DE60222574T2 - Verfahren zur herstellung einer beta-ketoesterverbindung - Google Patents

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Description

  • Technischer Bereich
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung einer β-Ketoesterverbindung der folgenden Formel (1):
    Figure 00010001
    worin
    R1 C1-C4-Alkyl oder Benzyl ist,
    X und Y jeweils Cl, F, oder NO2 bedeuten, und
    Q C-H, C-F, C-NO2 oder N bedeutet, die ein vorteilhaftes Zwischenprodukt für die Synthese von solchen Chinolinantibiotika, wie Ciprofloxacin, Levofloxacin, Gemifloxacin Trovafloxacin usw., ist.
  • Die von der oben genannten Verbindung der Formel (1) erhaltenen Chinolinantibiotika weisen eine hohe antibakterielle Wirksamkeit auf und werden daher vorteilhafter Weise als therapeutisches Mittel für bakterielle Infektionen von Mensch oder Tier.
  • Technologischer Hintergrund
  • Die Verbindung der Formel (1) wurde hergestellt mittels eines drei-stufigen Verfahrens, wie im folgenden Reaktionsschema 1 gezeigt. Reaktionsschema 1
    Figure 00020001
    worin
    R1, X, Y und Q wie oben definiert sind,
    R ein Metall, H oder R1 ist, und
    HA eine Säure bedeutet.
  • Gemäß obigen Reaktionsschemas 1 wird die Nitrilgruppe der Verbindung (2) in eine Carboxylgruppe durch eine Hydrolysereaktion (siehe EP Patent Nr. 0 333 020 A2 , 1989; US Patent 5,204,478 , 1993) umgewandelt und die erhaltene Verbindung (3) mit Thionylchlorid umgesetzt, um die Acylchloridverbindung (4) zu erhalten. Die Verbindung (4) wird mit Diethylmalonat und Magnesiumethoxid (siehe Chem. Pharm. Bull. Jpn., 1990, 38, 3211), oder mit Ethylmalonsäure und n-Butyllithium (siehe J. Med. Chem., 1986, 29, 2363), oder mit Kaliumethylmalonat und Methylmagnesiumbromid, oder mit Kaliumethylmalonat, Lithiumchlorid und Chlorotrimethylsilan (siehe veröffentlichte koreanische Patentanmeldung Nr. 08-47902 ) oder mit Magnesiumchlorid und Kaliumethylmalonat (siehe: J.Org. Chem., 1985, 50, 2622; Synthesis., 1993, 290; Org. Prep. Proc. Int., 1997, 29, 231; EP Patent Nr. 0 449 445 A2 , 1991) umgesetzt, um die β-Ketoverbindung (1) zu erhalten.
  • Zusätzlich offenbart US 5,380,860 ein Verfahren zur Herstellung eines β-Ketoesters, der zur Herstellung von Chinolinantibiotika einsetzbar ist.
  • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegenden Erfinder versuchten das oben genannte drei-stufige Verfahren zu verbessern und die Verbindung der Formel (1) mittels eines vorteilhafteren und effektiveren Verfahrens herzustellen. Die Erfinder erwarteten, dass das oben genannte drei-stufige Verfahren vereinfacht werden kann zu einem Ein-Topf-Verfahren, wenn die Blaise-Reaktion (siehe: J.Org. Chem., 1993, 48, 3833) angewendet wird.
  • Bei der allgemein bekannten Blaise-Reaktion muss das in der Reaktion eingesetzte metallische Zink vorher in einem getrennten Aktivierungsschritt aktiviert werden. Die typische Aktivierungsmethode ist ein kompliziertes Verfahren, worin das metallische Zink mit einer wässerigen Säurelösung gewaschen, gefiltert, mit einem organischen Lösungsmittel gewaschen und dann getrocknet wird (siehe: Tetrahedron, Assymetry, 1998, 9, 805; J. Org. Chem., 1983, 48, 3833). Da weiters das metallische Zink in 5- bis 15-facher molarer Menge und Alkyl α-Haloacetat in 3- bis 5-facher molarer Menge verwendet werden, werden eine große Menge an Nebenprodukten gebildet. Daher ist es nicht zweckmäßig, dieses Verfahren zur Massenproduktion zu verwenden.
