KR100372563B1 - 퀴놀론계항생제중간체인베타-케토에스테르유도체의제조방법 - Google Patents

퀴놀론계항생제중간체인베타-케토에스테르유도체의제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100372563B1
KR100372563B1 KR1019960066428A KR19960066428A KR100372563B1 KR 100372563 B1 KR100372563 B1 KR 100372563B1 KR 1019960066428 A KR1019960066428 A KR 1019960066428A KR 19960066428 A KR19960066428 A KR 19960066428A KR 100372563 B1 KR100372563 B1 KR 100372563B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
group
beta
fluorine
compound
Prior art date
Application number
KR1019960066428A
Other languages
English (en)
Other versions
KR19980047902A (ko
Inventor
박태교
최훈
김세호
장재혁
남두현
김재순
Original Assignee
주식회사 엘지생명과학
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 엘지생명과학 filed Critical 주식회사 엘지생명과학
Priority to KR1019960066428A priority Critical patent/KR100372563B1/ko
Publication of KR19980047902A publication Critical patent/KR19980047902A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100372563B1 publication Critical patent/KR100372563B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/46—Oxygen atoms
    • C07D213/50—Ketonic radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

본 발명은 퀴놀론계 항생제 중간체인 화학식 1의 베타-케토 에스테르의 제조방법에 관한 것으로서 화학식 2의 화합물을 아실화 반응시켜 제조한다.
보다 상세하게는 본 발명은 화학식 2의 화합물을 말론산모노에스테르 칼륨염으로 아실화 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 말론산모노에스테르 칼륨염을 용매 존재하에 트리알킬염화실란, 할로겐화리튬, 유기아민염기류로 처리한 후 화학식 2의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조한다.
[화학식 1]
[화학식 2]

Description

퀴놀론계 항생제 중간체인 베타-케토 에스테르 유도체의 제조방법
본 발명은 퀴놀론계 항생제 중간체인 화학식 1의 베타-케토 에스테르의 제조방법에 관한 것으로서 화학식 2의 화합물을 아실화 반응시켜 제조한다.
좀 더 상세하게는, 본 발명은 화학식 2의 화합물을 말론산모노에스테르 칼륨염으로 아실화 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서 말론산 또는 에스테르 칼륨염을 트리알킬염화실란, 할로겐화리튬, 유기아민염기류로 처리한 후 화학식 2의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조한다.
화학식 1
화학식 2
본 발명의 베타-케토 에스테르 유도체는 1-치환된-6-플루오르-7-할로-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린 카르복실산이나 1-치환된-6-플루오르-7-할로-1, 4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산을 제조하기 위한 중간체로 사용된다 [Hagen et al., J. Med. Chem., 1991, 34, 1155-1161; McGuirk et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 611-620; Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull., 1990, 38, 2472-2475].
상기한 1-치환된-6-플루오르-7-할로-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린 카르복실산 또는 1-치환된-6-플루오르-7-할로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산은 실제 세균감염증 치료에 널리 쓰이는 퀴놀린계 항생제의 제조에 이용되고 있다.
이와 같은 퀴놀린계 항생제의 중간체로 매우 중요한 베타-케토 에스테르 유도체를 제조하기 위하여 많은 연구가 진행되어 왔다.
EP 0 342 849 A2 에 기재된 내용에 의하면 말론산모노에스테르를 부틸리튬, 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드 등과 같은 강염기를 이용하여 이중음이온을 만들어 화학식 2의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 베타-케토 에스테르를 제조한다. 그 과정을 하기 반응식 1로 나타내었다.
[반응식 1]
그러나 이 방법은 사용되는 강염기들이 발화성을 가지고 있어서 화재가 일어날 위험이 있고, 상대적으로 고가이기 때문에 대량의 생산공정으로는 적합하지 않다. 또한 통상 이러한 강염기를 이용할 경우 반응 내부온도를 영하 수십 도로 낮추는 것이 일반적인데 그 조작이 수월하지 않으며, 말론산모노에스테르도 상업적으로 구매되는 칼륨염을 미리 산처리하여 용매로 추출한 후 건조하고 감압농축하여야 하는 등 공정이 복잡하다.
또 다른 합성법으로는 아세토페논계 화합물을 카아보네이트 수은염과 반응시키는 예가 있는데 [Ra'DI, S. 등, Collect. Gzech. Chem. Commun, 1990, 55, 1311], 이 반응을 하기 반응식 2로 나타내었다.
[반응식 2]
이 방법에서는 수은과 같은 중금속이 이용되므로 의약품의 제조공정으로는 적당하지 않다.
