DE60315308T2 - Verfahren zum herstell von 5-(4-fluorphenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrol-3-carbonsäurephenylamid - Google Patents

Verfahren zum herstell von 5-(4-fluorphenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrol-3-carbonsäurephenylamid Download PDF

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Description

  • QUERVERWEIS AUF VERWANDTE ANMELDUNGEN
  • Diese Anmeldung beansprucht den Nutzen der Priorität aus der provisorischen US-Anmeldung mit der Nummer 60/401,707, eingereicht am 6. August 2002.
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Ein Verfahren zum Herstellen von 5-(4-Fluorphenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-carbonsäurephenylamid, einem Schlüsselintermediat in der Synthese von Atorvastatin-Calcium, wird beschrieben.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • 5-(4-Fluorphenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydropyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrol-3-carbonsäurephenylamid (I) ist ein Schlüsselintermediat in der Synthese von Atorvastatin-Calcium (Lipitor®), auch bekannt unter der chemischen Bezeichnung [R-(R*,R*)]-2-(4-Fluorphenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrol-1-heptansäure-Calciumsalz (2:1)-Trihydrat. Atorvastatin-Calcium inhibiert die 3-Hydroxy-3-methylglutarylcoenzym-A-Reduktase (HMG-CoA-Reduktase) und ist somit als hypolipidämisches und/oder hypocholesterinämisches Mittel zweckmäßig.
  • Figure 00020001
  • Eine Anzahl von Patenten wurde erteilt, welche Atorvastatin sowie Verfahren und Schlüsselintermediate zum Herstellen von Atorvastatin offenbaren. Diese schließen Folgendes ein: die US-Patente mit den Nummern: 4,681,893, 5,273,995, 5,003,080, 5,097,045, 5,103,024, 5,124,482, 5,149,837, 5,155,251, 5,216,174, 5,245,047, 5,248,793, 5,280,126, 5,397,792, 5,342,952, 5,298,627, 5,446,054, 5,470,981, 5,489,690, 5,489,691, 5,510,488, 5,998,633, 6,087,511, 5,969,156, 6,121,461, 5,273,995, 6,476,235, 5,969,156 und 6,121,461.
  • Bestehende Herangehensweisen an die Herstellung von Schlüsselintermediat (I) wiesen einige Unzulänglichkeiten auf. Zum Beispiel beruhte eine Herangehensweise auf der Verwendung eines teuren chiralen Rohmaterials ((R)-4-Cyano-3-hydroxybuttersäureethylester) und einer diastereoselektiven Boranreduktion bei niedriger Temperatur.
  • Schema 1 fasst eine alternative Herangehensweise zusammen, die in US-Patent Nr. 6,476,235 offenbart ist. Die Hydrierung des β,δ-Diketoesters 2 in Gegenwart eines chiralen Rutheniumkatalysators unter sauren Bedingungen lief unter Erhalt des Diols 3 in mäßigen bis guten Ausbeuten und 1:1 syn:anti-Diastereoselektivität hinsichtlich der chiralen Zentren an C-3 und C-5 ab. Eine Anzahl zusätzlicher Umwandlungen sind dann erforderlich, um die Stereochemie des Zentrums bei C-3 in Di ol 3 wiederherzustellen, um das Schlüsselintermediat (I) bereitzustellen. Diese Stufen schließen Folgendes ein: (a) intramolekulare Cyclisierung von 3 unter Bereitstellung des Lactons 4; (b) Eliminierung von Wasser aus Lacton 4 unter Bereitstellung des α,β-ungesättigten Lactons 5; (c) Michael-Addition mit facialer Selektivität von Allyl- oder Benzylalkohol an das α,β-ungesättigte Lacton 5 unter Bereitstellung des gesättigten Lactons 6; und die Entfernung der Allyl- oder Benzylgruppierung in Lacton 6 über Hydrogenolyse stellte das Schlüsselintermediat (I) bereit.
  • Schema 1
    Figure 00030001
  • Als einleitende Sache („preliminary matter") sei genannt, dass die asymmetrische Hydrierung von Ketonen eine bekannte
  • Umwandlung in der organischen Synthese ist. Jedoch erhöht sich die Komplexität der Reaktion im Fall von 1,3,5-Tricarbonylsystemen und schlechte Ausbeuten und schlechte Stereoselektivitäten resultieren häufig daraus. Tatsächlich zeigten Untersuchungen von Saburi (Tetrahedron, 1997, 1993; 49) und Carpentier (Eur. J. Org. Chem. 1999; 3421) unabhängig niedrige bis mäßige Diastereo- und/oder Enantioselektivitäten für asymmetrische Hydrierungen bei Diketoestern.