  • So untersuchten die vorliegenden Erfinder in extensiver Weise, die oben erwähnten Probleme der Blais-Reaktion zu lösen. Als Ergebnis haben die vorliegenden Erfinder herausgefunden, dass, wenn das metallische Zunik in situ durch Zugabe einer katalytischen Menge einer organischen Säure zur Reaktionslösung aktivirt wird, der komplizierte Trennungsschritt zur Aktivierung des metallischen Zinks vermieden werden kann und die entsprechenden, in der Reaktion verwendeten Mengen von metallischem Zink und Alkyl α-Haloacetat auf eine äquimolare bis zweifach-molare Menge bezogen auf das Ausgangsmaterial mit gleichbleibender Reproduzierbarkeit verringert werden können. Auf diese Weise wird die vorliegende Erfindung vollständig abgeschlossen.
  • Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein wirksames Verfahren zu schaffen zur Herstellung der β-Ketoesterverbindung der Formel (1). Diese Aufgabe wird erreicht mittels des Verfahrens gemäß Anspruch 1.
  • Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend detaillierter dargelegt.
  • Beste Ausführungsform der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (1):
    Figure 00040001
    worin R1, X, Y und Q wie oben definiert sind, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine Nitrilverbindung der folgenden Formel (2):
    Figure 00040002
    in welcher X, Y und Q wie oben definiert sind, in einem Lösungsmittel in Gegenwart von metallischem Zink und einer katalytischen Menge einer organischen Säure oder eines Derivates hiervon mit einer Alkyl α-haloacetatverbindung der folgenden Formel (5):
    Figure 00040003
    worin R1 wie oben definiert ist und W Br oder J bedeutet, umgesetzt und dann in Gegenwart einer wässerigen Säurelösung hydrolysiert wird.
  • Das obige Verfahren gemäß vorliegender Erfindung weist die Vorteile auf, das frühere drei-stufige Herstellungsverfahren auf eine Ein-Topf-Reaktion unter Anwendung der Blaise-Reaktion (siehe J.Org. Chem., 1983, 48, 3833) zu vereinfachen und gleichzeitig die ökonomischen Vorteile zu erhöhen durch Schaffung einer konsistenten Ausbeute und Verringerung der eingesetzten Mengen an metallischem Zink und α-Haloacetat durch direkte Aktivierung des metallischen Zinks in einer neuen Weise in der Reaktionslösung.
  • Die vorliegenden Erfinder haben herausgefunden, dass die Nitrilverbindung der Formel (2) mit aktiviertem metallischem Zink und Alkyl α-haloacetatverbindung der Formel (5) umgesetzt wird unter Bildung einer Enaminoesterverbindung, wie im folgenden Reaktionsschema 2 dargestellt, und dieses Enaminoesterzwischenprodukt mit der wässerigen Säurelösung behandelt wird unter Bildung der gewünschten β-Ketoesterverbindung der Formel (1).
  • Reaktionsschema 2
    Figure 00050001
  • Im Verfahren der vorliegenden Erfindung wird zuerst eine katalytische Menge einer organischen Säure dem metallischen Zink in einem Lösungsmittel zugesetzt, worauf unter Rückfluss gerührt wird, um das metallische Zink zu aktivieren. Hierauf werden die Nitrilverbindung der Formel (2) und nachfolgend die Alkyl α-haloacetatverbindung der Formel (5) tropfenweise zugesetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird die erhaltene Mischung einer Hydrolysereaktion unter Verwendung einer wässerigen Säurelösung unterworfen, um die gewünschte Verbindung der Formel (1) zu erhalten.
  • Die spezifischen Reaktionsbedingungen werden unten im Detail erläutert.
  • Als Lösungsmittel können eines oder mehrere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol und Ether verwendet werden. Tetrahydrofuran ist das bevorzugteste im Hinblick auf Reinheit und Ausbeute.
  • Die Alkyl α-haloacetatverbindung der Formel (5) wird tropfenweise über 0,5 bis 2 Stunden zugesetzt und die zufriedenstellendste Reinheit und Ausbeute werden erhalten, wenn die Dauer der tropfenweisen Zugabe im Bereich von 1 bis 1,5 Stunden beträgt. Es wird bevorzugt, die Verbindung der Formel (5) in äquimolarer bis zweifach-molarer Menge bezogen auf die Verbindung der Formel (2) zu verwenden. Insbesondere wird die Verbindung der Formel (5) bevorzugt verwendet, worin R1 C1-C4-Alkyl ist, wobei Isopropylhaloacetat unter diesen eine bessere Ausbeute als Methyl- oder Ethylhaloacetat ergeben. Jedoch ist t-Butylhaloacetat besser als Isopropylhaloacetat.
