NO309898B1 - Krystallinsk form I [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)- <beta>,<delta>-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyrehemikalsiumsalt - Google Patents

Krystallinsk form I [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)- <beta>,<delta>-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyrehemikalsiumsalt Download PDF

Info

Publication number
NO309898B1
NO309898B1 NO980207A NO980207A NO309898B1 NO 309898 B1 NO309898 B1 NO 309898B1 NO 980207 A NO980207 A NO 980207A NO 980207 A NO980207 A NO 980207A NO 309898 B1 NO309898 B1 NO 309898B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
atorvastatin
crystalline form
hydrate
diffraction pattern
ray powder
Prior art date
Application number
NO980207A
Other languages
English (en)
Other versions
NO980207D0 (no
NO980207L (no
Inventor
Christopher A Briggs
Rex Allen Jennings
Robert A Wade
Kikuko Harasawa
Shigeru Ichikawa
Kazuo Minohara
Shinsuke Nakagawa
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21696090&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO309898(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO980207D0 publication Critical patent/NO980207D0/no
Publication of NO980207L publication Critical patent/NO980207L/no
Publication of NO309898B1 publication Critical patent/NO309898B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en ny krystallinsk form I av atorvastatin som er kjent ved den kjemiske formelen [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-p,8,-di-hydroksy-5-(1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrrol-1 -heptan-syrehemikalsiumsalt som kan brukes som farmasøytiske midler, farmasøytisk preparat som inneholder denne forbindelsen og et farmasøytisk akseptabelt bærestoff, og anvendelse av forbindelsen. De nye krystallinske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan brukes som inhibitorer av enzymet 3-hydroksy-3-metylglutaryl-koenzym A-reduktase (HMG-CoA-reduktase), og kan således brukes som hypolipidemiske og hypocholesterolemiske midler.
US patent nr. 4.681.893 beskriver visse trans-6-[2-(3- eller 4-karboksamido-substituert-pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroksypyran-2-oner og heri inngår trans-(+)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[(2-tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid.
US patent nr. 5.273.995 beskriver enantiomeren med R-formen av den ringåpnede syren av trans-5-(fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N,4-difenyl-1-[(2-tetra-hydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1 H-pyrrol-3-karboksamid, dvs. [R-(R<*>IR<*>)l-2-(4-fluorfenyl)-p,8,-dihydroksy-5-(1-metyl-etyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-1 H-pyrrol-1-heptansyre-hemikalsiumsalt.
US patentene nr. 5.003.080; 5.097.045; 5.103.024; 5.124.482; 5.149.837; 5.155.251; 5.216.174; 5.245.047; 5.248.793; 5.280.126; 5.397.792 og 5.342.952 beskriver forskjellige fremgangsmåter og viktige mellomprodukter for fremstilling av atorvastatin.
Atorvastatin blir vanligvis fremstilt som sitt kalsiumsalt, dvs. [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-p,5,-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)-karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyrekalsiumsalt (2:1). Kalsiumsaltet er ønskelig ettersom dette gjør det mulig hensiktsmessig å opparbeide atorvastatin i f.eks. tabletter, kapsler, drops, pulvere og lignende for oral bruk. Videre er det et behov for å kunne fremstille atorvastatin i en ren og krystallinsk form for å muliggjøre preparater som oppfyller meget nøyaktige og spesifikke farmasøytiske krav.
En fremgangsmåte ved hjelp av hvilken man fremstiller atorvastatin, bør videre være én som lett lar seg tilpasse produksjon i stor skala. Videre er det ønskelig at produktet er i en form som gjør at det lett lar seg filtrere og tørke. Videre er det ønskelig rent økonomisk, at produktet er stabilt i lengere tidsrom uten at man trenger å anvende spesialiserte lagringsbetingelser.
De fremgangsmåter som er beskrevet i de ovennevnte US patentene, beskriver amorft atorvastatin som er uegnet for filtrering og har dårlige tørkeegen-skaper for produksjon i stor skala, og må beskyttes mot varme, lys, oksygen og fuktighet.
Man har nå overraskende og uventet funnet at atorvastatin kan fremstilles i krystallinsk form. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer således atorvastatin i ny krystallinsk form betegnet Form I. Form l-atorvastatin består av mindre partikler og har en mer ensartet størrelsesfordeling enn de tidligere amorfe produkter og viser gode egenskaper med hensyn til filtrering og tørking. Videre er Form l-atorvastatin renere og mer stabilt enn det amorfe produktet.
Sammendrag av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår følgelig krystallinsk Form l-atorvastatin (dvs. [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,o-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenyl-amino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyrehemikalsiumsalt)hydrat, som har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster inneholdende følgende 29 verdier målt ved anvendelse av CuKa stråling: 19,485 og 21,626.
Videre angår oppfinnelsen den krystallinske Form I atorvastatinhydrat, hvor røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret videre inneholder følgende 29 verdier målt ved anvendelse av CuKa stråling: 17,075 og 23,734.
Videre angår oppfinnelsen det ovenfor nevnte krystallinske Form I-atorvastatinhydrat, hvor røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret videre inneholder følgende 29 verdier målt ved anvendelse av CuKa stråling: 9,150, 9,470, 10,266, 11,853, 21,960, 22,748 og 23,335.
Videre vedrører foreliggende oppfinnelse krystallinsk Form l-atorvastatinhydrat, som har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster inneholdende følgende 29 verdier målt ved anvendelse av CuKa stråling: 9,150, 9,470,10,266,10,560, 11,853, 12,195, 17,075, 19,485, 21,626, 21,960, 22,748, 23,335, 23,734, 24,438, 28,915 og 29,234.
Videre omfatter oppfinnelsen krystallinsk Form l-atorvastatinhydrat, som har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster inneholdende minst én av de følgende 29 verdiene målt ved anvendelse av CuKa stråling: 11,853 og 21,960.
Foreliggende oppfinnelse angår videre krystallinsk Form l-atorvastatinhydrat, kjennetegnet ved faststoff <13>C- kjernemagnetisk resonans som har følgende kjemiske skift uttrykt i deler pr. million: 21,3, 25,2, 26,4, 40,2, 41,9, 47,4, 64,9, 68,1, 70,5, 73,1, 113,8, 118,2, 120,9,123,5, 127,6, 129,5, 131,1, 134,9, 137,0, 159,3,166,7 (bred), 178,4 og 182,8.
Det er foretrukket at krystallinsk Form l-atorvastatin omtalt ovenfor, inneholder 1 til 8 mol vann, fortrinnsvis 3 mol vann.