  • Darüber hinaus macht die Tatsache, dass die in der Literatur offenbarten Verfahren Hochdruckhydrierungen und verlängerte Reaktionszeiten benötigen, die Vorgehensweisen allgemein unpraktisch und nicht zugänglich für Herstellungsverfahren in großem Maßstab, in welchen Sicherheit, Effizienz und Kosten kritische Überlegungen sind.
  • Als ein Ergebnis verbleibt ein Bedarf für eine Herangehensweise an die Herstellung von Schlüsselintermediat (I), die effizient, kostengünstig ist, mit einem Minimum an Umwandlungen abläuft und in guter Ausbeute und hohen Leveln an Diastereoselektivität auftritt.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Diese und andere Bedürfnisse werden durch die vorliegende Erfindung erfüllt, welche auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) gerichtet ist
    Figure 00050001
    umfassend:
    • (a) Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel (II) mit einem Übergangsmetallkatalysator, wie in Anspruch 1 definiert, einer Wasserstoffquelle und einer Base in einem Lösungsmittel unter Erhalt einer Verbindung der Formel (III):
      Figure 00050002
      worin: R1 definiert ist als -XR, wobei X O, S oder Se ist und R als Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Aryl oder Heteroaryl definiert ist, oder R1 -NR2R3 ist, wobei R2 und R3 unabhängig Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl oder Aryl sind oder R2 und R3 zusammengenommen -(CH2)4-, -(CH2)5 -(CH(R4)-CH2)3-, -(CH(R4)-CH2)4-, -(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-, -(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-, -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH2-, -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)- sind, wobei R4 Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen ist, A O, S oder NH oder NR ist, wobei R als Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Heteroaryl definiert ist;
    • (b) Umwandlung der Verbindung der Formel (III), worin R1 wie oben definiert ist, in eine Verbindung der Formel (IV) unter Verwendung einer Base;
      Figure 00060001
      und
    • (c) Inkontaktbringen der Verbindung der Formel (IV) mit einer Säure in einem Lösungsmittel unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I).
  • Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) bereit
    Figure 00070001
    umfassend:
    • (a) Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel (V) in einem Lösungsmittel mit einem Übergangsmetallkatalysator, einer Wasserstoffquelle und einer Base unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VI):
      Figure 00070002
      worin R'' als Me, Et oder t-Bu definiert ist;
    • (b) Umwandlung der Verbindung der Formel (VI), worin R'' wie oben definiert ist, in einer Verbindung der Formel (IV) unter Verwendung einer Base;
      Figure 00080001
      und
    • (c) Inkontaktbringen der Verbindung der Formel (IV) in einem Lösungsmittel mit einer Säure unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I).
  • Wie hierin offenbart, stellten wir überraschenderweise und unerwartet fest, dass die Diolester der vorliegenden Erfindung, (R)-7-[2-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptansäureester, direkt aus den entsprechenden 1,3,5-Tricarbonyl-Vorläufern in einer hochstereoselektiven Weise über eine milde und effiziente Ruthenium-katalysierte asymmetrische Transferhydrierungsreaktion unter Verwendung eines Übergangsmetallkatalysators mit chiralen nicht-racemischen Liganden erhalten werden kann. Die Reaktion verläuft mit guten Ausbeuten bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck. Das erfindungsgemäße Verfahren ist somit in großem Maßstab sicherer und effizienter als frühere Herangehensweisen, weil es den Bedarf an spezialisierter Hochdruckausrüstung und die Verwendung von Wasserstoffgas vermeidet. Weil die Transferhydrierungsreaktion mit hohen Leveln von syn-Diastereoselektivität abläuft, sind zusätzliche Umwandlungen, um die Stereochemie des C-3-Zentrums zu korrigieren, wie es in früheren Herangehensweisen der Fall war, nicht erforderlich und die Gesamtzahl der Stufen, die benötigt wird, um die Verbindung der Formel (II) in das Schlüsselintermediat (I) umzuwandeln, wird minimiert. Darüber hinaus vermeidet das erfindungsgemäße Verfahren die Verwendung eines teuren, chi ralen Rohmaterials ((R)-4-Cyano-3-hydroxybuttersäureethylester) und eine diastereoselektive Boranreduktion bei niedriger Temperatur, wie es in früheren Herangehensweisen an die Herstellung des Schlüsselintermediats (I) erforderlich war.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Definitionen
  • Der Begriff „Alkyl" bedeutet einen geraden oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und schließt zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl und dergleichen ein.
  • Der Begriff „Cycloalkyl" bedeutet einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen und schließt zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und dergleichen ein.
  • „Alkoxy" und „Thioalkoxy" sind O-Alkyl oder S-Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie oben für „Alkyl" definiert.
