PT848705E - Hemi-sal de calcio do acido ¬r-(r*,r*)|-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-¬(fenilamino)-carbonil|-1h-pirrole-1-heptanoico(atorvastatina) - Google Patents
Hemi-sal de calcio do acido ¬r-(r*,r*)|-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-¬(fenilamino)-carbonil|-1h-pirrole-1-heptanoico(atorvastatina) Download PDFInfo
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Description
DESCRIÇÃO "HEMI-SAL DE CÁLCIO DO ÁCIDO [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROFENIL)-BETA,DELTA-DIHIDROXI-5-(1-METILETIL)-3-FEHIL-4-[(FENILAMINO)-CARBONIL]-1H-PIRROLE-1-HEPTANÓICO (ATORVASTATINA)"
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com uma nova forma cristalina de atorvastatina amorfa que é conhecida pelo nome químico de hemi-sal de cálcio do ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β, ô-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenil- amino)-carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico que é útil como agente farmacêutico, com métodos para a sua produção e isolamento, com composições farmacêuticas que incluem este composto e um veículo farmaceuticamente aceitável, e com métodos farmacêuticos de tratamento. 0 novo composto cristalino da presente invenção é útil como inibidor da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase (HMG-CoA redutase) e é portanto útil como agente hipolipidémico e hipocolesterolémico. A Patente dos Estados Unidos Número 4 681 893, que aqui é dada como incorporada por citação, descreve certas trans-6-[2-(3- ou 4-carboxamido-substituído-pirrol-l-il)alquil]-4-hidroxi-piran-2-onas incluindo trans (±)-5-(4-fluorofeni1)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-l-[(2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-lH-pirrole-3-carboxamida. A Patente dos Estados unidos Número 5 273 995, que aqui é dada como incorporada por citação, descreve o enantiómero com a forma R do ácido com anel aberto de trans-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-l-[(2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)eti1]-lH-pirrole-3-carboxamida, i.e., ácido [R- 1
Ct*i· J (R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,5-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico.
As Patentes dos Estados Unidos Números 5 003 080; 5 097 045; 5 103 024; 5 124 482; 5 149 837; 5 155 251; 5 126 174; 5 245 047; 5 248 793; 5 280 126; 5 397 792; e 5 342 952, que aqui são dadas como incorporadas por citação, descrevem vários processos e intermediários chave para a preparação de atorvastatina. A atorvastatina é preparada como o seu sal de cálcio, i.e., sal de cálcio (2:1) do ácido [R-(R*,R*) ]-2-(4-fluorofenil)-β,ô-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino) carbonil] -IH-pirrole-l-heptanóico . 0 sal de cálcio é desejável porque permite que a atorvastatina seja convenientemente formulada em, por exemplo, comprimidos, cápsulas, pastilhas, pós, e outros semelhantes para administração oral. Adicionalmente, existe a necessidade de produzir atorvastatina numa forma pura e cristalina para permitir que as formulações obedeçam a requisitos e especificações farmacêuticas exigentes.
Além disso, o processo pelo qual é produzida a atrovastatina tem de ser um que seja adequado para produção em grande escala. Adicionalmente, é desejável que o produto esteja numa forma que possa ser prontamente filtrada e facilmente seca. Finalmente, é economicamente desejável que o produto seja estável durante períodos de tempo prolongados sem a necessidade de condições de armazenagem especializadas.
Os processos nas Patentes dos Estados Unidos acima referidas descrevem atorvastatina amorfa que tem características inadequadas de filtração e secagem para a produção em grande escala e tem de ser protegida do calor, da luz, do oxigénio, e da humidade. 2
0 WO-A-94/16693 descreve uma composição farmacêutica oral para o tratamento da hipercolesterolemia ou hiperlipidemia contendo uma formulação vantajosa com quantidades eficazes de carbonato de cálcio para a estabilização do inibidor de HMG-CoA coenzima A, CI-981 Hemi-Cálcio, de fórmula (IA).
