CZ294695B6

CZ294695B6 - Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu II atorvastatinu a její použití v lékařství

Info

Publication number: CZ294695B6
Application number: CZ2004631A
Authority: CZ
Inventors: Christopher A. Briggs; Rex Allen Jennings; Robert A. Wade; Kikuko Harasawa; Shigeru Ichikawa; Kazuo Minohara; Shinsuke Nakagawa
Original assignee: Warner-Lambert Company
Priority date: 1995-07-17
Filing date: 1996-07-08
Publication date: 2005-02-16
Also published as: UY24985A1; NZ312907A; EP1148049B1; HK1018052A1; ATE284868T1; DE69634054D1; AU6484296A; KR100431038B1; AR003458A1; PL324496A1; IL128864A0; AR003459A1; DE69616808T2; US5969156A; HRP960339B1; PE1898A1; NO980207D0; CA2220018C; CO4700443A1; EP1148049A1

Abstract

Řešení se týká nové krystalické formy II atorvastatinu, jejíž chemický název zní semivápenatá sůl kyseliny [R-(R.sup.*.n.,R.sup.*.n.)-2-(4-fluorfenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptanové, která je charakteristická svým rentgenovým práškovým vzorem a/nebo NMR spektrem v pevném stavu a která je použitelná jako farmaceutické činidlo. Dále se týká farmaceutických přípravků, které obsahují tuto krystalickou formu a farmaceuticky přijatelný nosič, a použití této krystalické formy II atorvastatinu v medicíně.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nové krystalické formy II atorvastatinu, jejíž chemický název zní semivápenatá sůl kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,6-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4(fenylamino)karbonyl]-177-pyrrol-l-heptanové, která je použitelná jako farmaceutické činidlo, farmaceutický přípravků, které obsahují tuto krystalickou formu a farmaceuticky přijatelný nosič, a nové krystalické formy II atorvastatinu pro použití v medicíně. Nová krystalická forma II atorvastatinu podle vynálezu je použitelná jako inhibitor enzymu 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzynu A reduktázy (HMG-CoA reduktázy), a je tedy použitelná jako hypocholesterolové činidlo.

Dosavadní stav techniky

Patent US 4 681 893, který je zde zmíněn formou odkazu, popisuje konkrétní trans-6-[2-(3nebo 4-karboxamidoskupinou substituované pyrrol-I-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-ony zahmuj ící /rans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-( 1 -methylethy l)-7V,4-difeny 1-1 -[(2-tetrahydro-4-hydroxy-

6-oxo-277-pyran-2-yl)ethyl]-177-pyrrol-3-karboxamid.

Patent US 5 273 995, který je zde zmíněn formou odkazu, popisuje enantiomer mající R formu kyseliny /ra«5'-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-7V,4-difenyl-l-[(2-tetrahydro-4-hydroxy6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-U7-pyrrol-3-karboxamidové s otevřeným kruhem, tj. kyselinu [R- (R * R *) 7-2-(4-flurfenyl)-p,5-dihydroxy-5-( 1 -methylethy l)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbony 1]-1 //-py rrol-1 -heptanovou.

Patenty US 5 003 080; US 5 097 045; US 5 103 024; US 5 124 482; US 5 124 482; US 5 149 837; US 5 155 251; US 5 216 174; US 5 245 047; US 5 248 793; US 5 280 126; US 5 397 792; a US 5 342 952, které jsou zde zmíněny formou odkazu, popisují různé způsoby přípravy atorvastatinu a klíčové meziprodukty pro tuto přípravu.

Atorvastatin se připravuje ve formě své vápenaté soli, tj. (2:1) vápenaté soli kyseliny [R(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,8-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-fenylamino)karbonyl]-177-pyrrol-l-heptanové. Vápenatá sůl je žádoucí, protože umožňuje atorvastatinu, aby mohl být běžně formulován například v tabletách, kapslích, oplatkách, prášcích a dalších orálních formách podání. Kromě toho je třeba produkovat atorvastatin v čistě a krystalické formě, která umožní formulacím splnit přesné farmaceutické požadavky a specifikace.

Navíc je třeba, aby způsob, kterým se atorvastatin produkuje, umožňoval průmyslovou výrobu. Dále je žádoucí, aby se produkt mohl nacházet ve formě, která je snadno filtrovatelná a snadno sušitelná. Konečně je ekonomicky žádoucí, aby byl zmíněný produkt stabilní po delší časové periody bez potřeby speciálních skladovacích podmínek.