Som inhibitorer av HMG-CoA, er den nye krystallinske formen av atorvastatin meget anvendbar som hypolipidemiske og hypocholesterolemiske midler.
En annen utførelse av foreliggende oppfinnelse angår et farmasøytisk preparat for å tilføre en effektiv mengde av krystallinsk Form l-atorvastatin i enhetsdoseringsform for de behandlingsmetoder som er nevnt ovenfor. Videre angår oppfinnelsen anvendelse av Form l-hydrat for fremstilling av et medisinsk preparat.
Kort beskrivelse av tegningene
Oppfinnelsen er ytterligere beskrevet ved hjelp av de følgende eksempler hvor der refereres til de vedlagte figurene 1-6, og hvis tekst er som følger:
Fig. 1
Diffraktogram av Fonn l-atorvastatin malt i 2 minutter (Y-akse = 0 til maksimum intensitet for 3767,50 tellinger pr. sekund (eps)).
Fig. 2
Fasttilstands-<13>C-kjernemagnetisk resonansspektrum med spinnside-båndene identifisert med en stjerne av Form l-atorvastatin.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Krystallinsk Form l-atorvastatin kan karakteriseres ved hjelp av sitt røntgen-pulverdiffraksjonsmønster og/eller ved dets fast-tilstandskjernemagnetiske resonansspektrum (NMR).
Røntgenpulverdiffraksion
Form l- atorvastatin
Form l-atorvastatin ble karakterisert ved sitt røntgenpulverdiffraksjons-mønster. Røntgendiffraksjonsmønsteret av Form l-atorvastatin ble således målt på et Siemens D-500 diffraktometer med CuKa-stråling.
Utstyr
Siemens D-500 diffraktometer-Kristalloflex med en IBM-kompatibel interfase,
programvarme = DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).
CuKa-stråling (20 mA, 40 kV, X = 1,5406 Å) spalter I og II ved 1°) elektronisk filtrert ved hjelp av Kevex Psi Peltier avkjølt silisium [Si(Li)]-detektor (spalter: III ved 1°og IV ved 0,15°).
Metode
Silisiumstandarden ble kjørt hver dag for å sjekke innretningen av røntgenrøret. Kontinuerlig 9/29 koblet scan: 4,00° til 40,00° i 29, scan-hastighet på 6°/minutt:
0,4 sek./0,04° trinn.
Prøven ble tatt ut av ampullen og under trykk festet til null-bakgrunnskvarts i en
aluminiumsholder. Prøvebredde 13-15 mm.
Prøvene ble lagret, og forsøkene ble utført ved romtemperatur.
Maling/ sikting
Maling ble brukt for å minimalisere intensitetsvariasjoner for de diffraktogrammer som her er beskrevet. Hvis, imidlertid, malingen signifikant endret diffraktogrammet eller økte innholdet av amorfe stoffer i prøven, så brukte man diffraktogrammet av den umalte prøven. Malingen ble utført i en liten agat-morter og pistill. Morteren ble holdt under malingen og lett trykk ble påført pistillen.
Tabell 1 angir 29, d-avstandene og de relative intensiteter for alle linjer i den umalte prøven med en relativ intensitet på >20% for krystallinsk Form I-atorvastatin. Tabell 1 angir også de relative intensiteter for de samme linjer i et diffraktogram målt etter 2 minutters maling. Intensitetene i den prøven som var malt i 2 minutter, var mer representative for diffraksjonsmønsteret uten foretrukken orientering. Det skal bemerkes at det også i denne tabellen er angitt de regnemaskinutviklede, uavrundede tallene.
<*> Den andre relative intensitetskolonnen gir de relative intensiteter for diffraksjonslinjene på det opprinnelige diffraktogrammet etter 2 minutters maling.
Fasttilstandskiernemagnetisk resonans ( NMR)
Metode
Alle fasttilstands-<13>C-NMR-målingene ble utført ved hjelp av et Bruker AX-250, 250 MHz NMR-spektrometer. Høyoppløsningsspektra ble oppnådd ved å bruke en høyeffekts protondekobling og tverrpolarisering (CP) med såkalt "magi-vinkelspinning" (magic-angle spinning) (MAS) på ca. 5 kHz. Nevnte vinkel ble justert ved å bruke Br-signalet fra KBr ved påvisning av sidebåndene slik det er beskrevet av Frye og Maciel (Frye J.S. og Maciel G.E., J. Mag. Res., 1982; 48:125). Fra ca. 300 til 450 mg av prøven ble pakket inn i en trommellignende rotor som ble brukt for hvert eksperiment. De kjemiske skiftene ble gitt med referanse til det ytre tetrakis (trimetylsilyl)silan (metylsignal ved 3,50 ppm)
(Muntean J.V. og Stock LM., J. Mag. Res., 1988; 76:54).
Tabell 2 viser fasttilstands-NMR-spektrumet for krystallinsk Form I-atorvastatin.
Den krystallinske formen Form l-atorvastatin ifølge foreliggende oppfinnelse, kan eksistere både i vannfri form så vel som i hydratisert form.
Generelt vil sistnevnte form være ekvivalent til de. uhydratiserte formene og inngår i den foreliggende oppfinnelse. Krystallinsk Form l-atorvastatin inneholder fra 1 til 8 mol vann. Det er foretrukket at Form l-atorvastatin inneholder 3 mol med vann.
Krystallinsk Form l-atorvastatin kan fremstilles ved at man utkrystalliserer atorvastatin fra en løsning av løsemidler under betingelser som gir krystallinsk Form l-atorvastatin.
De nøyaktige betingelser under hvilke krystallinsk Form l-atorvastatin lar seg forme, kan bestemmes empirisk, og det er bare mulig å beskrive et visst antall fremgangsmåter som man har funnet egnet i praksis.
Således kan f.eks. den krystallinske Form l-atorvastatin fremstilles ved ut-krystallisering under kontrollerte betingelser. Mer spesielt kan formen fremstilles enten fra en vandig løsning av det tilsvarende basiske saltet, f.eks. et alkalimetall-salt, f.eks. litium, kalium, natrium og lignende; ammoniakk eller et aminsalt; fortrinnsvis natriumsaltet ved å tilsette et kalsiumsait, f.eks. kalsiumacetat og lignende, eller ved å suspendere amorft atorvastatin i vann. Generelt er det foretrukket å anvende et hydroksylholdig samløsemiddel, f.eks. en lavere alkanol, f.eks. metanol eller lignende.
