CZ294695B6 - Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu II atorvastatinu a její použití v lékařství - Google Patents
Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu II atorvastatinu a její použití v lékařství Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294695B6 CZ294695B6 CZ2004631A CZ2004631A CZ294695B6 CZ 294695 B6 CZ294695 B6 CZ 294695B6 CZ 2004631 A CZ2004631 A CZ 2004631A CZ 2004631 A CZ2004631 A CZ 2004631A CZ 294695 B6 CZ294695 B6 CZ 294695B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- atorvastatin
- crystalline form
- hydrate
- wide
- ray powder
- Prior art date
Links
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 86
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 85
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 84
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 claims 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 10
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- -1 cachets Substances 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 6
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 6
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- RCVBBJJRTACAPV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl)ethyl]pyrrole-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C(=O)N)C=CN1CCC1OC(=O)CC(O)C1 RCVBBJJRTACAPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000001756 cardiomyopathic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- VVRPOCPLIUDBSA-CNZCJKERSA-M sodium;(3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound [Na+].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 VVRPOCPLIUDBSA-CNZCJKERSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N tetrakis(trimethylsilyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Řešení se týká nové krystalické formy II atorvastatinu, jejíž chemický název zní semivápenatá sůl kyseliny [R-(R.sup.*.n.,R.sup.*.n.)-2-(4-fluorfenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-1H-pyrrol-1-heptanové, která je charakteristická svým rentgenovým práškovým vzorem a/nebo NMR spektrem v pevném stavu a která je použitelná jako farmaceutické činidlo. Dále se týká farmaceutických přípravků, které obsahují tuto krystalickou formu a farmaceuticky přijatelný nosič, a použití této krystalické formy II atorvastatinu v medicíně.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nové krystalické formy II atorvastatinu, jejíž chemický název zní semivápenatá sůl kyseliny [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,6-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4(fenylamino)karbonyl]-177-pyrrol-l-heptanové, která je použitelná jako farmaceutické činidlo, farmaceutický přípravků, které obsahují tuto krystalickou formu a farmaceuticky přijatelný nosič, a nové krystalické formy II atorvastatinu pro použití v medicíně. Nová krystalická forma II atorvastatinu podle vynálezu je použitelná jako inhibitor enzymu 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzynu A reduktázy (HMG-CoA reduktázy), a je tedy použitelná jako hypocholesterolové činidlo.
Dosavadní stav techniky
Patent US 4 681 893, který je zde zmíněn formou odkazu, popisuje konkrétní trans-6-[2-(3nebo 4-karboxamidoskupinou substituované pyrrol-I-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-ony zahmuj ící /rans-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-( 1 -methylethy l)-7V,4-difeny 1-1 -[(2-tetrahydro-4-hydroxy-
6-oxo-277-pyran-2-yl)ethyl]-177-pyrrol-3-karboxamid.
Patent US 5 273 995, který je zde zmíněn formou odkazu, popisuje enantiomer mající R formu kyseliny /ra«5'-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-7V,4-difenyl-l-[(2-tetrahydro-4-hydroxy6-oxo-2H-pyran-2-yl)ethyl]-U7-pyrrol-3-karboxamidové s otevřeným kruhem, tj. kyselinu [R- (R * R *) 7-2-(4-flurfenyl)-p,5-dihydroxy-5-( 1 -methylethy l)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbony 1]-1 //-py rrol-1 -heptanovou.
Patenty US 5 003 080; US 5 097 045; US 5 103 024; US 5 124 482; US 5 124 482; US 5 149 837; US 5 155 251; US 5 216 174; US 5 245 047; US 5 248 793; US 5 280 126; US 5 397 792; a US 5 342 952, které jsou zde zmíněny formou odkazu, popisují různé způsoby přípravy atorvastatinu a klíčové meziprodukty pro tuto přípravu.
Atorvastatin se připravuje ve formě své vápenaté soli, tj. (2:1) vápenaté soli kyseliny [R(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,8-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-fenylamino)karbonyl]-177-pyrrol-l-heptanové. Vápenatá sůl je žádoucí, protože umožňuje atorvastatinu, aby mohl být běžně formulován například v tabletách, kapslích, oplatkách, prášcích a dalších orálních formách podání. Kromě toho je třeba produkovat atorvastatin v čistě a krystalické formě, která umožní formulacím splnit přesné farmaceutické požadavky a specifikace.
Navíc je třeba, aby způsob, kterým se atorvastatin produkuje, umožňoval průmyslovou výrobu. Dále je žádoucí, aby se produkt mohl nacházet ve formě, která je snadno filtrovatelná a snadno sušitelná. Konečně je ekonomicky žádoucí, aby byl zmíněný produkt stabilní po delší časové periody bez potřeby speciálních skladovacích podmínek.
Způsoby popsané ve výše zmíněných patentech US popisují přípravu amorfního atorvastatinu, který není vhodný pro filtraci a jehož sušení je rovněž problematické, pokud se připravuje v průmyslovém měřítku a je třeba jej chránit před horkem, světlem, kyslíkem a vlhkostí. Patentová přihláška WO-A-94/16693 popisuje orální farmaceutickou kompozici pro léčbu hypercholesterolemie nebo hyperlipidemie, která obsahuje výhodnou formulaci pro stabilizaci inhibitoru HMG-CoA koenzymu A, Cl—981 hemikalcium obecného vzorce IA s účinným množstvím uhličitanu vápenatého.
-1 CZ 294695 B6
Patentová přihláška US 5 316 765 popisuje způsob zmírnění redukcí koenzymu Qi0 u kardiomyopatických pacientů přijímajících inhibitor HMG-CoA reduktázy, přičemž tento způsob zahrnuje podání inhibitoru koenzymu Q]0 současně s uvedeným inhibitorem HMG-CoA reduktázy, a to v koncentraci dostatečné pro zvýšení úrovně koenzymu Qio v séru na alespoň 2,0 pg/ml, přičemž jako uvedený inhibitor HMG-CoA reduktázy lze použít CI-981 mající následující obecný vzorec:
V Tetrahedron Letters, Vol. 33, No. 17, pp. 2283-2284,1992, Baumann, Kelvin et al., je popsána syntéza CI-981 a klíčového chirálního meziproduktu 2:
Evropská patentová přihláška EP-A-0 409 281 popisuje kyselinu [(R)-(R*,7?*//-2-(4-fluorfenyl)~3,ó-dihydroxy-5-((l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyI]-lJ/-pyrrol-lheptanovou neboli (2J?-/rans)-5-(4-fluorfenyl)-2-( l-methylethyl-V,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2//-pyran-2-yl)ethyl]-l//-pyrrol-3-karboxamid, způsob jejich přípravy a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-2CZ 294695 B6
Nyní se neočekávaně a překvapivě zjistilo, že atorvastatin lze připravit v krystalické formě. Vynález tedy poskytuje atorvastatin v nové krystalické formě označené jako krystalická forma II. Atorvastatin ve formě lije tvořen menšími částicemi a má rovnoměrnější distribuci velikostí, než dřívější amorfní produkt a navíc vykazuje příznivější filtrační a sušicí vlastnosti. Kromě toho je atorvastatin krystalické formě II čistší a stabilnější než amorfní produkt.