  • Das metallische Zink wird vorzugsweise in Form von Staub oder Pulver verwendet und insbesondere in äquimolarer bis zweifach-molarer Menge bezogen auf die Verbindung der Formel (2). Das metallische Zink wird mit dem Lösungsmittel unter Rückfluss im Allgemeinen bei der Temperatur im Bereich von 60 bis 120°C gerührt. Als dem aktivierten metallischen Zink zuzusetzende(s) organische Säure oder Derivat hiervon werden vorzugsweise verwendet eine(s) oder mehrere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RCO2H2, RSO3H2, RCO2TMS, RSO3TMS und (RSO3)2NH, (worin R gesättigtes Alkyl, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder ungesättigtes Aryl ist, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat und das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist. Die organische Säure wird vorzugsweise in einer katalytischen Menge, d.h. 0,001- bis 0,1-fache molare Menge bezogen auf die Verbindung der Formel (2) verwendet.
  • In der Hydrolysestufe des Enaminoesterzwischenproduktes kann eine wässerige Salzsäure- oder Schwefelsäurelösung verwendet werden. Die Säure wird vorzugsweise in 2- bis 5-facher molarer Menge bezogen auf die Verbindung der Formel (2) hinsichtlich Reinheit und Ausbeute verwendet. Es wird bevorzugt, dass die wässerige Säurelösung tropfenweise bei Temperaturen im Bereich von 0 bis 10°C zugesetzt wird und die Hydrolysereaktion bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 30°C ausgeführt wird.
  • Insbesondere wird eine Verbindung der folgenden Formel (2a):
    Figure 00060001
    die die Verbindung der Formel (2) ist, worin X und Y jeweils Cl, und Q N bedeuten, umgesetzt und mit einer wässerigen Säurelösung hydrolysiert, um ein festes Produkt zu erhalten, von der die erhaltene Verbindung der folgenden Formel (1a):
    Figure 00070001
    erhalten werden kann durch einfache Filtrier- und Waschverfahren. Da das erhaltene Produkt durch einfache Filtrier- und Waschvorgänge gereinigt werden kann ohne irgendwelche weiteren Reinigungsstufen, wie Säulenchromatographie, die kaum auf die Massenproduktion anwendbar ist, ist dieses Verfahren sehr vorteilhaft zum industriellen Einsatz. In diesem Fall werden die besten Ergebnisse erzielt, wenn das Produkt nach dem Stehenlassen bei Temperaturen im Bereich von –5 bis 10°C filtriert und der Filterkuchen unter Verwendung kalten (–5 bis 10°C) Ethanols oder einer Lösungsmittelmischung von Ethanol und Wasser (Mischungsverhältnis von 7:3 bis 4:1, Vol./Vol.) gewaschen wird.
  • Bei Durchführung der wie oben dargelegten Reaktion kann wirksam die β-Ketoesterverbindung der Formel (1) aus der Nitrilverbindung der Formel (2) erhalten werden. Da das in der Blaise-Reaktion verwendete metallische Zink gemäß vorliegender Erfindung mittels einer kleinen Menge von organischer Säure in situ aktiviert wird, kann das bisherige Erfordernis des separaten Verfahrens zur Aktivierung des metallischen Zinks vermieden werden. Weiters kann das metallische Zink und der Reaktant in einer Minimalmenge verwendet werden, wobei die von der Zersetzung von bei der Säurehydrolyse nicht umgesetztem metallischen Zink herrührende Wasserstoffmenge verringert werden kann. Auf diese Weise wird auch der Sicherheitsaspekt der Reaktion verbessert.
  • Daher liefert das Verfahren gemäß vorliegender Erfindung eine konsistente Ausbeute, einfache Verfahrenvorteile, erhöhte Produktivität und die Verminderung von Kosten verglichen mit dem früheren Verfahren.
  • Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen detaillierter erläutert. Es sei jedoch festgehalten, dass die folgenden Beispiele dazu dienen, die vorliegende Erfindung zu veranschaulichen, doch den Umfang der vorliegenden Erfindung in keiner Weise einschränken.