  • Der Begriff „Aryl" bedeutet einen aromatischen Rest, welcher eine Phenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, eine Phenylgruppe, substituiert mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, wie oben definiert, Alkoxy, wie oben definiert, Thioalkoxy, wie oben definiert, Halogen, Trifluormethyl, Dialkylamino, wie oben für Alkyl definiert, Nitro, Cyano,
    Figure 00090001
    wie oben für Alkyl definiert,
    Figure 00090002
    wobei n2 eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und Alkyl wie oben definiert ist, und
    Figure 00100001
    wie oben für Alkyl und n2 definiert, ist.
  • Der Begriff „Heteroaryl" bedeutet einen 5- und 6-gliedrigen heteroaromatischen Rest, der gegebenenfalls an einen Benzolring kondensiert sein kann, enthaltend 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, und schließt zum Beispiel einen heteroaromatischen Rest ein, der 2- oder 3-Thienyl, 2- oder 3-Furanyl, 2- oder 3-Pyrrolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, 2-Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, 1H-Indol-6-yl, 1H-Indol-5-yl, 1H-Benzimidazol-6-yl, 1H-Benzimidazol-5-yl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidiazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl oder 2- oder 5-Thiadiazolyl und dergleichen ist, gegebenenfalls substituiert mit einem Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, wie oben definiert, Alkoxy, wie oben definiert, Thioalkoxy, wie oben definiert, Halogen, Trifluormethyl, Dialkylamino, wie oben für Alkyl definiert, Nitro, Cyano,
    Figure 00100002
    wie oben für Alkyl definiert,
    Figure 00100003
    wobei n2 eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und Alkyl wie oben definiert ist, und
    Figure 00100004
    wie oben für Alkyl und n2 definiert.
  • Der Begriff „Aralkyl" bedeutet einen aromatischen Rest, gebunden an einen Alkylrest, wobei Aryl und Alkyl wie oben definiert sind, zum Beispiel Benzyl, Phenylethyl, 3-Phenylpropyl, (4-Chlorphenyl)methyl und dergleichen.
  • Beschreibung des erfindungsgemäßen Verfahrens
  • Das hierin offenbarte erfindungsgemäße Verfahren ist in Schema 2 abgebildet und beginnt bei Stufe (a) mit der Transfer hydrierung einer Verbindung der Formel (II) unter Bildung einer Verbindung der Formel (III). In Stufe (b) wird die
    Figure 00110001
    -Gruppierung (typischerweise ein Ester oder Amid) in der Verbindung der Formel (III) unter Bildung der Säure (IV) hydrolysiert. Schließlich stellt in Stufe (c) die Lactonisierung der Säure (IV) das Schlüsselintermediat (I) bereit.
  • Schema 2
    Figure 00110002
  • Als einleitende Anmerkung sei gesagt, dass die Carbonylgruppen in der Verbindung der Formel (II) in Schema 2 in der Ketoform gezeigt sind. Jedoch kann eine Verbindung der Formel (II) eine „Keto-Enol"-Tautomerie durchlaufen und somit in mehreren tautomeren Formen (II, II-a, II-b, II-c und II-d), welche unten gezeigt sind, vorliegen, wobei alle davon von der vorliegenden Erfindung umfasst werden.
  • Figure 00120001
  • Stufe (a)
  • Das erfindungsgemäße Verfahren beginnt mit der Transferhydrierung einer Verbindung der Formel (II) unter Bereitstellung einer Verbindung der Formel (III). In einer Ausführungsform ist R1 in einer Verbindung der Formel (II) als -XR definiert, wobei X O, S oder Se ist und R als Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Aryl oder Heteroaryl definiert ist, oder
    R1
    Figure 00120002
    ist, wobei R2 und R3 unabhängig Alkyl,
    Cycloalkyl,
    Arylalkyl oder
    Aryl sind, oder
    R2 und R3 zusammengenommen -(CH2)4-,
    -(CH2)5-,
    -(CH(R4)-CH2)3-,
    -(CH(R4)-CH2)4-,
    -(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-,
    -(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-
    -CH2-CH2-A-CH2-CH2-,
    -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH2-,
    -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)- sind,
    wobei R4 Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen ist, A O, S oder NH oder NR ist, wobei R als Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Heteroaryl definiert ist
  • In anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R1 in einer Verbindung der Formel (II) OMe, OEt oder OtBu.
  • In Stufe (a) von Schema 2 wird die Verbindung der Formel (II) mit einem Katalysator, wie zum Beispiel einem Übergangsmetallkatalysator mit chiralen nicht-racemischen Liganden, in Gegenwart einer Wasserstoffquelle und einer Base in Kontakt gebracht. „Inkontaktbringen" in Stufe (a) umfasst das Mischen der Verbindung der Formel (II), von Ameisensäure, Base und einem Übergangsmetallkatalysator in einem Lösungsmittel unter Bildung eines homogenen oder heterogenen Gemisches.