Způsoby popsané ve výše zmíněných patentech US popisují přípravu amorfního atorvastatinu, který není vhodný pro filtraci a jehož sušení je rovněž problematické, pokud se připravuje v průmyslovém měřítku a je třeba jej chránit před horkem, světlem, kyslíkem a vlhkostí. Patentová přihláška WO-A-94/16693 popisuje orální farmaceutickou kompozici pro léčbu hypercholesterolemie nebo hyperlipidemie, která obsahuje výhodnou formulaci pro stabilizaci inhibitoru HMG-CoA koenzymu A, Cl—981 hemikalcium obecného vzorce IA s účinným množstvím uhličitanu vápenatého.

-1 CZ 294695 B6

Patentová přihláška US 5 316 765 popisuje způsob zmírnění redukcí koenzymu Qi₀ u kardiomyopatických pacientů přijímajících inhibitor HMG-CoA reduktázy, přičemž tento způsob zahrnuje podání inhibitoru koenzymu Q]₀ současně s uvedeným inhibitorem HMG-CoA reduktázy, a to v koncentraci dostatečné pro zvýšení úrovně koenzymu Qio v séru na alespoň 2,0 pg/ml, přičemž jako uvedený inhibitor HMG-CoA reduktázy lze použít CI-981 mající následující obecný vzorec:

V Tetrahedron Letters, Vol. 33, No. 17, pp. 2283-2284,1992, Baumann, Kelvin et al., je popsána syntéza CI-981 a klíčového chirálního meziproduktu 2:

Evropská patentová přihláška EP-A-0 409 281 popisuje kyselinu [(R)-(R*,7?*//-2-(4-fluorfenyl)~3,ó-dihydroxy-5-((l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyI]-lJ/-pyrrol-lheptanovou neboli (2J?-/rans)-5-(4-fluorfenyl)-2-( l-methylethyl-V,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2//-pyran-2-yl)ethyl]-l//-pyrrol-3-karboxamid, způsob jejich přípravy a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

-2CZ 294695 B6

Nyní se neočekávaně a překvapivě zjistilo, že atorvastatin lze připravit v krystalické formě. Vynález tedy poskytuje atorvastatin v nové krystalické formě označené jako krystalická forma II. Atorvastatin ve formě lije tvořen menšími částicemi a má rovnoměrnější distribuci velikostí, než dřívější amorfní produkt a navíc vykazuje příznivější filtrační a sušicí vlastnosti. Kromě toho je atorvastatin krystalické formě II čistší a stabilnější než amorfní produkt.

Podstata vynálezu

Jak již bylo uvedeno, vynález se týká

1. krystalické formy II atorvastatinu nebo jeho hydrátu mající rentgenový práškový difrakční vzor obsahující následující 2Θ hodnoty, naměřené za použití CUK_a zařízení: 8,533 a 9,040;

2. krystalické formy II atorvastatinu nebo jeho hydrátu podle odstavce 1, kde rentgenový práškový difrakční vzor dále obsahuje následující 20 hodnoty, naměřené za použití CuK_a zařízení: 17,120-17,360 (široké) a 20,502;

3. krystalické formy II atorvastatinu nebo jeho hydrátu podle odstavce 2, kde rentgenový práškový difrakční vzor dále obsahuje následující 20 hodnoty, naměřené za použití CuK_a zařízení: 5,582, 7,384, 19,490 a 22,706-23,159 (široké);

4. krystalické formy II atorvastatinu nebo jeho hydrátu mající rentgenový práškový difrakční vzor obsahující následující 20 hodnoty, naměřené za použití CuK_a zařízení, 5,582, 7,384, 8,533, 9,040, 12,440 (široké), 15,771 (široké), 17,120-17,360 (široké), 19,490, 20,502, 22,706-23,159 (široké) 25,697 (široké) a 29,504;

5. krystalické formy II atorvastatinu nebo jeho hydráty mající rentgenový práškový difrakční vzor obsahující alespoň jednu z následujících 20 hodnoty, naměřených za použití CuK_a záření: 9,040 nebo 20,502;

6. krystalické formy II atorvastatinu nebo jeho hydrátu charakterizované ¹³C nukleárně magnetickorezonanční spektrum v pevném stavu, které má následující chemické posuny vyjádřeny v dílech na milion: 22,8 (široké), 27,5, 40,2, 41,7, 42,3, 43,4, 67,3, 68,0, 69,0, 70,6, 114,7, 115,7, 117,1, 119,0, 120,3, 121,4, 122,9, 129,0, 133,3, 134,8, 140,5, 161 (široké), 163 (široké) a 181 (široké);

7. farmaceutického přípravku obsahujícího krystalickou formu II atorvastatinu nebo jeho hydrátu podle kteréhokoliv z předcházejících odstavců ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem, ředidlem nebo nosičem.