Når utgangsmaterialet for fremstillingen av den forønskede krystallinske Form l-atorvastatin er en løsning av det tilsvarende natriumsaltet, så innbefatter én foretrukken fremstilling å behandle en løsning av natriumsaltet i vann som inneholder ikke mindre enn ca. 5% v/v metanol, fortrinnsvis fra 5% til 33% v/v metanol, spesielt foretrukket fra 10% til 15% v/v metanol, med en vandig løsning av kalsiumacetat, fortrinnsvis ved en forhøyet temperatur til opp til ca. 70°C, f.eks. mellom 45-60°C, mest foretrukket mellom 47-52°C. Det er foretrukket å anvende kalsiumacetat og vanligvis 1 mol kalsiumacetat til 2 mol av natriumsaltet av atorvastatin. Under disse betingelser, bør kalsiumsaltdannelsen så vel som utkrystalliseringen, fortrinnsvis utføres ved en for høy temperatur, f.eks. innenfor de ovenfor angitte temperaturområder. Man har dessuten funnet at det kan være fordelaktig å tilsette en startløsning av en mindre mengde av metyl tert-butyleter (MTBE), f.eks. ca. 7 vekt-%. Man har ofte funnet det fordelaktig å tilsette "startkrystaller" av krystallinsk Form l-atorvastatin til utkrystalliseirngsløsningen for at man konsistent skal få fremstilt krystallinsk Form l-atorvastatin. Når start-materialet er amorft atorvastatin eller i kombinasjon av amorft og krystallinsk Form l-atorvastatin, så kan det forønskede krystallinske Form l-atorvastatin fremstilles ved å suspendere det faste stoff i vann inneholdende opp til 40% v/v, f.eks. mellom 0% og 20% v/v, mer spesielt foretrukket fra ca. 5% til 15% v/v av et sam-løsemiddel, f.eks. metanol, etanol, 2-propanol, aceton og lignende, inntil omdann-eisen til den forønskede form er fullstendig, hvoretter løsningen filtreres. Man har ofte funnet det fordelaktig å tilsette "startkrystalJer" av det krystallinske Form I-atorvastatin til suspensjonen for å sikre en fullstendig omdannelse til krystallinsk Form l-atorvastatin. Alternativt kan en vannvåt kake bestående prinsipielt av amorft atorvastatin, oppvarmes til forhøyede temperaturer, f.eks. opp til ca. 75°C, spesielt foretrukket er temperaturer mellom 65-70°C, inntil en signifikant mengde krystallinsk Form l-atorvastatin er tilstede, hvoretter den amorfe/krystallinske Form l-blandingen kan utrøres som beskrevet ovenfor.
Krystallinsk Form l-atorvastatin er betydelig lettere å isolere enn amorft atorvastatin og kan filtreres fra utkrystalliseringsmediet etter avkjøling, kan så vaskes og tørkes. F.eks. vil filtreringen av en 50 ml suspensjon av krystallinsk Form l-atorvastatin være fullstendig i løpet av 10 sekunder. En tilsvarende suspensjon av amorft atorvastatin tok mer enn 1 time å filtrere.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles og tilføres i en rekke forskjellige måter med hensyn til orale og parenterale doseringsformer. Således kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tilføres ved injeksjon, dvs. intravenøst, intramuskulært, intrakutant, subkutant, intraduodenalt eller intraperitonealt. Videre kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tilføres ved inhalering, f.eks. intranasalt. Videre kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tilføres transdermart. Det tør være innlysende for fagfolk at de følgende doseringsformer kan innbefatte som den aktive bestanddel, enten forbindelsene som sådanne eller ett av dets tilsvarende farmasøytisk akseptable salter.
For fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, kan farmasøytisk akseptable bærestoffer enten være faste eller flytende. Faste preparater innbefatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, porsjonsposer, suppositorier og dispergerbare granulater. Som fast bærestoff, kan man også bruke ett eller flere stoffer som også kan virke som fortynningsmidler, smaksstoffer, løselighetsgjørende midler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler, konserveringsmidler, tablettnedbrytnings-midler eller innkapslingsmaterialer.
I pulverne, vil bærestoffet være et finfordelt fast stoff som er i blanding med den finfordelte aktive komponenten.
I tablettene, vil den aktive komponenten være blandet med bærestoffet som har de nødvendige bindende egenskaper i egnede mengdeforhold og siden presset i den form og størrelse man ønsker.
Pulvere og tabletter bør fortrinnsvis inneholde fra 2% eller 10% til ca. 70% av den aktive bestanddelen. Egnede bærestoffer er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, iaktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragakant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Med begrepet "fremstilling" forstås opparbeiding av den aktive forbindelsen med et innkapslende materiale, hvorved man får tilveiebragt en kapsel hvor den aktive komponenten med eller uten andre bærestoffer, er omgitt av et bærestoff som således står i kontakt med den aktive komponenten. På lignende måte inngår porsjonsposer og drops. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, porsjonsposer og drops kan brukes som faste doseringsformer som er egnet for oral bruk.
For fremstilling av suppositorier, blir f.eks. en lavtsmeltende voks, som f.eks. en blanding av fettsyreglycerider eller kakaosmør, først blandet, hvoretter den aktive komponenten dispergeres homogent i den fremstilte blandingen, f.eks. ved røring. Den smeltede, homogene blandingen blir så helt over i passende store former, hensatt for avkjøling, hvoretter blandingen vil stivne.
Preparater i flytende form innbefatter løsninger, suspensjoner, tilbakehold-elsesenemaer og emulsjoner, f.eks. vann eller vann-propylenglykolløsninger. For parenteral injeksjon, kan de flytende preparater opparbeides som en løsning i vandige polyetylenglykolløsninger.
Vandige løsninger som er egnet for oral bruk, kan fremstilles ved å løse den aktive komponenten i vann og tilsette egnede fargestoffer, smaksstoffer, stabilisatorer og fortykningsmidler etter behov.
Vandige suspensjoner som er egnet for oral bruk, kan fremstilles ved å dispergere den finfordelte aktive komponenten i vann sammen med et viskøst materiale, f.eks. naturlige eller syntetiske gummier, harpikser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre velkjente suspenderingsmidler.
I oppfinnelsen inngår også andre faste preparater som like før bruk kan omdannes til flytende preparater for oral bruk. Slike flytende former innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparatene kan i tillegg til den aktive komponenten, inneholde fargestoffer, smaksstoffer, stabilisatorer, buffere, kunstige og naturlige søtningsstoffer, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, løseliggjørende midler og lignende.