  • Das Lösungsmittel in Stufe (a) ist typischerweise ein wasserfreies oder wässriges polar aprotisches, polar protisches oder nicht-polares Lösungsmittel, ein Keton oder Hexan. Somit ist das Lösungsmittel in Stufe (a) Acetonitril, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Diethylether, Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol oder dergleichen oder Gemische oder Kombinationen davon in Gegenwart oder Abwesenheit von Wasser als Co-Solvens.
  • Die Konzentration der Verbindung der Formel (II) in dem Lösungsmittel in Stufe (a) ist allgemein 0,2 Molar bis 0,6 Mo lar. Typischerweise ist die Konzentration 0,3 Molar bis 0,5 Molar und vorzugsweise 0,35 bis 0,45 Molar.
  • Der Übergangsmetallkatalysator in Stufe (a) ist typischerweise ein chiraler, nicht-racemischer Übergangsmetallkatalysator. „Übergangsmetallkatalysator" bedeutet einen Katalysator, der von einem der Übergangsmetallelemente, wie sie in den Reihen 1B-8B des Periodensystems der Elemente bereitgestellt werden, abgeleitet ist. Der chirale, nicht-racemische Übergangsmetallkatalysator, der für eine Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren in Erwägung gezogen wird, schließt Katalysatoren ein, die von den Elementen Ruthenium, Rhodium, Iridium oder dergleichen abgeleitet sind.
  • Der chirale, nicht-racemische Übergangsmetallkatalysator wird hergestellt, indem ein Katalysatorvorläufer mit einem chiralen, nicht-racemischen Liganden in einem Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropanol oder dergleichen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Co-Solvens, zum Beispiel Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Toluol oder dergleichen, und einer Base, wie Triethylamin, gemäß den Verfahren, wie sie dem Fachmann verfügbar sind, umgesetzt wird.
  • Katalysatorvorläufer, die für eine Verwendung in den erfindungsgemäßen Verfahren in Erwägung gezogen werden, schließen [Dichloro-(1,5-cyclooctadien)]-ruthenium(II)-Oligomer, [RuCl2Benzol]2, [RuCl2p-Cymol]2, [RuCl2Mesitylen]2, [Dibromo-(1,5-cyclooctadien)]-ruthenium(II)-Dimer, [Bis-(2-methallyl)cycloocta-1,5-dien]-ruthenium(II)-Komplex, Pentamethylcyclopentadienyliridium(III)-chlorid-Dimer und Pentamethylcyclopentadienylrhodium(III)-chlorid-Dimer ein.
  • Chirale, nicht-racemische Liganden, die für eine Verwendung in dem erfindungsgemäßen Verfahren in Erwägung gezogen wer den, schließen chirale, nicht-racemische Diphosphinliganden, sowie chirale Diaminliganden ein. Derartige Liganden sind zum Beispiel von Noyori, Ryoji; Hashiguchi und Shohei in Acc. Chem. Res. (1997), 30(2), 97-102; oder von Palmer, Matthew J. und Wills, Martin in Tetrahedron: Asymmetry (1999), 10(11), 2045-2061, offenbart. Zum Beispiel können chirale Diaminliganden, chirale Aminoalkoholliganden verwendet werden, um den chiralen, nicht-racemischen Übergangsmetallkatalysator herzustellen. Chirale Diaminliganden schließen die Verbindungen 7 und 8 ein. Chirale Aminoalkoholliganden („alcohol amine ligands") schließen Norephedrin und dergleichen ein.
  • Figure 00150001
  • Jedoch kann jede Rhodium-, Iridium- oder Ruthenium (II)-Vorläufer/Diphosphin- oder /Diamin-Ligand-Kombination in der Transferhydrierungsreaktion von Stufe (a) eingesetzt werden.
  • Einmal hergestellt, wird der chirale, nicht-racemische Übergangsmetallkatalysator zu einem Gemisch, umfassend die Verbindung der Formel (II), die Wasserstoffquelle, Base und das Lösungsmittel, zugegeben. Die Wasserstoffquelle, die für eine Verwendung in dem erfindungsgemäßen Prozess in Erwägung gezogen wird, ist ausgewählt aus Isopropanol, Ameisensäure und Ammoniumformiat. Wenn Isopropanol als Wasserstoffquelle gewählt wird, ist es typischerweise in großem Überschuss vorhanden und wird mit NaOH als Base verwendet. Wenn Ameisensäure als Wasserstoffquelle gewählt wird, wird ein Amin als Base gewählt. Wenn Ammoniumformiat als Wasserstofftransfermittel gewählt wird, kann ein Überschuss an Ammoniak verwendet werden oder es können nur zwei Äquivalente einer Base, wie hierin beschrieben, verwendet werden. Typischerweise ist die Wasserstoffquelle, die in Stufe (a) in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt wird, Ameisensäure.