8. farmaceutického přípravku podle odstavce 7 ve formě tablet, pilulek, dispergovatelných granulí, tobolek, kapslí, prášků, pastilek, čípků nebo retenčních průplachů; a

9. krystalické formy II atorvastatinu nebo jeho hydrátu podle kteréhokoliv z předcházejících odstavců 1 až 6 pro použití v medicíně.

Díky tomu, že nová krystalická forma II atorvastatinu inhibuje HMG-CoA, je tato forma použitelná jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.

Přehled obrázků na výkresech

Vynález bude dále popsán pomocí ilustrativních a nikterak neomezujících příkladů, které se týkají doprovodných obrázků 1 a 2, přičemž obr. 1 znázorňuje difraktogram 2 min drcené krystalické formy II atorvastatinu (osa Y znázorňuje 0 až maximální intenzitu 1500 odečtů za sekundu (cps));

obr. 2 znázorňuje ^I3C nukleárně magneticko-rezonanční spektrum (pevný stav) se spinovými postranními pásy označenými hvězdičkou v krystalické formě II atorvastatinu.

Krystalické formy atorvastatinu lze charakterizovat rentgenovými práškovými difrakčními vzory a/nebo jejich nukleárně magneticko-rezonančními spektry (NMR) (která jsou zaznamenána v pevném stavu).

Rentgenová prášková difrakce

Krystalická forma II atorvastatinu

Krystalická forma II atorvastatinu je charakterizována svým vzorem rentgenové práškové difrakce. Rentgenový difrakční vzor krystalické formy II atorvastatinu se tedy měřil na difraktometru Siemens D-500 za použití CuK_a záření.

Zářízení

Siemens D-500 Difraktometr-Kristalloflex s IMB kompatibilním rozhraním, software = DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).

CuK_a záření (20 mA, 40 kV, λ = 0,15406 nm). Štěrbiny I a II na 1°) elektronicky filtrováno Kevex Psi Peltierovým chlazeným silikonovým [Si(Li)]detektorem (štěrbiny: III na 1° a IV na 0,15°).

Metodologie

Silikonový standard se měří každý den, aby se zkontrolovalo zarovnání kyvety.

Kontinuální 0/20 spárovaný scan: 4,00° až 40,00° ve 20, rychlost snímání 6°/min: resp. 0,4 s/0,04°.

Vzorek se vyjme z lahvičky a nalisuje na křemen představující nulové pozadí,který je uchycen v hliníkovém držáku. Šířka vzorku se pohybuje v rozmezí od 13 mm do 15 mm.

Vzorky se skládají a analyzují při pokojové teplotě.

Drcení a přesávání

Drcení se používá za účelem minimalizace intenzity variací pro zde popsaný difraktogram. Nicméně pokud mletí podstatně poškodí difraktogram nebo zvýší amorfní obsah, potom se použije difraktogram nemletého vzorku. Mletí se provádí v achátové třecí misce pomocí tlouku. Třecí miska se během drcení drží a na tlouk se vyvíjí lehký tlak.

Mletá krystalická forma II atorvastatinu se před provedením rentgenové difrakčníanalýzy přesaje přes síto o velikosti ok 230 mesh.

-4CZ 294695 B6

Tabulka 1 zahrnuje 20, d-mezirovinné rozestupy a relativní intenzity všech čar v drceném a přesetém vzorku s relativní intenzitou větší než 20 % pro krystalickou formu II atorvastatinu. Je třeba zmínit, že tabulka uvádí počítačem generovaná, a tedy nezaokrouhlená čísla.

