KR20090045420A - 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화 - Google Patents
아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20090045420A KR20090045420A KR1020097007465A KR20097007465A KR20090045420A KR 20090045420 A KR20090045420 A KR 20090045420A KR 1020097007465 A KR1020097007465 A KR 1020097007465A KR 20097007465 A KR20097007465 A KR 20097007465A KR 20090045420 A KR20090045420 A KR 20090045420A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- calcium
- atorvastatin hemi
- organic solvent
- water
- atorvastatin
- Prior art date
Links
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 title claims abstract description 97
- 239000012453 solvate Substances 0.000 title abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 64
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 14
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 10
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 5
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 59
- 239000013078 crystal Substances 0.000 abstract description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 21
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 abstract description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 41
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 17
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 14
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yloxymethyl)-4-(4-fluorophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- -1 forms VIII and IX Chemical compound 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 238000005384 cross polarization magic-angle spinning Methods 0.000 description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 229960005183 paroxetine hydrochloride Drugs 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 3
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 3
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical group C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N ethyl vanillin Chemical group CCOC1=CC(C=O)=CC=C1O CBOQJANXLMLOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- VVRPOCPLIUDBSA-CNZCJKERSA-M sodium;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 VVRPOCPLIUDBSA-CNZCJKERSA-M 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 2,3,9,10-tetramethoxy-6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[2,1-b]isoquinoline Chemical compound C1CN2CC(C(=C(OC)C=C3)OC)=C3CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 AEQDJSLRWYMAQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N Ethyl maltol Chemical compound CCC=1OC=CC(=O)C=1O YIKYNHJUKRTCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N Maltol Natural products CC1OC=CC(=O)C1=O HYMLWHLQFGRFIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012615 aggregate Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L calcium chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Cl-].[Ca+2] LLSDKQJKOVVTOJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940052299 calcium chloride dihydrate Drugs 0.000 description 1
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940095672 calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000001875 carbon-13 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J dicalcium tetraacetate hydrate Chemical compound O.C(C)(=O)[O-].[Ca+2].[Ca+2].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-] UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940093503 ethyl maltol Drugs 0.000 description 1
- 229940073505 ethyl vanillin Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013627 low molecular weight specie Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043353 maltol Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 238000001208 nuclear magnetic resonance pulse sequence Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 description 1
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940032159 propylene carbonate Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000176 sodium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000012207 sodium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005574 sodium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/04—Calcium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
- C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 유기 용매를 함유하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 결정으로부터 유기 용매를 제거하는 방법을 제공한다. 하나의 방법에서, 상승된 습도가 유지되는 용기에서, 유기 용매가 수증기 분산에 의해 치환된다. 두번째 방법에서, 유동화 베드 건조시킴으로써 유기 용매가 제거된다. 본 발명은 1% 또는 그 이하의 유기 용매를 함유하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 더 제공하며, 이는 유기 용매를 함유하는 용액으로부터 결정화되었던 아토르바스타틴 헤미-칼슘으로부터 본 발명의 방법을 수행함으로써 얻어질 수 있다.
아토르바스타틴 헤미-칼슘, 용매화합물, 탈용매화
Description
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 전문이 참고문헌으로 인용된 2002년 2월 19일 출원 미국 가출원 60/358,497을 우선 출원으로 청구한다.
발명의 기술분야
본 발명은 아토르바스타틴(atorvastatin) 헤미-칼슘 및, 더 구체적으로는, 아토르바스타틴 헤미-칼슘 및 그들의 특정 결정형의 제조시 유기 용매 및 필요에 따라 물과의 혼합물을 사용하여 공지된 방법으로부터 얻어진 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물(solvate) 및 혼합된 용매화합물로부터 유기 용매를 제거하는 것에 관한 것이다.
유기 화합물을 정제하는 데 있어 결정화는 용이하고, 효과적인 기술이다. 결정화에 의한 정제는 일반적으로 용매에 불순물 성분을 용해시키는 단계, 용액을 여과함으로써 불순물을 제거하는 단계 및 이후 용액으로부터 목적하는 화합물을 침전시키는 단계를 포함한다. 화합물이 결정화됨에 따라 성장하는 결정으로부터 대부분 의 가용성 불순물이 배제된다. 이상적으로는, 가용성 불순물이 용액에 남고 용매로부터 용매를 분리하고 결정을 세척함으로써 결정으로부터 분리된다.
제약업과 같이 작은 유기 분자에 대한 대규모 제조업자들은 최적의 결정화 기술을 개발하려고 노력하며 따라서 크로마토그래피와 같은 덜 용이한 정제 기술을 회피한다.
결정화에 사용된 용매 분자는, 일반적으로 적은 부피의, 낮은 분자량 종으로서, 때때로 결정화 되는 동안 결정 내로 도입되게 된다. 크고, 다분지된(highly branched) 분자는 특히 이 현상을 나타내기 쉽다. 화합물의 분자 (이하 "호스트" 화합물로 언급됨)가 용매 (또는 "게스트")와 함께 공-결정화될 때 얻어지는 고체 물질을 "용매화합물(solvate)"이라 부른다. 몇몇 용매화합물에서, 호스트 화합물 및 게스트의 분자는 고정된 화학양론비로 결정에 도입된다. 고체 상태 화학 및 재료 과학의 분야에서 몇몇 연구원들은 게스트에 대한 호스트의 비가 불변인 결정에 대하여 용어 "용매화합물"을 한정한다. 본 개시에서, 그 용어는, 용매가 결정 격자 내로 도입된 어떤 결정 성분을 의미하는 것으로 본 기술 분야에서 이해되는 더 넓은 의미로 사용된다. 몇몇 용매화합물에서, 호스트 화합물의 게스트에 대한 비는 가변적이다. 그런 용매화합물에서, 결정 내로 도입되는 용매의 양은 물질을 얻는데 사용된 특정 결정화 방법 및 그 물질이 지속되는 조건, 예컨대 온도 및 압력에 좌우될 수 있다. 용매화합물은 혼합될 수 있다. 달리 말하면, 결정은 결정 격자에 한 종류 이상의 게스트 분자를 포함할 수 있다. 결정이 물 (수화물로 공지된)과 유기 용매의 용매화합물일 수 있다는 것이 본 발명과 특히 관련된다.
본 발명과 관련된 다른 관련 배경 정보로 돌리면, 아토르바스타틴은 관용명 ([R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵타노산이다. 아토르바스타틴은 심장 질환의 위험이 있는 환자에게 그들의 저밀도 지단백질 수준을 낮추기 위해 투여된다. 아토르바스타틴은 헤미-칼슘 염으로 안전하게 경구 투여될 수 있다. 미국 식약청에 의해 의약에 사용하기 위해 승인된 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 결정형은 3수화물이다.
비록 아직까지는, 환경적 이유 때문에 화학 제조업자들 사이에서 물에서 화학적 합성을 하는 것이 일반적인 관심이지만, 아토르바스타틴은 단지 물에서 수행되는 반응만을 사용하여 합성되거나 결정화되지 않았다. 순수한 수용매에서 합성을 수행하는 것이 불가능할 때, 넓은 범위에 걸쳐 발생할 수 있는 알콜과 물의 비를 다양하게 함으로써, 용매 시스템의 성질의 연속적인 변화가 허용되는 저급 알콜 용매는 그들이 물에 녹지 않는 낮은 극성의 성분을 용해시킬 수 있고, 많은 다른 유기 용매에 비해 독성이 낮고, 가격이 싸고 물에서 그들의 용해도가 높기 때문에 대안적으로 선호된다.