  • Wenn Ameisensäure als Wasserstoffquelle ausgewählt wird, wird, wie zuvor angegeben, typischerweise ein Amin als Base für die Transferhydrierungsreaktion von Stufe (a) gewählt. Die Aminbase ist typischerweise ausgewählt aus Triethylamin, Trimethylamin, Ethyldimethylamin, Tri-n-propylamin, Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminomethylpyridin, Diisopropylamin, Piperidin, Pyrrolidin, Tri-n-butylamin, 4-Methylmorpholin und dergleichen. Typischerweise ist die Aminbase jedoch Triethylamin.
  • In Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens betragen die molaren Äquivalente der Verbindung der Formel (II), der Wasserstoffquelle, der Base bzw. des Übergangsmetallkatalysators allgemein ein Äquivalent der Verbindung der Formel (II); 2,0 bis 2,5 Äquivalente der Wasserstoffquelle; 5 Äquivalente der Aminbase; und 0,05 bis 2 Molprozent des Übergangsmetallkatalysators.
  • Typischerweise betragen in Stufe (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens die molaren Äquivalente der Verbindung der Formel (II), der Wasserstoffquelle, der Base bzw. des Übergangsmetallkatalysators 1 Äquivalent der Verbindung der Formel (II); 2,1 bis 2,4 Äquivalente der Wasserstoffquelle; 4,1 bis 4,8 Äquivalente der Aminbase; und 1 Mol-% des Übergangsmetallkatalysators.
  • Das Gemisch aus Stufe (a), umfassend die Verbindung der Formel (II), den chiralen, nicht-racemischen Übergangsmetallka talysator, die Wasserstoffquelle, die Base und das Lösungsmittel, wird umgewälzt, zum Beispiel durch Einsetzen eines mechanischen Rührers, eines magnetischen Rührers oder eines anderen Umwälzungsmittels, das für den Fachmann verfügbar ist, bei einer Temperatur von 0 bis 50°C. Typischerweise ist die Temperatur 10 bis 40°C. Vorzugsweise ist die Temperatur 20 bis 30°C.
  • Der Druck in Stufe (a) ist allgemein Atmosphärendruck oder 0,9 bis 1,1 Atmosphären. Typischerweise ist der Druck 0,95 bis 1,05 Atmosphären. Vorzugsweise ist der Druck 0,99 bis 1,02 Atmosphären.
  • Das Gemisch aus Stufe (a) wird bei der oben bereitgestellten Temperatur und dem oben bereitgestellten Druck typischerweise gerührt oder anderweitig umgewälzt, bis die Reaktion vollständig ist, wie mittels Dünnschichtchromatographie oder einem beliebigen anderen geeigneten Überwachungsverfahren (gemessen), das für den Fachmann verfügbar ist. Allgemein reichen die Reaktionszeiten von 6 bis 24 Stunden. Typischerweise ist die Reaktionszeit für Stufe (a) von 12 bis 18 Stunden.
  • Wenn die Reaktion von Stufe (a) vollständig ist, wird das Lösungsmittel durch Destillation bei atmosphärischem oder vermindertem Druck entfernt, was die Verbindung der Formel (III) als Rest zurücklässt, welcher ohne weitere Aufreinigung in nachfolgenden Reaktionen verwendet werden kann oder mittels Säulenchromatographie oder mittels anderer geeigneter Mittel, die dem Fachmann bekannt sind, aufgereinigt werden kann.
  • Stufe (b)
  • Die Stufe (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens ist in US-Patent Nr. 6,476,235 offenbart. In Stufe (b) wird die Ester- oder Amidgruppierung in der Verbindung der Formel (III) in einem Lösungsmittel unter basischen Bedingungen in eine Säuregruppierung in Verbindung (IV) umgewandelt. Somit wird der Ester zum Beispiel in wässrigem Methanol-Tetrahydrofuran oder dergleichen gelöst und er wird mit KOH behandelt. Alternativ kann der Ester in wässrigem THF oder einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Dichlormethan, und einem Phasentransferkatalysator gelöst werden. Derartige Verfahren und Bedingungen sind bekannt und für den Fachmann leicht verfügbar.
  • Stufe (c)
  • Die Stufe (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens ist in US-Patent Nr. 6,476,235 offenbart und stellt 1 bereit, welches ein zweckmäßiger Vorläufer bzw. Precursor von Atorvastatin ist. Die Lactonisierung der Verbindung (IV) in Stufe (c) des erfindungsgemäßen Verfahrens verläuft in Gegenwart einer wässrigen Säure unter Bereitstellung des Schlüsselintermediats (I). Zum Beispiel wird somit die Säure in Toluol in Gegenwart einer katalytischen Menge HCl gerührt.