Tabulka 1

Intenzity a vrcholy všech difrakčních čar s relativní intenzitou větší než 20 % pro krystalickou formu II atorvastatinu

20	d	Relativní intenzita (> 20 %)
5,582	15,8180	42,00
7,384	11,9620	38,63
8,533	10,3534	100,00
9,040	9,7741	92,06
12,440 (široké)	7,1094	30,69
15,771 (široké)	5,6146	38,78
17,120-17,360 (široké)	5,1750-5,1040	63,66-55,11
19,490	4,5507	56,64
20,502	4,3283	67,20
22,706-23,159 (široké)	3,9129-3,8375	49,20-48,00
25,697 (široké)	3,9129-3,8375	49,20-48,00
25,697 (široké)	3,4639	38,93
29,504	3,0250	37,86

Nukleárně magnetická rezonance (NMR) v pevném stavu

Metodologie

Všechna ¹³C NMR měření se provádí na 250 MHz NMR spektrometru Bruker AX-250. Spektra s vysokým rozlišením se získala díky vysoce energickému protonovému spojení a křížové polaritě (CP) s magickým úhlovým spinováním (MAS) přibližně při 5 kHz. Magický úhel se nastavil pomocí Br signálu KBr detekcí bočních pásů, viz Frye a Maciel (Frye J. S. a Maciel G.E., J. Mag. Res.. 1982; 48:125). Pro každý experiment se použije přibližně 300 mg až 450 mg vzorku umístěného do válcového rotoru. Chemické posuny se vztahují k vnějšímu standardu, kterým je tetrakis (trimethylsilyl)silan (methylový signál při 3,50ppm) (Muntean J. V. a Stock L. J. J, Mag, Res., 1988; 76:54).

Tabulka 2 ukazuje NMR spektrum (v pevném stavu) pro krystalickou formu II atorvastatinu.

Tabulka 2

Přiřazení uhlíkových atomů a chemický posun pro krystalickou formu II atorvastatinu

Přiřazení	Chemický posun
Spinový boční pás	209,1
Spinový boční pás	206,8
C12 nebo C25	181 (široké)
C12 nebo C25	163 (široké)
C16	161 (široké)
Aromatické uhlíky C2-C5, C13-C18, Cl 9C24, C27-C32	140,5 134.8 133.3 129,0 122.9 121.4 120,3 119,0 117,1 115.7 114.7
C8, C10	68,0 67,3
Spinový boční pás	49,4
Spinový boční pás	48,9
Methylenové uhlíky C6, C7, C9, Cil	43,4 42,3 41,7 40,2
C33	27,5
C34	22,8 (široké)

Krystalická forma II atorvastatinu může existovat jak v bezvodé, tak v hydratované formě. Hydratované formy jsou zpravidla ekvivalenty bezvodých forem a spadají rovněž do rozsahu vynálezu.

Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy krystalické formy II atorvastatinu, který zahrnuje suspendaci atorvastatinu v rozpouštědlech za podmínek, které poskytují krystalickou formu II atorvastatinu.

Konkrétní podmínky, za kterých vzniká krystalická forma II atorvastatinu, lze stanovit empiricky a je pouze možné poskytnou způsob, který, jak se ukázalo, je vhodný pro praxi.

Takže pokud je například výchozím materiálem amorfní atorvastatin, kombinace amorfního atorvastatinu a jeho krystalické formy I nebo krystalická forma I atorvastatinu, potom lze požadovanou krystalickou formu II atorvastatinu získat suspendaci pevné látky v methanolu obsahujícím přibližně 40 % až 50 % vody prováděnou až do okamžiku, kdy se dosáhne kompletní konverze na požadovanou formu a následující filtrací.

Krystalickou formu I atorvastatinu lze připravit způsobem, který zahrnuje krystalizaci atorvastatinu z roztoku v rozpouštědle za podmínek, které poskytnou krystalickou formu I atorvastatinu. Přesné podmínky, za kterých dochází ke vzniku krystalické formy I atorvastatinu, lze určit empiricky a ukázalo se, že je pouze možné poskytnout celou řadu způsobů, které by byly vhodné pro praxi.

Krystalickou formu I atorvastatinu lze tedy například připravit krystalizaci za kontrolovaných podmínek. Zvláště výhodně lze připravit tuto krystalickou formu z vodného roztoku odpovídající

-6CZ 294695 B6 bazické soli, například soli alkalického kovu, například lithia, draslíku, sodíku apod., amoniaku nebo amonné soli; výhodně z vodného roztoku sodné soli přidáním vápenaté soli, například octanu vápenatého apod., nebo suspendováním amorfního atorvastatinu ve vodě. Zpravidla je výhodné použití hydroxylového korozpouštědla, například nízkého alkoholu, zejména methanolu apod.