  • Beispiel 1: Herstellung von Ethyl-3-(2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridyl)-3-oxopropionat
    Figure 00080001
  • Zu 1,03 g Zinkstaub wurden 10,0 ml Tetrahydrofuran aund 6,0 mg Methansulfonsäure zugesetzt und die Mischung wurde unter Rückfluss gekühlt. Die Mischung wurde mit 2,0 g 2,6-Dichlor-5-fluor-3-pyridylcarbonitril versetzt und nachfolgend wurden 2,27 g Ethylbromacetat tropfenweise in einer Stunde zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung unter Rückfluss für weitere 0,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0 bis 10°C abgekühlt, 10 ml 3N wässerige Salzsäurelösung wurde zugesetzt und die Mischung wurde langsam auf Zimmertemperatur erwärmt. Die Reaktionslösung wurde 2 Stunden gerührt und der erhaltene Feststoff 2 Stunden bei 0 bis 5°C stehen gelassen. Der so erhaltene Feststoff wurde filtriert und mit einer Lösungsmittelmischung von Ethanol und Wasser (7:3 Vol./Vol.) gleicher Temperatur gewaschen, um die genannte Verbindung in einer Ausbeute von 78 % (2,3 g) zu erhalten.
    1H NMR (400MHz, CDCl3) δ
    Enol Form (80 %): 12,55 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
    Keto Form (20 %): 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,18 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,08 (s, 2H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
    Masse (APCI, m/z): 278 (M-H, 43), 264 (38), 232 (24), 214 (100)
  • Vergleichsbeispiel 1: Herstellung von Ethyl 3-(2,6-dichlor-5-fluor-3-pyridyl)-3-oxopropanoat
  • 3,4 g aktiviertes metallisches Zink und 15 ml Tetrahydrofuran wurden in ein Reaktionsgefäß eingeführt und die Mischung wurde unter Rückfluss gerührt. Der Mischung wurden tropfenweise einige Tropfen Ethylbromacetat zugesetzt und die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. 1 g 2,6-Dichlor-5-fluor-3-pyridylcarbonitril und 3,5 g Ethylbromacetat wurden langsam tropfenweise in 1 Stunde zugesetzt und dann wurde die Mischung unter Rückfluss weitere 30 Minuten gerührt und auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0 bis 10°C gekühlt, 30 ml 3 N wässerige Salzsäurelösung wurden zugesetzt und die Mischung wurde langsam auf Zimmertemperatur erwärmt. Die Reaktionslösung wurde 2 Stunden gerührt. Nachdem die Beendigung der Reaktion mittels Dünnschichtchromatographie (TLC) festgestellt wurde, wurde Tetrahydrofuran durch Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und mit Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: Diethylether/n-Hexan = 1/10, Vol./Vol.) gereinigt, um die genannte Verbindung in einer Ausbeute von 88 % (1,3 g) zu erhalten.
    1H NMR (400MHz, CDCl3) δ
    Enol Form (90 %): 12,55 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 4,27 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
    Keto Form (10 %): 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,18 (g, J = 7,2 Hz, 2H) 4,08 (s, 2H), 1.24 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
    Masse (APCI): 278 (M-H, 43), 264 (38), 232 (24), 214 (100)
  • Beispiel 2: Herstellung von Ethyl 2,4,5-trifluorbenzoylacetat
    Figure 00090001
  • Zu einer gerührten Suspension von 125 mg Zinkstaub in 5,0 ml Tetrahydrofuran wurden 1,0 mg Methansulfonsäure zugesetzt und die Mischung wurde unter Rückfluss erwärmt. Der Mischung wurden 200 mg 2,4,5-Trifluorbenzonitril und nachfolgend 276 mg Ethylbromacetat tropfenweise in 1 Stunde zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung unter Rückfluss weitere 0,5 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0 bis 10°C gekühlt, 1 ml 3N wässerige Salzsäurelösung wurde zugesetzt und die Mischung wurde langsam auf Zimmertemperatur erwärmt. Die Reaktionslösung wurde 2 Stunden gerührt. Tetrahydrofuran wurde mittels Destillation unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat extrahiert und mittels Silcagel- Säulenchromatographie (Eluent: Ethylacetat/n-Hexan = 1/10, Vol./Vol.), um die genannte Verbindung in einer Ausbeute von 80 % (250 g) zu erhalten.