  • BEISPIELE
  • Die folgenden Beispiele sollen verschiedene Ausführungsformen der Erfindung veranschaulichen und sie sollen den Rahmen davon nicht einschränken.
  • BEISPIEL 1
  • Herstellung von (3R,5R)-7-[2-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptansäure-t.-Butylester (VI-A)
    Figure 00190001
  • Ein mit Argon inert gemachter („argon inerted") Reaktor wurde mit 7-[2-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoylpyrrol-1-yl]-3,5-dioxoheptansäure-t.-Butylester (V-A, 100,0 mmol, hergestellt, wie in US-Patent Nr. 6,476,235 angegeben) und Toluol (245 ml) beschickt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde Triethylamin (55 ml) zugegeben, gefolgt von der langsamen Zugabe von Ameisensäure (7,5 ml). Das Gefäß und sein Inhalt wurden über drei Vakuum/Argonspül(schritte) entgast. Unter einem stetigen Argonfluss wurde der Komplex von Ruthenium, [N-[(1R,2R)-2-(amino-κN)-1,2-diphenylethyl]-4-methylbenzolsulfonamidato-κN]-chloro-[(1,2,3,4,5,6-η)-1,3,5-trimethylbenzol]-, (1,25 g) zugegeben und das Gefäß und sein Inhalt wurden über einen Vakuum/Argonspül(schritt) entgast. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden lang gerührt und zu einem schaumigen Feststoff kondensiert („condensed"). Der rohe (3R,5R)-7-[2-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptansäure-t.-Butylester kann ohne Aufreinigung durch die nachfolgenden Stufen geführt werden oder er kann gegebenenfalls über Flash-Säulenchromatographie an Silicagel unter Elution mit Ethylacetat-Heptan-Gemischen isoliert werden. HPLC-Analyse (YMC ODS AQ S5; 1 ml/min; 30°C; 254 nm: CH3CN/H2O G/.1% Ameisensäure, 60:40 (0-5 min) bis 100:0 (15-22 min) bis 60:40 (25 min)) zeigte ein syn:anti-Verhältnis von 6:1 (tr(syn) = 13,9 min, tr(anti) == 13,5 min).
  • BEISPIEL 2
  • (3R,5R)-7-[2-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptansäure (IV)
  • Der rohe (3R,5R)-7-[2-(4-Fluorphenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptansäure-t.-Butylester (VI-A) wurde unter Verwendung eines Überschusses von KOH/MeOH/Wasser in die Säure umgewandelt, gefolgt von Lactonisierung in Toluol mit katalytischem HCl. tR(3R,5R) = 26,97 min/tR(3S,5S) = 33,8 min, tR(3R,5S) = 38,1 min/tR(3S,5R) = 61,0 min aus der chiralen HPLC-Analyse (Chiral-Cel OF; 1 ml/min; 60°C; 254 nm; 20% IPA: Hexane) zeigten einen Enantiomerenüberschuss des syn-Isomers von 85%, wobei die (R,R)-Konfiguration bevorzugt war.

Claims (12)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
    Figure 00210001
    umfassend: (a) Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel (II) mit einem Übergangsmetallkatalysator, einer Wasserstoffquelle und einer Base in einem Lösungsmittel unter Erhalt einer Verbindung der Formel (III):
    Figure 00210002
    worin: R1 definiert ist als -XR, wobei X O, S oder Se ist und R als Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Aryl oder Heteroaryl definiert ist, oder R1 -N(R2)(R3) ist, wobei R2 und R3 unabhängig Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl oder Aryl sind oder R2 und R3 zusammengenommen -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH(R4)-CH2)3-, -(CH(R4)-CH2)4-, -(CH(R4)-(CH2)2-CH(R4))-, -(CH(R4)-(CH2)3-CH(R4))-, -CH2-CH2-A-CH2-CH2-, -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH2-, -CH(R4)-CH2-A-CH2-CH(R4)- sind, wobei R4 Alkyl mit eins bis vier Kohlenstoffatomen ist, A O, S oder NH oder NR ist, wobei R als Alkyl, Aryl, Arylalkyl oder Heteroaryl definiert ist; (b) Umwandlung der Verbindung der Formel (III), worin R1 wie oben definiert ist, in eine Verbindung der Formel (IV) unter Verwendung einer Base in wässrigem Methanol;
    Figure 00220001
    und (c) Inkontaktbringen der Verbindung der Formel (IV) mit einer Säure in einem Lösungsmittel unter Erhalt einer Verbindung der Formel (I); wobei der Übergangsmetallkatalysator von Ir, Ru oder Rh abgeleitet ist und hergestellt wird aus einem Übergangsmetallkatalysatorvorläufer, ausgewählt aus [Dichloro-(1,5-cyclooctadien)]-ruthenium(II)-Oligomer, [RuCl2Benzol]2, [RuCl2p-Cymol]2, [RuCl2Mesitylen]2, [Dibromo-(1,5-cyclooctadien)]-ruthenium(II)-Dimer, [Bis-(2-methallyl)cycloocta-l,5-dien]-ruthenium(II)-Komplex, Pentamethylcyclopentadienyliridium(III)-chlorid- Dimer und Pentamethylcyclopentadienylrhodium(III)-chlorid-Dimer und einem chiralen, nicht-racemischen Liganden, der ein chiraler Diaminligand oder ein chiraler Alkoholaminligand ist, ausgewählt aus Norephedrin oder den Verbindungen 7 oder 8