Pokud je výchozím materiálem pro přípravu požadované krystalické formy I atorvastatinu roztok odpovídající sodné soli, potom výhodný způsob přípravy zahrnuje ošetření roztoku sodné soli ve vodě obsahujícího ne méně než přibližně 5 % obj./obj. methanolu, výhodně přibližně 5 % obj./obj. až 33 % obj./obj. methanolu, zvláště výhodně přibližně 10 % obj./obj. až 15 % obj./obj. methanolu, vodný roztok octanu vápenatého, výhodně za zvýšené teploty, tj. při teplotě dosahující až 70°C, například přibližně při 45 °C až 60 °C, zvláště výhodně přibližně při 47 °C až 52 °C. Výhodně je použití octanu vápenatého a zpravidla se použije 1 mol octanu vápenatého na 2 mol sodné soli atorvastatinu. Za těchto podmínek by měla být tvorba vápenaté soli, stejně jako krystalizace, výhodně prováděna za zvýšené teploty, například při teplotě, ležící ve výše zmíněném teplotním rozmezí.

Ukázalo se, že může být výhodné do výchozího roztoku, zahrnout rovněž malé množství methylZerc-butyletheru, například přibližně 7 % hmotn./hmotn. Často se ukazuje jako žádoucí přidání „zárodečných krystalů“ krystalické formy I atorvastatinu do krystalizačního roztoku za účelem dosažení konzistentní produkce krystalické formy I atorvastatinu.

Pokud je výchozím materiálem amorfní atorvastatin nebo kombinace amorfního atorvastatinu a jeho krystalické formy I, potom lze požadovanou krystalickou formu I atorvastatinu získat suspendací pevné látky ve vodě, obsahující přibližně až 40 % obj./obj., například přibližně 0 % obj./obj. až 20 % obj./obj., zvláště výhodně přibližně 5 % obj./obj. až 15 % obj./obj. korozpouštědla, například methanolu, ethanolu, 2-propanolu, acetonu apod., prováděnou až do okamžiku, kdy dojde k ukončení konverze na požadovanou formu, a následnou filtrací. Často se ukazuje jako žádoucí přidání „zárodečných krystalů“ krystalické formy I atorvastatinu do suspenze za účelem dosažení konzistentní produkce krystalické formy I atorvastatinu. Alternativně se vedou smáčený koláč obsahující v podstatě amorfní atorvastatin může ohřívat na zvýšené teploty, například na teplotu dosahující až 75 °C, zvláště výhodně na teplotu pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 65 °C do 70 °C až do okamžiku, kdy bylo přítomno podstatné množství krystalické formy I atorvastatinu, načež lze směs amorfního atorvastatinu a jeho krystalické formy I suspendovat výše popsaným způsobem.

Krystalická forma I atorvastatinu je podstatně snadnější pro izolaci než amorfní atorvastatin a může se po ochlazení filtrovat z krystalického média, mýt a sušit. Například filtrace 50 ml suspenze krystalické formy I atorvastatinu se ukončila během 10 s. Filtrace podobně velikého vzorku amorfního atorvastatinu trvala déle než jednu hodinu. Sloučeniny podle vynálezu lze připravit a podávat v celé řadě různých orálních a parenterálních dávkových forem. Sloučeniny podle vynálezu lze také podávat injektováním, tj. intravenózně, intramuskulárně, intrakutánně, subkutánně a intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat formou inhalace, například intranazálně. Odborníkům v daném oboru je zřejmé, že následující dávkové formy mohou jako účinnou složku obsahovat buď přímo zmíněné sloučeniny, nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny podle vynálezu.

Při přípravě farmaceutických kompozic sloučenin podle vynálezu lze použít farmaceuticky přijatelné nosiče, které mohou mít jak pevnou, tak i kapalnou formu. Pevnými přípravky jsou například prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou působit rovněž jako ředidla, aromatizující činidla, solubilizační činidla, lubrikanty, suspendační činidla, pojivá, konzervační látky, činidla dezintegrující tablety nebo jako zapouzdřující materiál.

V prášcích má nosič formu jemně rozptýlené pevné látky, která tvoří směs s jemně rozptýlenou účinnou složkou.