(IA) 0 US-A-5 316 765 descreve um método para melhoramento de reduções pela coenzima Qio em doentes com cardiopatia que recebem um inibidor de HMG-CoA redutase compreendendo a administração de coenzima Qio concomitantemente com o referido inibidor de HMG-CoA redutase a uma concentração suficiente para aumentar os níveis séricos de coenzima Qio para pelo menos 2,0 μρ/ιηΙ<, em que o referido inibidor de HMG-Coa redutase utilizado pode ser CI-981 com a fórmula seguinte:
3
Em Tetrahedron Letters, Vol. 33, N- 17, pp. 2283-2284, 1992, Baumann, Kelvin et al. descrevem a síntese de CI-981 e o intermediário quiral (2):
O EP-A-0 409 281 descreve ácido [ R-(R* , R* ) ]-2 - (4 - f luorofenil) -β, ô-dihidroxi-5- (1-metiletil) -3-fenil-4- [(fenilamino)-carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico ou (2R-trans-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil-N,4-difenil-l-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)etil]-lH-pirrole-3-carboxamida; um processo para a sua preparação e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Verificou-se agora surpreendentemente e inesperadamente que a atorvastatina pode estar em forma cristalina. Assim, a presente invenção proporciona atorvastatina numa nova forma cristalina desginada Forma I. A Forma I do hidrato de atorvastatina consiste em partículas mais pequenas e com uma distribuição de tamanho mais uniforme do que o produto amorfo anterior e apresenta características de filtração e de secagem mais favoráveis. Adicionalmente a Forma I do hidrato de atorvastatina é mais pura e mais estável do que o produto amorfo. 4
d?
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Em conformidade, a presente invenção é dirigida a 1. Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina (i.e. hemi-sal de cálcio do ácido [R- (R* ,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,δ-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)-carbonil]-1H-pirrole-l-heptanóico), com um esquema de difracção de raios X de pós contendo os seguintes valores de 20 medidos utilizando radiação CuKct: 19,485 e 21,626; 2. Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina de acordo com o item 1, em que o esquema de difracção de raios X de pós contém adicionalmente os seguintes valores de 2Θ medidos utilizando radiação CuKa: 17,075 e 23,734; 3. Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina de acordo com o item 2, em que o esquema de difracção de raios X de pós contém adicionalmente os seguintes valores de 2Θ medidos utilizando radiação CuKçn: 9,150, 9,470, 10,266, 11,853, 21,960, 22,748 e 23,335; 4. Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina, com um esquema de difracção de raios X de pós contendo os seguintes valores de 2Θ medidos utilizando radiação CuKa: 9,150, 9,470, 10,266, 10,560, 11,853, 12,195, 17,075, 19,485, 21,626, 21,960, 22,748, 23,335, 23,734, 24,438, 28,915 e 29,234; 5. Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina, com um esquema de difracção de raios X de pós contendo pelo menos os seguintes valores de 20 medidos utilizando radiação CuKcx: 11,853 ou 21,960; 6. Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina, caracterizada por uma ressonância magnética nuclear de no estado sólido com os seguintes desvios químicos expressos em 5
/ partes por milhão: 21,3, 25,2, 26,4, 40,2, 41,9, 47,4, 64,9, 68.1, 70,5, 73,1, 113,8, 118,2, 120,9, 123,5, 127,6, 129,5, 131.1, 134,9, 137,0, 159,3, 166,7 (largo), 178,4 e 182,8; 7. Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina de acordo com um dos items anteriores contendo 1 até 8 moles de água; 8. Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina de acordo com um dos items anteriores contendo 3 moles de água; 9. Composição farmacêutica, compreendendo a Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina de acordo com qualquer dos items anteriores, em associação com pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável; 10. Composição farmacêutica de acordo com o item 9, na forma de comprimidos, pílulas, grânulos dispersáveis, "cachets", cápsulas, pós, pastilhas, supositórios ou enemas de retenção, e 11. Utilização em medicina de uma Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina de acordo com qualquer dos items 1 a 8.
Como inibidores de HMG-CoA, a nova forma cristalina de atorvastatina é um agente hipolipidémico e hipocolesterolémico útil.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A invenção é adicionalmente descrita pelos seguintes exemplos não-limitativos que se referem às Figuras 1 e 2 anexas, de que a seguir se apresenta breves pormenores. 6 7
Figura 1
Difractograma da Forma I do hidrato de atorvastatina moída durante 2 minutos (eixo dos Y = 0 até intensidade máxima de 3767,50 contagens por segundo (cps))
Figura 2
Espectro de ressonância magnética nuclear de no estado sólido com bandas laterais de spin de identificadas por um asterisco da Forma I do hidrato de atorvastatina.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina pode ser caracterizada pelo seu esquema de difracção de raios X de pós e/ou pelo seu espectro de ressonância magnética nuclear (RMN) no estado sólido. DIFRACCÃO DE RAIOS X DE PÓs Forma I de Atorvastatina A Forma I do hidrato de atorvastatina foi caraterizada pelos seus esquema de difracção de raios X de pós. Assim, o esquema de difracção de raios X da Forma I do hidrato de atorvastatina foi determinado num difractómetro Siemens D-500 com radição CuKa.