Det farmasøytiske preparatet er fortrinnsvis i en enhetsdoseirngsform. I en slik form, vil preparatet være oppdelt i enhetsdoser som inneholder passende mengder av den aktive komponenten. Enhetsdoseformen kan være et pakket preparat, og pakken kan inneholde diskrete mengder av preparatet, f.eks. i form av pakkede tabletter, kapsler og pulvere i ampuller eller lignende. Enhets-doseringsforrnen kan også være en kapsel, tablett, porsjonspose eller et drops som sådan, eller kan være et passende antall av disse i en samlet pakket form.
Mengden av den aktive komponenten i enhetsdosepreparatet kan varieres eller justeres fra 0,5 mg til 100 mg, fortrinnsvis 2,5 mg til 80 mg etter det formål som preparatet skal anvendes form, samt styrken på den aktive komponenten. Preparatet kan, hvis det er ønskelig, også inneholde andre forenelige terapeutiske midler.
Ved terapeutisk anvendelse som hypolipidemiske og/eller hypocholesterolemiske midler, vil den krystallinske Fonnen I av atorvastatin bli brukt i en farmasøytisk fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse hvor man tilfører en første begynnende dose på ca. 2,5 mg til ca. 80 mg daglig. Det er foretrukket at doseringsområdet ligger fra ca. 2,5 mg til ca. 20 mg. Dosene kan imidlertid varieres avhengig av pasientens behov, graden av den tilstand som skal behandles og den forbindelse som anvendes. Bestemmelse av en passende dose for en spesiell situasjon, vil lett kunne bestemmes av medisinsk personale. Generelt vil behandlingen starte med doser som er mindre enn den optimale dose av forbindelsen. Deretter kan dosen økes i små mengder, inntil man oppnår den optimale effekt under de herskende tilstander. Av hensiktsmessighetsgrunner, kan den totale daglige dose oppdeles og tilføres i porsjoner gjennom hele døgnet hvis dette er ønskelig.
Det følgende eksemplet illustrerer fremstillingen av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
rR-( R*. R*) l- 2-( 4- Fluorfenvl)- B. 5.- di- hvdroksv- 5- n- metvleM fenyl- 4- f( fenvlamino) karoo^
( Form l- atorvastatin)
Fremgangsmåte A
En blanding av 75 kg (2R-trans)-5-(4-fluorfenyl)-2-(1-metyletyl)-N)4-difenyl-1-[2-(tetrahydro-4-hydroksy-6-okso-2H-pyran-2-yl)etyl]-1H-pyrrol-3-karboksamid (atorvastatinlakton) (US patent nr. 5.273.995), 308 kg metyl tertiær-butyleter (MTBE) og 190 liter metanol ble reagert med en vandig løsning av 5,72 kg natriumhydroksid i 950 liter vann ved 48-58°C i mellom 40 og 60 minutter, hvorved man fikk dannet det ringåpnede natriumsaltet. Etter avkjøling til 25-35°C, ble det organiske laget kastet, mens det vandige laget igjen ble ekstrahert med 230 kg MTBE. Det organiske laget ble kastet, og den MTBE-mettede vandige løsningen av natriumsaltet ble oppvarmet til mellom 47°C og 52°C. Denne løsningen ble så tilsatt en løsning av 11,94 kg kalsiumacetathemihydrat oppløst i 410 liter vann i løpet av 30 minutter. Blandingen ble tilsatt startkrystaller med en suspensjon av 1,1 kg av krystallinsk Form l-atorvastatin i 11 liter vann og 5 liter metanol, rett etter at man hadde tilsatt kalsiumacetatløsningen. Blandingen ble så holdt på mellom 51-57°C i minst 10 minutter og så avkjølt til mellom 15-40°C. Blandingen ble filtrert, vasket med en løsning av 300 liter vann og 150 liter metanol, fulgt av 450 liter vann. Det faste produkt ble så tørket ved 60-70°C under vakuum i fra 3 tii 4 døgn, noe som ga 72,2 kg krystallinsk Form l-atorvastatin.
Fremgangsmåte B
9 g amorft atorvastatin og 1 g krystallinsk Form l-atorvastatin ble rørt ved ca. 40°C i en blanding av 170 ml vann og 30 ml metanol i 17 timer. Blandingen ble filtrert, vasket med vann, tørket under redusert trykk ved 70°C, noe som ga 9,7 g krystallinsk Form l-atorvastatin.

Claims (11)

1. Krystallinsk Form I atorvastatin (dvs. [R-(R<*>,R<*>)]-2-(4-fluorfenyl)-p,6-dihydroksy-5-(1 -metyletyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-1 H-pyrrol-1 - heptansyrehemikalsiumsalt)hydrat, som har et røntgenpulverdiffraksjons-mønster inneholdende følgende 20 verdier målt ved anvendelse av CuKa stråling: 19,485 og 21,626.
2. Krystallinsk Form I atorvastatinhydrat ifølge krav 1, hvor røntgen-pulverdiffraksjonsmønsteret videre inneholder følgende 20 verdier målt ved anvendelse av CuKa stråling: 17,075 og 23,734.
3. Krystallinsk Form I atorvastatinhydrat ifølge krav 2, hvor røntgen-pulverdiffraksjonsmønsteret videre inneholder følgende 29 verdier målt ved anvendelse av CuKa stråling: 9,150, 9,470,10,266, 11,853, 21,960, 22,748 og 23,335.
4. Krystallinsk Form I atorvastatinhydrat, som har et røntgenpulver-diffraksjonsmønster inneholdende følgende 29 verdier målt ved anvendelse av CuKa stråling: 9,150, 9,470,10,266,10,560,11,853, 12,195, 17,075,19,485, 21,626, 21,960, 22,748, 23,335, 23,734, 24,438, 28,915 og 29,234.
5. Krystallinsk Form I atorvastatinhydrat, som har et røntgenpulver-diffraksjonsmønster inneholdende minst én av de følgende 29 verdiene målt ved anvendelse av CuKa stråling: 11,853 og 21,960.
6. Krystallinsk Fonn I atorvastatinhydrat, kjennetegnet ved faststoff <13>C-kjememagnetisk resonans som har følgende kjemiske skift uttrykt i deler pr. million: 21,3, 25,2, 26,4, 40,2, 41,9, 47,4, 64,9, 68,1, 70,5, 73,1, 113,8, 118,2, 120,9, 123,5, 127,6, 129,5, 131,1, 134,9, 137,0, 159,3, 166,7 (bred), 178,4 og 182,8.
7. Krystallinsk Form I atorvastatin ifølge hvilket som helst av de foregående krav, inneholdende 1 til 8 mol vann.
8. Krystallinsk Form I atorvastatin ifølge hvilket som helst av de foregående krav, inneholdende 3 mol vann.
9. Farmasøytisk preparat, omfattende krystallinsk Form I atorvastatinhydrat ifølge hvilket som helst av de foregående krav, i blanding med minst ett farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff, fortynningsmiddel eller bærer.