-7CZ 294695 B6

V tabletách je účinná složka smísena s nosičem, majícím nezbytné pojivové vlastnosti, ve vhodném poměru a homogenizována do požadovaného tvaru a velikosti.

Prášky a tablety výhodně obsahují 2 % nebo 10 % až přibližně 70 % účinné sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo apod. Výraz „příprava“, jak je zde uveden, zahrnuje formulaci účinné sloučeniny se zapouzdřovacím materiálem, kterým je nosič, v níž je účinná složka společně s dalšími nosiči nebo bez nich obklopena nosičem, který je s ní takto spojen. Jako pevné dávkové formy vhodné pro orální podání lze použít tablety, prášky, kapsle, pilulky, oplatky a pastilky.

Při přípravě čípků se nejprve roztaví vosk s nízkou teplotou tání, například směs glyceridů mastných kyselin nebo kokosové máslo, a účinná látka se, například mícháním, homogenně disperguje do roztaveného vosku. Roztavená homogenní směs se posléze nalije do formy majících běžnou velikost a nechá ochladit za účelem ztvrdnutí.

Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze, retenční průplachy a emulze, například vodný roztok nebo vodný roztok propylenglykolu. Kapalné přípravky určené pro parenterální injektáž mohou mít formu roztoku, například vodného roztoku polyethylenglykolu.

Vodné roztoky vhodné pro orální použití lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, aromatizujících činidel, stabilizačních činidel a zahušťovadel podle potřeby.

Vodné suspenze vhodné pro orální použití lze připravit dispergací jemně rozptýlené účinné složky ve vodě s viskózním materiálem, například s přírodní nebo syntetickou pryží, pryskyřicemi, methylcelulózou, natriumkarboxymethylcelulózou a dalšími dobře známými suspendačními činidly.

Vynález rovněž zahrnuje tuhé přípravky, které lze krátce před použitím převést na kapalné přípravky určené pro orální podání. Tyto kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat kromě účinné složky barviva, aromatizující činidla, stabilizující činidla, pufr, přírodní a umělá sladidla, dispergační činidla, zahušťovadla, solubilizační činidla apod.

Farmaceutický přípravek představuje výhodně jednotkovou dávkovou formu. V této formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících vhodná množství účinné složky. Jednotkovou dávkovou formou může být balený přípravek, u kterého balení obsahuje oddělená množství přípravku, tvořená například balenými tabletami a kapslemi, a prášky v lahvičkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž samotná kapsle, tableta, oplatka nebo pastilka nebo jejich příslušný počet v zabalené formě.

Množství účinné složky v jednotkové dávkové formě se může pohybovat od 0,5 mg do 100 mg, výhodně od 2,5 mg do 80 mg, v závislosti na konkrétní aplikaci a potenci účinné složky. Kompozice může, pokud je to žádoucí, obsahovat další slučitelná terapeutická činidla.

V případě terapeutického použití, kdy se krystalická forma atorvastatinu použije farmaceutickým způsobem podle vynálezu jako hypolipidové a/nebo hypocholesterolové činidlo, se zmíněná krystalická forma podává v množství přibližně 2,5 mg až 80 mg denně. Denní dávka se výhodně pohybuje v rozmezí přibližně od 2,5 mg do 20 mg. Nicméně dávky se mohou lišit v závislosti na požadavcích pacienta, závažnosti jeho stavu a druhu použité sloučeniny. Určení konkrétní dávky v příslušné situaci je v kompetenci odborníka v daném oboru. Léčení se zpravidla zahajuje s dávkami, které jsou menší než optimální dávka sloučeniny. Posléze se dávka po malých přírůst

-8CZ 294695 B6 cích zvyšuje až do dosažení optimálního účinku. V praxi lze celkovou denní dávku rozdělit a podávat v případě potřeby v průběhu dne po částech.