또 다른 방법으로는 말론산모노에스테르와 화학식 2의 화합물을 반응시켜 화학식 1의 베타-케토 에스테르 유도체를 제조하는 방법이 있다 [Clay, R. J.,Synthesis, 1993, 3, 290-292]. 이를 하기 반응식 3으로 나타내었다.
[반응식 3]
상기 반응은 가혹하지 않은 조건에서 고수율로 얻을 수 있는 장점이 있으나 루이스 산으로 이용되는 염화마그네슘이 반응 후처리에서 에멀젼을 형성하여 추출을 어렵게 하여 착물 (complex)을 분리하기 위해 진한 염산으로 처리해야 하는 공정상의 난점을 가지고 있다.
또 다른 방법으로서 화이져 (Pfeitzer)의 합성방법은 모노말로네이트 칼륨염을 이용하여 반응 중간체로 마그네슘 킬레이트를 형성하고 이를 산 염화물 acid chloride) 또는 산 이미다졸라이드 (acid imidazolide)와 반응시켜 베타-케토 에스테르를 제조한다 [대한민국 특허공고 93-5059호]. 이 방법은 염화마그네슘 대신 그리냐드 (Grignard) 시약을 이용하여 마그네슘 킬레이트를 형성하는데, 실시예에 사용된 염화메틸마그네슘은 고가이고, 인화성이 크며 수분에 민감하여 산업적으로 이용하기에 곤란하다는 단점이 있다.
이에 본 발명자들은 상기한 공정들의 단점을 개선하고자 노력한 결과 말론산모노에스테르 칼륨염을 트리알킬염화실란과 할로겐화리튬 존재하에서 반응시키고, 유기 아민 염기를 처리한 후 한 반응기 안에서 화학식 2의 화합물을 반응시키면, 화학식 1의 화합물이 간단한 공정으로 고수율로 얻어지는 것을 발견하고 본 발명을완성하였다.
본 발명은 퀴놀론계 항생제의 중간체로 사용되는 화학식 1의 베타-케토 에스테르의 제조방법에 관한 것으로서 화학식 2의 화합물을 아실화 반응시켜 제조한다.
본 발명은 화학식 2의 화합물을 말론산모노에스테르 칼륨염으로 아실화 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 말론산모노에스테르 칼륨염을 용매 존재하에 트리알킬염화실란, 할로겐화리튬, 유기아민염기류로 처리한 후 화학식 2의 화합물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조한다.
본 발명의 용매는 비활성 극성용매로서, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 반응온도는 0℃ 내지 100℃ 이며, 바람직하기로는 상온 내지 40℃ 이다.
본 발명에서 사용되는 할로겐화리튬에는 불화리튬, 염화리튬, 브로모리튬 및 요오드리튬이 포함되며, 이 중 염화리튬 및 브로모리튬이 바람직하다.
본 발명의 반응에 이용되는 유기염기아민에는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등이 포함된다.
본 발명은 퀴놀론계 항생제 중간체인 화학식 1의 베타-케토 에스테르의 제조방법에 관한 것으로서 화학식 2의 화합물을 아실화 반응시켜 제조한다. 그 반응식을 하기 반응식 4로 나타내었다.
보다 상세하게는 본 발명은 화학식 2의 화합물을 말론산모노에스테르로 아실화시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 말론산모노에스테르 칼륨염을 트리알킬염화실란과 할로겐화리튬 존재하에서 반응시킨 뒤 유기아민염기를 처리한 후 화학식 2의 화합물을 한 반응기 안에서 반응시킴으로써 화학식 1의 화합물을 얻는다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 R은 C1∼C4의 알킬기이며,
X, Y 및 Z는 플루오르, 클로로, 브로모 등의 할로겐이거나 유기화합물의 제조에 통상 쓰이는 이탈기 또는 수소를 나타내며 기타 알킬, 아릴, 아미노, 니트로, 시아노 등이다. 바람직하기로는 X 및 Z는 서로 같거나 다른 할로겐이며, Y는 수소, 아미노, 니트로 또는 알킬이다. 더욱 바람직하기로는 X 및 Z는 동일하게 클로로이거나 플루오르이며, Y는 수소 또는 아미노이다.
Q는 치환되지 않거나 치환된 탄소이거나 질소이며, 바람직하기로는 수소, 할로겐, 알킬 또는 알콕시로 치환된 탄소이거나 질소이다 더욱 바람직하기로는 수소 또는 플루오르로 치환된 탄소 또는 질소이다.