Equipamento
Difractómetro Siemens D-500 Kristalloflex com uma interface ibm-compatível, "software" = DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992). 7
Radição CuKa (20 mA, 40 kV, λ = 1,5406 Â) Fendas I e II a Io) filtrada electronicamente pelo Detector de Silício [Si(Li)] Arrefecido Kevex Psi Peltier (Fendas: III a Io e IV a 0,15°)
Metodologia 0 padrão de silício é ensaiado em cada dia para verificar o alinhamento do tubo de raios X.
Varrimento acoplado Θ/2Θ contínuo: 4,00° até 40,00° em 2Θ, velocidade de varrimento de 6°/min: passo de 0,4 seg/0,04°.
Amostra retirada do frasco e comprimida contra quartzo de fundo zero em suporte de alumínio. Largura da amostra 13-15 mm.
As amostras são armazenadas e ensaiadas à temperatura ambiente.
Moagem
Utiliza-se a moagem para minimizar variações de intensidade para o difractograma aqui descrito. Contudo, se a moagem alterou significativamente o difractograma ou aumentou o teor amorfo da amostra, então utilizou-se o difractograma da amostra não moída. A moagem foi realizada num pequeno almofariz e pilão de ágata. 0 almofariz foi seguro durante a moagem e aplicou-se uma pressão leve ao pilão. A Tabela 1 lista os 2Θ, os espaçamentos d, e as intensidades relativas de todas as riscas na amostra não-moída com uma intensidade relativa de >20% para a Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina. A Tabela 1 também lista as intensidades relativas das mesmas riscas num difractograma medido após 2 minutos de moagem. As intensidades da amostra moída durante 2 minutos são mais representativas do esquema de 8
difracção sem orientação preferida. Deve notar-se também que nesta tabela estão listados os números não arredondados, gerados em computador. TABELA 1. Intensidades e Posições dos Picos de todas as Riscas de Difracção com Intensidade Relativa Superior a 20% para a Forma I do hidrato de Atorvastatina 2Θ d Intensidade Relativa (>20%) Sem Moagem Intensidade Relativa (>20%)* Moída 2 Minutos 9,150 9,6565 37,42 42,60 9,470 9,3311 46,81 41,94 10,266 8,6098 75,61 55,67 10,560 8,3705 24,03 29,33 11,853 7,4601 55,16 41,74 12,195 7,2518 20,03 24,62 17,075 5,1887 25,95 60,12 19,485 4,5520 89,93 73,59 21,626 4,1059 100,00 100,00 21,960 4,0442 58,64 49,44 22,748 3,9059 36,95 45,85 23,335 3,8088 31,76 44,72 23,734 3,7457 87,55 63,04 24,438 3,6394 23,14 21,10 28,915 3,0853 21,59 23,42 29,234 3,0524 20,45 23,36 A segunda coluna de intensidades relativas dá as intensidades relativas das riscas de difracção na difractograma original após 2 minutos de moagem. RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR (RMN) NO ESTADO SÓLIDO Metodologia
Todas as medições por 1^^_rmN no estado sólido foram feitas com um espectrómetro Bruker AX-250, 250 MHz. Obteve-se 9 espectros de alta resolução utilizando desacoplamento de protões e polarização cruzada (CP) de potência elevada com "spinning" do ângulo mágico (MAS) a aproximadamente 5 kHz. 0 ângulo mágico foi ajustado utilizando o sinal de Br de KBr por detecção das bandas laterais tal como descrito por Frye e Maciel (Frye J. S. e Maciel G. E. , J. Mag. Res. , 1982; 48:125). Utili zou-se proximadamente 300 a 450 mg de amostra empacotada num rotor com formato de depósito para cada experiência. Os desvios químicos foram referenciados ao padrão externo tetraquis(trimetilsilil) silano (sinal do metilo a 3,50 ppm) (Muntean J. V. e Stock L. M., J. Mag. Res., 1988; 76:54). A Tabela 2 mostra o espectro de estado sólido da Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina. 31 34 34
Ca 21 F 2 + 2 10
(¾. TABELA 2. Atribuição dos Átomos de Carbono e Desvios Químicos para a Forma I do hidrato de Atorvastatina
Atribuição Desvio Químico (7 KHz) C12 ou C25 182,8 C12 ou C25 178,4 C16 166,7 (larga) e 159,3
Carbonos Aromáticos C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 137,0 134.9 131.1 129.5 127.6 123,5 120.9 118.2 _113,8 C8,CIO 73,1 70, 5 68,1 _64,9
Carbonos Metilénicos C6, C7, C9, Cll 47,4 41,9 40,2 C33 26, 4 25,2 C34 21,3 A Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina da presente invenção pode existir em formas hi'dratadas. A Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina contém cerca de 1 até 8 11
'Ql mol de água. Preferencialmente, a Forma I do hidrato de atorvatatina contém 3 mol de água. A presente invenção proporciona um processo para a preparação da Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina que compreende a cristalização de atorvastatina a partir de uma solução em solventes em condições que produzem Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina.