Podstata vynálezu
Jak již bylo uvedeno, vynález se týká
1. krystalické formy II atorvastatinu nebo jeho hydrátu mající rentgenový práškový difrakční vzor obsahující následující 2Θ hodnoty, naměřené za použití CUKa zařízení: 8,533 a 9,040;
2. krystalické formy II atorvastatinu nebo jeho hydrátu podle odstavce 1, kde rentgenový práškový difrakční vzor dále obsahuje následující 20 hodnoty, naměřené za použití CuKa zařízení: 17,120-17,360 (široké) a 20,502;
3. krystalické formy II atorvastatinu nebo jeho hydrátu podle odstavce 2, kde rentgenový práškový difrakční vzor dále obsahuje následující 20 hodnoty, naměřené za použití CuKa zařízení: 5,582, 7,384, 19,490 a 22,706-23,159 (široké);
4. krystalické formy II atorvastatinu nebo jeho hydrátu mající rentgenový práškový difrakční vzor obsahující následující 20 hodnoty, naměřené za použití CuKa zařízení, 5,582, 7,384, 8,533, 9,040, 12,440 (široké), 15,771 (široké), 17,120-17,360 (široké), 19,490, 20,502, 22,706-23,159 (široké) 25,697 (široké) a 29,504;
5. krystalické formy II atorvastatinu nebo jeho hydráty mající rentgenový práškový difrakční vzor obsahující alespoň jednu z následujících 20 hodnoty, naměřených za použití CuKa záření: 9,040 nebo 20,502;
6. krystalické formy II atorvastatinu nebo jeho hydrátu charakterizované 13C nukleárně magnetickorezonanční spektrum v pevném stavu, které má následující chemické posuny vyjádřeny v dílech na milion: 22,8 (široké), 27,5, 40,2, 41,7, 42,3, 43,4, 67,3, 68,0, 69,0, 70,6, 114,7, 115,7, 117,1, 119,0, 120,3, 121,4, 122,9, 129,0, 133,3, 134,8, 140,5, 161 (široké), 163 (široké) a 181 (široké);
7. farmaceutického přípravku obsahujícího krystalickou formu II atorvastatinu nebo jeho hydrátu podle kteréhokoliv z předcházejících odstavců ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem, ředidlem nebo nosičem.
8. farmaceutického přípravku podle odstavce 7 ve formě tablet, pilulek, dispergovatelných granulí, tobolek, kapslí, prášků, pastilek, čípků nebo retenčních průplachů; a
9. krystalické formy II atorvastatinu nebo jeho hydrátu podle kteréhokoliv z předcházejících odstavců 1 až 6 pro použití v medicíně.
Díky tomu, že nová krystalická forma II atorvastatinu inhibuje HMG-CoA, je tato forma použitelná jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Přehled obrázků na výkresech
Vynález bude dále popsán pomocí ilustrativních a nikterak neomezujících příkladů, které se týkají doprovodných obrázků 1 a 2, přičemž obr. 1 znázorňuje difraktogram 2 min drcené krystalické formy II atorvastatinu (osa Y znázorňuje 0 až maximální intenzitu 1500 odečtů za sekundu (cps));
obr. 2 znázorňuje I3C nukleárně magneticko-rezonanční spektrum (pevný stav) se spinovými postranními pásy označenými hvězdičkou v krystalické formě II atorvastatinu.
Krystalické formy atorvastatinu lze charakterizovat rentgenovými práškovými difrakčními vzory a/nebo jejich nukleárně magneticko-rezonančními spektry (NMR) (která jsou zaznamenána v pevném stavu).
Rentgenová prášková difrakce
Krystalická forma II atorvastatinu
Krystalická forma II atorvastatinu je charakterizována svým vzorem rentgenové práškové difrakce. Rentgenový difrakční vzor krystalické formy II atorvastatinu se tedy měřil na difraktometru Siemens D-500 za použití CuKa záření.
Zářízení
Siemens D-500 Difraktometr-Kristalloflex s IMB kompatibilním rozhraním, software = DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).
CuKa záření (20 mA, 40 kV, λ = 0,15406 nm). Štěrbiny I a II na 1°) elektronicky filtrováno Kevex Psi Peltierovým chlazeným silikonovým [Si(Li)]detektorem (štěrbiny: III na 1° a IV na 0,15°).
Metodologie
Silikonový standard se měří každý den, aby se zkontrolovalo zarovnání kyvety.
Kontinuální 0/20 spárovaný scan: 4,00° až 40,00° ve 20, rychlost snímání 6°/min: resp. 0,4 s/0,04°.
Vzorek se vyjme z lahvičky a nalisuje na křemen představující nulové pozadí,který je uchycen v hliníkovém držáku. Šířka vzorku se pohybuje v rozmezí od 13 mm do 15 mm.
Vzorky se skládají a analyzují při pokojové teplotě.
Drcení a přesávání
Drcení se používá za účelem minimalizace intenzity variací pro zde popsaný difraktogram. Nicméně pokud mletí podstatně poškodí difraktogram nebo zvýší amorfní obsah, potom se použije difraktogram nemletého vzorku. Mletí se provádí v achátové třecí misce pomocí tlouku. Třecí miska se během drcení drží a na tlouk se vyvíjí lehký tlak.
Mletá krystalická forma II atorvastatinu se před provedením rentgenové difrakčníanalýzy přesaje přes síto o velikosti ok 230 mesh.
-4CZ 294695 B6
Tabulka 1 zahrnuje 20, d-mezirovinné rozestupy a relativní intenzity všech čar v drceném a přesetém vzorku s relativní intenzitou větší než 20 % pro krystalickou formu II atorvastatinu. Je třeba zmínit, že tabulka uvádí počítačem generovaná, a tedy nezaokrouhlená čísla.