10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 9, i form av tabletter, piller, dispergerbare korn, innhyllede midler, kapsler, pulvere, pastiller, suppositorier og retensjonsklyster.
11. Anvendelse av et krystallinsk Form I hydrat ifølge hvilket som helst av kravene 1-8 for fremstilling av et medisinsk preparat.
NO980207A 1995-07-17 1998-01-16 Krystallinsk form I [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)- <beta>,<delta>-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyrehemikalsiumsalt NO309898B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US145295P 1995-07-17 1995-07-17
PCT/US1996/011368 WO1997003959A1 (en) 1995-07-17 1996-07-08 Crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO980207D0 NO980207D0 (no) 1998-01-16
NO980207L NO980207L (no) 1998-01-16
NO309898B1 true NO309898B1 (no) 2001-04-17

Family

ID=21696090

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO980207A NO309898B1 (no) 1995-07-17 1998-01-16 Krystallinsk form I [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)- <beta>,<delta>-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyrehemikalsiumsalt

Country Status (38)

Country Link
US (1) US5969156A (no)
EP (2) EP0848705B1 (no)
JP (4) JP3296564B2 (no)
KR (2) KR100389518B1 (no)
CN (1) CN1087288C (no)
AR (2) AR003459A1 (no)
AT (3) ATE284868T1 (no)
AU (1) AU725424B2 (no)
BG (1) BG63630B1 (no)
BR (1) BR9609872A (no)
CA (1) CA2220018C (no)
CO (1) CO4700443A1 (no)
CY (1) CY2358B1 (no)
CZ (3) CZ294695B6 (no)
DE (2) DE69616808T2 (no)
DK (2) DK1148049T3 (no)
EA (1) EA000474B1 (no)
EE (1) EE03606B1 (no)
ES (2) ES2167587T3 (no)
GE (1) GEP20002029B (no)
HK (1) HK1018052A1 (no)
HR (1) HRP960339B1 (no)
HU (1) HU223599B1 (no)
IL (7) IL128864A (no)
MX (1) MX9709099A (no)
NO (1) NO309898B1 (no)
NZ (1) NZ312907A (no)
PE (1) PE1898A1 (no)
PL (1) PL193479B1 (no)
PT (2) PT848705E (no)
RO (1) RO120070B1 (no)
SI (2) SI0848705T1 (no)
SK (1) SK284202B6 (no)
TW (1) TW486467B (no)
UA (1) UA51661C2 (no)
UY (2) UY24285A1 (no)
WO (1) WO1997003959A1 (no)
ZA (1) ZA966044B (no)

Families Citing this family (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
PL193479B1 (pl) * 1995-07-17 2007-02-28 Warner Lambert Co Formy krystaliczne hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowanie
HRP960312B1 (en) 1995-07-17 2001-10-31 Warner Lambert Co NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
US6569461B1 (en) 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
IN191236B (no) * 1999-05-25 2003-10-11 Ranbaxy Lab Ltd
US7411075B1 (en) 2000-11-16 2008-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form of atorvastatin calcium
ES2234699T3 (es) 1999-11-17 2005-07-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Forma polimorfica de atorvastatina calcio.
SI20425A (sl) 1999-12-10 2001-06-30 LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
DE60026737T2 (de) * 1999-12-17 2006-09-21 Pfizer Science And Technology Ireland Ltd., Dun Laoghaire Verfahren zur herstellung von kristallin atorvastin kalcium
ES2252088T3 (es) * 1999-12-17 2006-05-16 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Procedimiento de produccion a escala industrial de la hemisal de calcio de la atorvastatina trihidrato cristalina.
GB0003305D0 (en) 2000-02-15 2000-04-05 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
US6258767B1 (en) * 2000-04-26 2001-07-10 Colgate-Palmolive Co. Spherical compacted unit dose softener
US6806290B2 (en) 2000-06-09 2004-10-19 Lek Pharmaceuticals D.D. Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same
CZ20023826A3 (cs) * 2000-06-09 2003-04-16 Lek Pharmaceuticals D. D. Stabilizovaná farmaceuticky účinná kompozice a léčivý přípravek tuto kompozici obsahující
WO2002041834A2 (en) * 2000-11-03 2002-05-30 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Atorvastatin hemi-calcium form vii
US6777552B2 (en) * 2001-08-16 2004-08-17 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Processes for preparing calcium salt forms of statins
US7501450B2 (en) 2000-11-30 2009-03-10 Teva Pharaceutical Industries Ltd. Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
US20060014674A1 (en) 2000-12-18 2006-01-19 Dennis Keith Methods for preparing purified lipopeptides
ATE535539T1 (de) * 2000-12-18 2011-12-15 Cubist Pharm Inc Verfahren zur herstellung gereinigter lipopeptide
JP2004516311A (ja) * 2000-12-27 2004-06-03 チバ スペシャルティ ケミカルズ ホールディング インコーポレーテッド アトルバスタチン結晶体
EP1728785A1 (en) 2001-01-09 2006-12-06 Warner-Lambert Company LLC 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal
US6476235B2 (en) * 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
AUPR255401A0 (en) * 2001-01-16 2001-02-08 Novogen Research Pty Ltd Regulation of lipids and/or bone density and compositions therefor
WO2002057229A1 (en) * 2001-01-19 2002-07-25 Biocon India Limited FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN)
SI20814A (sl) 2001-01-23 2002-08-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Priprava amorfnega atorvastatina
SI20848A (sl) 2001-03-14 2002-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij
SK16002003A3 (sk) * 2001-06-29 2004-12-01 Warner-Lambert Company Llc Kryštalické formy vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluóro- fenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptánovej kyseliny (atorvastatín)
OA12983A (en) * 2001-07-19 2006-10-13 Pharmacia Corp Combination of an aldosterone receptor antagonist and an HMG COA reductase inhibitor.
AU2002255479B2 (en) * 2001-07-30 2008-09-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Crystalline forms VI and VII of atorvastatin clacium
US7074818B2 (en) 2001-07-30 2006-07-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium
US20030114497A1 (en) * 2001-07-31 2003-06-19 Laman Alani Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin
IL160077A0 (en) * 2001-08-16 2004-06-20 Teva Pharma Processes for preparing calcium salt forms of statins
US20060173064A1 (en) * 2001-08-24 2006-08-03 Lippa Arnold S (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders
US6569887B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
HU227124B1 (en) * 2001-09-14 2010-07-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin
US20060020137A1 (en) * 2001-11-29 2006-01-26 Limor Tessler Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
UA77990C2 (en) * 2001-12-12 2007-02-15 Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid
CZ296967B6 (cs) * 2002-02-01 2006-08-16 Zentiva, A.S. Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu)
ES2241507T1 (es) * 2002-02-15 2005-11-01 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Nuevas formas de cristal de atorvastatina semicalcica y procedimientos para su preparacion, asi como nuevos procedimientos para la preparacion de las formas i, viii y ix de atorvastatina semicalcica.