    Figure 00230001
    und worin in der Definition von R oder R3: Alkyl ein gerader oder verzweigter C1-C8-Kohlenwasserstoffrest ist, Cycloalkyl ein gesättigter C3-C8-Kohlenwasserstoffring ist, Aryl ein aromatischer Rest ist, der eine Phenylgruppe oder eine Phenylalkylgruppe ist, in der Alkyl wie oben definiert ist, Heteroaryl ein 5- oder 6-gliedriger heteroaromatischer Rest ist, der gegebenenfalls an einen Benzolring, enthaltend 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, O und S, kondensiert sein kann, Arylalkyl ein Arylrest ist, der an einen Alkylrest gebunden ist, wobei Aryl und Alkyl wie oben definiert sind, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist und das Heteroaryl gegebenenfalls monosubstituiert ist, wobei der/die Substituent/en ausgewählt ist/sind aus Alkyl, Alkoxy, Thioalkoxy, Halogen, Trifluormethyl, Dialkylamino, Nitro, Cyano, -C(=O)N(Alkyl)2, -(CH2)n2-N(Alkyl)2- und -(CH2)n2-N(Alkyl)-C(=O)-alkyl, wobei n2 eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist, Alkyl wie oben definiert ist und Alkoxy und Thioalkoxy O-Alkyl bzw. S-Alkyl sind, wobei Alkyl ein gerader oder verzweigter C1-C6-Kohlenwasserstoffrest ist.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Inkontaktbringen in Stufe (a) das Mischen der Verbindung der Formel (I), von Ameisensäure, Base und Übergangsmetallkatalysator in einem Lösungsmittel unter Bildung eines homogenen oder heterogenen Gemisches umfasst, wobei das Lösungsmittel ein wässriges oder wasserfreies polar aprotisches, polar protisches oder nicht-polares Lösungsmittel, ausgewählt aus Aceton, Pentan, Hexan, Methylethylketon, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Diethylether, Methylenchlorid, Chloroform, Methanol, Ethanol, Isopropanol und Toluol, Acetonitril, Ethylacetat, Wasser und Gemischen und Kombinationen davon, ist.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei in der Verbindung der Formel (II) oder (III) R1 als -XR definiert ist, wobei X O ist und R wie in Anspruch 1 definiert ist.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei in der Verbindung der Formel (II) oder (III) R1 als -XR definiert ist, wobei X O und R Alkyl ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei in der Verbindung der Formel (II) oder (III) R1 OMe, OEt oder Ot-Bu ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Übergangsmetallkatalysator in Stufe (a) Ruthenium, [N-[(1R,2R)-2-(amino-κN)-1,2-diphenylethyl]-4-methylbenzolsulfonamidato-κN]-chloro-[(1,2,3, 4,5,6-η)-1,3,5-trimethylbenzol]- ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Wasserstoffquelle in Stufe (a) ausgewählt ist aus Ameisensäure, Ammoniumformiat und Isopropanol, die Base in Stufe (a) eine Aminbase ist, ausgewählt aus Triethylamin, Trimethylamin, Ethyldimethylamin, Tri-n-propylamin, Diisopropylethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Lutidin, Collidin, 4-Dimethylaminomethylpyridin, Diisopropylamin, Tri-n-butylamin, 4-Methylmorpholin, Piperidin und Pyrrolidin.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Konzentration der Verbindung der Formel (II) in dem Lösungsmittel in Stufe (a) 0,2 Molar bis 0,6 Molar ist, und die molaren Äquivalente der Verbindung der Formel (II), der Wasserstoffquelle, der Base und des Übergangsmetallkatalysators sind: 1 Äquivalent der Verbindung der Formel (II); 2,0 bis 2,5 Äquivalente der Wasserstoffquelle; 4,0 bis 5,0 Äquivalente der Aminbase; und 0,05 bis 2 Molprozent des Übergangsmetallkatalysators.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Konzentration der Verbindung der Formel (II) in dem Lösungsmittel in Stufe (a) 0,35 Molar bis 0,45 Molar ist, und die molaren Äquivalente der Verbindung der Formel (II), der Wasserstoffquelle, der Base und des Übergangsmetallkatalysators sind: 1 Äquivalent der Verbindung der Formel (II); 2,1 bis 2,4 Äquivalente der Wasserstoffquelle; 4,1 bis 4,8 Äquivalente der Aminbase; und 1 Molprozent des Übergangsmetallkatalysators.