Tabulka 1
Intenzity a vrcholy všech difrakčních čar s relativní intenzitou větší než 20 % pro krystalickou formu II atorvastatinu
| 20 | d | Relativní intenzita (> 20 %) |
| 5,582 | 15,8180 | 42,00 |
| 7,384 | 11,9620 | 38,63 |
| 8,533 | 10,3534 | 100,00 |
| 9,040 | 9,7741 | 92,06 |
| 12,440 (široké) | 7,1094 | 30,69 |
| 15,771 (široké) | 5,6146 | 38,78 |
| 17,120-17,360 (široké) | 5,1750-5,1040 | 63,66-55,11 |
| 19,490 | 4,5507 | 56,64 |
| 20,502 | 4,3283 | 67,20 |
| 22,706-23,159 (široké) | 3,9129-3,8375 | 49,20-48,00 |
| 25,697 (široké) | 3,9129-3,8375 | 49,20-48,00 |
| 25,697 (široké) | 3,4639 | 38,93 |
| 29,504 | 3,0250 | 37,86 |
Nukleárně magnetická rezonance (NMR) v pevném stavu
Metodologie
Všechna 13C NMR měření se provádí na 250 MHz NMR spektrometru Bruker AX-250. Spektra s vysokým rozlišením se získala díky vysoce energickému protonovému spojení a křížové polaritě (CP) s magickým úhlovým spinováním (MAS) přibližně při 5 kHz. Magický úhel se nastavil pomocí Br signálu KBr detekcí bočních pásů, viz Frye a Maciel (Frye J. S. a Maciel G.E., J. Mag. Res.. 1982; 48:125). Pro každý experiment se použije přibližně 300 mg až 450 mg vzorku umístěného do válcového rotoru. Chemické posuny se vztahují k vnějšímu standardu, kterým je tetrakis (trimethylsilyl)silan (methylový signál při 3,50ppm) (Muntean J. V. a Stock L. J. J, Mag, Res., 1988; 76:54).
Tabulka 2 ukazuje NMR spektrum (v pevném stavu) pro krystalickou formu II atorvastatinu.
Tabulka 2
Přiřazení uhlíkových atomů a chemický posun pro krystalickou formu II atorvastatinu
| Přiřazení | Chemický posun |
| Spinový boční pás | 209,1 |
| Spinový boční pás | 206,8 |
| C12 nebo C25 | 181 (široké) |
| C12 nebo C25 | 163 (široké) |
| C16 | 161 (široké) |
| Aromatické uhlíky C2-C5, C13-C18, Cl 9C24, C27-C32 | 140,5 134.8 133.3 129,0 122.9 121.4 120,3 119,0 117,1 115.7 114.7 |
| C8, C10 | 68,0 67,3 |
| Spinový boční pás | 49,4 |
| Spinový boční pás | 48,9 |
| Methylenové uhlíky C6, C7, C9, Cil | 43,4 42,3 41,7 40,2 |
| C33 | 27,5 |
| C34 | 22,8 (široké) |
Krystalická forma II atorvastatinu může existovat jak v bezvodé, tak v hydratované formě. Hydratované formy jsou zpravidla ekvivalenty bezvodých forem a spadají rovněž do rozsahu vynálezu.
Vynález rovněž poskytuje způsob přípravy krystalické formy II atorvastatinu, který zahrnuje suspendaci atorvastatinu v rozpouštědlech za podmínek, které poskytují krystalickou formu II atorvastatinu.
Konkrétní podmínky, za kterých vzniká krystalická forma II atorvastatinu, lze stanovit empiricky a je pouze možné poskytnou způsob, který, jak se ukázalo, je vhodný pro praxi.
Takže pokud je například výchozím materiálem amorfní atorvastatin, kombinace amorfního atorvastatinu a jeho krystalické formy I nebo krystalická forma I atorvastatinu, potom lze požadovanou krystalickou formu II atorvastatinu získat suspendaci pevné látky v methanolu obsahujícím přibližně 40 % až 50 % vody prováděnou až do okamžiku, kdy se dosáhne kompletní konverze na požadovanou formu a následující filtrací.
Krystalickou formu I atorvastatinu lze připravit způsobem, který zahrnuje krystalizaci atorvastatinu z roztoku v rozpouštědle za podmínek, které poskytnou krystalickou formu I atorvastatinu. Přesné podmínky, za kterých dochází ke vzniku krystalické formy I atorvastatinu, lze určit empiricky a ukázalo se, že je pouze možné poskytnout celou řadu způsobů, které by byly vhodné pro praxi.
Krystalickou formu I atorvastatinu lze tedy například připravit krystalizaci za kontrolovaných podmínek. Zvláště výhodně lze připravit tuto krystalickou formu z vodného roztoku odpovídající
-6CZ 294695 B6 bazické soli, například soli alkalického kovu, například lithia, draslíku, sodíku apod., amoniaku nebo amonné soli; výhodně z vodného roztoku sodné soli přidáním vápenaté soli, například octanu vápenatého apod., nebo suspendováním amorfního atorvastatinu ve vodě. Zpravidla je výhodné použití hydroxylového korozpouštědla, například nízkého alkoholu, zejména methanolu apod.
Pokud je výchozím materiálem pro přípravu požadované krystalické formy I atorvastatinu roztok odpovídající sodné soli, potom výhodný způsob přípravy zahrnuje ošetření roztoku sodné soli ve vodě obsahujícího ne méně než přibližně 5 % obj./obj. methanolu, výhodně přibližně 5 % obj./obj. až 33 % obj./obj. methanolu, zvláště výhodně přibližně 10 % obj./obj. až 15 % obj./obj. methanolu, vodný roztok octanu vápenatého, výhodně za zvýšené teploty, tj. při teplotě dosahující až 70°C, například přibližně při 45 °C až 60 °C, zvláště výhodně přibližně při 47 °C až 52 °C. Výhodně je použití octanu vápenatého a zpravidla se použije 1 mol octanu vápenatého na 2 mol sodné soli atorvastatinu. Za těchto podmínek by měla být tvorba vápenaté soli, stejně jako krystalizace, výhodně prováděna za zvýšené teploty, například při teplotě, ležící ve výše zmíněném teplotním rozmezí.
Ukázalo se, že může být výhodné do výchozího roztoku, zahrnout rovněž malé množství methylZerc-butyletheru, například přibližně 7 % hmotn./hmotn. Často se ukazuje jako žádoucí přidání „zárodečných krystalů“ krystalické formy I atorvastatinu do krystalizačního roztoku za účelem dosažení konzistentní produkce krystalické formy I atorvastatinu.
Pokud je výchozím materiálem amorfní atorvastatin nebo kombinace amorfního atorvastatinu a jeho krystalické formy I, potom lze požadovanou krystalickou formu I atorvastatinu získat suspendací pevné látky ve vodě, obsahující přibližně až 40 % obj./obj., například přibližně 0 % obj./obj. až 20 % obj./obj., zvláště výhodně přibližně 5 % obj./obj. až 15 % obj./obj. korozpouštědla, například methanolu, ethanolu, 2-propanolu, acetonu apod., prováděnou až do okamžiku, kdy dojde k ukončení konverze na požadovanou formu, a následnou filtrací. Často se ukazuje jako žádoucí přidání „zárodečných krystalů“ krystalické formy I atorvastatinu do suspenze za účelem dosažení konzistentní produkce krystalické formy I atorvastatinu. Alternativně se vedou smáčený koláč obsahující v podstatě amorfní atorvastatin může ohřívat na zvýšené teploty, například na teplotu dosahující až 75 °C, zvláště výhodně na teplotu pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 65 °C do 70 °C až do okamžiku, kdy bylo přítomno podstatné množství krystalické formy I atorvastatinu, načež lze směs amorfního atorvastatinu a jeho krystalické formy I suspendovat výše popsaným způsobem.