As condições exactas em que se forma a Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina podem ser determinadas empiricamente e só é possível indicar alguns métodos que se verificou serem adequados na prática.
Assim, por exemplo, a Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina pode ser preparada por cristalização em condições controladas. Em particular, pode ser preparada a partir de uma solução aquosa do correspondente sal básico tal como, um sal de um metal alcalino, por exemplo, lítio, potássio, sódio, e outros semelhantes; de um sal de amónio ou de amina; preferencialmente, o sal de sódio por adição de um sal de cálcio, tal, como por exemplo, acetato de cálcio e outros semelhantes, ou por suspensão de atorvastatina amorfa em água. Em geral, é preferida a utilização de um co-solvente hidroxílico tal como, por exemplo, um alcanol inferior, por exemplo metanol e outros semelhantes.
Quando o material de partida para a preparação da Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina desejada é uma solução do correspondente sal de sódio, uma preparação preferida envolve o tratamento de uma solução do sal de sódio em água contendo não menos do que cerca de 5% v/v de metanol, preferencialmente cerce de 5% até 33% v/v de metanol, sendo particularmente preferido cerca de 10% até 15% v/v de metanol, com uma solução aquosa de acetato de cálcio, preferencialmente a uma temperatura elevada até cerca de 70°C tal como, por exemplo, 45-60°C, sendo 12
particularmente preferido cerca de 47-52°C. É preferida a utilização de acetato de cálcio e, em geral, 1 mole de acetato de cálcio para 2 moles do sal de sódio de atorvastatina. Nestas condições, a formação do sal de cálcio bem como a cristalização devem ser preferencialmente realizadas a uma temperatura elevada, por exemplo dentro das gamas de temperatura acima referidas. Verificou-se que pode ser vantajoso incluir na solução de partida uma pequena quantidade de éter terc-butil metílico (MTBE) tal como, por exemplo, cerca de 7% p/p. Verificou-se ser frequentemente desejável adicionar "núcleos" da Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina à solução de cristalização de forma a produzir consistentemente a Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina.
Quando o material de partida é atorvastatina amorfa ou uma combinação de atorvastatina amorfa e de Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina, a Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina desejada pode ser obtida por suspensão do sólido em água contendo até cerca de 40% v/v, tal como, por exemplo, cerca de 0% até 20% v/v, sendo particularmente preferido cerca de 5% até 15% v/v de co-solvente tal como, por exemplo, metanol, etanol, 2-propanol, acetona, e outros semelhantes até a conversão na forma requerida estar completa, seguida por filtração. Verificou-se ser frequentemente desejável adicionar "núcleos" da Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina à suspensão de forma a assegurar a conversão completa em Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina. Alternativamente, um bolo humedecido com água consistindo principalmente em atorvastatina amorfa pode ser aquecido a temperaturas elevadas tais como, por exemplo, até cerca de 7 5°C, particularmente preferido a cerca de 65-70°C, até estar presente uma quantidade significativa da Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina, após o que a mistura de forma amorfa/Forma I cristalina pode ser suspensa tal como descrito acima. 13
A Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina é significativamente mais fácil de isolar do que a atorvastatina amorfa e pode ser filtrada do meio de cristalização após arrefecimento, e lavada e seca. Por exemplo, a filtração de uma suspensão de 50 mL da Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina estava completa em 10 segundos. Uma amostra de dimensão análogo de atorvastatina amorfa levou mais do que uma hora a filtrar.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados e administrados numa grande variedade de formas de dosagem oral e parentérica. Assim, os compostos da presente invenção podem ser administrados por injecção, isto é, intravenosamente, intramuscularmente, intracutaneamente, subcutaneamente, intraduodenalmente, ou intraperitonealmente. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser administrados por inalação, por exemplo, intranasalmente. Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser administrados transdermicamente. Será evidente para os especialistas na matéria que as seguintes formas de dosagem podem compreender como componente activo, ou compostos ou um sal farmaceuticamente aceitável correspondente de um composto da presente invenção.
