (en) * 2005-09-01 2007-03-15 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
CA2547216A1 (en) * 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
US8084488B2 (en) 2005-11-21 2011-12-27 Pfizer Inc. Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium
US8080672B2 (en) * 2005-12-13 2011-12-20 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
WO2007096903A2 (en) * 2006-02-22 2007-08-30 Matrix Laboratories Ltd New crystalline form of atorvastatin hemi-calcium
US20080045725A1 (en) 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
US20070265456A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Judith Aronhime Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
CA2787343C (en) 2006-06-26 2016-08-02 Amgen Inc. Compositions comprising modified lcat and uses thereof
KR20080031487A (ko) * 2006-06-28 2008-04-08 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토르바스타틴의 결정형
WO2008042876A2 (en) 2006-10-02 2008-04-10 Codexis, Inc. Compositions and methods for producing stereoisomerically pure statins and synthetic intermediates therefor
US20080269348A1 (en) * 2006-11-07 2008-10-30 Phil Skolnick Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use
US8138377B2 (en) * 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
US7834195B2 (en) * 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
KR100878140B1 (ko) * 2007-01-29 2009-01-12 한미약품 주식회사 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물
PT103661B (pt) * 2007-02-23 2010-09-07 Hovione Farmaciencia S A Processo de preparação de minociclina base cristalina
CA2679317A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Novel crystal forms of pyrrolylheptanoic acid derivatives
US20080249141A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-09 Palepu Nageswara R Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
US20080249156A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-09 Palepu Nageswara R Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
JP2010523659A (ja) * 2007-04-09 2010-07-15 サイドース・エルエルシー スタチン類と抗肥満症薬との組み合わせ
US20090069374A1 (en) * 2007-06-06 2009-03-12 Phil Skolnick Novel 1-Heteroaryl-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexanes, Methods For Their Preparation And Their Use As Medicaments
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
WO2009013633A2 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts
US8168416B2 (en) 2007-07-26 2012-05-01 Amgen Inc. Modified lecithin-cholesterol acyltransferase enzymes
MX2010003056A (es) 2007-09-21 2010-04-07 Epiphany Biosciences Inc Polimorfos de valomaciclovir.
KR100813666B1 (ko) * 2007-10-23 2008-03-14 (주)에이에스텍 콜레스테롤 합성 저해제로서 아토르바스타틴의 프로드럭
DE102007052071A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Atorvastatin
US20090124817A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles
WO2009140341A2 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Atorvastatin compositions
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
EP2414529A2 (en) 2009-04-01 2012-02-08 Matrix Laboratories Ltd Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme
HUP1000299A2 (hu) 2010-06-08 2012-02-28 Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra
KR20120011249A (ko) * 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
EP2630121A1 (en) * 2010-09-30 2013-08-28 Wisconsin Alumni Research Foundation (20r,25s)-2-methylene-19,26-dinor-1alpha, 25-dihydroxyvitamin d3 in crystalline form
HU230737B1 (hu) 2010-11-16 2018-01-29 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Eljárás rosuvastatin só előállítására
US20120165386A1 (en) * 2010-12-27 2012-06-28 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral pharmaceutial composition of atorvastatin
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
MX2013015272A (es) 2011-07-01 2014-04-14 Dsm Sinochem Pharm Nl Bv Cristales micronizados.
RU2014124118A (ru) 2011-11-15 2015-12-27 Др. Редди'С Лабораторис Лтд. Фармацевтические препараты, включающие аторвастатин и глимепирид
EP2788384B1 (en) 2011-12-08 2017-08-09 Amgen Inc. Agonistic human lcat antigen binding proteins and their use in therapy
MX2014012349A (es) * 2012-04-30 2015-01-12 Hoffmann La Roche Nueva formulacion.
CN103483238B (zh) * 2013-08-20 2014-12-31 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法
ES2822561T3 (es) 2014-09-15 2021-05-04 Univ Leland Stanford Junior Direccionamiento a enfermedad por aneurisma modulando las vías de fagocitosis
EP4218812A1 (en) 2015-02-27 2023-08-02 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Combination therapy for treatment of atherosclerosis
CN104945300B (zh) * 2015-06-17 2017-05-10 北京嘉林药业股份有限公司 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法
EP3184103A1 (en) 2015-12-21 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof
US10600502B2 (en) 2016-12-20 2020-03-24 Astrazeneca Uk Ltd. Systems and methods for dispensing a statin medication over the counter
KR101723783B1 (ko) * 2017-02-24 2017-04-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