Krystalická forma I atorvastatinu je podstatně snadnější pro izolaci než amorfní atorvastatin a může se po ochlazení filtrovat z krystalického média, mýt a sušit. Například filtrace 50 ml suspenze krystalické formy I atorvastatinu se ukončila během 10 s. Filtrace podobně velikého vzorku amorfního atorvastatinu trvala déle než jednu hodinu. Sloučeniny podle vynálezu lze připravit a podávat v celé řadě různých orálních a parenterálních dávkových forem. Sloučeniny podle vynálezu lze také podávat injektováním, tj. intravenózně, intramuskulárně, intrakutánně, subkutánně a intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat formou inhalace, například intranazálně. Odborníkům v daném oboru je zřejmé, že následující dávkové formy mohou jako účinnou složku obsahovat buď přímo zmíněné sloučeniny, nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny podle vynálezu.
Při přípravě farmaceutických kompozic sloučenin podle vynálezu lze použít farmaceuticky přijatelné nosiče, které mohou mít jak pevnou, tak i kapalnou formu. Pevnými přípravky jsou například prášky, tablety, pilulky, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou působit rovněž jako ředidla, aromatizující činidla, solubilizační činidla, lubrikanty, suspendační činidla, pojivá, konzervační látky, činidla dezintegrující tablety nebo jako zapouzdřující materiál.
V prášcích má nosič formu jemně rozptýlené pevné látky, která tvoří směs s jemně rozptýlenou účinnou složkou.
-7CZ 294695 B6
V tabletách je účinná složka smísena s nosičem, majícím nezbytné pojivové vlastnosti, ve vhodném poměru a homogenizována do požadovaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují 2 % nebo 10 % až přibližně 70 % účinné sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, želatina, tragant, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo apod. Výraz „příprava“, jak je zde uveden, zahrnuje formulaci účinné sloučeniny se zapouzdřovacím materiálem, kterým je nosič, v níž je účinná složka společně s dalšími nosiči nebo bez nich obklopena nosičem, který je s ní takto spojen. Jako pevné dávkové formy vhodné pro orální podání lze použít tablety, prášky, kapsle, pilulky, oplatky a pastilky.
Při přípravě čípků se nejprve roztaví vosk s nízkou teplotou tání, například směs glyceridů mastných kyselin nebo kokosové máslo, a účinná látka se, například mícháním, homogenně disperguje do roztaveného vosku. Roztavená homogenní směs se posléze nalije do formy majících běžnou velikost a nechá ochladit za účelem ztvrdnutí.
Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze, retenční průplachy a emulze, například vodný roztok nebo vodný roztok propylenglykolu. Kapalné přípravky určené pro parenterální injektáž mohou mít formu roztoku, například vodného roztoku polyethylenglykolu.
Vodné roztoky vhodné pro orální použití lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, aromatizujících činidel, stabilizačních činidel a zahušťovadel podle potřeby.
Vodné suspenze vhodné pro orální použití lze připravit dispergací jemně rozptýlené účinné složky ve vodě s viskózním materiálem, například s přírodní nebo syntetickou pryží, pryskyřicemi, methylcelulózou, natriumkarboxymethylcelulózou a dalšími dobře známými suspendačními činidly.
Vynález rovněž zahrnuje tuhé přípravky, které lze krátce před použitím převést na kapalné přípravky určené pro orální podání. Tyto kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou obsahovat kromě účinné složky barviva, aromatizující činidla, stabilizující činidla, pufr, přírodní a umělá sladidla, dispergační činidla, zahušťovadla, solubilizační činidla apod.
Farmaceutický přípravek představuje výhodně jednotkovou dávkovou formu. V této formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících vhodná množství účinné složky. Jednotkovou dávkovou formou může být balený přípravek, u kterého balení obsahuje oddělená množství přípravku, tvořená například balenými tabletami a kapslemi, a prášky v lahvičkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž samotná kapsle, tableta, oplatka nebo pastilka nebo jejich příslušný počet v zabalené formě.
Množství účinné složky v jednotkové dávkové formě se může pohybovat od 0,5 mg do 100 mg, výhodně od 2,5 mg do 80 mg, v závislosti na konkrétní aplikaci a potenci účinné složky. Kompozice může, pokud je to žádoucí, obsahovat další slučitelná terapeutická činidla.
V případě terapeutického použití, kdy se krystalická forma atorvastatinu použije farmaceutickým způsobem podle vynálezu jako hypolipidové a/nebo hypocholesterolové činidlo, se zmíněná krystalická forma podává v množství přibližně 2,5 mg až 80 mg denně. Denní dávka se výhodně pohybuje v rozmezí přibližně od 2,5 mg do 20 mg. Nicméně dávky se mohou lišit v závislosti na požadavcích pacienta, závažnosti jeho stavu a druhu použité sloučeniny. Určení konkrétní dávky v příslušné situaci je v kompetenci odborníka v daném oboru. Léčení se zpravidla zahajuje s dávkami, které jsou menší než optimální dávka sloučeniny. Posléze se dávka po malých přírůst
-8CZ 294695 B6 cích zvyšuje až do dosažení optimálního účinku. V praxi lze celkovou denní dávku rozdělit a podávat v případě potřeby v průběhu dne po částech.
Cílem následujících příkladů je neomezeným způsobem ilustrovat výhodné způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu. Následující příklady provedení vynálezu mají tedy pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Semivápenatá sůl kyseliny [7?-(7?*7?*j-2-(4-fluorfenyl)-3,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3fenykl—4-[(feny lamino)karbonylj-1 //-pyrrol-1 -heptanové (krystalická forma II atorvastatinu)
Příprava semivápenaté soli kyseliny 7ř*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,ó-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l/Z-pyrrol-l-heptanové (krystalická forma 1 atorvastatinu)
Způsob A
Směs (2jR-/raní)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-N,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4hydroxy-6-oxo-277-pyran-2-yl)ethyl]-lZ7-pyrrol-3-karboxamidu (atorvastatin lakton) (patent US 5 273 995) (75 kg), methyl-íerc.butyletheru (308 kg) a methanolu (190 1) se uvedla do reakce s vodným roztokem hydroxidu sodného (5,72 g v 950 1). Reakce probíhala při teplotě 48 °C až 58 °C 40 min až 60 min a poskytla sodnou sůl s otevřeným kruhem. Po ochlazení na 25 °C až 35 °C došlo k oddělení organické vrstvy a vodná vrstva se opět extrahovala methyl/erc.butyletherem (230 kg). Organická vrstva se oddělila a vodný roztok sodné soli nasycené methyl-terc.butyletherem se ohřál na 47 °C až 52 °C. Do tohoto roztoku se v průběhu alespoň 30 min přidal roztok semihydrátu octanu vápenatého (11,94 kg) rozpouštěného ve vodě (410 1). Krátce po přidání roztoku octanu vápenatého se směs naočkovala suspenzí krystalické formy I atorvastatinu (1,1 kg v 11 1 vody a 5 1 methanolu). Směs se nejprve ohřívala alespoň 10 min na teplotu 51 °C až 57 °C a posléze se ochladila na 15 °C až 40 °C. Takto ošetřená směs se přefiltrovala, promyla roztokem vody (300 1) a methanolu (150 1) a potom pouze vodou (450 1). Pevná látka se sušila při teplotě 60 °C až 70 °C ve vakuu po dobu 3 dnů až 4 dnů a poskytla krystalickou formu I atorvastatinu (72,2 kg).