KR20090045420A (ko) * 2002-02-19 2009-05-07 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
HUP0201083A2 (hu) * 2002-03-28 2004-06-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Új atorvastatinsók és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények
ITMI20020907A1 (it) * 2002-04-29 2003-10-29 Chemi Spa Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina
US20080081834A1 (en) 2002-07-31 2008-04-03 Lippa Arnold S Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders
BR0313246A (pt) * 2002-08-06 2005-06-14 Warner Lambert Co Processo de preparação de fenilamida do ácido 5-(4-fluorfenil)-1-[2-((2r,4r)-4-hidróxi-6-oxo-tetrahidr o-piran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1h-pirrol-3-carbo xìlico
GB0218781D0 (en) * 2002-08-13 2002-09-18 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1562583A1 (en) * 2002-09-03 2005-08-17 Morepen Laboratories Ltd. Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
HRP20020885B1 (en) * 2002-11-11 2007-05-31 GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A
EP1424324A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-02 Teva Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt
EP1572643A2 (en) * 2002-11-28 2005-09-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt
US7276536B2 (en) * 2003-03-17 2007-10-02 Japan Tobacco Inc. Method for increasing the bioavailability of the active form of S-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino) phenyl] 2-methylpropanethioate
MXPA05011013A (es) * 2003-04-14 2005-12-12 Warner Lambert Co Procedimiento para preparar la fenilamida del acido 5-(4-fluorofenil) -1-[2- ((2r, 4r)- 4-hidroxi-6 -oxo-tetrahidropiran -2-il) etil]-2 -isopropil-4 -fenil-1h- pirrol -3-carboxilico.
TWI494102B (zh) * 2003-05-02 2015-08-01 Japan Tobacco Inc 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合
WO2004110357A2 (en) * 2003-05-16 2004-12-23 Ambit Biosciences Corporation Heterocyclic compounds and uses thereof
US20050182125A1 (en) * 2003-05-16 2005-08-18 Ambit Biosciences Corporation Pyrrole compounds and uses thereof
US20040248972A1 (en) * 2003-05-16 2004-12-09 Ambit Biosciences Corporation Compounds and uses thereof
US20040242670A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-02 Sonny Sebastian Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium
GB0312896D0 (en) 2003-06-05 2003-07-09 Astrazeneca Ab Chemical process
US7790197B2 (en) 2003-06-09 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US7655692B2 (en) 2003-06-12 2010-02-02 Pfizer Inc. Process for forming amorphous atorvastatin
US20050271717A1 (en) 2003-06-12 2005-12-08 Alfred Berchielli Pharmaceutical compositions of atorvastatin
US20040253305A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-16 Luner Paul E. Pharmaceutical compositions of atorvastatin
UY28501A1 (es) 2003-09-10 2005-04-29 Astrazeneca Uk Ltd Compuestos químicos
RU2315755C2 (ru) * 2003-09-17 2008-01-27 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты
GB0324791D0 (en) 2003-10-24 2003-11-26 Astrazeneca Ab Chemical process
WO2005077916A1 (en) * 2004-01-19 2005-08-25 Ranbaxy Laboratories Limited Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof
BRPI0417138A (pt) * 2003-12-05 2007-02-21 Warner Lambert Co n-alquil-pirroles como inibidores de hmg-coa-redutase
CA2456430A1 (en) * 2004-01-28 2005-07-28 Brantford Chemicals Inc. Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
PL1727795T3 (pl) 2004-03-17 2012-06-29 Ranbaxy Laboratories Ltd Sposób wytwarzania soli wapniowej atorwastatyny w formie bezpostaciowej
AU2005223491A1 (en) * 2004-03-17 2005-09-29 Ranbaxy Laboratories Limited Crystalline form of atorvastatin hemi calcium
MXPA06011657A (es) * 2004-04-16 2007-04-23 Warner Lambert Co Nuevos imidazoles.
CN1960972A (zh) * 2004-04-16 2007-05-09 辉瑞产品公司 用于形成无定形阿托伐它汀钙的方法
US7875731B2 (en) 2004-05-05 2011-01-25 Pfizer Inc. Salt forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)Carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid
ES2586561T3 (es) * 2004-07-16 2016-10-17 Lek Pharmaceuticals D.D. Productos de degradación oxidativa de atorvastatina calcio
BRPI0513422A (pt) 2004-07-20 2008-05-06 Warner Lambert Co formas de sais cálcio do ácido (r-(r*))-2-(4- fluorfenil)-(beta), (sigma)-diidróxi-5-(1-metiletil) -3-fenil-4-((fenilamino) carbonil)-1h-pirrol-1-heptanóico (2:1)
US20060063826A1 (en) * 2004-07-22 2006-03-23 Revital Lifshitz-Liron Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation
US20070043100A1 (en) * 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
CA2578722C (en) 2004-08-27 2010-02-02 Biocon Limited Process for atorvastatin calcium amorphous
TWI321132B (en) * 2004-09-28 2010-03-01 Teva Pharma Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities
TW200942516A (en) 2004-10-18 2009-10-16 Teva Pharma Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium
BRPI0519996A2 (pt) 2004-10-28 2009-04-07 Warner Lambert Co processo para formar atorvastatina amorfa
WO2006048888A1 (en) * 2004-11-01 2006-05-11 Jubilant Organosys Limited Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt
WO2006048894A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Morepen Laboratories Limited Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them.