EP3501502A1 (en) 2017-12-20 2019-06-26 Midas Pharma GmbH Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin
CN108558726A (zh) * 2018-03-14 2018-09-21 湖北广济药业股份有限公司 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法
CN110776451B (zh) * 2020-01-02 2020-05-22 湖南迪诺制药股份有限公司 一种i晶型阿托伐他汀钙的制备方法
KR20210001641U (ko) 2020-01-08 2021-07-16 주식회사 다마가산업 최소구성의 초저가 콘크리트 타설 레벨표시구
EP4052695A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Midas Pharma GmbH Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4456753A (en) 1983-02-07 1984-06-26 Pfizer Inc. Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5316765A (en) * 1989-09-07 1994-05-31 Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies
JP3528186B2 (ja) 1991-06-24 2004-05-17 日産化学工業株式会社 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩
DE4235133A1 (de) 1992-10-19 1994-04-21 Bayer Ag Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid
WO1994016693A1 (en) * 1993-01-19 1994-08-04 Warner-Lambert Company Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
JP3623531B2 (ja) 1993-06-07 2005-02-23 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法
HRP960313B1 (en) 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
CZ294108B6 (cs) * 1995-07-17 2004-10-13 Warner@Lambertácompany Krystalická forma I hydrátu atorvastatinuŹ tj@ semivápenaté soli kyseliny [R@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové
CA2391357C (en) 1999-12-17 2009-01-06 Warner Lambert Research And Development Ireland Limited A process for producing crystalline atorvastatin calcium
EP1237865B1 (en) 1999-12-17 2005-11-16 Pfizer Science and Technology Ireland Limited A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt
CZ20033478A3 (cs) 2001-06-29 2004-10-13 Warner@Lambertácompanyállc Krystalické formy vápenaté soli }@�B [R@}RgŹRgB]@}@fluorofenylB@betaŹ@delta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové kyseliny }atorvastatinB

Also Published As

Publication number Publication date
HRP960339B1 (en) 2002-06-30
HU223599B1 (hu) 2004-10-28
PT848705E (pt) 2002-02-28
DE69634054T2 (de) 2005-12-08
CN1190955A (zh) 1998-08-19
SI0848705T1 (en) 2002-04-30
EP0848705A1 (en) 1998-06-24
ES2167587T3 (es) 2002-05-16
EE03606B1 (et) 2002-02-15
CZ294108B6 (cs) 2004-10-13
IL122118A (en) 1999-07-14
IL177376A0 (en) 2006-12-10
MX9709099A (es) 1998-02-28
TW486467B (en) 2002-05-11
WO1997003959A1 (en) 1997-02-06
GEP20002029B (en) 2000-04-10
DE69616808D1 (en) 2001-12-13
SI1148049T1 (en) 2005-02-28
JP4790194B2 (ja) 2011-10-12
CZ294695B6 (cs) 2005-02-16
NO309898B1 (no) 2001-04-17
CO4700443A1 (es) 1998-12-29
EA000474B1 (ru) 1999-08-26
HRP960339A2 (en) 1998-04-30
SK284202B6 (sk) 2004-10-05
PE1898A1 (es) 1998-03-04
AR003458A1 (es) 1998-08-05
DE69616808T2 (de) 2002-05-29
IL128862A0 (en) 2000-01-31
UA51661C2 (uk) 2002-12-16
AU6484296A (en) 1997-02-18
PT1148049E (pt) 2005-02-28
DE69634054D1 (de) 2005-01-20
KR100431038B1 (ko) 2004-05-12
HUP9900678A3 (en) 2000-04-28
JP2014051533A (ja) 2014-03-20
EP0848705B1 (en) 2001-11-07
UY24985A1 (es) 2001-03-16
DK0848705T3 (da) 2002-02-04
JP2003073353A (ja) 2003-03-12
BR9609872A (pt) 1999-03-23
AR003459A1 (es) 1998-08-05
NZ312907A (en) 2000-12-22
HK1018052A1 (en) 1999-12-10
KR19990029043A (ko) 1999-04-15
CY2358B1 (en) 2004-06-04
EE9800015A (et) 1998-08-17
IL128864A0 (en) 2000-01-31
KR100389518B1 (ko) 2003-11-15
IL128862A (en) 2007-12-03
AT8453U1 (de) 2006-08-15
IL177377A0 (en) 2006-12-10
NO980207D0 (no) 1998-01-16
SK6298A3 (en) 1998-10-07
CN1087288C (zh) 2002-07-10
CZ294740B6 (cs) 2005-03-16
DK1148049T3 (da) 2005-03-29
IL128864A (en) 2007-10-31
ATE208375T1 (de) 2001-11-15
HUP9900678A2 (hu) 1999-07-28
PL324496A1 (en) 1998-05-25
UY24285A1 (es) 1997-01-17
EP1148049B1 (en) 2004-12-15
PL193479B1 (pl) 2007-02-28
JP2011195592A (ja) 2011-10-06
AU725424B2 (en) 2000-10-12
ES2233526T3 (es) 2005-06-16
IL203847A0 (en) 2011-08-01
BG102187A (bg) 1998-10-30
RO120070B1 (ro) 2005-08-30
IL128865A (en) 2006-04-10
CA2220018A1 (en) 1997-02-06
ZA966044B (en) 1997-02-03
CA2220018C (en) 2001-04-17
IL122118A0 (en) 1998-04-05
KR20030097628A (ko) 2003-12-31
JP3296564B2 (ja) 2002-07-02
US5969156A (en) 1999-10-19
ATE284868T1 (de) 2005-01-15
EA199800130A1 (ru) 1998-08-27
NO980207L (no) 1998-01-16
IL128865A0 (en) 2000-01-31
CZ12198A3 (cs) 1998-10-14
EP1148049A1 (en) 2001-10-24
JPH11509230A (ja) 1999-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG63630B1 (bg) Кристална хемикалциева сол на [r-(r*,r*)]-2-(4-флуорофенил)-бета,делта-дихидрокси-5-(1-метилeтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пирол-1-хептанова киселина (аторвастатин)
KR100431039B1 (ko) 결정질ⅲ형[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산헤미칼슘염(아토르바스타틴)
MXPA97009099A (en) Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat
JP2003073353A6 (ja) 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
EP0848704B1 (en) Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
JP2003073354A6 (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
JP2003073354A (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）