Způsob B
Amorfní atorvastatin (9 g) a krystalická forma I atorvastatinu (1 g) se v průběhu 17 h při teplotě přibližně 40 °C vmíchal do směsi vody (170 ml) a methanolu (30 ml). Směs se přefiltrovala, propláchla vodou a po vysušení za sníženého tlaku při 70 °C poskytla krystalickou formu I atorvastatinu (7,7 g).
Směs amorfního atorvastatinu a jeho krystalické formy I (100 g) se suspendovala ve směsi methanolu (1200 ml) a vody (800 ml) a míchala 3 dny. Získaný materiál se přefiltroval a po vysušení za sníženého tlaku při teplotě 70 °C poskytl krystalickou formu II atorvastatinu.
Claims (9)
1. Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu mající rentgenový práškový difrakční vzor obsahující následující 2Θ hodnoty naměřené za použití CuKa záření: 8,533 a 9,040.
2. Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu podle nároku 1, kde rentgenový práškový difrakční vzor dále obsahuje následující 20 hodnoty naměřené za použitím CuKa záření: 17,120 až 17,360 (široké) a 20,502.
3. Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu podle nároku 2, kde rentgenový práškový difrakční vzor dále obsahuje následující 20 hodnoty naměřené za použití CuKa záření: 5,582, 7,384, 19,490 a 22,706 až 23,159 (široké).
4. Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu mající rentgenový práškový difrakční vzor obsahující následující 20 hodnoty naměřené za použití CuKa záření: 5,582, 7,384, 8,533, 9,040, 12,440 (široké), 15,771 (široké), 17,120 až 17,360 (široké), 19,490, 20,502, 22,706 až 23,159 (široké), 25,697 (široké) a 29,504.
5. Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu mající rentgenový práškový difrakční vzor obsahující alespoň jednu z následujících 20 hodnot naměřených za použití CuKa záření: 9,040 nebo 20,502.
6. Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu charakterizovaná 13C nukleárně magnetickorezonaněním spektrem v pevném stavu, které má následující chemické posuny vyjádřené v dílech na milion: 22,8 (široké), 27,5, 40,2, 41,7, 42,3, 43,4, 67,3, 68,0, 69,0, 70,6, 114,7, 115,7, 117,1, 119,0, 120,3, 121,4, 122,9, 129,0, 133,3, 134,8, 140,5, 161 (široké), 163 (široké) a 181 (široké).
7. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou formu II atorvastatinu nebo jeho hydrátu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem, ředidlem nebo nosičem.
8. Farmaceutický přípravek podle nároku 7 ve formě tablet, pilulek, dispergovatelných granulí, tobolek, kapslí, prášků, pastilek, čípků nebo retenčních průplachů.
9. Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků 1 až 6 pro použití v medicíně.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US145295P | 1995-07-17 | 1995-07-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ294695B6 true CZ294695B6 (cs) | 2005-02-16 |
Family
ID=21696090
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998121A CZ294108B6 (cs) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Krystalická forma I hydrátu atorvastatinuŹ tj@ semivápenaté soli kyseliny [R@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové |
| CZ2004631A CZ294695B6 (cs) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu II atorvastatinu a její použití v lékařství |
| CZ2004630A CZ294740B6 (cs) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Krystalická forma IV atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu IV atorvastatinu a její použití v lékařství |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1998121A CZ294108B6 (cs) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Krystalická forma I hydrátu atorvastatinuŹ tj@ semivápenaté soli kyseliny [R@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004630A CZ294740B6 (cs) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Krystalická forma IV atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu IV atorvastatinu a její použití v lékařství |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5969156A (cs) |
| EP (2) | EP0848705B1 (cs) |
| JP (4) | JP3296564B2 (cs) |
| KR (2) | KR100431038B1 (cs) |
| CN (1) | CN1087288C (cs) |
| AR (2) | AR003459A1 (cs) |
| AT (3) | ATE208375T1 (cs) |
| AU (1) | AU725424B2 (cs) |
| BG (1) | BG63630B1 (cs) |
| BR (1) | BR9609872A (cs) |
| CA (1) | CA2220018C (cs) |
| CO (1) | CO4700443A1 (cs) |
| CY (1) | CY2358B1 (cs) |
| CZ (3) | CZ294108B6 (cs) |
| DE (2) | DE69634054T2 (cs) |
| DK (2) | DK0848705T3 (cs) |
| EA (1) | EA000474B1 (cs) |
| EE (1) | EE03606B1 (cs) |
| ES (2) | ES2167587T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20002029B (cs) |
| HK (1) | HK1018052A1 (cs) |
| HR (1) | HRP960339B1 (cs) |
| HU (1) | HU223599B1 (cs) |
| IL (7) | IL128862A (cs) |
| MX (1) | MX9709099A (cs) |
| NO (1) | NO309898B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ312907A (cs) |
| PE (1) | PE1898A1 (cs) |
| PL (1) | PL193479B1 (cs) |
| PT (2) | PT848705E (cs) |
| RO (1) | RO120070B1 (cs) |
| SI (2) | SI0848705T1 (cs) |
| SK (1) | SK284202B6 (cs) |
| TW (1) | TW486467B (cs) |
| UA (1) | UA51661C2 (cs) |
| UY (2) | UY24285A1 (cs) |
| WO (1) | WO1997003959A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA966044B (cs) |
Families Citing this family (158)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| HRP960312B1 (en) | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| PL193479B1 (pl) * | 1995-07-17 | 2007-02-28 | Warner Lambert Co | Formy krystaliczne hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowanie |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| IN191236B (cs) | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| PT1535613E (pt) * | 1999-11-17 | 2010-10-04 | Teva Pharma | Processo de preparação de uma forma polimórfica de atorvastatina de cálcio |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| ES2258030T3 (es) | 1999-12-17 | 2006-08-16 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | Procedimiento para producir atorvastatina calcio cristalina. |
| JP2003517038A (ja) * | 1999-12-17 | 2003-05-20 | ワーナー・ランバート・リサーチ・アンド・ディベロップメント・アイルランド・リミテッド | 結晶質アトルバスタチン三水和物半カルシウム塩の工場規模での製造方法 |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| US6258767B1 (en) * | 2000-04-26 | 2001-07-10 | Colgate-Palmolive Co. | Spherical compacted unit dose softener |
| ATE260101T1 (de) | 2000-06-09 | 2004-03-15 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Stabilisierte pharmazeutisch wirksame zubereitung und diese enthaltende arzneizusammensetzung |
| US6806290B2 (en) | 2000-06-09 | 2004-10-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
| CN1535139A (zh) * | 2000-11-03 | 2004-10-06 | ������ҩ��ҵ����˾ | 阿伐他丁半钙形式ⅶ |
| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| KR20080036661A (ko) * | 2000-12-18 | 2008-04-28 | 큐비스트 파마슈티컬즈 인코포레이티드 | 정제된 리포펩티드의 제조 방법 |
| US20060014674A1 (en) | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
| PL365312A1 (en) * | 2000-12-27 | 2004-12-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline forms of atorvastatin |
| US6476235B2 (en) * | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| EP1734034A3 (en) | 2001-01-09 | 2007-01-03 | Warner-Lambert Company LLC | Carboxylic acid salts of beta-alanine esters or -amides |