Para a preparação de composições farmacêuticas a partir dos compostos da presente invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, "cachets", supositórios, e grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também actuam como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, conservantes, ayentes desiiiLeyrantes para comprimidos, ou um material encapsulante.
Em pós, o veículo é um sólido finamente dividido que está misturado com o componente activo finamente dividido. 14
Em comprimidos, o componente activo é misturado com o veículo possuindo as necessárias propriedades aglutinantes em proporções adequados e compactado na forma e tamanho desejados.
Os pós e comprimidos preferencialmente contêm desde dois ou dez até cerca de setenta por cento do composto activo. Os veículos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanta, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e outros semelhantes. O termo "preparação" tem a intenção de incluir a formulação do composto activo com material encapsulante como um veículo proporcionando uma cápsula em que o componente activo, com ou sem outros veículos, está rodeado pelo veículo, que está portanto em associação com ele. Analogamente estão incluídos "cachets" e pastilhas. Os comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, "cachets", e pastilhas podem ser utilizados como formas de dosagem sólidas para administração oral.
Para a preparação de supositórios, primeiro funde-se uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos ou manteiga de cacau, e o componente activo é nela disperso homogeneamente, tal como por agitação. A mistura homogénea fundida é então vertida em moldes de tamanho conveniente, deixada arrefecer, e assim solidifica.
As preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões, enemas de retenção, e emulsões, por exemplo soluções em água ou água e propileno glicol. Para injecção parentérica, as preparações líquidas podem ser formuladas em solução aquosa de polietileno glicol.
As soluções aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas por dissolução do componente activo em água e adicionando corantes, aromatizantes, estabilizantes, e agentes espessantes adequados consoante desejado. 15
b
As suspensões aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas por dispersão do componente activo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Também estão incluídas preparações na forma sólida que se destinam a ser convertidas, pouco antes da utilização, em preparações na forma líquida para administração oral. Essas formas líquidas incluem soluções, suspensões, e emulsões. Estas preparações podem conter, para além do componente activo, corantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, edulcorantes naturais e artificiais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e outros semelhantes. A preparação farmacêutica está preferencialmente na forma de dosagem unitária. Nessa forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente activo. A forma de dosagem unitária podem ser uma preparação embalada, contendo a embalagem quantidades discretas de preparação, tais como comprimidos, cápsulas ou pós embalados em frascos ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, "cachet", ou pastilha propriamente dita, ou pode ser o número apropriado de qualquer destas na forma embalada. A quantidade de componente activo numa preparação de dose unitária pode ser variada ou ajustada desde 0,5 mg até 100 mg, preferencialmente 2,5 mg até 80 mg de acordo com a aplicação particular e a potência do componente activo. A composição pode, se desejado, conter também outros agentes terapêuticos compatíveis. íl
Em utilização terapêutica como agentes hipolipidémicos e/ou hipocolesterolémicos, a Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina utilizada no método farmacêutico desta invenção é 16
Q administrada na dosagem inicial de cerca de 2,5 mg até cerca de 80 mg por dia. É preferida uma gama de dosagem diária de cerca de 2,5 mg até cerca de 20 mg. As dosagens, contudo, podem ser variadas dependendo dos requisitos do doente, da gravidade da patologia a ser tratada, e do composto a ser utilizado. A determinação da dosagem apropriada para uma situação particular está ao alcance de um especialista na matéria. Geralmente, o tratamento é iniciado com dosagens menores que são menos do que a dose óptima do compostos. Posteriormente, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até ser atingido o efeito óptimo nas circunstâncias. Para conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia se desejado.