    1H NMR (400MHz, CDCl3) δ
    Enol Form (75 %): 12,15 (s, 1H), 7,47 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (q, J = 7,8 Hz1H), 5,91 (s, 1H), 4,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,32 (t, J = 7,2 Hz, 3H)
    Keto Form (25 %): 7,66 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (q, J = 7,8 Hz, 1H), 4,16 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,10 (s, 2H), 1,21 (t, 7,2 Hz, 3H)
    Masse (FAB, m/z): 247 (M-H)
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Das neue Ein-Topf-Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (1) ist dem erwähnten dreistufigen Verfahren überlegen hinsichtlich der konsistenten Ausbeute, der erhöhten Produktivität und der verminderten Produktionskosten.

Claims (17)

  1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der folgenden Formel (1):
    Figure 00110001
    worin R1 C1-C4-Alkyl oder Benzol ist, X und Y jeweils Cl, F, oder NO2 bedeutet, und Q C-H, C-F, C- NO2 oder N bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass eine Nitrilverbindung der folgenden Formel (2):
    Figure 00110002
    in welcher X, Y und Q wie oben definiert sind, in einem Lösungsmittel in Gegenwart von metallischem Zink und einer katalytischen Menge einer organischen Säure mit einer Alkyl α-haloacetatverbindung der folgenden Formel (5):
    Figure 00110003
    worin R1 wie oben definiert ist und W Br oder J bedeutet, umgesetzt und dann in Gegenwart einer wässerigen Säurelösung hydrolysiert wird.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, das als Ein-Topfreaktion abläuft.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, worin das Lösungsmittel ist eines oder mehrere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydrofuran, Benzol, Toluol Ether.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, worin das Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R1 C1-C4-Alkyl in der Alkyl α-haloacetatverbindung der Formel (5) ist.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, worin die Alkyl α-haloacetatverbindung der Formel (5) in equimolarer bis 2-fach molarer Menge bezogen auf die Verbindung der Formel (2) eingesetzt wird.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, worin das metallische Zink in equimolarer bis zweifach molarer Menge bezogen auf die Verbindung der Formel (2) eingesetzt wird.
  8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 7, worin das metallische Zink in Form eines Staubs oder Pulvers ist.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, worin die organische Säure ist eine oder mehrere ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RCO2H2, RSO3H2, RCO2TMS, RSO3TMS und (RSO3)2NH, worin R gesättigtes Alkyl, das 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat und das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder ungesättigtes Aryl ist, das 6 bis 12 Kohlenstoffatome hat und das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist.
  10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 9, worin die organische Säure in einer katalytischen Menge von 0,001 bis 0,1 molarer Menge bezogen auf die Verbindung der Formel (2) eingesetzt wird.
  11. Verfahren nach Anspruch 1, worin die wässerige Säurelösung wässerige Salzsäure- oder Schwefelsäurelösung ist.
  12. Verfahren nach Anspruch 11, worin die wässerige Säurelösung wässerige Salzsäurelösung ist.
  13. Verfahren nach Anspruch 11, worin die Säure in 2- bis 5-fach molarer Menge bezogen auf die Verbindung der Formel (2) eingesetzt wird.
  14. Verfahren nach Anspruch 11, worin die wässerige Säurelösung tropfenweise bei Temperaturen im Bereich von 0° bis 10°C zugesetzt und die Hydrolysereaktion bei Temperaturen im Bereich von 20 bis 30°C durchgeführt wird.
  15. Verfahren nach Anspruch 1, worin eine Verbindung der folgenden Formel (2a):
    Figure 00130001
    die die Verbindung der Formel (2) ist, worin X und Y jeweils Cl ist und Q N bedeutet, umgesetzt und hydrolysiert wird, um ein festes Produkt zu erhalten, das dann gefiltert und gewaschen wird, um eine Verbindung der folgenden Formel (1a):
    Figure 00130002
    zu erhalten.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, worin das Waschen unter Verwendung von Ethanol oder einer Lösungsmittelmischung von Ethanol und Wasser durchgeführt wird.
  17. Verfahren nach Anspruch 16, worin das Mischungsverhältnis der Lösungsmittelmischung von Ethanol und Wasser 7:3 bis 4:1 (v/v) ist.
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