| AUPR255401A0 (en) * | 2001-01-16 | 2001-02-08 | Novogen Research Pty Ltd | Regulation of lipids and/or bone density and compositions therefor |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| KR100609371B1 (ko) * | 2001-06-29 | 2006-08-08 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | Ｒ-(ｒ*,ｒ*)-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-페닐아미노)카르보닐-1ｈ-피롤-1-헵탄산 칼슘염 (2:1) (아토르바스타틴)의 결정질 형태 |
| CA2452678A1 (en) * | 2001-07-19 | 2003-01-30 | Pharmacia Corporation | Combination of eplerenone and an hmg coa reductase inhibitor |
| PL368647A1 (en) | 2001-07-30 | 2005-04-04 | Dr.Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium |
| US7074818B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| US20030114497A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-06-19 | Laman Alani | Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin |
| SK1402004A3 (sk) * | 2001-08-16 | 2005-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Spôsob prípravy vápenatých solí statinov |
| KR20040026705A (ko) * | 2001-08-16 | 2004-03-31 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 스타틴의 칼슘 염 형태의 제조 방법 |
| US6569887B2 (en) * | 2001-08-24 | 2003-05-27 | Dov Pharmaceuticals Inc. | (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake |
| US20060173064A1 (en) * | 2001-08-24 | 2006-08-03 | Lippa Arnold S | (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders |
| HU227124B1 (en) * | 2001-09-14 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin |
| US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| CZ296967B6 (cs) * | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| CN100406436C (zh) * | 2002-02-15 | 2008-07-30 | 特瓦制药工业有限公司 | 阿托韦兹他汀半钙结晶以及制备阿托韦兹他汀半钙形式ix的方法 |
| JP4422488B2 (ja) * | 2002-02-19 | 2010-02-24 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アトルバスタチンヘミカルシウム溶媒和物の脱溶媒和法及び有機溶媒を本質的に含まないアトルバスタチンヘミカルシウム |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| HUP0201083A2 (hu) * | 2002-03-28 | 2004-06-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Új atorvastatinsók és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| US20080081834A1 (en) | 2002-07-31 | 2008-04-03 | Lippa Arnold S | Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders |
| DE60315308T2 (de) * | 2002-08-06 | 2007-12-20 | Warner-Lambert Company Llc | Verfahren zum herstell von 5-(4-fluorphenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrol-3-carbonsäurephenylamid |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| CA2491051A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Morepen Laboratories Limited | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
| US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
| HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| CA2508871C (en) * | 2002-11-28 | 2008-09-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP1603554A1 (en) * | 2003-03-17 | 2005-12-14 | Japan Tobacco Inc. | Method for increasing the oral bioavailability of s-[2-([[1-(2-ethylbutyl)cyclohexyl]carbonyl]amino)phenyl]-2-methylpropanethioate |
| BRPI0409333A (pt) * | 2003-04-14 | 2006-04-25 | Warner Lambert Co | processo para a preparação de fenilamida do ácido 5-(4-fluorofenil)-1-[2-((2r,4r)-4-hidróxi-6-oxo-tetrahid ro-piran-2-il)etil]-2-isopropil-4-fenil-1h-pirrol-3-carb oxìlico |
| TWI393560B (zh) * | 2003-05-02 | 2013-04-21 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
| EP1626713A2 (en) * | 2003-05-16 | 2006-02-22 | Ambit Biosciences Corporation | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
| US20040242670A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-02 | Sonny Sebastian | Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| CA2539158A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of ['r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| EP1691803A1 (en) * | 2003-12-05 | 2006-08-23 | Warner-Lambert Company LLC | N-alkyl pyrroles as hmg-coa reductase inhibitors |
| EP1709008A1 (en) * | 2004-01-19 | 2006-10-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| US8158362B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
| PT1727795E (pt) | 2004-03-17 | 2012-04-11 | Ranbaxy Lab Ltd | Processo para a produção de atorvastatina cálcica na forma amorfa |
| WO2005090301A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of atorvastatin hemi calcium |
| KR20060133013A (ko) * | 2004-04-16 | 2006-12-22 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 신규 이미다졸 |
| US20070225353A1 (en) * | 2004-04-16 | 2007-09-27 | Pfizer, Inc. | Process for Forming Amorphous Atorvastatin |
| US7875731B2 (en) * | 2004-05-05 | 2011-01-25 | Pfizer Inc. | Salt forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)Carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid |
| HUE029911T2 (en) * | 2004-07-16 | 2017-04-28 | Lek Pharmaceuticals | Products of atorvastatin calcium oxidative degradation |
| CA2573771C (en) | 2004-07-20 | 2011-05-10 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta., .gamma.-dihydroxy-5-(1-menthylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| ES2262459T1 (es) * | 2004-07-22 | 2006-12-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Nuevas formas cristalinas de atorvastatina semicalcica y procedimientos para su preparacion. |
| US20070043100A1 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Hagen Eric J | Novel polymorphs of azabicyclohexane |
| JP2008510798A (ja) | 2004-08-27 | 2008-04-10 | バイオコン・リミテッド | 非晶質アトルバスタチンカルシウムのための方法 |
| CA2579997A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities |
| TW200630335A (en) | 2004-10-18 | 2006-09-01 | Teva Pharma | Processes for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium |
| KR20070067175A (ko) | 2004-10-28 | 2007-06-27 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | 무정형 아토르바스타틴 형성 방법 |
| WO2006048888A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Jubilant Organosys Limited | Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt |
| US20060100263A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Anthony Basile | Antipyretic compositions and methods |
| WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
| US20090208539A1 (en) * | 2004-11-22 | 2009-08-20 | Adel Penhasi | Stable atorvastatin formulations |
| AP2007003979A0 (en) * | 2004-11-23 | 2007-06-30 | Warner Lambert Co | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for thetreatment of lipidemia |
| EP1819319A1 (en) * | 2004-12-02 | 2007-08-22 | Warner-Lambert Company LLC | Pharmaceutical compositions of amorphous atorvastatin and process for preparing same |
| WO2006059210A2 (en) * | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Warner-Lambert Company Llc | Fused bicyclic pyrrols as hmg-coa reductase inhibitors |
| EP1671947A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-21 | Ratiopharm GmbH | Process for preparing pyrrole derivatives and intermediates |
| WO2006106372A1 (en) * | 2005-04-08 | 2006-10-12 | EGIS GYÓGYSZERGYÁR Nyilvánosan Müködö Részvénytársaság | New crystalline atorvastatin hemicalcium salt polymorph form |