US20060100263A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Anthony Basile Antipyretic compositions and methods
CA2588216A1 (en) * 2004-11-22 2006-05-26 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable atorvastatin formulations
WO2006056845A1 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3, 5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
JP2008521878A (ja) * 2004-12-02 2008-06-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法
WO2006059210A2 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic pyrrols as hmg-coa reductase inhibitors
EP1671947A1 (en) * 2004-12-20 2006-06-21 Ratiopharm GmbH Process for preparing pyrrole derivatives and intermediates
RU2409563C2 (ru) * 2005-04-08 2011-01-20 Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкёдё Ресвеньтаршашаг Новая полиморфная форма кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина
ES2383822T3 (es) 2005-07-11 2012-06-26 Cortria Corporation Formulaciones para el tratamiento de anomalías de lipoproteínas que comprenden una estatina y un derivado de metilnicotinamida
BRPI0613943B1 (pt) 2005-07-27 2021-06-22 Otsuka America Pharmaceutical, Inc Composto, composição farmacêutica o compreendendo, usos de um composto e de uma composição farmacêutica, bem como composição neurobiologicamente ativa
US20070032665A1 (en) * 2005-08-04 2007-02-08 Srinivasulu Gudipati Preparation of atorvastatin calcium form i
AU2006281237A1 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Arrow International Limited Crystalline and amorphous sodium atorvastatin
WO2007020413A1 (en) 2005-08-15 2007-02-22 Arrow International Limited Crystalline and amorphous sodium atorvastatin
US20070048351A1 (en) * 2005-09-01 2007-03-01 Prescient Medical, Inc. Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque
CA2547216A1 (en) 2005-09-21 2007-03-21 Renuka D. Reddy Process for annealing amorphous atorvastatin
ATE466840T1 (de) 2005-11-21 2010-05-15 Warner Lambert Co Neue formen von är-(r*,r*)ü-2-(4-fluorphenyl)-b,d-dihydroxy-5-( -methylethyl)-3-phenyl-4- ä(phenylamino)carbonylü-1h-pyrrol-1-heptansäure magnesium
WO2007070667A2 (en) * 2005-12-13 2007-06-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof
EP1810667A1 (en) 2006-01-20 2007-07-25 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin
EP1986997A4 (en) * 2006-02-22 2010-09-15 Matrix Lab Ltd NEW CRYSTALLINE HEMI-CALCIUM FORM OF ATORVASTATIN
US20080045725A1 (en) * 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
US20070265456A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Judith Aronhime Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
WO2008002591A2 (en) 2006-06-26 2008-01-03 Amgen Inc Methods for treating atherosclerosis
KR20080031487A (ko) * 2006-06-28 2008-04-08 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 아토르바스타틴의 결정형
CN101528917B (zh) 2006-10-02 2015-07-29 科德克希思公司 用于制备立体异构纯的他汀类及其合成中间体的组合物和方法
US8138377B2 (en) * 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
US20080269348A1 (en) * 2006-11-07 2008-10-30 Phil Skolnick Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use
US7834195B2 (en) 2007-01-24 2010-11-16 Apotex Pharmachem Inc. Atorvastatin calcium propylene glycol solvates
KR100878140B1 (ko) * 2007-01-29 2009-01-12 한미약품 주식회사 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물
PT103661B (pt) * 2007-02-23 2010-09-07 Hovione Farmaciencia S A Processo de preparação de minociclina base cristalina
US7915302B2 (en) * 2007-03-02 2011-03-29 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Crystal forms of pyrrolylheptanoic acid derivatives
US20080249141A1 (en) * 2007-04-06 2008-10-09 Palepu Nageswara R Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters
WO2008124120A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent
WO2008124122A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US20090069374A1 (en) * 2007-06-06 2009-03-12 Phil Skolnick Novel 1-Heteroaryl-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexanes, Methods For Their Preparation And Their Use As Medicaments
WO2009013633A2 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 Actavis Group Ptc Ehf Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts
UA103304C2 (ru) 2007-07-26 2013-10-10 Эмджен Инк. Модифицированный белок лецитин-холестерин ацилтрансферазы (lcat)
KR20100061823A (ko) 2007-09-21 2010-06-09 에피파니 바이오사이언스즈, 인코포레이티드 발로마시클로비르 다형체
KR100813666B1 (ko) * 2007-10-23 2008-03-14 (주)에이에스텍 콜레스테롤 합성 저해제로서 아토르바스타틴의 프로드럭
DE102007052071A1 (de) 2007-10-30 2009-05-07 Stada Arzneimittel Ag Stabilisiertes Atorvastatin
US20090124817A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles
WO2009140341A2 (en) * 2008-05-13 2009-11-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Atorvastatin compositions
US8115015B2 (en) * 2009-01-26 2012-02-14 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium
WO2010113175A2 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Matrix Laboratories Ltd Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe
CZ201039A3 (cs) 2010-01-19 2011-07-27 Zentiva, K. S Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme
HUP1000299A2 (hu) 2010-06-08 2012-02-28 Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra
KR20120011249A (ko) * 2010-07-28 2012-02-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
JP2013540764A (ja) * 2010-09-30 2013-11-07 ウイスコンシン アラムニ リサーチ ファンデーション 結晶形の（２０Ｒ，２５Ｓ）−２−メチレン−１９，２６−ジノル−１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３
HU230737B1 (hu) 2010-11-16 2018-01-29 EGIS Gyógyszergyár Nyrt Eljárás rosuvastatin só előállítására
US20120165386A1 (en) * 2010-12-27 2012-06-28 Ranbaxy Laboratories Limited Stable oral pharmaceutial composition of atorvastatin
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
CN103702982A (zh) * 2011-07-01 2014-04-02 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 阿托伐他汀半钙的超细晶体
US20140206740A1 (en) 2011-07-30 2014-07-24 Neurovance, Inc. Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters
EP2779999A2 (en) 2011-11-15 2014-09-24 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride
JP6635655B2 (ja) 2011-12-08 2020-01-29 アムジエン・インコーポレーテツド ヒトｌｃａｔ抗原結合タンパク質および治療法におけるそれらの使用
MX2014012349A (es) * 2012-04-30 2015-01-12 Hoffmann La Roche Nueva formulacion.