  10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktionstemperatur in Stufe (a) 0 bis 50°C ist, der Reaktionsdruck von Stufe (a) 0,9 bis 1,1 Atmosphären ist und die Reaktionszeit von Stufe (a) 6 bis 24 Stunden ist.
  11. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktionstemperatur in Stufe (a) 20 bis 30°C ist, der Reaktionsdruck von Stufe (a) 0,95 bis 1,05 Atmosphären ist und die Reaktionszeit von Stufe (a) 12 bis 18 Stunden ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 1, wobei Stufe (a) das Inkontaktbringen einer Verbindung der Formel (V) mit einem Übergangsmetallkatalysator, einer Wasserstoffquelle und einer Base in einem Lösungsmittel unter Erhalt einer Verbindung der Formel (VI) umfasst:
    Figure 00260001
    worin R'' als Me, Et oder t-Bu definiert ist.
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2494269A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
AU2004228463A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-21 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
GEP20084406B (en) 2003-05-30 2008-06-25 Ranbaxy Lab Ltd Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
JP4077863B1 (ja) 2007-05-31 2008-04-23 タヒボジャパン株式会社 抗癌活性を有する光学活性２−（１−ヒドロキシエチル）−５−ヒドロキシナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの製法
CN101205209B (zh) * 2007-12-25 2010-06-02 浙江新东港药业股份有限公司 一种阿伐他汀中间体的精制方法
US9334266B2 (en) 2009-09-04 2016-05-10 The University Of Toledo Catalysts and related processes for producing optically pure beta-lactones from aldehydes and compositions produced thereby
CN106083656B (zh) * 2016-06-20 2018-11-13 连云港笃翔化工有限公司 一种地瑞那韦关键中间体的合成方法

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US509045A (en) * 1893-11-21 passburg
US4681893A (en) * 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5216174A (en) * 1988-02-22 1993-06-01 Warner-Lambert Co. Process for trans-6-[12-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5003080A (en) * 1988-02-22 1991-03-26 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5149837A (en) * 1988-02-22 1992-09-22 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5124482A (en) * 1988-02-22 1992-06-23 Warner-Lambert Company Process for trans-6-(2-substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5097045A (en) * 1989-02-01 1992-03-17 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US5245047A (en) * 1988-02-22 1993-09-14 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI94339C (fi) * 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US5248793A (en) * 1990-10-17 1993-09-28 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4R-cis)-1,1-dimethylethyl 6-iodomethyl or 6-(phenyl-substituted)sulfonyloxymethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5103024A (en) * 1990-10-17 1992-04-07 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (4r-cis)-1,1-dimethylethyl 6-cyanomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxane-4-acetate
US5155251A (en) * 1991-10-11 1992-10-13 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of (5R)-1,1-dimethylethyl-6-cyano-5-hydroxy-3-oxo-hexanoate
US5298627A (en) * 1993-03-03 1994-03-29 Warner-Lambert Company Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
BR9609872A (pt) * 1995-07-17 1999-03-23 Warner Lambert Co Hemi sal de cálcio de ácido (R-(R*R*)]-2-(4-fluorfenil-)-beta delta-diidróxi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4- [(fenilamino) carbonil]-1H- pirrol-1heptanóico (atorvasta-tina)c ristalino
HRP960313B1 (en) * 1995-07-17 2002-08-31 Warner Lambert Co Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1)
US6087511A (en) * 1996-07-16 2000-07-11 Warner-Lambert Company Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1)
TR199900191T2 (xx) * 1996-07-29 1999-04-21 Warner-Lambert Company (S)-3,4-Dihidroksibutirik asitin korumal� esterlerinin sentezi i�in geli�tirilmi� proses.
CN1390192A (zh) * 1999-10-18 2003-01-08 三星精密化学株式会社 手性酯的制备方法
US6476235B2 (en) * 2001-01-09 2002-11-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide
US6562201B2 (en) * 2001-06-08 2003-05-13 Applied Semiconductor, Inc. Semiconductive polymeric system, devices incorporating the same, and its use in controlling corrosion
CA2494269A1 (en) * 2002-08-06 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide

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