| WO2007074406A2 (en) | 2005-07-11 | 2007-07-05 | Pharmena North America Inc. | Formulations for treatment of lipoprotein abnormalities comprising a statin a statin and a methylnicotinamide derivative |
| RU2008107336A (ru) * | 2005-07-27 | 2009-09-10 | Дов Фармасьютикал, Инк. (Us) | Новые 1-арил-з-азабицикло{3.1.0.} гексаны: получение и применение для лечения психоневрологических расстройств |
| US20070032665A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Srinivasulu Gudipati | Preparation of atorvastatin calcium form i |
| EP1928823B1 (en) | 2005-08-15 | 2014-10-08 | Arrow International Limited | Process for preparing crystalline sodium salt of ATORVASTATIN |
| CN101268047B (zh) | 2005-08-15 | 2012-11-07 | 箭锋国际有限公司 | 结晶和无定形阿托伐他汀钠 |
| WO2007030302A2 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-15 | Prescient Medical, Inc. | Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque |
| CA2547216A1 (en) | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| US8084488B2 (en) | 2005-11-21 | 2011-12-27 | Pfizer Inc. | Forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid magnesium |
| US8080672B2 (en) * | 2005-12-13 | 2011-12-20 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal form of atorvastatin hemi-calcium and processes for preparation thereof |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| US20090240064A1 (en) * | 2006-02-22 | 2009-09-24 | Venkata Panakala Rao Gogulapati | Crystalline form of atorvastatin hemi-calcium |
| US20080045725A1 (en) | 2006-04-28 | 2008-02-21 | Murry Jerry A | Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane |
| US20070265456A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| US20080096900A1 (en) | 2006-06-26 | 2008-04-24 | Amgen Inc. | Methods for treating atherosclerosis |
| US20090018182A1 (en) * | 2006-06-28 | 2009-01-15 | Sigalit Levi | Crystalline forms of atorvastatin |
| US7879585B2 (en) | 2006-10-02 | 2011-02-01 | Codexis, Inc. | Ketoreductase enzymes and uses thereof |
| US8138377B2 (en) * | 2006-11-07 | 2012-03-20 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use |
| US20080269348A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-10-30 | Phil Skolnick | Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use |
| US7834195B2 (en) | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| KR100878140B1 (ko) * | 2007-01-29 | 2009-01-12 | 한미약품 주식회사 | 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물 |
| PT103661B (pt) * | 2007-02-23 | 2010-09-07 | Hovione Farmaciencia S A | Processo de preparação de minociclina base cristalina |
| JP2010520273A (ja) * | 2007-03-02 | 2010-06-10 | ドン・ア・ファーム・カンパニー・リミテッド | ピロリルヘプタン酸誘導体の新規な結晶形態 |
| WO2008124121A1 (en) * | 2007-04-06 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters |
| AP2009005026A0 (en) * | 2007-04-09 | 2009-12-31 | Scidose Llc | Combinations of statins and anti-obesity agent |
| US20080249156A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones |
| WO2008153937A2 (en) * | 2007-06-06 | 2008-12-18 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Novel 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
| US9133159B2 (en) | 2007-06-06 | 2015-09-15 | Neurovance, Inc. | 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
| US20110142883A1 (en) * | 2007-07-20 | 2011-06-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts |
| ES2449483T3 (es) | 2007-07-26 | 2014-03-19 | Amgen, Inc | Enzimas lecitina-colesterol aciltransferasa modificadas |
| CA2700227A1 (en) | 2007-09-21 | 2009-04-02 | Epiphany Biosciences, Inc. | Valomaciclovir polymorphs |
| KR100813666B1 (ko) | 2007-10-23 | 2008-03-14 | (주)에이에스텍 | 콜레스테롤 합성 저해제로서 아토르바스타틴의 프로드럭 |
| DE102007052071A1 (de) * | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes Atorvastatin |
| US20090124817A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University | Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles |
| EP2285352A2 (en) * | 2008-05-13 | 2011-02-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Atorvastatin compositions |
| US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| WO2010113175A2 (en) | 2009-04-01 | 2010-10-07 | Matrix Laboratories Ltd | Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
| HUP1000299A2 (hu) | 2010-06-08 | 2012-02-28 | Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd | Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra |
| KR20120011249A (ko) * | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| US20130156720A1 (en) | 2010-08-27 | 2013-06-20 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| CA2805292A1 (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20r,25s)-2-methylene-19,26-dinor-1.alpha.,25-dihydroxyvitamin d3 in crystalline form |
| HU230737B1 (hu) | 2010-11-16 | 2018-01-29 | EGIS Gyógyszergyár Nyrt | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
| US20120165386A1 (en) * | 2010-12-27 | 2012-06-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral pharmaceutial composition of atorvastatin |
| US9050342B2 (en) | 2011-03-29 | 2015-06-09 | Pfizer Inc. | Beneficial effects of combination therapy on cholesterol |
| WO2013004591A1 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium |
| US20140206740A1 (en) | 2011-07-30 | 2014-07-24 | Neurovance, Inc. | Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters |
| RU2014124118A (ru) | 2011-11-15 | 2015-12-27 | Др. Редди'С Лабораторис Лтд. | Фармацевтические препараты, включающие аторвастатин и глимепирид |
| EP2788384B1 (en) | 2011-12-08 | 2017-08-09 | Amgen Inc. | Agonistic human lcat antigen binding proteins and their use in therapy |
| WO2013164257A1 (en) | 2012-04-30 | 2013-11-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New formulation |
| CN103483238B (zh) * | 2013-08-20 | 2014-12-31 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法 |
| CA2958898A1 (en) | 2014-09-15 | 2016-03-24 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways |
| ES2838925T3 (es) | 2015-02-27 | 2021-07-02 | Univ Leland Stanford Junior | Terapia de combinación para el tratamiento de la ateroesclerosis |
| CN104945300B (zh) * | 2015-06-17 | 2017-05-10 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法 |
| EP3184103A1 (en) | 2015-12-21 | 2017-06-28 | Hexal AG | Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof |
| US10600502B2 (en) | 2016-12-20 | 2020-03-24 | Astrazeneca Uk Ltd. | Systems and methods for dispensing a statin medication over the counter |
| KR101723783B1 (ko) * | 2017-02-24 | 2017-04-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| CA3063439A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-12-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Treatment of neuroinflammatory disease |
| EP3501502A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-26 | Midas Pharma GmbH | Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin |
| CN108558726A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-09-21 | 湖北广济药业股份有限公司 | 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法 |
| CN110776451B (zh) * | 2020-01-02 | 2020-05-22 | 湖南迪诺制药股份有限公司 | 一种i晶型阿托伐他汀钙的制备方法 |