Cílem následujících příkladů je neomezeným způsobem ilustrovat výhodné způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu. Následující příklady provedení vynálezu mají tedy pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Semivápenatá sůl kyseliny [7?-(7?*7?*j-2-(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3fenykl—4-[(feny lamino)karbonylj-1 //-pyrrol-1 -heptanové (krystalická forma II atorvastatinu)

Příprava semivápenaté soli kyseliny 7ř*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,ó-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l/Z-pyrrol-l-heptanové (krystalická forma 1 atorvastatinu)

Způsob A

Směs (2jR-/raní)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4hydroxy-6-oxo-277-pyran-2-yl)ethyl]-lZ7-pyrrol-3-karboxamidu (atorvastatin lakton) (patent US 5 273 995) (75 kg), methyl-íerc.butyletheru (308 kg) a methanolu (190 1) se uvedla do reakce s vodným roztokem hydroxidu sodného (5,72 g v 950 1). Reakce probíhala při teplotě 48 °C až 58 °C 40 min až 60 min a poskytla sodnou sůl s otevřeným kruhem. Po ochlazení na 25 °C až 35 °C došlo k oddělení organické vrstvy a vodná vrstva se opět extrahovala methyl/erc.butyletherem (230 kg). Organická vrstva se oddělila a vodný roztok sodné soli nasycené methyl-terc.butyletherem se ohřál na 47 °C až 52 °C. Do tohoto roztoku se v průběhu alespoň 30 min přidal roztok semihydrátu octanu vápenatého (11,94 kg) rozpouštěného ve vodě (410 1). Krátce po přidání roztoku octanu vápenatého se směs naočkovala suspenzí krystalické formy I atorvastatinu (1,1 kg v 11 1 vody a 5 1 methanolu). Směs se nejprve ohřívala alespoň 10 min na teplotu 51 °C až 57 °C a posléze se ochladila na 15 °C až 40 °C. Takto ošetřená směs se přefiltrovala, promyla roztokem vody (300 1) a methanolu (150 1) a potom pouze vodou (450 1). Pevná látka se sušila při teplotě 60 °C až 70 °C ve vakuu po dobu 3 dnů až 4 dnů a poskytla krystalickou formu I atorvastatinu (72,2 kg).

Způsob B

Amorfní atorvastatin (9 g) a krystalická forma I atorvastatinu (1 g) se v průběhu 17 h při teplotě přibližně 40 °C vmíchal do směsi vody (170 ml) a methanolu (30 ml). Směs se přefiltrovala, propláchla vodou a po vysušení za sníženého tlaku při 70 °C poskytla krystalickou formu I atorvastatinu (7,7 g).

Směs amorfního atorvastatinu a jeho krystalické formy I (100 g) se suspendovala ve směsi methanolu (1200 ml) a vody (800 ml) a míchala 3 dny. Získaný materiál se přefiltroval a po vysušení za sníženého tlaku při teplotě 70 °C poskytl krystalickou formu II atorvastatinu.

Claims

1. Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu mající rentgenový práškový difrakční vzor obsahující následující 2Θ hodnoty naměřené za použití CuK_a záření: 8,533 a 9,040.

2. Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu podle nároku 1, kde rentgenový práškový difrakční vzor dále obsahuje následující 20 hodnoty naměřené za použitím CuK_a záření: 17,120 až 17,360 (široké) a 20,502.

3. Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu podle nároku 2, kde rentgenový práškový difrakční vzor dále obsahuje následující 20 hodnoty naměřené za použití CuK_a záření: 5,582, 7,384, 19,490 a 22,706 až 23,159 (široké).

4. Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu mající rentgenový práškový difrakční vzor obsahující následující 20 hodnoty naměřené za použití CuK_a záření: 5,582, 7,384, 8,533, 9,040, 12,440 (široké), 15,771 (široké), 17,120 až 17,360 (široké), 19,490, 20,502, 22,706 až 23,159 (široké), 25,697 (široké) a 29,504.

5. Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu mající rentgenový práškový difrakční vzor obsahující alespoň jednu z následujících 20 hodnot naměřených za použití CuK_a záření: 9,040 nebo 20,502.

6. Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu charakterizovaná ¹³C nukleárně magnetickorezonaněním spektrem v pevném stavu, které má následující chemické posuny vyjádřené v dílech na milion: 22,8 (široké), 27,5, 40,2, 41,7, 42,3, 43,4, 67,3, 68,0, 69,0, 70,6, 114,7, 115,7, 117,1, 119,0, 120,3, 121,4, 122,9, 129,0, 133,3, 134,8, 140,5, 161 (široké), 163 (široké) a 181 (široké).

7. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou formu II atorvastatinu nebo jeho hydrátu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem, ředidlem nebo nosičem.

8. Farmaceutický přípravek podle nároku 7 ve formě tablet, pilulek, dispergovatelných granulí, tobolek, kapslí, prášků, pastilek, čípků nebo retenčních průplachů.

9. Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 6 pro použití v medicíně.