미국 특허 5,273,995는 아토르바스타틴 락톤이 메탄올과 물의 혼합물에 용해되는 것으로서 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 제조를 기재하고 있다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)로 측정되는 것으로서 락톤이 개환될 때까지 1 당량 약간 이하의 수산화나트륨을 첨가한다. 이후, 1 당량보다 약간 과량의 염화칼슘 2수화물 (CaCl2ㆍ2H2O)을 상승된 온도에서 첨가한다. 완전히 첨가한 이후, 용액을 냉각시킴 으로써 아토르바스타틴 헤미-칼슘이 침전으로 얻어진다.
미국 특허 5,298,627은 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 다른 제조 방법을 개시하고 있다. 먼저, 메탄올과 물의 혼합물에서 수산화나트륨을 처리함으로써 N,N-디페닐 아미드 유사 아토르바스타틴으로부터 락톤의 중간체 분리 없이 아토르바스타틴 나트륨이 제조된다. 다음 워크업(workup)에서, 메탄올 및 아토르바스타틴 나트륨을 포함하는 수층이 얻어진다. 이후 이 수층에 칼슘 아세테이트 (Ca(OAc)2)의 수용액이 실온에서 첨가되고 냉각시킴으로써 헤미-칼슘염이 이후 침전된다.
미국 특허 5,969,156은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 결정형 I, II 및 III을 기재하고 있다. '156 특허의 세 실시예에 따르면, 이들 결정형 각각이 메탄올과 물의 용액으로부터 얻어진다. 실시예 1에서, 메탄올과 물 혼합물에서 아토르바스타틴 나트륨의 용액을 물에서 칼슘 아세테이트 반수화물의 용액으로 처리한다. 결정형 I을 접종(seeding)하고, 적어도 1분 동안 51-57℃로 가열하고 이후 15-40℃로 냉각시킨 후에, 침전을 여과하고, 에탄올과 물로 세척하고 그리고 진공하에서 4일 동안 60-70℃로 건조시켜서 "I형 아토르바스타틴" (아마도 헤미-칼슘염)을 얻는다. 실시예 2에서, I형을 메탄올과 물의 혼합물에서 현탁시킴으로써 상기 II형이 제조된다. 실시예 3에서, 일반적으로 I형의 제조 공정을 따름으로써 IV형이 제조되지만 특정 변형이 있다. IV형은 메탄올과 물의 혼합물로부터 침전화에 의해 또한 얻어진다.
미국 특허 6,121,461은, '461 특허의 실시예 3에 따라, 아토르바스타틴 헤미-칼슘 II형을 상대 습도 95%에서 11일 동안 노출시킴으로써 제조될 수 있는 아토르 바스타틴 헤미-칼슘 III형을 기재하고 있다.
통상 설명되는, 동시 출원중인 미국 특허출원 공개 2002/0183378은 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 결정형 VI, VIII-XII을 개시하고 있다. 몇가지 형은 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 물과 저급 알콜의 혼합물과 접촉시킴으로써 얻어질 수 있으며, 다른 것은 다른 공정에 의해 얻어질 수 있다. 특히, 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VI형은 아세톤과 물의 혼합물로부터 얻어진다. 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VII형은 임의의 아토르바스타틴 헤미-칼슘 다형(polymorph)을 에탄올로, 바람직하게는 물 함량이 낮은 무수 에탄올로 처리함으로써 얻어진다.
아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형은 다양한 공정에서 제어된 조건하에서 제조되며, 이 중 몇가지는 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 저급 알콜과 물의 혼합물로 접촉시키는 단계를 포함한다. 본 발명자들의 손과 장비로, 6.9, 9.3, 9.6, 16.3, 17.1, 19.2, 20.0, 21.6, 22.4, 23,9, 24.7, 25.6, 및 26.5±0.2 각도 2θ의 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴의 VIII형이 제조되었다. VIII형은 격자 디멘션; a = 18.55-18.7 Å, b = 5.52-5.53 Å, c = 31.0-31.2 Å 및 a와 c 축 사이의 각도 β97.5-99.5˚를 갖는 단사정계(monoclinic) 단위 세포이다. 고체 상태 교차-편광(cross-polarized)/매직 앵글 스피닝(magic angle spinning) ("CP/MAS") 13C 핵 자기 공명 스펙트럼으로 약 17.8, 20.0, 24.8, 25.2, 26.1, 40.3, 40.8, 41.5, 43.4, 44.1, 46.1, 70.8, 73.3, 114.1, 116.0, 119.5, 120.1, 121.8, 122.8, 126.6, 128.8, 129.2, 134.2, 135.1, 137.0, 138.3, 139.8, 159.8, 166.4, 178.8, 186.5 ppm의 쉬프트 위치를 갖는 VIII형이 얻어진다. 재현성있는 화학적 쉬프트 위치를 갖는 CP/MAS 13C NMR 스펙트럼을 얻는 것은 외부 표준에 대한 필요성 때문에 어려울 수 있다. 화학적 쉬프트의 차이는 본 문제와는 다르다. 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형은, 최저 ppm 공명과 나머지 공명과의 쉬프트 차이가; 2.2, 7.0, 7.4, 8.3, 22.5, 23.0, 23.7, 25.6, 26.3, 28.3, 53.0, 55.5, 96.3, 98.2, 101.7, 102.3, 104.0, 105.0, 108.8, 111.0, 111.4, 116.4, 117.3, 119.2, 120.5, 122.0, 142.0, 148.6, 161.0 및 168.7 ppm이다.
또한, '378 공개출원에 따르면, 아토르바스타틴 헤미-칼슘과 저급 알콜 및 물을 포함하는 희석제의 불균질 혼합물로부터 아토르바스타틴 헤미-칼슘 IX형이 얻어질 수 있다. 아토르바스타틴 헤미-칼슘 X형은 에탄올과 물의 혼합물로부터 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 임의의 결정형을 재침전화함으로써 제조될 수 있다. 아토르바스타틴 헤미-칼슘과 이소프로필 알콜로 형성된 겔로부터 아토르바스타틴 헤미-칼슘 XI형이 얻어진다. 수용매에서 아토르바스타틴 전구체의 작용기 탈보호를 수행한 후에 아토르바스타틴 헤미-칼슘 XII형이 얻어진다.
따라서, 물과 유기 용매, 특히 저급 알콜과의 혼합물이, 아토르바스타틴의 제조 및 그들의 헤미-칼슘염의 분리에 광범위하게 사용되는 것으로 여겨질 것이다. '995, '627 및 '156 특허 및 '378 공개에서 교시한 바와 같이, 아토르바스타틴 헤미-칼슘이 물과 저급 알콜의 혼합물로부터 결정화될 때, 그것은 물과 저급 알콜로 된 혼합된 용매화합물을 형성하는 경향이 있다. 메탄올, 에탄올 및 부탄-1-올과 같 은 저급 알콜을 포함하는 용매 시스템으로부터 결정화에 얻어진 아토르바스타틴 헤미-칼슘이 그들의 결정 구조에서 약 1 중량% 내지 5 중량%의 알콜을 포함할 수 있다는 것을 본 발명자들은 발견하였다.