| KR20210001641U (ko) | 2020-01-08 | 2021-07-16 | 주식회사 다마가산업 | 최소구성의 초저가 콘크리트 타설 레벨표시구 |
| EP4052695A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-07 | Midas Pharma GmbH | Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4456753A (en) | 1983-02-07 | 1984-06-26 | Pfizer Inc. | Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5316765A (en) * | 1989-09-07 | 1994-05-31 | Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research | Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies |
| JP3528186B2 (ja) | 1991-06-24 | 2004-05-17 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
| DE4235133A1 (de) | 1992-10-19 | 1994-04-21 | Bayer Ag | Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid |
| JP3254219B2 (ja) * | 1993-01-19 | 2002-02-04 | ワーナー−ランバート・コンパニー | 安定な経口用のｃｉ−９８１製剤およびその製法 |
| JP3623531B2 (ja) | 1993-06-07 | 2005-02-23 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法 |
| HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| PL193479B1 (pl) * | 1995-07-17 | 2007-02-28 | Warner Lambert Co | Formy krystaliczne hydratu atorwastatyny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca formę krystaliczną I hydratu atorwastatyny oraz jej zastosowanie |
| JP2003517038A (ja) | 1999-12-17 | 2003-05-20 | ワーナー・ランバート・リサーチ・アンド・ディベロップメント・アイルランド・リミテッド | 結晶質アトルバスタチン三水和物半カルシウム塩の工場規模での製造方法 |
| ES2258030T3 (es) | 1999-12-17 | 2006-08-16 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | Procedimiento para producir atorvastatina calcio cristalina. |
| KR100609371B1 (ko) | 2001-06-29 | 2006-08-08 | 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 | Ｒ-(ｒ*,ｒ*)-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-페닐아미노)카르보닐-1ｈ-피롤-1-헵탄산 칼슘염 (2:1) (아토르바스타틴)의 결정질 형태 |
-
1996
- 1996-07-08 PL PL324496A patent/PL193479B1/pl unknown
- 1996-07-08 DK DK96924368T patent/DK0848705T3/da active
- 1996-07-08 AU AU64842/96A patent/AU725424B2/en not_active Expired
- 1996-07-08 BR BR9609872A patent/BR9609872A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 DE DE69634054T patent/DE69634054T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 JP JP50671097A patent/JP3296564B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-08 DE DE69616808T patent/DE69616808T2/de not_active Revoked
- 1996-07-08 PT PT96924368T patent/PT848705E/pt unknown
- 1996-07-08 CZ CZ1998121A patent/CZ294108B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 NZ NZ312907A patent/NZ312907A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 RO RO98-00061A patent/RO120070B1/ro unknown
- 1996-07-08 MX MX9709099A patent/MX9709099A/es active IP Right Grant
- 1996-07-08 IL IL128862A patent/IL128862A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 EA EA199800130A patent/EA000474B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 AT AT96924368T patent/ATE208375T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 EE EE9800015A patent/EE03606B1/xx unknown
- 1996-07-08 IL IL12211896A patent/IL122118A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 ES ES96924368T patent/ES2167587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 PT PT01116338T patent/PT1148049E/pt unknown
- 1996-07-08 SK SK62-98A patent/SK284202B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 CN CN96195564A patent/CN1087288C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 CZ CZ2004631A patent/CZ294695B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 HU HU9900678A patent/HU223599B1/hu active IP Right Grant
- 1996-07-08 KR KR10-2002-7017608A patent/KR100431038B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 IL IL128864A patent/IL128864A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 ES ES01116338T patent/ES2233526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 EP EP96924368A patent/EP0848705B1/en not_active Revoked
- 1996-07-08 SI SI9630355T patent/SI0848705T1/xx unknown
- 1996-07-08 GE GEAP19964147A patent/GEP20002029B/en unknown
- 1996-07-08 CZ CZ2004630A patent/CZ294740B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 SI SI9630700T patent/SI1148049T1/xx unknown
- 1996-07-08 AT AT01116338T patent/ATE284868T1/de active
- 1996-07-08 DK DK01116338T patent/DK1148049T3/da active
- 1996-07-08 EP EP01116338A patent/EP1148049B1/en not_active Revoked
- 1996-07-08 CA CA002220018A patent/CA2220018C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 US US08/945,812 patent/US5969156A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 IL IL128865A patent/IL128865A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 KR KR10-1998-0700346A patent/KR100389518B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 WO PCT/US1996/011368 patent/WO1997003959A1/en active Application Filing
- 1996-07-16 AR ARP960103600A patent/AR003459A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-16 ZA ZA9606044A patent/ZA966044B/xx unknown
- 1996-07-16 HR HR960339A patent/HRP960339B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 AR ARP960103598A patent/AR003458A1/es unknown
- 1996-07-17 UY UY24285A patent/UY24285A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 CO CO96037514A patent/CO4700443A1/es unknown
- 1996-07-17 PE PE1996000539A patent/PE1898A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-08-07 UA UA98020824A patent/UA51661C2/uk unknown
- 1996-08-14 TW TW085109893A patent/TW486467B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-14 BG BG102187A patent/BG63630B1/bg unknown
- 1998-01-16 NO NO980207A patent/NO309898B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-30 UY UY24985A patent/UY24985A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 HK HK98113380A patent/HK1018052A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-17 JP JP2002008746A patent/JP4790194B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-06 CY CY0300022A patent/CY2358B1/xx unknown
-
2005
- 2005-07-25 AT AT0050505U patent/AT8453U1/de not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-08 IL IL177376A patent/IL177376A0/en not_active IP Right Cessation
- 2006-08-08 IL IL177377A patent/IL177377A0/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-02-09 IL IL203847A patent/IL203847A0/en not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-13 JP JP2011130841A patent/JP2011195592A/ja active Pending
-
2013
- 2013-12-19 JP JP2013262007A patent/JP2014051533A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294695B6 (cs) | Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu II atorvastatinu a její použití v lékařství | |
| CZ294109B6 (cs) | Krystalická forma III hydrátu atorvastatinuŹ semivápenaté soli kyseliny [}RB@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl@}}fenylaminoBkarbonylB@�H@pyrrol@�@heptanové | |
| JP2003073353A6 (ja) | 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| MXPA97009099A (en) | Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat | |
| EP0848704B1 (en) | Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
| JP2003073354A6 (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| JP2003073354A (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160708 |