Os seguintes exemplos não-limitativos ilustram os métodos preferidos da invenção para a preparação dos compostos da invenção. EXEMPLO 1
Hemi-sal de cálcio do ácido ÍR- (R* . R* )1-2-(4-fluorofenil)-β.δ-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-Γ(fenilamino)-carbonill-1H-pirrole-l-heptanóico (Forma I de hidrato de Atorvastatina)
Método A
Faz-se reagir uma mistura de (2R-trans)-5-(4-fluorofenil)-2-(1-metiletil)-N,4-difenil-l-[2-(tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-i1)eti1]-lH-pirrole-3-carboxamida (lactona da atorvastatina) (Patente dos Estados Unidos Número 5,273,995) (75 kg), éter terc-butil metílico (MTBE) (308 kg), metanol (190 L) com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5,72 kg em 950 L) a. 40-50°C durante 40 a 60 minutos para formar o sal de sódio da forma de anel aberto. Após arrefecimento a 25-35°C, a camada orgânica é eliminada, e a camada aquosa é novamente extraída com MTBE (230 kg). A camada orgânica é eliminada, e a solução aquosa de sal de sódio saturada com MTBE é aquecida a 47-52°C. A esta 17 solução adiciona-se uma solução de hemihidrato de acetato de cálcio (11,94 kg) dissolvido em água (410 L) , ao longo de pelo menos 30 minutos. A mistura é nucleada com uma suspensão da Forma I cristalina de hidrato de atorvastatina (1,1 kg em 11 L de água e 5 L de metanol) pouco tempo após a adição da solução de acetato de cálcio. A mistura é então aquecida a 51-57°C durante pelo menos 10 minutos e depois arrefecida a 15-40°C. A mistura é filtrada, lavada com uma solução de água (300 L) e metanol (150 L) seguida por água (450 L). 0 sólido é seco a 60-70°C sob vácuo durante 3 a 4 dias para dar a Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina (72,2 kg).
Método B
Agita-se atorvastatina amorfa (9 g) e Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina (1 g) a cerca de 40°C numa mistura de água (170 mL) e metanol (30 mL) durante vim total de 17 horas. A mistura é filtrada, lavada com água, e seca a 70°C a pressão reduzida para dar a Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina (9,7 g).
18
Claims (11)
- bjtô* REIVINDICAÇÕES 1. Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina (i.e. hemi-sal de cálcio do ácido [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorofenil)-β,8- dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-Γ(fenilamino)-carbonil]-lH-pirrole-l-heptanóico), com um esquema de difracção de raios X de pós contendo os seguintes valores de 2Θ medidos utilizando radiação CuKa: 19,485 e 21,626.
- 2. Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina de acordo com a reivindicação 1, em que o esquema de difracção de raios X de pós contém adicionalmente os seguintes valores de 2Θ medidos utilizando radiação CuKa: 17,075 e 23,734.
- 3. Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina de acordo com a reivindicação 2, em que o esquema de difracção de raios X de pós contém adicionalmente os seguintes valores de 20 medidos utilizando radiação CuKa: 9,150, 9,470, 10,266, 11,853, 21,960, 22,748 e 23,335.
- 4. Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina, com um esquema de difracção de raios X de pós contendo os seguintes valores de 20 medidos utilizando radiação CuKcc: 9,150, 9,470, 10,266, 10,560, 11,853, 12,195, 17,075, 19,485, 21,626, 21,960, 22,748, 23,335, 23,734, 24,438, 28,915 e 29,234.
- 5. Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina, com um esquema de difracção de raios X de pós contendo pelo menos os seguintes valores de 20 medidos utilizando radiação CuKa: 11,853 ou 21,960.
- 6. Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina, caracterizada por uma ressonância magnética nuclear de no estado sólido com os seguintes desvios químicos 1 expressos em partes por milhão: 21,3, 25,2, 26,4, 40,2, 41,9, 47,4, 64,9, 68,1, 70,5, 73,1, 113,8, 118,2, 120,9, 123,5, 127,6, 129,5, 131,1, 134,9, 137,0, 159,3, 166,7 (largo), 178,4 e 182,8.
- 7. Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina de acordo com qualquer das reivindicações anteriores contendo 1 até 8 moles de água.
- 8. Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina de acordo com qualquer das reivindicações anteriores contendo 3 moles de água.
- 9. Composição farmacêutica, compreendendo Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina de acordo com qualquer das reivindicações anteriores em associação com pelo menos um excipiente, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
- 10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, na forma de comprimidos, pílulas, grânulos dispersáveis, "cachets", cápsulas, pós, pastilhas, supositórios ou enemas de retenção.
- 11. Utilização em medicina de uma Forma I cristalina do hidrato de atorvastatina de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8. Lisboa, 28 de Novembro de 20012
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