어떤 용매화합물은 그들을 가열함으로써 및/또는 파지티브 진공이 유지되는 컨테이너에 그들을 방치시킴으로써 탈용매화될 수 있다. 호스트 분자 및 물질의 입자 크기에 좌우되어, 가열함으로써 및/또는 진공의 적용에 의한 용매 유리의 용이성은 간편하고, 무익하거나 또는 그 사이이다. 많은 경우에 탈용매화는, 화학적 및 물리적으로 (아토르바스타틴 헤미-칼슘과의 경우에서), 생성물의 품질에 나쁜 영향을 나타내는 온도로 가열하는 것을 필요로 한다. 게다가, 출발 물질이 혼합된 용매화합물이고 목적하는 생성물이 최초에 존재하는 용매 분자 중 하나의 용매화합물일 때, 가열 및/또는 진공에의 노출은 선택적으로 목적하지 않는 용매 만을 반드시 제거하는 것에 대해 성공적이다.
가열 및 감압이 실패하는 경우, 혼합된 용매화합물로부터 목적하지 않는 용매 분자를 제거하는데 있어, 때로 더 색다른 기술이 수행되어야 할 것이다. 미국 특허 6,080,759는 (-)-트랜스-4-(4'-플루오로페닐)-3-(3',4'-메텐디옥시페녹시메틸)-피페리딘(파록세틴 히드로클로리드)로부터 물로 치환함으로써 유기 용매를 제거하는 방법을 기재하고 있다. '759 특허의 실시예에서, 어떤 다양한 유기 용매를 포함하는 파록세틴 히드로클로리드를 유기 용매의 함량을 감소시키기 위해 액체 물에서 교반시켰다. 예를 들어, 실시예 1에서, 13% 프로판-2-올을 포함하는 파록세틴 히드로클로리드 20분 동안 물이 든 비이커에서 교반시켰으며 이후 분리하고 건조시 켰다. 이는 무수형 A로 파록세틴 히드로클로리드의 재결정화를 유도하였다. 액체 물로 치환하는 '759 기술은, 그 실시예에서 파록세틴이 그 기술에 의해 광범위의 유기 용매를 탈용매화시킬 수 있다는 것을 보여주기 때문에, 파록세틴 히드로클로리드에 대해 일반적인 적용가능성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 그렇지만, 호스트 화합물의 결정으로부터 다양한 용매를 제거하는데 사용될 수 있다는 점에서 일반적인 기술이 상이한 호스트 화합물에 적용될 수 있다는 것을 반드시 의미하지는 않는다. 사실, 결정에 대한 연구에서, 물질을 조작함으로써 얻어진 결과는 종종 직관에 반한다. 예컨대, 미국 특허 6,002,011는 물에서 용매화합물의 현택액을 형성하는 것을 포함하는 벤즈이미다졸 알콜 용매화합물의 탈용매화 방법을 개시하고 있다. 최종 생성물은 본질적으로 알콜을 포함하지 않을 뿐 아니라 또한 본질적으로 물도 포함하지 않는다. 다른 실시예로서, 수화물로서 1% 이하의 물을 포함하는 극성 용매로부터 침전시킨 코르티손 아세테이트가 있다. 그렇지만, 물의 함량이 1% 이상 증가하면 무수 코르티손 아세테이트의 형성이 우세하다. Carless, J.E. et.al J. Pharm. & Pharmacol. 1966, 18, 190S-197S 참조.
아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물 및 유기 용매와 물이 혼합된 유기 성분의 용매화합물을 유리하는 방법이 이제 발견되었다.
첫번째 양태에서, 본 발명은 유기 용매를 함유하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 결정으로부터 유기 용매를 제거하는 방법을 제공한다. 발명의 하나의 방법에서, 결정을 수증기에 노출시킴으로써 유기 용매가 물로 치환된다. 이 치환 방법의 특히 바람직한 구체예에서, 유기 용매를 함유하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘이 유기 용매 함량이 약 50 ppm 또는 그 이하가 얻어질 때까지 상온에서 물로 포화된 대기에 노출된다. 본 발명은 또한 기류에서 결정을 유동화함으로써 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 결정으로부터 유기 용매를 제거하는 온열 방법을 제공한다.
두번째 양태에서, 본질적으로 유기 용매를 함유하지 않는 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 제공한다. 본원에 개시된 방법을 실행함으로써, 본 발명의 바람직한 구체예가 수행될 때, 아토르바스타틴 헤미-칼슘 및 그들의 수화물의 유기 용매 함량이 1% 또는 그 이하, 및 약 0.5% 또는 그 이하, 심지어 약 50 ppm 또는 그 이하로 얻어질 수 있다.
게다가 본 발명은 본질적으로 유기 용매를 함유하지 않는 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 포함하는 약학적 조성물 및 제형 그리고 그 조성물 및 제형을 투여함으로써 환자의 저밀도 지단백질을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 하나의 목적은 결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘으로부터 유기 용매를 제거하는 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은, 공정 중에 아토르 바스타틴의 명백한 분해를 유발하지 않으면서 결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 혼합된 용매화합물로부터 유기 용매를 선택적으로 제거하는 방법을 제공하는 것이다. 물과 유기 용매의 혼합물로부터 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 결정화시킴으로써 그런 혼합된 용매화합물이 제조된다. 충분히 습한 대기에서 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 용매화합물 및 혼합된 용매화합물을 수증기와 접촉시키면 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 본질적으로 순수한 수화물을 남기면서 유기 용매가 제거된다는 본 발명자들의 발견에 의하여 본 발명의 목적이 달성되었다.
따라서, 본 발명은 유기 용매를 함유하는 결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘을 탈용매화하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 혼합된 용매화합물을 선택적으로 탈용매화하는 방법을 제공한다. 그런 용매화합물은, 본 개시에서 앞서 설명한 것으로서 아토르바스타틴 헤미-칼슘 및 그들의 특정 결정형을 제조하는 공지된 방법의 생성물이다. 아토르바스타틴 및 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 제조 방법을 개시하는 미국 특허 5,273,995 및 5,298,627는 그것의 전문이 참고문헌으로 인용된다. 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 특정 결정형 및 그것의 제조 방법을 기재하고 있는 미국 특허 5,298,627 및 5,969,156, 및 미국 특허 공개 2002/0183378호 또한 그것의 전문이 참고문헌으로 인용된다.
25℃에서 액체인 유기 용매는 적어도 1 이상의 탄소 원자를 포함하는 분자이다. 혼합된 용매화합물로부터 본 발명의 탈용매화헤 의해 제거될 수 있는 유기 용매의 예로는, 메탄올, 에탄올, 프로판-1-올, 프로판-2-올, 부탄-1-올 및 2-메틸프로판-1-올과 같은 알콜; 디에틸 에테르 및 메틸 t-부틸 에테르와 같은 에테르; N,N-디메틸포름아미드 및 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 N,N-디알킬 아미드; 아세톤 및 부탄온과 같은 케톤; 디메틸 설폭시드와 같은 디알킬 설폭시드; 등을 포함한다.
본 발명의 방법에 따르면, 공지된 또는 이미 밝혀진 어떤 결정형 다형이라도 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 용매화합물 또는 혼합된 용매화합물이 출발 물질로 제공된다. 바람직한 출발 물질은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 III-XII형이며, VIII 및 IX형이 특히 바람직하다. 출발 물질은, 그 내부 공간에 용기 외부의 국소 대기의 상대 습도보다 더 높은 상대 습도인 수증기를 포함하는 용기 내에서 수증기와 접촉한다. 출발 물질로부터 본질적으로 모든 유기 용매가 제거되기에 충분한 기간 동안 접촉이 유지된다. 그렇게 형성된 생성물이 유기 용매나 또는 그들의 수화물을 본질적으로 포함하지 않는 아토르바스타틴 헤미-칼슘이며, 이후 용기로부터 회수된다. 본 발명의 바람직한 구체예가 수행될 때, 유기 용매 약 1% 또는 그 이하, 및 약 0.5% 또는 그 이하, 심지어 약 50 ppm 또는 그 이하 (ppm = 105 × (wt.%))를 포함하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘이 회수될 수 있다. 생성물은 약학적 생성물을 제조하는데 직접 사용될 수 있으며 또는 과립화, 밀링(milling) 등과 같은 추가 공정의 대상이 될 수도 있다.
방법의 바람직한 구체예에서, 내부 공간이 약 60% 내지 약 100% 상대 습도로 유지되는 용기에서 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 혼합된 용매화합물이 수증기와 접촉된다. 대기의 수분 함량으로서 측정되는 상대 습도는 온도에 좌우된다. 본 발명 의 방법은 바람직하게는 온도 약 20 내지 약 100℃, 더 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 60℃에서 수행된다. 바람직한 습도 및 온도 범위 내에서 본 발명을 수행함으로써, 적게는 6시간부터 수일의 시간에 걸쳐 유기 용매의 수준이 수 ppm까지 떨어진다. 유기 용매의 최종 수준은 제거되어야 하는 유기 용매 및 상대 습도, 온도 및 선택된 접촉 시간에 좌우될 것이다.
치환 공정의 특히 바람직한 구체예에서, 물로 포화된 대기하에서 (100% RH), 약 4 내지 약 18일 동안, 25 ±3℃에서 혼합된 용매화합물이 수증기와 접촉된다. 이들 조건하에서 초기 2.5% 에탄올 불순물 함량이 50 ppm 이하까지 감소될 수 있다.
본 공정의 효율은 몇가지 분석 기술에 의해 완벽하게 평가되었다. 실시예 1은 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형으로 수행하였다. 도 1은 출발 물질의 고체 상태 13C CP/MAS 스펙트럼의 관련된 위치를 보여 준다. 에탄올의 C H3CH2OH 및 CH3 C H2OH 탄소의 공명은 각각 15.9 및 57.4 ppm 화학적 쉬프트로 관찰되었다. 상온에서 18시간 동안 100% 상대 습도의 대기 하에서 출발 물질을 유지시킨 후에, 결정의 에탄올 함량이 도 2에서 보이는 바와 같이 검출 한도 이하로 감소되었다.
실시예 1-3에서, 탈용매화 공정의 대상이 되었던 이후 결정에 잔류하는 유기 용매의 함량은 헤드 스페이스(head space) 기술(이하에 설명됨)을 사용한 가스 크로마토그래피에 의해 측정되었다. 실시예 2 및 4에서, 가스 크로마토그래피에 의해서는 생성물에서 에탄올이 검출될 수 없다. 이 기술의 검출 한도는 약 50 ppm인 것 으로 판단되었다.
특히, 본 방법에 의한 결정의 탈용매화는 결정에서 다형 전이(polymorphic transition)를 반드시 유발하는 것은 아니다. 예를 들면, 실시예 3에서, 3 wt.% 에탄올을 포함하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형이 탈용매화되었다. 탈용매화 전후로 VIII형의 PXRD 스펙트럼을 얻었다. PXRD는 특정 결정형의 지문과 같다. 본질적으로, 둘이 동일한 것은 없고 따라서 적외선 분광법과 같은 다른 기술에 비해 PXRD가 다형 검증을 높게 증명한다. 도 3에 언급한 것으로서, 탈용매화 전후의 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형의 PXRD 패턴 비교는 출발 물질과 생성물이 동일한 결정 구조라는 것을 명백하게 보여준다. 95% 상대 습도 노출 하에서 아토르바스타틴헤미-칼슘 II형이 III형으로 변형되는 경우, 이 결과는 미국 특허 6,121,461의 실시예 3에서 얻어진 결과와 대조될 것이다. '461 특허의 도 1과 '156 특허의 도 2의 비교는 II형과 III형이 동일하지 않다는 것을 보여 준다. 결과적으로, 본 조건 하에서 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII, IX, 또는 다른 형과 수증기의 접촉이 IV형으로 변형을 유도하지 않는다는 것이 기대되지 않는다. 본 공정은 아토르바스타틴헤미-칼슘 다형의 대표적인 선택을 이용하여 다형 변형을 유발하지 않으면서 효과적인 것으로 드러났기 때문에, II형은, 여기서 출발 물질이 습한 대기 하에서 다형 전이를 수행하는 독특한 경우이며, 본 공정은 일반적으로 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 모든 결정형에 적용할 수 있는 것으로 여겨진다.
이 증기 교환 공정은, 치환되는 용매의 과량에 대한 잇따른 제거, 예컨대, 여과를 필요로 하지 않기 때문에 용이하다. 중요하게도, 유기 용매를 함유하는 아 토르바스타틴 헤미-칼슘이 액체 물과 접촉될 때는 유기 용매가 물로 교환되는 것이 발생하지 않는다. 만약 그렇다 하더라도, 물에서 결정을 슬러리화하는 것은 여과 및 건조와 같은 잇따른 조작을 필요로 하며, 이는 항상 물질의 약간의 손실을 수반한다. 추가적으로, 환자에게 내부로 투입되는 것으로 정해진 화합물을 슬러리화하는데 사용되는 물은 정확하게 순수하여야 하지만, 증발이 물을 정제하는 작용을 하기 때문에 수증기를 제조하는데 보통의 수도물이 사용될 수 있다.
아토르바스타틴 헤미-칼슘의 용매화합물 또는 혼합된 용매화합물로부터 유기 용매를 제거하는 목적은 종래의 열 기술보다 더 순한 조건을 사용하며 더 적은 시간을 요하는 본 발명자들이 발견한 열공정에 의해서도 또한 실현되었다. 본 발명의 열공정에 따르면, 유기 용매를 유리시키는데 효과적인 조건하에서 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 수성/유기 혼합된 용매화합물이 기류 내에서 유동화된다. 유동화 베드(bed) 공정은 아토르바스타틴 헤미-칼슘의 어떤 수성/유기 혼합된 용매화합물을 선택적으로 탈용매화하는데도 효과적이다. 비록 어떤 결정형의 수성/유기 혼합된 용매화합물이라도 적절한 출발 물질이지만, VIII형 및 IX형과 같은 결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘이 특히 바람직한 출발 물질이다.
입자화 물질의 유동화 베드 건조용 장치는 상업적으로 구입할 수 있으며 이미 출원되었다. 본원에서 그것의 전문이 참고문헌으로 인용된 미국 특허 4,444,129 및 4,624,058 명세서의 실시예 참조. 유동화 베드 건조기는 일반 원칙에 따라 작동한다. 챔버 내부에 천공되고, 통상적으로 평평하거나 또는 사발 형태의 지지대 상에 건조되어야 하는 물질을 위치시킨다. 천공된 지지대 밑에서 고온의 기체가 쳄버 내로 도입되며 천공을 통해 건조되어야 하는 물질을 통과한다. 물질의 베드를 통해 흐르는 고온의 기체는 그것을 "유동화시키고", 또는 달리 말하면, 입자로 하여금 중력과 고온의 기체가 위로 향하는 운동 사이에서 균형을 이루는 연속적인 운동을 유지하게 한다. 고온의 기체는 최종적으로 쳄버로부터 위쪽으로 빠져나간다. 유동화된 베드 건조기는 본 공정과 관련되어 다음의 작동 파라미터를 공유한다: 기체 주입 온도 및 베드를 통과하는 기체 플럭스(flux).
아토르바스타틴 헤미-칼슘의 열건조용 주입 기류는 결정을 유동화시키기에 충분한 속도로 결정 베드 밑으로 바람직하게 운반되며, 상기 유속은 장비에 따라 다양할 수 있지만, 본 기술분야의 당업자에 의해 용이하게 결정할 수 있다. 바람직하게는, 주입 기체 온도는 약 30℃ 내지 약 70℃이며, 더 바람직하게는, 약 40℃ 내지 약 60℃이다. 효과적인 유동화 및 바람직한 범위의 기류 온도에 의해, 약 3- 5% 에탄올을 함유하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘이 약 6-8시간에 약 0.2% 또는 그 이하로 탈용매화된다. 부탄-1-올을 함유하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘은, 24시간 또는 그 이상으로 일반적으로 충분한 더 많은 시간을 요한다.
I형 외에, 본질적으로 유기 용매를 함유하지 않는 아토르바스타틴헤미-칼슘 및 그들의 수화물을 제공하는 것이 본 발명의 두번째 목적이다. 바람직한 수화물은 물 4.5 ±1 wt.% 및 그 이하, 유기 용매 약 2 wt.%를 포함하는 3수화물이며, 더 바람직하게는 유기 용매 약 1 wt.% 이하이며 더 바람직하게는 유기 용매 약 50 ppm 이하이다. 본 발명의 두번째 목적은 그런 낮은 유기 용매 함량을 갖는 아토르바스타틴 헤미-칼슘 수화물을 제조해내는 본 발명의 탈용매화 공정을 발견함으로써 실 현되었다.
본 발명의 본질적으로 순수한 아토르바스타틴 헤미-칼슘 수화물은 포유 동물 환자의 HMG-CoA 리덕타제 효소를 억제하는데 및 저밀도 지단백질 수준을 감소시키는데 유용하다. 이들 목적에 대해, 그것은 인간 및 동물에게 투여하기 위한 다양한 조성물로 제제화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 본질적으로 순수한 아토르바스타틴 헤미-칼슘 수화물 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 활성 성분(들)에 부가적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 1 또는 그 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 부형제는 다양한 목적을 위해 조성물에 첨가된다.
희석제는 고체 약학적 조성물의 벌크를 증가시키며 환자 및 보호자가 다루기에 더 용이한 조성물을 포함하는 제형을 제조해낼 수 있다. 고체 조성물용 희석제는, 예컨대, 미세결정 셀룰로스 (예컨대 Avicel®), 극미세 셀룰로스, 락토스, 전분, 전젤라틴화 전분, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 설페이트, 서당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 인산 칼슘 2수화물 2염기, 인산 칼슘 3염기, 카올린, 마그네슘 카르보네이트, 마그네슘 옥시드, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메트아크릴레이트 (예컨대 Eudragit®), 염화 칼륨, 분말화 셀룰로스, 염화 나트륨, 소르비톨 및 활석을 포함한다.
정제와 같은 제형으로 압축된 고체 약학적 조성물은 그것의 기능이 압착 후에 활성 성물과 다른 부형제를 함께 결합시키는 것을 도와주는 것을 포함하는 부형제를 포함할 수 있다. 고체 약학적 조성물용 결합제는 예컨대 아카시아, 알긴산, 카르보머 (예컨대 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로스, 젤라틴, 구아 검, 수소화 식물유, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스 (예컨대 Klucel®), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예컨대 Methocel®), 액체 글루코스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리메트아크릴레이트, 포비돈 (예컨대 Kollidon®, Plasdone®), 전젤라틴화 전분, 알긴산 나트륨 및 전분을 포함한다.
환자의 위에서 압축된 고체 약학적 조성물의 분해 속도는 조성물에 붕해제를 첨가함으로써 증가될 수 있다. 붕해제는 에컨대 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨 (예컨대 Ac-Di-Sol®, Primellose®), 콜로이드성 실리콘 디옥시드, 크로스카르멜로스(croscarmellose) 나트륨, 크로스포비돈 (예컨대 Kollidon®, Polyplasdone®), 구아 검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 메틸 셀룰로스, 미세결정형 셀룰로스, 폴아크릴린(polacrilin) 칼륨, 분말화 셀룰로스, 전젤라틴화 전분, 알긴산 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트 (예컨대 Explotab®) 및 전분을 포함한다.
압축되지 않은 고체 조성물의 유동성을 개선시키기 위해 그리고 투약의 정확성을 개선시키기 위해 활공제(glidants)가 첨가될 수 있다. 활공제로 작용할 수 있는 부형제는 예컨대 콜로이드성 실리콘 디옥시드, 마그네슘 트리실리케이트, 분말화 셀룰로스, 전분, 활석 및 인산 칼슘 3염기를 포함한다.
분말화된 조성물을 압축함으로써 정제와 같은 제형이 만들어질 때, 조성물은 펀치 및 다이(die)로부터 압축의 대상이 된다. 몇몇 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이의 표면에 접착되는 성질을 가지며, 이는 피팅(pitting) 및 기타 표면 불규칙을 갖는 생성물을 유발할 수 있다. 다이로부터 생성물의 접착을 감소시키고 그리고 배출을 용이하게 하도록 활택제가 조성물에 추가될 수 있다. 활택제는 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 캐스터 오일, 수소화 식물유, 광물유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산 나트륨, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석 및 스테아르산 아연을 포함한다.
감미제 및 방향 증폭제는 환자에게 더 먹기 좋은 제형을 제공한다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 약학적 제품에 대한 통상의 방향제 및 방향 증폭제는 예컨대 말톨, 바닐린, 에틸 바닐린, 멘톨, 시트르산, 푸마르산, 에틸 말톨, 및 타르타르산을 포함한다.
액체 및 고체 조성물은 그들의 외관을 개선하기 위해 및/또는 환자에게 제품 및 단위 투약 수준의 식별을 용이하게 하기 위해 어떤 약학적 허용 착색제를 사용하여 또한 염색될 수 있다.
본 발명의 액체 약학적 조성물에서, 본질적으로 순수한 아토르바스타틴 헤미-칼슘 수화물, 및 어떤 다른 고체 부형제가 물, 식물유, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린과 같은 액체 담체에서 용해되거나 또는 현탁된다.
액체 약학적 조성물은, 조성물 내에서 액체 담체에서 불용성인 활성 성분 또는 다른 부형제를 균일하게 하기 위해 유화제를 포함할 수 있다. 본 발명의 액체 조성물에서 유용할 수 있는 유화제는, 예컨대, 젤라틴, 난황, 카세인, 콜레스테롤, 아카시아, 트라가칸트, 콘듀러스, 펙틴, 메틸 셀룰로스, 카르보머, 세토스테아릴 알콜 및 세틸 알콜을 포함한다.
본 발명의 액체 약학적 조성물은 또한 제품의 입맛을 개선하기 위해 및/또는 위장관의 라이닝을 코팅하기 위해 점도 증폭제를 포함할 수 있다. 그런 시약은 예컨대, 아카시아, 알긴산 벤토나이트, 카르보머, 카르복시메틸셀룰로스 칼슘 또는 나트륨, 세토스테아릴 알콜, 메틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 젤라틴 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 말토덱스트린, 폴리비닐 알콜, 포비돈, 프로필렌 카르보네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 나트륨 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 전분 트라가칸트 및 잔탄 검을 포함한다.
소르비톨, 사카린, 사카린 나트륨, 수크로스, 아스파르탐, 프록토스, 만니톨 및 전화당과 같은 감미제가 맛을 개선하기 위해 첨가될 수 있다.
알콜, 벤조산 나트륨, 부틸화 히드록시 톨루엔, 부틸화 히드록시아니솔 및 에틸렌디아민 테트라아세트산과 같은 보존제 및 킬레이트화제가 저장 안정성을 개선시키기 위해 섭취에 안전한 수준으로 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 액체 조성물은 또한 글루콘산, 락트산, 시트르산 또는 아세트산, 글루콘산 나트륨, 락트산 나트륨, 시트르산 나트륨 또는 아세트산 나트륨을 포함할 수 있다.
부형제의 선택 및 사용하는 양은 본 기술 분야에서 표준 공정 및 참고 문헌의 경험 및 고찰에 근거하여 조성물 학자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 고체 조성물은 분말, 과립, 집합체 및 압착된 조성물을 포함한다. 투약은 경구, 구강내, 직장내, 장관외 (피하, 근육내 및 정맥내를 포함), 흡입기 및 안구 투여에 적합한 투약을 포함한다. 비록 어떤 주어진 경우에서 가장 적합한 경로는 치료되어야 하는 조건의 성질 및 심각성에 좌우될 것이지만, 본 발명의 가장 바람직한 경로는 경구이다. 투약은 단위 제형으로 용이하게 제공될 수 있으며 제약 분야에서 잘 알려진 어떤 방법에 의해서라도 제조될 수 있다.
제형은 정제, 분말, 캅셀, 좌약, 향낭(sachets), 트로키 및 로젠지와 같은 고체 제형 게다가 시럽, 현탁제 및 엘릭서와 같은 액체를 포함한다.
본 발명의 제형은 본 발명의 조성물, 바람직하게는 분말화된 또는 과립화된 고체 조성물을 포함하는, 경질 또는 연질 외피의 캅셀이다. 외피는 젤라틴으로 제조될 수 있으며 및 필요에 따라 글리세린 및 소르비톨과 같은 가소제, 및 불투명화제 또는 착색제를 포함한다.
활성 성분 및 부형제는 본 기술 분야에서 알려진 방법에 따라 조성물 및 제형 내에서 제제화된다.
타정용 또는 캅셀 충진용 조성물은 습윤 과립화에 의해 제조될 수 있다. 습윤 과립화에서 분말형의 약간 또는 모든 활성 성분 및 부형제가 혼합되며 이후 분말이 과립내로 응집을 일으키는 액체, 통상적으로 물의 존재하에서 더 혼합된다. 과립은 스크린을 통과하거나 및/또는 분쇄되고, 건조되며 이후 목적하는 입자 크기로 스크린을 통과하거나 및/또는 분쇄된다. 과립은 이후 타정되거나 또는 타정에 앞서 활공제 및/또는 활택제와 같은 다른 부형제가 첨가될 수 있다.
타정 조성물은 건조 혼합에 의해 통상적으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 활성 성분과 부형제가 혼합된 조성물은 슬러그 또는 시트 내로 압착될 수 있으며 이후 압착된 과립 내로 세분된다. 압착된 과립은 이어서 정제로 압축될 것이다.
과립을 건조시키는 또다른 대안으로서, 직접 압착 기술을 사용하여 혼합된 조성물이 직접 압착된 제형으로 압축된다. 직접 압축은 과립이 없는 더 균일한 정제를 제조해낸다. 직접 압축 타정에 특히 적합한 부형제는 미세결정형 셀룰로스, 분무 건조 락토스, 인산 2칼슘 2수화물 및 콜로이드성 실리카를 포함한다. 직접 압축 타정에서 이들 및 다른 부형제의 적합한 용도는 본 기술 분야에서 특히 직접 압축 타정의 제제 시도에 대한 경험과 기술을 가진 당업자에게 알려져 있다.
본 발명의 캅셀 충진은 타정에서 참고로 기재한 전술한 어떤 혼합물 및 과립을 포함할 수 있으며, 다만 최종 타정 단계의 대상이 되지 않은 것이다.
캅셀, 정제 및 로젠지 및 다른 단위 제형은 바람직하게는 투약량으로 약 10 내지 약 80 mg의 본질적으로 순수한 아토르바스타틴 헤미-칼슘 수화물을 포함한다. 다른 투약은 필요에 따라 또한 투약될 수 있다.
임의의 바람직한 구체예에 대해 참고로 본 발명이 기재되었으며, 본 발명은 이하의 실시예에 의해 더 설명된다. 이들 실시예는 단지 예시적 목적을 위해 제공되며 어떤 방식으로도 실시예에 뒤따르는 청구항에 의해 한정되는 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
방법론
이하의 실시예에서, 본 발명의 탈용매화 방법의 대상이 되었던 아토르바스타틴 헤미-칼슘 결정의 유기 용매 함량은 헤드 스페이스 기술을 사용하는 가스 크로마토그래피에 의해 분석되었다. 시료를 디메틸 설폭시드에 용해시켜 100 mg ml-1 용액을 제조하였다. 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) HP-5890 및 HP-6890 가스 크로마토그래프가 사용되었다. 크로마토그래프는 평균 극성 USP G43 고정상, 또는 그와 균등한 것, 및 고극성 PEG 고정상을 포함하는 메가보어(megabore) 칼럼이 장착되었다. 각각 FID 검출기 및 Combi Pal-CTC 분석용 가스 시린지 시스템 또는 휴렛 팩커드 7694 압력/루프 시스템을 가진다.
실온에서 고체용 BL-4CP/MAS 프로브헤드 및 고검출능/고성능 1H 전증폭기가 장착된 Bruker DMX-500 디지탈 FT NMR 분광계에서 고체 상태 13C CP/MAS NMR 스펙트럼이 125.76 MHz에서 얻어졌다. 4 ㎜ 지르코니아 로터 및 5.0 kHz 스핀에 시료를 위치시켰으며, 스펙트럼으로부터 SELTICS 펄스 시퀀스를 사용하여 스피닝 사이드-밴드를 제거하였다.
고체 상태 검출기가 장착된 SCINTAG 분말 X-선 회절계 모델 X'TRA에서 본 기술 분야에서 공지된 방법에 의해 통상적인 구리 방사선을 사용하여 PXRD 분석이 수행되었다. 구리 방사선 λ=1.4518 Å이 사용되었다. 측정 범위는 2-40 ˚2θ이었다. 스캔 속도는 3°분-l이었다.
실시예 1
에탄올과 물 혼합물로부터 재결정화에 의해 얻어진 결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형 (500 mg)이 출발 물질로서 사용되었다. 출발 물질은 2.5 wt.% 에탄올을 함유하였다. 출발 물질을, 4 cm 직경 접시의 평평한 위쪽 표면에 펼쳤다. 그 접시를 실온이 유지되는 100% 상대 습도의 챔버에서 18일 동안 위치시켰다. 아토르바스타틴 헤미-칼슘이 수집되었으며 그것의 에탄올 함량이 헤드 스페이스 기술을 이용하는 가스 크로마토그래피에 의해 측정되었다. 에탄올 함량은 50 ppm 이하인 것으로 밝혀졌다.
실시예 2
에탄올과 물 혼합물로부터 재결정화에 의해 얻어진 결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형 (500 mg)이 출발 물질로서 사용되었다. 출발 물질은 2.5 wt.% 에탄올을 함유하였다. 출발 물질을, 4 cm 직경 접시의 평평한 위쪽 표면에 펼쳤다. 그 접시를 실온이 유지되는 100% 상대 습도의 챔버에서 4일 동안 위치시켰다. 아토르바스타틴 헤미-칼슘이 수집되었으며 그것의 에탄올 함량이 헤드 스페이스 기술을 이용하는 기체 크로마토그래피에 의해 측정되었다. 에탄올이 검출되지 않았다.
실시예 3
3% 에탄올을 함유하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형 (30 g)이, 습한 대기에서 교반기가 장착된 진공 용기에서, 40℃에서 5시간 동안 혼합되었다. 대기를 습하게 하기 위해, 아토르바스타틴 헤미-칼슘이 포함된 용기를 통해 수증기를 흘려주었다. 얻어진 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형은 0.7% 에탄올을 함유하였다.
실시예 4
약 50 wt.% 물을 함유하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형 (18 g) 60℃에서 7시간 동안 유동화 베드 건조기에서 현탁시켜 헤드 스페이스 기술을 사용하는 가스 크로마토그래피에 의해 측정된 것으로서 잔류 에탄올을 검출할 수 없는 수준인 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형을 얻었다.
실시예 5
3% 에탄올을 함유하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형 (50 g)을 40℃에서 6시간 동안 유동화 베드 건조기에서 현탁시켜 잔류 에탄올 함량 0.2% 및 물 함량 3.1%를 갖는 화학적으로 순수한 아토르바스타틴 헤미칼슘 VIII형을 얻었다.
실시예 6
약 4.5 wt.% 부탄-1-올을 함유하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘 IX형 (12 g)을 55℃에서 24시간 동안 유동화 베드 건조기에서 현탁시켜 약 1.5 wt.% 부탄-1-올을 함유하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 IX형을 얻었다.
실시예 7
약 5.5 wt.% 부탄-1-올을 함유하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘 IX형 (12 g)을 50℃에서 6시간 동안 유동화 베드 건조기에서 현탁시켜 약 3.8 wt.% 부탄-1-올을 함유하는 아토르바스타틴 헤미칼슘 IX형을 얻었다.
임의의 바람직한 구체예에 대해 본 발명이 기재되었으며 그리고 실시예로 더 설명되었으며, 비록 본 발명의 교시 및 취지로서 표현적으로 기재되지 않았지만 본 기술 분야의 당업자는 치환 및 균등물을 도입할 수 있을 것이다. 그런 치환 및 균등물은 이하의 청구항에 의해 정의되는 본 발명의 범위 내인 본 발명의 취지로부터 벗어나지 않는다.
도 1은 용매화된 에탄올을 함유하는 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형의 고체 상태 CP/MAS 13C NMR 스펙트럼의 0-60 ppm 영역을 보여준다.
도 2는 도 1에서 얻어진 스펙트럼의 시료와 동일한 제조 로트(lot)로부터 얻어진 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형 시료의 고체 상태 CP/MAS 13C NMR 스펙트럼의 0-60 ppm 영역을 보여준다. 이 스펙트럼을 얻기 전에 100% 습도의 대기에 18일 동안 시료가 노출되었다. 이 스펙트럼의 15.9 ppm과 57.4 ppm 영역의 비교 및 도 1은 에탄올의 효율적인 제거를 나타낸다.
도 3은 최초에 에탄올이 포함된 것과 본 발명의 방법에 따라 에탄올이 탈용매화된 후의 아토르바스타틴 헤미-칼슘 VIII형의 분말 X-선 회절 패턴을 보여준다.
Claims (8)
1 % 또는 그 이하의 유기 용매를 함유하는 결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 수화물.
제1항에 있어서, 50 ppm 또는 그 이하의 유기 용매를 함유하는 결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 수화물.
제1항의 결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 수화물 및 약학적 허용 담체를 포함하는 약학적 조성물.
저밀도 지단백질 수준을 감소시키는 방법으로서, 그런 치료가 필요한 포유동물 환자에게 제3항의 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제3항의 약학적 조성물을 포함하는 제형.
저밀도 지단백질 수준을 감소시키는 방법으로서, 그런 치료가 필요한 포유동물 환자에게 제5항의 제형을 투여하는 것을 포함하는 방법.
HMG-CoA 리덕타제 활성을 억제시키는 방법으로서, 그런 억제가 필요한 포유 동물에게 제1항의 결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 수화물을 투여하는 것에 의해 억제시키는 방법.
약학적 제형을 제조하기 위한, 제1항의 결정형 아토르바스타틴 헤미-칼슘 수화물의 용도.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35849702P | 2002-02-19 | 2002-02-19 | |
US60/358,497 | 2002-02-19 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR10-2004-7012804A Division KR20040086397A (ko) | 2002-02-19 | 2003-02-19 | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20090045420A true KR20090045420A (ko) | 2009-05-07 |
Family
ID=27757749
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020097007465A KR20090045420A (ko) | 2002-02-19 | 2003-02-19 | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화 |
KR1020097007464A KR20090045419A (ko) | 2002-02-19 | 2003-02-19 | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화 |
KR10-2004-7012804A KR20040086397A (ko) | 2002-02-19 | 2003-02-19 | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020097007464A KR20090045419A (ko) | 2002-02-19 | 2003-02-19 | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화 |
KR10-2004-7012804A KR20040086397A (ko) | 2002-02-19 | 2003-02-19 | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7122681B2 (ko) |
EP (1) | EP1465901A4 (ko) |
JP (4) | JP4422488B2 (ko) |
KR (3) | KR20090045420A (ko) |
CN (1) | CN100379723C (ko) |
AU (1) | AU2003213171A1 (ko) |
CA (1) | CA2475123A1 (ko) |
HR (1) | HRP20040767A2 (ko) |
IL (1) | IL163594A0 (ko) |
IS (1) | IS7407A (ko) |
MX (1) | MXPA04007995A (ko) |
NO (1) | NO20043829L (ko) |
PL (1) | PL372241A1 (ko) |
WO (1) | WO2003070665A2 (ko) |
ZA (1) | ZA200406229B (ko) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7411075B1 (en) * | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
US7501450B2 (en) | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
ES2586561T3 (es) * | 2004-07-16 | 2016-10-17 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Productos de degradación oxidativa de atorvastatina calcio |
EP1711464A2 (en) * | 2004-07-22 | 2006-10-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation |
CA2578370A1 (en) * | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Pfizer Inc. | Triazolobenzodiazepines and their use as vasopressin antagonists |
CA2582449A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-04-13 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Amorphous atorvastatin calcium |
JP5523699B2 (ja) * | 2005-04-08 | 2014-06-18 | エギシュ ヂョヂセルヂャール ニルヴァーノサン ミケデ レースヴェーニタールササーグ | 新規な結晶性のアトルバスタチンヘミカルシウム塩の多形相 |
US8080672B2 (en) * | 2005-12-13 | 2011-12-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof |
US20070265456A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
IT1390848B1 (it) * | 2008-07-31 | 2011-10-19 | Neuroscienze Pharmaness S C A R L | Composti farmaceutici |
KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
WO2018217805A1 (en) | 2017-05-23 | 2018-11-29 | Abide Therapeutics, Inc. | Pyrazole magl inhibitors |
JOP20190267A1 (ar) * | 2017-05-23 | 2019-11-18 | Lundbeck La Jolla Research Center Inc | مثبطات بيرازول magl |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US444129A (en) * | 1891-01-06 | Henry l | ||
US4444129A (en) | 1982-11-05 | 1984-04-24 | Lecorp | Method of drying fine coal particles |
DE3306250A1 (de) * | 1983-02-23 | 1984-08-23 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Sphaerische einkristalle fuer pharmazeutische zwecke |
JPS59167676A (ja) | 1983-03-11 | 1984-09-21 | 株式会社 大川原製作所 | 多室型流動層乾燥機 |
US4681893A (en) | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
US5003080A (en) | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
GB8914804D0 (en) * | 1989-06-28 | 1989-08-16 | Glaxo Group Ltd | Process |
FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
US5298627A (en) | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
HRP960313B1 (en) * | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
ES2167587T3 (es) * | 1995-07-17 | 2002-05-16 | Warner Lambert Co | Forma cristalina de la sal hemicalcica del acido (r-(r*,r*))-2-(4-fluorofenil)-beta,delta-dihidroxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4-((fenilamino)carbonil)-1h-pirrol-1-heptanoico (atorvastatina). |
US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
TW385306B (en) | 1996-11-14 | 2000-03-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method for producing crystals of benzimidazole derivatives |
JP2003514798A (ja) | 1999-11-17 | 2003-04-22 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アトルバスタチンカルシウムの多形 |
WO2001044181A1 (en) | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Warner Lambert Research And Development Ireland Limited | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
MXPA02004078A (es) | 1999-12-17 | 2002-10-11 | Warner Lambert Res & Dev | Un proceso a escala industrial para producir sal de hemi calcio de trihidrato de atorvastatin cristalino. |
EP1332130A4 (en) * | 2000-11-03 | 2004-01-21 | Teva Pharma | HEMICALCIC ATORVASTATIN FORM VII |
IL156055A0 (en) | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
CA2431068C (en) | 2000-12-27 | 2008-06-10 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of atorvastatin |
SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
IN190564B (ko) | 2001-04-11 | 2003-08-09 | Cadila Heathcare Ltd | |
CZ20033478A3 (cs) * | 2001-06-29 | 2004-10-13 | Warner@Lambertácompanyállc | Krystalické formy vápenaté soli }@�B [R@}RgŹRgB]@}@fluorofenylB@betaŹ@delta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové kyseliny }atorvastatinB |
WO2003011826A1 (en) | 2001-07-30 | 2003-02-13 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium |
US7563911B2 (en) | 2001-08-31 | 2009-07-21 | Morepen Laboratories Ltd. | Process for the preparation of amorphous atorvastin calcium salt (2:1) |
AU2003217653A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-09-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix |
-
2003
- 2003-02-19 KR KR1020097007465A patent/KR20090045420A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-02-19 US US10/370,424 patent/US7122681B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-19 AU AU2003213171A patent/AU2003213171A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-19 IL IL16359403A patent/IL163594A0/xx unknown
- 2003-02-19 CN CNB038040913A patent/CN100379723C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-02-19 KR KR1020097007464A patent/KR20090045419A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-02-19 WO PCT/US2003/005216 patent/WO2003070665A2/en active Application Filing
- 2003-02-19 CA CA002475123A patent/CA2475123A1/en not_active Abandoned
- 2003-02-19 PL PL03372241A patent/PL372241A1/xx unknown
- 2003-02-19 KR KR10-2004-7012804A patent/KR20040086397A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-02-19 EP EP03709217A patent/EP1465901A4/en not_active Withdrawn
- 2003-02-19 MX MXPA04007995A patent/MXPA04007995A/es active IP Right Grant
- 2003-02-19 JP JP2003569575A patent/JP4422488B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-08-04 ZA ZA200406229A patent/ZA200406229B/en unknown
- 2004-08-17 IS IS7407A patent/IS7407A/is unknown
- 2004-08-25 HR HRP20040767 patent/HRP20040767A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-09-13 NO NO20043829A patent/NO20043829L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-10-02 US US11/542,339 patent/US20070027328A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-02-26 JP JP2009044173A patent/JP2009143957A/ja active Pending
- 2009-07-17 JP JP2009169170A patent/JP2009235100A/ja active Pending
-
2013
- 2013-03-13 JP JP2013050939A patent/JP2013136630A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HRP20040767A2 (en) | 2004-12-31 |
IS7407A (is) | 2004-08-17 |
US20070027328A1 (en) | 2007-02-01 |
JP2009235100A (ja) | 2009-10-15 |
US7122681B2 (en) | 2006-10-17 |
JP4422488B2 (ja) | 2010-02-24 |
WO2003070665A3 (en) | 2004-02-12 |
ZA200406229B (en) | 2006-06-28 |
KR20040086397A (ko) | 2004-10-08 |
JP2005523285A (ja) | 2005-08-04 |
US20030216584A1 (en) | 2003-11-20 |
JP2009143957A (ja) | 2009-07-02 |
CN1633439A (zh) | 2005-06-29 |
NO20043829L (no) | 2004-09-13 |
MXPA04007995A (es) | 2004-11-26 |
IL163594A0 (en) | 2005-12-18 |
AU2003213171A1 (en) | 2003-09-09 |
EP1465901A2 (en) | 2004-10-13 |
EP1465901A4 (en) | 2006-02-01 |
JP2013136630A (ja) | 2013-07-11 |
CN100379723C (zh) | 2008-04-09 |
KR20090045419A (ko) | 2009-05-07 |
WO2003070665A2 (en) | 2003-08-28 |
CA2475123A1 (en) | 2003-08-28 |
PL372241A1 (en) | 2005-07-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20070027328A1 (en) | Processes for desolvating solvates of atorvastatin hemi-calcium and atorvastatin hem-calcium essentially free of organic solvent | |
JP5702494B2 (ja) | ピタバスタチンカルシウムの新規な結晶質形態 | |
KR20220017932A (ko) | 타파미디스 및 그 염의 고상형 | |
JP2006514108A (ja) | パントプラゾールナトリウムの固体状態、それらの調製方法、及び公知のパントプラゾールナトリウム水和物の調製方法 | |
WO2018184185A1 (zh) | 奥扎莫德加成盐晶型、制备方法及药物组合物和用途 | |
EP1242051A1 (en) | Novel forms of pravastatin sodium | |
WO2020082061A1 (en) | Solid state forms of voclosporin | |
WO2021119223A1 (en) | Solid state form of lemborexant | |
US20080139623A1 (en) | Amorphous and crystalline forms of pantoprazole magnesium salt |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A107 | Divisional application of patent | ||
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E601 | Decision to refuse application |