CN103483238B (zh) * 2013-08-20 2014-12-31 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法
EP3808367A3 (en) 2014-09-15 2021-07-21 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways
ES2941387T3 (es) 2015-02-27 2023-05-22 Univ Leland Stanford Junior Terapia de combinación para el tratamiento de la ateroesclerosis
CN104945300B (zh) * 2015-06-17 2017-05-10 北京嘉林药业股份有限公司 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法
EP3184103A1 (en) 2015-12-21 2017-06-28 Hexal AG Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof
US10600502B2 (en) 2016-12-20 2020-03-24 Astrazeneca Uk Ltd. Systems and methods for dispensing a statin medication over the counter
KR101723783B1 (ko) 2017-02-24 2017-04-07 주식회사 경보제약 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법
AU2018277083A1 (en) 2017-05-30 2019-12-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Treatment of neuroinflammatory disease
EP3501502A1 (en) 2017-12-20 2019-06-26 Midas Pharma GmbH Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin
CN108558726A (zh) * 2018-03-14 2018-09-21 湖北广济药业股份有限公司 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法
CN110776451B (zh) * 2020-01-02 2020-05-22 湖南迪诺制药股份有限公司 一种i晶型阿托伐他汀钙的制备方法
KR20210001641U (ko) 2020-01-08 2021-07-16 주식회사 다마가산업 최소구성의 초저가 콘크리트 타설 레벨표시구
EP4052695A1 (en) 2021-03-05 2022-09-07 Midas Pharma GmbH Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4456753A (en) 1983-02-07 1984-06-26 Pfizer Inc. Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5316765A (en) * 1989-09-07 1994-05-31 Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies
JP3528186B2 (ja) 1991-06-24 2004-05-17 日産化学工業株式会社 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩
DE4235133A1 (de) 1992-10-19 1994-04-21 Bayer Ag Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid
CA2150372C (en) * 1993-01-19 2002-08-20 Nancy L. Mills Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
JP3623531B2 (ja) 1993-06-07 2005-02-23 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法
PL193479B1 (pl) * 1995-07-17 2007-02-28 Warner Lambert Co Formy krystaliczne hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowanie
HRP960313B1 (en) 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
ES2252088T3 (es) 1999-12-17 2006-05-16 Pfizer Science And Technology Ireland Limited Procedimiento de produccion a escala industrial de la hemisal de calcio de la atorvastatina trihidrato cristalina.
DE60026737T2 (de) 1999-12-17 2006-09-21 Pfizer Science And Technology Ireland Ltd., Dun Laoghaire Verfahren zur herstellung von kristallin atorvastin kalcium
SK16002003A3 (sk) 2001-06-29 2004-12-01 Warner-Lambert Company Llc Kryštalické formy vápenatej soli (2:1) [R-(R*,R*)]-2-(4-fluóro- fenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptánovej kyseliny (atorvastatín)

Also Published As

Publication number Publication date
KR100431038B1 (ko) 2004-05-12
IL128865A0 (en) 2000-01-31
CN1087288C (zh) 2002-07-10
NO980207D0 (no) 1998-01-16
SI0848705T1 (en) 2002-04-30
JP4790194B2 (ja) 2011-10-12
KR100389518B1 (ko) 2003-11-15
NZ312907A (en) 2000-12-22
PL324496A1 (en) 1998-05-25
NO980207L (no) 1998-01-16
DK0848705T3 (da) 2002-02-04
CA2220018C (en) 2001-04-17
IL122118A (en) 1999-07-14
SK6298A3 (en) 1998-10-07
KR20030097628A (ko) 2003-12-31
DE69634054T2 (de) 2005-12-08
AR003459A1 (es) 1998-08-05
CO4700443A1 (es) 1998-12-29
EA000474B1 (ru) 1999-08-26
PL193479B1 (pl) 2007-02-28
EP1148049B1 (en) 2004-12-15
UA51661C2 (uk) 2002-12-16
ATE208375T1 (de) 2001-11-15
JP3296564B2 (ja) 2002-07-02
BG102187A (en) 1998-10-30
PE1898A1 (es) 1998-03-04
MX9709099A (es) 1998-02-28
TW486467B (en) 2002-05-11
WO1997003959A1 (en) 1997-02-06
GEP20002029B (en) 2000-04-10
DE69634054D1 (de) 2005-01-20
SK284202B6 (sk) 2004-10-05
HUP9900678A2 (hu) 1999-07-28
UY24985A1 (es) 2001-03-16
JPH11509230A (ja) 1999-08-17
PT1148049E (pt) 2005-02-28
IL122118A0 (en) 1998-04-05
EP0848705B1 (en) 2001-11-07
IL128862A (en) 2007-12-03
CY2358B1 (en) 2004-06-04
IL203847A0 (en) 2011-08-01
IL128864A (en) 2007-10-31
EP1148049A1 (en) 2001-10-24
ES2233526T3 (es) 2005-06-16
CZ12198A3 (cs) 1998-10-14
PT848705E (pt) 2002-02-28
BG63630B1 (bg) 2002-07-31
IL128864A0 (en) 2000-01-31
ZA966044B (en) 1997-02-03
CZ294740B6 (cs) 2005-03-16
HK1018052A1 (en) 1999-12-10
AR003458A1 (es) 1998-08-05
EE03606B1 (et) 2002-02-15
IL128862A0 (en) 2000-01-31
EP0848705A1 (en) 1998-06-24
KR19990029043A (ko) 1999-04-15
JP2011195592A (ja) 2011-10-06
ES2167587T3 (es) 2002-05-16
IL128865A (en) 2006-04-10
HUP9900678A3 (en) 2000-04-28
HRP960339A2 (en) 1998-04-30
EA199800130A1 (ru) 1998-08-27
AU6484296A (en) 1997-02-18
UY24285A1 (es) 1997-01-17
RO120070B1 (ro) 2005-08-30
SI1148049T1 (en) 2005-02-28
DE69616808T2 (de) 2002-05-29
DE69616808D1 (en) 2001-12-13
IL177376A0 (en) 2006-12-10
CZ294108B6 (cs) 2004-10-13
IL177377A0 (en) 2006-12-10
CA2220018A1 (en) 1997-02-06
US5969156A (en) 1999-10-19
JP2014051533A (ja) 2014-03-20
CZ294695B6 (cs) 2005-02-16
HRP960339B1 (en) 2002-06-30
AU725424B2 (en) 2000-10-12
DK1148049T3 (da) 2005-03-29
HU223599B1 (hu) 2004-10-28
CN1190955A (zh) 1998-08-19
JP2003073353A (ja) 2003-03-12
ATE284868T1 (de) 2005-01-15
BR9609872A (pt) 1999-03-23
AT8453U1 (de) 2006-08-15
EE9800015A (et) 1998-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO309898B1 (no) Krystallinsk form I [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)- &lt;beta&gt;,&lt;delta&gt;-dihydroksy-5-(1-metyletyl)-3-fenyl-4- [(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansyrehemikalsiumsalt
KR100431039B1 (ko) 결정질ⅲ형[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산헤미칼슘염(아토르바스타틴)
KR100400805B1 (ko) 무정형[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산칼슘염(2:1)의신규제조방법
JP2003073353A6 (ja) 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
MXPA97009099A (en) Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat
ZA200602222B (en) Crystalline forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenyl-amino)carbonyl]-1 H-pyrrole-1H-pyrrole-1-heptanoic acid
EP0848704B2 (en) Form iii crystalline ¬r-(r*,r*) -2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-¬(phenylamino)carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
JP2003073354A (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）
JP2003073354A6 (ja) 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン）

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired