TW486467B - Crystalline[r-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-phenyl-4- [(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) - Google Patents
Crystalline[r-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-phenyl-4- [(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) Download PDFInfo
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Description
^00^0/
發明背景 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 曰本發明係有關—種阿托維斯達汀（atwastatin)之新穎 曰曰型，其化學名稱已知爲[r_(r*，r*)]_2_(仁氟苯基） 0，8-一！基_5_(1_甲基乙基）_3_苯基_4_以苯胺基）羰 基]__1Η-吡咯--庚酸半鈣鹽，其可使用作爲醫藥劑；有 關其製法及分離方法，包含該等化合物及醫藥可接受載劑 I醫藥組合物及有關治療之醫藥方法。本發明之新穎結晶 化ά物可用作酵素3 -羥基-甲基戊二醯基輔酶a還原酶 (HMG_ Co A還原酶）之抑制劑且因而可用作降脂血藥及降 膽固醉血藥。 美國專利號4,681，893(併於本文供參考）揭示某種反式 -6 - [ 2 - ( 3或4 -羧醯胺取代之吡咯_丨·基）烷基]_ 4 _羥基吡 喃-2_酮，包含反式（±卜5-(4_氟苯基）_2_(卜甲基乙基） -N，4-二苯基-1_[(2_四氫冰經基氧代_2H_峨喃_2_基) 乙基]-1 Η _吡喃· 3 -羧醯胺。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 美國專利號5,273,99 5 (併於本文供參考）揭示反式-5_ (4 -氟私基）_2_(1_甲基乙基）_ν，4·二苯基_1·[(2·四氫 -4 -羥基_ 6 _氧代-2 Η -吡喃_ 2 -基）乙基]-1 Η -吡咯-3 _羧醯 胺之開環酸R態非對映異構物，即[r_(r*，r*)]_2_(4·氟 苯基）·β，δ -二羥基-5-(1-甲基乙基）_3 -苯基_4_[(苯胺基） 羰基]-1 Η -吡咯-1 -庚酸。 美國專利號 5,003,080 ; 5,097,045 ; 5，103,024 ; 5，124,482 ; 5，149,83 7 ; 5，1 5 5,25 1 ; 5,216，174 ; 5,245,047 ; 5,248,793 ; 5,280，126 ; 5,3 97,792 ;及 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 486467 五、發明説明（2 5，3 4 2 ’ 9 5 2 (均併於本文供參考）揭示製備阿托維斯達汁之 各種方法及主要中間物。 阿托維斯達汀係製備成其鈣鹽，即[r_(r*，r*)]_2_ 氟苯基）_β，δ_二羥基甲基乙基）-3-苯基_4_[(苯 胺基）羰基]_1Η〇比略小庚酸約鹽（2: i)。此舞鹽由於可 使阿托維斯達汀更便利地調配於口服投藥用之錠劑、膠 囊、錠片、粉末等因而較佳。此外，需要以純且結晶態製 得阿托維斯達“使配方符合確實之醫藥需求及規格： 再者，製造阿托維斯達汀之方法需修正至大量生產。此 外，較好產物需呈易過攄及易乾燥之狀態。㈣，經濟上 較好產物爲長期穩定而不需特別之貯存條件。 訂 上述美國專利中之製法揭示非晶形阿托維斯達汀，其不 適於大里製造時之過濾及乾燥特性且需避免熱、光、氧及 溼氣。 、 申請人現已意外地發現阿托維斯軌可製備成結晶型。 舞 因而本發明提供命名爲晶型j，晶型π及晶型ιν<新穎晶 型之阿托維斯達汀。晶型I阿托維斯達汀係由比前述非晶 形產物更小之顆粒且更均勻之大小分佈所構成且呈現更=
過濾及乾燥特性。此外，晶型j阿托維斯達汀比非晶形產 物更純且更穩定。 V 發明概述 據此，本發明係有關晶型j阿托維斯達汀及其水合物， 其特徵爲在研磨2分鐘後測量且以CuKa輻射在希蒙氏 (Siemens)D-500繞射儀上測量之以2Θ、扎間隔及^相 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486467 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 對強度大於20%之相對強度表示之下列χ_射線粉末繞射 圖形： 2Θ d 相對強度 (>20%)研 磨2分鐘 9. 150 9.6565 42.60 9.470 9.33 11 41.94 10.266 8.6098 55.67 10.560 8.3 705 29.33 11.853 7.4601 41.74 12.195 7.2518 24.62 17.075 5.1887 60.12 19.485 4.5520 73.59 21.626 4.1059 100.00 21.960 4.0442 49.44 22.748 3.9059 45.85 23.335 3.8088 44.72 23.734 3.7457 63.04 24.438 3.6394 2 1.10 28.915 3.0853 23.42 29.234 3.0524 23.36 其特徵爲在布魯克（Bruke〇AX-250分光儀上測得之下列 之固態13 C核磁共振光譜，其中化學位移係以每百萬份表 示者： (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -、11 -6- ^紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) A4規格（210X297公釐） 486467 A7 B7 五、發明説明（，） 4 選定 (7 kHz) 化學位移 C12 或 C25 182.8 C12 或 C25 178.4 C16 166.7 (寬） and 159.3 芳族碳 ‘ C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 137.0 134.9 131.1 129.5 127.6 123.5 120.9 118.2 113.8 C8,C10 ! 73·1 70.5 68.1 64.9 1亞甲基碳 ； " C6, C7, C9, C11 47.4 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ #· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 41.9 40.2 C33 26.4 25.2 C34 21.3 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 486467 A7 ____B7五、發明説明（5 ) 本發明第一目的之較佳具體例中，晶型I阿托維斯達汀 爲三水合物。 第二目的中，本發明係有關晶型II阿托維斯達汀及其水 合物，其特徵爲在研磨2分鐘後測量且以C uΚα輻射在希 蒙氏D-5 00繞射儀上測得之以2Θ、d -間隔及相對強度大 於20%之相對強度表示之下列X-射線粉末繞射圖形： 2Θ d 相對強度 (>20%) 研磨2分鐘 5.582 15.8180 42.00 7.384 11.9620 38.63 8.533 10.3534 100.00 9.040 9· 7741 92.06 12.440 (寬) 7.1094 30.69 15.771 (寬） 5.6146 38.78 17.120-17.360 (寬） 5.1750-5.1040 63.66-55.11 19.490 4.5507 56.64 20.502 4.3283 67,20 22.706-23.159 (寬） 3.9129-3.8375 49.20-48.00 25.697 (寬） 3.4639 38.93 29.504 3.0250 37.86 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 再者本發明第二目的係提供晶型II阿托維斯達汀及其水 合物，其特徵爲在布魯克AX-250分光儀上測得之下列固 態13 C核磁共振光譜，其中化學位移係以每百萬份表示 者： -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486467 A7 B7 五、發明説明（6 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 選定 化學位移 旋轉側帶 209.1- 旋轉側帶’ 206.8 C12 或 C25 181 (寬） C12 或 C25 163 (t) C16 161 (t) 芳族破 'C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 140.5 134.8 133.3 129.0 122.9 121.4 120.3 119.0 117.1 115.7 114.7 C8, CIO 70.6 69.0 68.0 67.3 旋轉側帶 49.4 旋轉側帶 - 48.9 亞甲基碳 C6, C7, C9, C11 43.4 42.3 41.7 40.2 C33 27.5 C34 22-8 (¾) -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
1^1 ml ϋ— I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T # 486467 A7 B7 五、發明説明（7 第二目的中，本發明係有關晶型IV阿托維斯達汀及其 水合物，其特徵爲以CuKa輻射在希蒙氏D_500繞射儀上 測得之以2 Θ、d-間隔及相對強度大於丨5 %之相對強度表 示之下列X·射線粉末繞射圖形： 2Θ d 相對強度 (>15%) 4.889 5.424 5.940 7.997 9.680 10.416 12.355 17.662 18.367 19.200 19.569 21.723 23.021 23.651 24.143 18.605 16.2804 14.8660 1 1.0465 9.1295 8.4859 7.1584 5.0175 4.8265 4.6189 4.5327 4.0879 3.8602 3.7587 3.6832 38.45 20.12 17.29 100.00 67.3 1 2 0.00 19.15 18.57 23.50 18.14 54.79 17.99 28.89 3 3.39 17.23 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 再者，本發明第四目的係有關晶型IV阿托維斯達汀及 其水合物’其特徵爲在布魯克A X - 2 5 0分光儀上測得之下 列固態13 C核磁共振光譜，其中化學位移係以每百萬份表 示： _ -10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486467 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ’選定 •化學位移 C12 或 C25 186.4 184.9 C12 或 C25 181.4 179.3 C16 166.1 (%) 及 159.0 (寬） 芳族碳 * C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 138.1 (寬） 134.7 129.2 127.1 122.7 119.8 115.7 C8, CIO 71.5 67.9 66.3 63.5 亞甲基碳 5 C6, C7, C9, C11 46.1 43.4 42.1 40.0 C33 25.9 C34 20.3 19.4 17.9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -11 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486467 A7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 作馬HMG-CoA之抑制劑，此新穎晶型阿托維斯達汀可 作爲降血脂藥及降膽固醇血藥。 本發明又其他具體例爲在前述治療方法中以單位劑型投 與有效量之晶型Ί、Π或1¥阿托維斯達汀之醫藥組合物二 最後，本發明係有關製造I型、π型或IV型阿托維斯達汁 之方法。 / 圖式簡單敘述 本發明藉下列非限制性實例（其表示附圖1至6)進一步 説明’其簡單説明如下： ^ 圖1 研磨2分鐘後I型阿托維斯達汀之繞射圖（¥_軸=〇至每秒 3 767.50次數之最大強度（cps))。 圖2 研磨2分鐘後π型阿托維斯達汀之繞射圖（丫_軸=〇至 1500 cps之最大強度）。 圖3 1¥型阿托維斯達汀之繞射圖（¥_軸=〇至82 1 2 5 ^^最 大強度）。 圖4 I型阿托維斯達汀之以星號標示之具旋轉側帶之固態 13c核磁共振光譜。 圖5 II型阿托維斯達汀之以星號標示之具旋轉側帶之固態 13c核磁共振光譜。 -12- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -i- i In 1— ml ί I · 486467 A7
ιν型阿托維斯達汀之 、 13Ρ 星唬t不又具旋轉側帶之固鮮 c核磁共振光譜。 〜 發明詳細敘述 :型！、晶型Π或晶型IV阿托維斯達汀可藉其x_射線勒 末-射圖形及/或藉其固態核磁共振光譜(NMR)而特微 化。 X -射線粉末繞射 L^lIi型及iv型_維斯達汀 I型、II型或IV型阿托維斯達汀可藉其乂_射線粉末繞射 圖形特徵化，因而，I型、Η型及IV型阿托維斯達汀之χ_ 射線繞射圖形係以CnKa輻射在希蒙氏D-500繞射儀上測 量° 儀器 具有IBM相容界面之希蒙氏d-500繞射儀-Kristalloflex，軟體=DIFFRAC AT(SOCABIM 1986 1992) 〇
CuKa 輕射（20 mA，40kV，λ= 1 · 5 4 0 6 A)在 1 〇 之缝隙 I 及II，以Kevex Psi Peltier冷卻之矽[Si(Li)]偵測器電 氣過濾（缝隙：III在1。及IV在0.15。）。 方法 每次測試矽標準以檢查X-射線管準線。 連續0/20偶合掃描：20爲4.〇〇。至4〇.〇〇°， 6。/分鐘之掃描速率：0.4秒/ 0.04。步。 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂- 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4 祕 467 五、發明説明（ 自安瓿敲出樣品並壓至鋁固持器中之零_背景石英上， 樣品寬13_15亳米。 樣品予以貯存並在室溫測試。 研磨/過籂 利用研磨以使所揭示繞射圖之強度變化最小化，但若研 磨會明顯改變繞射圖或增加樣品之非晶形含量，則使用未 經研磨樣品之繞射圖。研磨於小瑪瑙研绰及杵進行。研磨 期間保持該研缽並對杵施加輕微壓力。 經研磨之II型阿托維斯達汀在以X-射線繞射前經由23 〇 網目之網師過篩。 表1列出未研磨樣品之晶型I阿托維斯達汀之相對強度大 於2 0 %之所有線之2 Θ，d-間隔及相對強度。表1亦列出研 磨2分鐘後於測得之繞射圖中相同線之相對強度。樣品研 磨2分鐘之強度更代表繞射圖形而無較佳之定向。亦需注 意電腦產生之未潤飾數値亦列於此表中。 V鈹 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^1 4. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -14. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 4δό40/ 五、發明説明（12 •對卵型I阿托維斯達丨 户斤古Μ紅A <具相對強度大於2〇%2 所有繞射線之強度及峰位置 2Θ d 12 17 19 21 21 22 23 23 24 28 29 1 5 〇 47〇 266 56〇 853 195 075 485 626 960 748 33 5 734 438 915 234 9.6565 9.3311 8.6098 8.3 705 7.4601 7.2518 5.1887 5 520 1059 044 2 905 9 8 08 8 7457 63 94 0853 0524 3 相對強度 (>20%) 未研磨 37.42 46.8 1 7 5.61 24.03 5 5.16 20.03 25.95 89.93 100.00 58.64 3 6.95 3 1.76 87.55 23.14 2 1.59 20.45 相對強度 (>20%)* 研磨2分鐘 42 41 55 29 41 24. 60. 73. 100. 60 94 67 3 3 74 62 12 59 00 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第二相對強度 相對強度。 49.44 45.85 44.72 63.04 21.10 23.42 23.36 -訂 欄爲研磨2分鐘後對原繞射圖之繞射 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表2列出對晶型π阿托維斯達汀之研磨/過篩樣品具相對 強度大於2 0%之所有線之2Θ、扣間隙及相對強度，亦 注意電腦產生之未潤飾數値亦列於此表中。 # -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ297公釐） 486467 A7 B7 五、發明説明（13 ) 表2 .對晶型11阿托維斯達汀之具相對強度大於2 0 %之 所有繞射線之強度及峰位置 2Θ d 相對強度 (>20%) 5.582 15.8180 42.00 7.384 11.9620 38.63 8.533 10.3534 100.00 9.040 9.7741 92.06 12.440 (寬） 7.1094 30.69 15.771 (寬） 5.6146 38.78 17·120-17·360 (寬） 5.1750-5.1040 63.66-55.11 19.490 4.5507 56.64 20.502 4.3283 67.20 22.706-23.159 (寬） 3.9129-3.8375 49.20-48.00 25.697 (寬） 3.4639 38.93 29.504 3.0250 37.86 表3列出晶型IV阿托維斯達汀未研磨樣品具相對強度大 於1 5 %之所有線之2 Θ，d-間隔及相對強度。亦需注意電 腦產生之未潤飾數値亦列於此表中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 486467 A7 B7 發明説明（14 ) 表3 .晶型IV阿托維斯達汀中具相對強度大於丨5 0/。之所 有繞射線之強度及峰位置 2Θ d 相對強度 (>15%) 4.889 5.424 5.940 7.997 9.680 10.416 12.355 17.662 18.367 19.200 19.569 21.723 23.021 23.651 24.143 18.605 16.2804 14.8660 11.0465 9.1295 8.4859 7.1584 5.0175 4.8265 4.6189 4.5327 4.0879 3.8602 3.7587 3.6832 3 8.45 20.12 17.29 100.00 67.3 1 20.00 19.15 18.57 23.50 18.14 54.79 17.99 28.89 33.39 17.23 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 固態核磁共振（NMR) 方法 所有固態13C NMR測量係以布魯克aX_25〇，25〇 MHz NMR分光計進行。使用高功率質子去偶合及在約5 kHz磁角度旋轉（MAS)之交叉偏極化（cp)而得高解析光 譜。以 Frye 及 Maciel(Frye J.S.及 Maciel g.E·， ，l 982 ; 48 : 125)所述般偵測側帶而使用 KBr之Br訊號調整磁角度。各實驗中使用約3〇〇至45〇毫 -17- 486467 A7 B7 五、發明説明（ 15 克樣品填入罐狀之轉子中。化學位移係參照外標之肆（三 甲基矽烷基）矽烷（甲基訊號在3.50 ppm)(Muntean J.V 及 S t 〇 c k L · Μ ·，J. Mag. Res,.，1988;76:54)。 表4顯示晶型I阿托維斯達汀之固態N M R光譜。
Ca2+ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 486467 A7 B7 五、發明説明（16) 表4 .晶型I阿托維斯達汀之碳原子選定及化學位移 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 選定 (7 kHz) 化學位移 C12 或 C25 182.8 C12 或 C25 178.4 C16 工66·7 (寬） and 159.3 芳族碳 C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 137.0 134.9 131.1 129.5 127.6 123.5 120.9 118.2 113.8 C8,C10 73.1 70.5 68.1 64.9 亞甲基破 ' C6, C7, C9, C11 47· 4 41.9 40.2 C33 26.4 25.2 C34 21.3 表5顯示晶型II阿托維斯達汀之固態NMR光譜。 -19 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 486467 A7B7 五、發明説明（17) 表5 .晶型11阿托維斯達汀之碳原子選定及化學位移 一一~-— ...........- ---------------------------------------- 選定 化學位移 旋轉娜f; 209.1 旋轉側帶;· 206.8 C12 或 C25 . m (t) C12 ^ C25 ,163 (寬) C16 (寬） 芳族碳* ' C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 140.5 ‘134.8 133.3 129.0 122.9 121.4 120.3 119.0 117.1 115.7 114.7 70.6 69.0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C8, C10 68.0 67.3 旋轉側帶， 49.4 旋轉側帶ί _ 48.9 亞甲基破 C6, C7, C9, C11 43.4 42.3 41.7 40.2 C33 27.5 C34 22.a (£) ΑΨ. -90 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486467 A7 B7 五、發明説明（18 ) 表6顯示晶型IV阿托維斯達汀之固態NMR光譜。 表6 .晶型IV阿托維斯達汀之碳原子選定及化學位移 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 選定 化學位移 C12 或 C25 186.4 184.9 C12 或 C25 181.4 179.3 C16 166.1 (寬)及 159.0 (寬） 芳族碳 C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 138.1 (寬） 134.7 129· 2 127.1 122.7 119.8 115.7 C8, CIO 71.5 67.9 66.3 63.5 亞甲基碳 C6, C7, C9, C11 46.1 43.4 42.1 40.0 C33 25.9 C34 20-3 19.4 17.9 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 秦· ^0040/ ^0040/ 19 五、發明説明（ Μ日月〈型1、晶型11及晶型11¾托維斯達;了可以無水 :及水合悲存在。通常水合態相當於未水合態且亦包含於 發明範圍内。晶型ί阿托維斯達汀含有約1至8莫耳之 水，較好晶型ί阿托維斯達汀含3莫耳水。 本發明提供一種製備晶型I阿托維斯達汀之方法，包括 吏可托維斯達丁於落劑溶液中在可產生晶型工阿托維斯達 > 丁之條件下結晶化。 ^成w i I阿托維斯達汀之精確條件可依經驗決定且僅 可能有數種方法可適合實務操作。 曰因而，，例如晶型”可托維斯達汀可藉由在控制條件下結 卵化而製冑。特別是可由對應之鹼式鹽如鹼金屬鹽例如 鐘、鉀、鋼鹽等；氨或胺鹽（較好爲鋼鹽）之水溶液中，藉 添力^鹽如乙_等或藉於水巾料非晶形阿托維斯達汀 而製備。通常以使用羥類潛溶劑（c〇-s〇lvent)*低碳烷 醇例如甲醇等較佳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ® =以製備所需晶型〗阿托維斯達汀之起始物爲對應鈉 之/合液時，較佳之一製法包含以乙酸鈣之水溶液，較好 在至多約7〇°C之升溫下，例如約45·60°(：，特佳爲約47-52 C下，處理鈉鹽於含不少於約5% ν/ν甲醇，較好約 至33% V/v甲醇，特佳爲約10%至15% ν/ν甲醇之水^ 履。車父好使用乙酸鈣且通常使用i莫耳乙酸鈣對2莫耳阿 托維=達汀之鈉鹽。該等條件下，㈣形成及結晶作用需 升/m下進行，例如在上述溫度範圍内。已發現較好於起 始物中包含少量甲基第三丁醚(MTBE)例如約7% w/w。 99 .
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 、發明説明（20) 之:曰發見，較好於結晶作用溶液中添加晶型I阿托維斯達汀 ^曰種’以順利產生晶型I阿托維斯達汀。 維^起始物馬非晶形阿托維斯達汀或非晶形與晶型I阿托 達/丁之組合時，可藉由使該固體懸浮於含至多約4 0 % ★、力〇/〇至2〇% v/v，特佳約5%至15% v/v潛溶劑例 如甲醇、γ 兩田 醇、2-丙醇、丙酮等之水中直至完全轉化成所 接著過濾而得。經常發現較好於懸浮液中添加晶 /、可托維斯達〉丁“晶種”，以確使完全轉化爲晶型I阿托維 斯達/丁或者，理論上由非晶形阿托維斯達汀構成之溼水 并可在如阿達約7 5 C，特佳爲約6 5 _ 7 〇 t之升溫下加熱直 至存在有明顯量之晶型j阿托維斯達汀，而非晶形/晶型工 混合物可如上述成漿料。 。w型I阿托維斯達汀明顯地比非晶形阿托維斯達汀更易 f離且在冷卻後可自結晶作用介質中過濾，並洗滌及乾 燥。例如晶型I阿托維斯達汀之5 〇毫升漿料在〗〇秒内完成 過濾、。類似大小樣品之非晶形阿托維斯達汀需花超過1小 時過濾。 本發明亦提供製備晶型〗〗阿托維斯達汀之方法，包括在 產生晶型II阿托維斯達汀之條件下使阿托維斯達汀懸浮於 溶劑中。 形成晶型II阿托維斯達汀之精確條件可依經驗決定且僅 可能有一種方法可適合實務操作。 因而’例如當起始物爲非晶形、非晶形與晶型I之組 合、或晶型I阿托維斯達汀時，可藉由使該固體懸浮於含 •23 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4ii^T^x297公釐y (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 拳 486467 發明説明（21 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 ㈣％至約5()%水之甲醇中直至完成轉化成所需晶型， 接著過濾而得所得晶型π阿托維斯達汁。 土 本發明亦提供一種製備晶型IV阿托維斯達汀之方去 包括在可產生晶型IV阿托維斯達汁之條件下於溶劑中使 阿托維斯達汀自其溶液中結晶。 形成晶㈣阿托維斯達汁之猜確條件可依經驗決定且 僅可能有一種方法適合實務操作。 因而，例如當起始物爲晶型〗阿牦維斯達汁時，可 解该固體於甲醇中使晶型I v命 托維斯達汀。 殿後而得所需之晶型1W 、本發明化合物可以廣範圍類之口服及非經腸道劑型製備 並投樂，因而本發明化合物可藉注射投藥，即靜脈内、肌 肉内皮内、皮下、十二指腸内或腹膜内注射。又本發明 :口物：猎吸入投藥如鼻内吸入。此外，本發明化合物 、二皮技藥。熟悉本技藝者顯而易知下列劑型可包括本發 化合物或其對應之醫藥可接受性鹽作爲活性成份。 由本發明化合物製備醫藥組合物而言，醫藥可接受性 劑可爲固體或液體。固態製劑包含粉末，錠劑，丸劑， 囊所扁囊劑’栓劑及可分散顆粒。固體載劑可爲一或多 ，【，其亦可作爲稀釋劑，矯味劑，溶解劑，潤滑劑， /予：：黏合劑’防腐劑，錠劑崩解劑或包囊材料。 A知末劑中，載劑爲呈與細粒活性成份之混合物之細粒 固體。 於錠劑中，活性成份以適當比例與具有必要黏合性質之 可 明 膠 種 懸 -24· 本紙張尺度^ --- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 486467 A7 _____B7 五、發明説明（22 ) 載劑混合且壓縮成所需形狀及大小。 粉末及錠劑較好含有自2或1 0至約7 0 %活性化合物。適 宜載劑爲碳酸鎂，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，膠素，糊 精，澱粉，明膠，西黃蓍膠，甲基纖維素，羧甲基纖維素 鈉，低熔點蠟，可可脂等。“製劑，，一詞意欲包含活性化合 物與作爲提供其中活性成份含或不含其他載劑而被載體包 圍之膠囊之載劑之包囊材料之配方。同樣地，亦包含扁囊 劑及錠片。錠劑，粉末，膠囊，丸劑，扁囊劑及錠片可以 適於口服投藥之固體劑型使用。 製備栓劑而言，先熔解低熔點蠟如脂肪酸甘油酯或可可 脂之混合物且於其中藉攪摔均勻分散活性成份，接著此熔 化之均勻混合物倒入適宜大小之模具中，使其冷卻並固 化。 液態製劑包含溶液，保留灌腸劑及乳液，例如水或水丙 二醇溶液。對非經腸道注射而言，液體製劑可調配成聚乙 二醇水溶液之溶液。 適於口服用途之水溶液可藉由溶解活性成份於水中，且 若需要，添加適宜著色劑，矯味劑，安定劑及增稠劑而製 備。 適於口服用途之水性懸浮液可使細粒活性成份與多種物 質如天然或合成膠，樹脂，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉 及其他悉知之懸浮劑分散於水中而製得。 亦包含在使用前立即轉化成口服投藥之液態製劑之固態 製劑。此種液態包含溶液，懸浮液及乳液。該等製劑除了 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----；--^---ΙΦ------1T------&WIM (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五 第85109893號專利中請案 中文說明書修正頁(88 士7月；)
發明説明（23) 活性成伤外尚可含有著色劑，矯味劑，安定劑，缓衝劑， 人造及天然甜味劑，分散劑，增稠劑，溶解劑等。 此醫藥製劑較好呈單位劑型。此劑型中，製劑可次分為 έ有適量活性成份之單位劑量。此單位劑型可為包裝製 劑，含不連續量製劑之包裝，如包裝之錠劑，膠囊及於安 瓿或小瓶中疋粉末。又，此單位劑型可為膠囊，錠劑，扁 囊劑或錠片本身，或可為其任何適當數目之包裝劑型。 單位劑量製劑中活性成份之量可依據特定用途及活性成 份之效力改變或調整至〇 5亳克至1〇〇毫克，較好2 5毫克 至80¾克。若需要，此組合物亦可含有其他相容之治療 劑。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在作為降血脂藥及/或降膽固醇血藥之治療用途中，使 用於本發明醫藥方法中之晶型j、π及1¥阿托維斯達汀係 以每日約2 · 5毫克至約8 〇毫克之初劑量投藥，以約2 5亳 克至約2 0毫克之日劑量較佳。但此劑量可視病患需求、 欲治療病況嚴重性及欲使用之化合物而改變。對特定狀況 之適宜投藥劑量之決定屬本技藝範疇内。通常，治療初期 先使用比化合物最適劑量小之劑量，隨後小量增加劑量直 至達到狀況下之最適效果。就便利性而言，若需要，總日 劑量可每日分成數次投藥。 下列非限制性實例說明製備本發明化合物之較佳方法。 實例1 氟苯基二獲基-5-(1-甲基乙暮）_3-笔 赢二4 -丨（苯胺基）黢基1-iH-p比p各-1-庚酸半舞鹽三水合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26- 486467 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（24 )
(晶型I阿托維斯達 方法A (2R'反式）-5-(4_氟苯基）_2-(l -甲基乙基）-N，4_二苯 基-1 - [2·(四氫_4_羥基_6_氧代·2Η吡喃_2_基）乙基] -1Η-吡咯-3_羧醯胺（阿托維斯達汀内酯）（美國專利號 5,273,995)(75公斤），甲基第三丁醚（ΜΤΒΕ)(3〇8公斤） 及甲醇（190升）之混合物與氫氧化鈉水溶液（5 72公斤於 950升中）在48-58 Χ：反應40至60分鐘，形成開環鈉鹽。 冷卻至25_35 C後’丟棄有機層且水層再以μτβΕ(230 公斤）萃取，丟棄有機層且鈉鹽之MTBE飽和水溶液加熱 至4 7-5 2 °C。於此溶液中以至少3〇分鐘内添加溶於水 (4 1 0升）之乙酸鈣半水合物（丨丨9 4公斤）溶液。混合物在 添加乙酸鈣溶液後立即以晶型I阿托維斯達汀漿料（i丨公 斤於11升水及5升甲醇中）播晶種。接著混合物加熱至51-5 7 C至少1 〇分鐘且接著冷卻至丨5 _ 4 〇。過濾混合物， 以水（3 0 0升）與甲醇（1 5 〇升）之溶液洗滌，接著以水（4 5 〇 升）洗滌。固體在60-70 t眞空中乾燥3至4天，得晶型I阿 托維斯達汀（7 2.2公斤）。
方法B 非晶形阿托維斯達汀（9克）及晶型I阿托維斯達汀（丨克） 於水（170毫升）與甲醇（30毫升）之混合物中在約4〇。〇共攪 拌1 7小時。混合物過濾，以水洗滌，在7 〇 t減壓下乾 燥，得晶型I阿托維斯達汀（9 · 7克）。 實例2 -27- 尽紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----：——^---l#i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本I) ，tr ^+604()7 A7 B7 25 五、發明説明（ . .II^ -礞丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Ι^1·αϋ*1ΐΓ_2-(—4-氟苯基二差基_5_π_甲某五 基丄-3 -苯基-4 -丨（苯胺基）羰基卜1 η _吨洛_ i -庚酸半與鹽 (晶型11阿托維斯達汀） 非晶形與晶型I阿托維斯達汀之混合物（〗〇 〇克）懸浮於 甲醇（1200¾升）與水（800毫升）之混合物中並攪拌3天。 過滤此物質’在7 0 C減壓下乾燥，得晶型j j阿托維斯達 汀。 實例3 @_(R*m_2_(4_ 氟苯基）-β,δ·二羥基-5-(1-甲基乙 羞）-3-豕基-4-丨（苯胺基）羰基1 — 1H -峨p各— I.庚酸半鹤鹽 (晶型IV阿托維斯逵汀） (2R·反式）_5_(4_氟苯基）-2-(1-甲基乙基）_n，4_二苯 基·1 _[2·(四氫_4_羥基_6_氧代_2H_吡喃_2·基）乙基] -1 Η -吡咯-3 -羧醯胺（阿托維斯達汀内酯）（美國專利號 5,273,995)(1 2公斤），ΜΤΒΕ(50公斤）及甲醇（30升）之 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 混合物與氫氧化鈉水溶液（1 · 8 3公斤於1 5 0升中）在5 0 - 5 5 t反應3 0至4 5分鐘，形成開環鈉鹽。冷卻至2 〇 - 2 5 °C 後，丟棄有機層且水層再以MTBE(37公斤）萃取，丟棄 有機層且鈉鹽之水溶液加熱至7 〇 - 8 0 °C並藉蒸餾移除殘餘 之MTBE。接著溶液冷卻至60-70°C，於此溶液中添加溶 於水/甲醇（72升水+ 16升甲醇）中之乙酸鈣半水合物（1.91 公斤）溶液，混合物在添加乙酸鈣溶液後立即以晶型I阿托 維斯達汀（1 8 0克）播晶種，混合物在6 5 · 7 5 °C加熱至少5 分鐘且接著冷卻至5 0 _ 5 5 °C。過濾混合物且在5 5 · 6 5 °C於 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 486467 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（26 )甲醇（約2 0 0升）中成漿料且接著冷卻至2 5 - 3 0 °C並過濾。 固體在66-70°C眞空乾燥，得晶型IV阿托維斯達汀（約單 離出3公斤）。 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Claims (1)
- 486467486467 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 2Θ d 相對強度 (>20%)研 磨2分鐘 9.150 9.6565 42.60 9.470 9.3311 4 1.94 10.266 8.6098 55.67 10.560 8.3 705 29.33 11.853 7.4601 4 1.74 12.195 7.2518 24.62 17.075 5.1887 60.12 19.485 4.5520 73.59 21.626 4.1059 100.00 21.960 4.0442 49.44 22.748 3.9059 45.85 23-335 3.8088 44.72 23.734 3.7457 63.04 24.43 8 3.6394 2 1.10 28.915 3.0853 23.42 29.234 3.0524 23.36 7. 根據申請專利範圍第1項之阿托維斯達汀鈣水合物之晶型 I，其中水合物係三水合物。 8. 根據申請專利範圍第1項之阿托維斯達汀鈣水合物之晶型 I，其含有約1至8莫耳之水。 9. 根據申請專利範圍第1項之阿托維斯達汀鈣水合物之晶型 I，其含有3莫耳之水。 - 10. 根據申請專利範圍第2項之阿g維斯達汀鈣水合物之晶型 I，其含有約1至8莫耳之水。 11. 根據申請專利範圍第2項之阿托維斯達汀鈣水合物之晶型 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 486467 申請專利範園 又’其含有3莫耳之水。 '根V:專利範圍第3,之阿托維斯達、4 1 ’其含有约1至8莫耳之水。 "建》丁鈣水合物之晶型 13·根據申請專利範園第3货之阿 1，其含有3莫耳之水。 ’”、斤達叮鈣水合物之晶型 η報據申請專利範圍第4呀之阿托、 I，其含有约1至8莫耳之水 、斤達/丁鈣水合物之晶 15. 根據申請專利範園第4项之 1，其含有3莫耳之水。 /准、斤達叮鈣水合物之晶 16. =:=::阿—水合物之晶— Π·:Τ:有 之阿托維斯_ 18·-種阿托維斯達μ水合物 態13c核磁共振光譜， -特欲為下列之 者· ，、中化學位移係以每百萬份表 型 型 型 固 3- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS) A4規格(21〇 X 297公董） 486467 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 :選定 (7 kHz) 化H立·移 C12 或 C25 IL82 · 8 C12 或 C25 178.4 C16 166.7 (寬）· and 159.3 芳族碳· C2-C5, C13-C18, ‘C19-C24, C27-C32 137.0 134.9 131.1 129.5 127.6 .123:5 120.9 118.2 113.8 08,010 * 73.1 70.5‘ 68.1 64-9 亞曱基碳 逢 C6, C7, . C9, C11 47.4 f 41.9 11 40.2 C3 3 ' 26.4 25.2 C34 21.3 19.根據申請專利範圍第1 8項之阿托維斯達汀鈣水合物之晶 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） •^1’其含有約1至8莫耳之水。2〇·根據申請專利範圍第i 8項之阿托維斯達汀鈣水合物 型I’其含有3莫耳之水。 21.-種用於抑制HMG_c〇A還原酶及治療高血脂或高膽固 醇之醫藥組合物，其係呈錠劑態，其係呈錠劑態，：括 根據申請專利範圍第丨項之阿托維斯達汀鈣水合物之晶型 I與至少-種醫藥可接受性賦形劑、稀釋劑或載劑之= 过-種用於抑制HMG_C0A還聽及治療高血脂或高膽固 醫樂組合物’其係呈膠囊態，包括根據中請專利範 圍第1項之阿托維斯達汀鈣水合物之晶型J與至少一種醫 藥可接受性賦形劑、稀釋劑或載劑之混合物。 23, 種用於抑制HMG_c〇A還原酶及治療高血脂或高㈣ 醇之醫藥組合物，其係呈粉末態，包括根據申請專利範 圍第1項之阿托維斯達㈣水合物之晶型ί與至少一種醫 藥可接受性賦形齊j '稀釋劑或載劑之混合物。 24, 種用於抑制HMG_c〇A還原g每及治療高血脂或高膽固 醇^醫藥組合物，其係呈鍵片態，包括根據中請專利範 ^第1頁之阿托維斯達約水合物之晶型ζ與至少一種醫 藥可接受性賦賴、稀釋劑或載劑之混合物。 25· —種用於抑制η M G - Γ。δ，is a 二、_ L〇A敗原酶及治療高血脂或高膽固 醇:HtfL合物’其係呈检劑態’包括根據中請專利範 圍第1頁《P可托維斯達丁舞水合物之晶型工與至少一種醫 藥可接受性賦形劑、稀釋劑或載劑之混合物。 A8 B8 CS D8六、申請專利範圍•根據申請專利範圍第1項之阿托維斯達汁 係以治療之有效量並以單位劑型， 汀鈣水合物之晶型 用以治療南脂血症 及南膽固血症。 汰一種製備阿托維斯達汀鈣水合物之晶型！之方法，包括·· 步驟⑻··於45至65°C下以鈣鹽處理[r_(r*，r*)]_2_(4_ 氟苯基）-β，δ-二羥基-5-(1_甲基乙基卜％苯基_4_[(苯胺 基）羰基]-1 H-吡咯.1 -庚酸之鹼金屬鹽水溶液至少丨〇分 鐘’隨後冷卻至1 5至4 0 °C ;及 步驟⑸：單離阿托維斯達汀鈣水合物之晶型j。 29·根據申請專利範圍第2 8項之方法，其中步驟⑻中，係在 以鈣鹽處理[R-(R* 氟苯基卜ρ，δ_二羥基 (1-曱基乙基）-3-苯基-4-[(苯胺基）羰基卜1Η_吡咯 庚酸之驗金屬鹽水溶液期間或之後添加晶型I阿托維斯達 >丁晶種。 30·根據申請專利範圍第2 8項之方法，其中步驟⑻中，水、、容 液含有羥類潛溶劑及曱基第三丁醚。 合 31·根據申請專利範圍第3 〇項之方法，其中步驟⑻中，〜 沒類 潛溶劑為甲醇。 32.根據申請專利範圍第2 8項之方法，其中步驟(a)中，舞骑 為乙酸鈣。 ^ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱)33·根據申請專利範圍第28項之方法，其中步驟⑸中，阿托 維斯達、/丁鈣水合物之晶型I係進一步乾燥者。 34·根據申請專利範圍第3 3項之方法，其中步驟⑸中，阿托 維斯達汀鈣水合物之晶型I係在減壓下進一步乾燥者。 35.根據申請專利範圍第28項之方法，其中步驟⑻中，鹼金 屬鹽為納鹽。 “ 36·根據申請專利範圍第28項之方法，其中對2莫耳鹼式鹽 使用1莫耳轉鹽。 37· —種製備阿托維斯達汀鈣水合物之晶型！之方法，包括·· 步驟⑻：使非晶形阿托維斯達汀與阿托維斯達汀鈣水合 物之日日2 I之w合物懸浮於含C 1 -1 3貌醇之水中；及 步驟⑸·單離阿托維斯達汀鈣水合物之晶型I。 38·根據申請專利範圍第3 7項之方法，其中步驟⑻中，◦卜 U烷醇係選自甲醇，乙醇，2_丙醇及丙酮所組成之組 群。 39·根據申請專利範圍第3 8項之方法，其中步騾⑻中，。卜 1 3烷醇為甲醇。 40·根據申請專利範圍第3 7項之方法，其中步驟⑸中，阿托 維斯達>丁鈣水合物之晶型I係進一步乾燥者。 41.根據申請專利範圍第4〇項之方法，其中步驟⑸中，阿托 維斯達汀鈣水合物之晶型！係^於減壓下進一步乾燥者。 42· —種阿托維斯達汀鈣之晶型π或其水合物，其具有以 CuKa輕射測量之X-射線粉末繞射2Θ值為9.0及20 5。 43·根據申請專利範圍第4 2項之阿托維斯達汀鈣之晶型η或 本紙張尺度適财S S家標準(CNS) Α4規格(21GX 297公釐)'"~ ---------^" 486467 8 8 S 8 ABCD 申請專利範圍 其水合物，其具有以CuKa輻射測量之X-射線粉末繞射 2Θ值為8.5及9.0。 44·根據申請專利範圍第4 2項之阿托維斯達汀鈣之晶型〗j或 其水合物，其具有以CuKa輻射測量之X-射線粉末繞射 2Θ 值為 5.6，7.4，8.5，9.0，12.4(寬），15 8(寬）， 17.1-17.4(寬），19.5 ，20·5 , 2 2·7-23·2(寬）， 25.7(寬）及29.5。 45. 根據申請專利範圍第42項之阿托維斯達汀鈣之晶型η或 其水合物，其具有以CuKa.4f測量之X-射線粉末繞射 2Θ 值為 5.5 82，7.3 84，8.5 3 3，9.040，1 2.440(寬）， 15.771(寬），17·120.17·36〇(寬），1 9 49〇 ， 20.502 ， 22.706-23·159(寬），25 697(寬）及 29.504 ° 46. 根據申請專利範圍第42項之阿托維 其水合物，其特徵為在研磨2分鐘後以= = = 以2Θ、d-間隔及相對強度大於2〇%之相對強度表示之下 列X -射線粉末繞射圖形： & -8 486467 A B c D 六、申請專利範圍 • 2Θ • d 相對強度 (>20%) ’· · 硏磨分鐘k 5.582 15.8180 42.00 7.384 · 11.9620 38.63 8.533 10.3534 100.00 9.040 9.—7741 * 92.06 ’ 12.440 (寬） 7.1094 ’ 30.69 15.771 (t) ·" • 5/6146 . 38.78 17.120-17 ·360 (寬） 5.1750-5.1040 63.66-55.11 19.490 :· 4.5507 56.64 . 20.502 ’ v 4.3283 67.20· 22·706-23·ΐέ9·(寬） 3.9129-3.8375 49.20-48.00 25.697 (寬)： 3.4639 38.93 —29.504 3.0250 · 37.86. 47· —種阿托維斯達汀鈣之晶型II或其水合物，其特徵為下 列固態13 C核磁共振光譜，其中化學位移係以每百萬份 表不者 · -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 486467 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 選定 化学位4 旋轉侧帶_ ·' -209.1 旋轉側帶 206.8 C12 或 C25 -181 .·(寬） C12 或 C25 163 (%) C16 16.1 丨(寬). 芳族碳 ·:， C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 140.5 134.8 133.3 129.0 參 _ 12.2 · 9 121.4 120.3 \ * 119.0 117.1 ' \ 115,7 114.7 C8, C10 70.6 69.0 68.〇1 67.3" 旋轉侧帶 ：. 49.4 旋轉侧帶.：” - ， 48.9, 亞甲基碳： · 、 C6, C7f C9, C11 一 43.4 42.3 … 41.7 40.2 C33 27.5 C34 22.B (寬） -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 48·~種阿托維斯達汀鈣之晶型Iv或其水合物，其具有以 CuKa輻射測量之x_射線繞射2Θ值至少—個為8 〇或 9.7 〇 仪根據申請專利範圍第48項之阿托維斯達汀鈣之晶型〗^或 其X „物，其具有以C u Κ α輻射測量之χ _射線繞射2㊀值 為 4·9，8.0 及 9.7。 5〇.根據申請專利範圍第48項之阿托維斯達汀鈣之晶型丨乂或 其水合物，其具有以CuKa輻射測量之χ_射線繞ς2θ值 為8.0， 9.7及19.6。 51. 根據申請專利範圍第48項之阿托維斯達汀鈣之晶型〖乂或 其水合物，其具有以CuKa輻射測量之又_射線繞射“值 為4.9 ’ 5.4 ， 5.9 ， 8.0 ’ 9.7 ， 10.4 ， 12 4 ， 17 7 ， 丨 8.4 ’ 19.2，19.6，21.7，23 〇，23 了及“卜 52. 根據申請專利範圍第48項之阿托維斯達汁之晶型丨乂或其 水合物’其具有以CuKa輕射測量之χ_射線繞射㊀值為 “89, 5.424，5·940,7·997,9 68〇，ι〇 4ΐ6, 19.569 12.355 ’ 17.662 ’ 18.367，19 2〇〇 2 1.723，23.02 1，23.65 1 及 24.1 43。 53. 根據申請專利範圍第48項之阿托維斯達汀鈣之晶型^乂或 其水合物，其特徵為以CuKa輻射測得之以Μ、2門隔 及相對強度大於15%之相對強度表示之下列χ_ : 繞射圖形： 4864672Θ d 4. 889 5 . 4 24 5 . 940 7. 997 9· 6 80 10 .4 16 12 .355 17 .662 18 • 367 19 .200 19 • 569 2 1 • 723 23 • 02 1 23 • 651 24 .143 18.605 16.2804 14,8660 11.0465 9.1295 8.4 8 5 9 7.1584 5.0175 4.8265 4.6189 4.5 3 27 4.0879 3.8602 3.7587 3.68328 0 3 2 ο ο 7 0 9 8 3 6 2 112 8 3 2 3 5 2 9 4 12 ο ο 1057049999 3 30155179 .8 32/ 54· —種阿托維斯達汀鈣之晶型ιν或其水合物，其特徵為 列固態13C核磁共振光譜，其中化學位移係以每百萬 表示： -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 486467 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 選定 .化學位移 C12 或 C25 ..186.4 ~ 184.9 C12 或 C25 181.4 . 17 9.3 C16 · 166.1 (寬） Τ*. 及.. 159.0 (寬） 芳族碳 · C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 138.1 (寬). - 134.7 * " . - 129.2 ， , 127.1 122-7 ， • 119.8 9 * % 115.7 C8, CIO ， * 71.5 67.9 66.3 . * * 63.5 亞曱基竣/ : · • f C6, C7, C9, C11 46.1 v 43.4 •t 42.1 4 0.0 C33 25.9 .C34 20.3 19.4 ·# 17.9 55· —種阿托維斯達汀鈣水合物之晶型I，其具有以c u k α輻 射測量之X -射線粉末繞射2 Θ值為1 9.4 8 5及2 1.6 2 6。-13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐） 56. 根據申請專利範圍第55項之阿托維斯達汀鈣水合物之晶 型I，其進一步具有以Cuka輻射測量之χ_射線粉末繞射 2Θ 值為 17.075 及 23.734。 57. 根據申請專利範圍第56項之阿托維斯達汀鈣水合物之晶 型I，其進一步具有以Cuka輻射測量之χ_射線ς末繞^ 2Θ 值為 9.150，9.47〇 ’ 1〇 266，u 8 5 3，21 96〇， 22.748 及23.3 3 5 ° 58. —種阿托維斯達汀鈣之晶型Π或其水合物，其具有以 Cnka輻射測量之χ_射線粉束繞射2θ值為8·5 3 3及 9.040 〇 59. 根據申請專利範圍第5 8項之阿托維斯達汀鈣之晶型Η或 八水口物，其進一步具有以Cuka輻射測量之射線粉 末繞射 2Θ 值為 17.120-17.360(寬）及 2〇5〇2。 60. 根據申請專利範圍第5 9項之阿托維斯達汀鈣之晶型丨j或 其水合物，其進一步具有以Cuka輻射測量之射線粉 末繞射 2Θ 值為 5·5 82，7·3 84，1 9 49〇 及 22 7〇6· 23·159(寬）。 61. 一種阿托維斯達汀鈣之晶型IV或其水合物，其具有以 Cuka輕射測量之X-射線粉末繞射2θ值為7·997及 9.6 80。 62. 根據申請專利範圍第6丨項之〜阿托維斯達汀鈣之晶型或 其水合物，其進一步具有以Cuka輻射測量之χ_射線粉 末繞射2 Θ值為1 9.5 6 9。 -14-
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