화학식 2
상기 화학식 2에서 X, Y, Z 및 Q는 화학식 1에서와 같으며, L은 통상의 이탈기로서 할로겐, 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시이거나 이미다졸, 또는 포스페이트 계통의 활성 에스테르이거나, 무수물이다. 바람직하기로는 할로겐 또는 이미다졸이고, 더욱 바람직하기로는 염소이다.
상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3으로 표시되는 엔을 형태로도 존재할 수 있고 화학식 1과 화학식 3은 서로 토토머 관계이므로, 화학식 1에 화학식 3이 포함되는 것으로 본다.
[화학식 3]
[반응식 4]
상기 반응은 극성 용매에서 0℃ 내지 100℃ 온도 범위에서 반응하며, 바람직하기로는 상온 내지 40℃에서 반응한다.
본 발명의 반응에 이용되는 용매는 비활성 극성 용매류가 적당하며 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 에틸아세테이트 등이 포함된다.
본 발명에서 이용되는 할로겐화리튬에는 불화리튬, 염화리튬, 브로모리튬 및 요오드리튬이 포함되며, 이 중 염화리튬 및 브로모리튬이 바람직하다.
본 발명의 반응에 이용되는 유기염기아민에는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸 아민 등이 포함된다.
말론산모노에스테르 칼륨염은 통상의 용매에 매우 낮은 용해도를 가져, 말론산모노에스테르 칼륨염을 반응에 이용하기 위해서는 많은 용매를 이용하거나 가온하여 반응시켜야 하는데 실제 이러한 경우 반응물에 균질하게 되기 어려운 난점이 있다. 이러한 문제점 때문에 종래에는 말론산모노에스테르를 산성화하여 카르복실산 형태로 얻은 후 사용하였다. 본 발명에서는 이러한 문제점을 해결하여, 할로겐화리튬을 말론산모노에스테르 칼륨염과 용매하에서 혼합함으로써 쉽게 균질하게 녹여 반응이 쉽게 일어나게 하였다.
본 발명에서 사용되는 말론산모노에스테르 칼륨염은 시판되는 제품을 사용하거나, 디에틸 말로네이트를 에탄올에서 사포니피케이션하여 손쉽게 얻을 수 있다. [Strube, R. E., Organic Synthesis, 1963, Vol. IV, 417].
말론산모노에스테르 칼륨염을 할로겐화리튬과 혼합하면 할로겐화칼륨이 침전되면서 말론산모노에스테르가 형성되고, 이 말론산모노에스테르는 용매에 녹아 균질용액을 형성한다. 이 용액에 트리알킬염화실란과 유기아민염기를 가한 후 화학식 2의 화합물을 넣어 한 반응기 안에서 반응을 종결시킨다. 반응은 짧은 시간 내에 종결되며 화학식 1의 화합물이 고수율로 얻어진다. 이 때 트리알킬염화실란은 화학식 2의 화합물에 대해 1:4 내지 1:6의 몰비로 첨가하며, 유기아민염기류는 화학식 2의 화합물에 대해 1:4 내지 1:6의 몰비로 첨가한다.
상기의 반응에 의하여 얻은 화학식 1의 화합물은 하기와 같이 분리 정제한다. 반응기에 묽은 산을 넣어 반응액을 산성으로 하면 층 분리가 일어난다. 수층을 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 모두 합쳐 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 후 포화 소금물로 세척하여 순도 높은 화학식 1의 화합물을 고수율로 얻는다.
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 설명하기로 한다. 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명이 실시예로 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 에틸 2,6-디클로로-5-플루오르니코티노일 아세테이트의 합성
말론산 모노 에틸 에스테르 칼륨염 (33.6 kg, 197.4 mol)과 무수 염화리튬 (8.3 kg, 195.8 mol)을 건조된 테트라히드로퓨란 590 L 에 넣고 잘 교반하였다 (∼120 rpm). 상기 현탁액을 약 40℃로 가열하여 균질하게 만든 후 염화칼륨이 침전한 것을 확인하였다. 반응물에 트리메틸염화실란 (22.3 kg, 205.3 mol)을 넣고 잠시 저어주고 트리에틸아민 (41.4 kg, 409 mol)을 넣었다. 2,6-디클로로-5-플루오르니코티노일 클로라이드 (21.3 kg, 97.1 mol)를 첨가하면 짧은 시간에 반응이 종결되었다. 묽은 염산 수용액 (∼2.5 N, HCl, 180 L)으로 반응액을 산성 (pH∼3 으로 만들고 층 분리한 후 수층을 에틸 아세테이트 (250L)를 넣어 추출하였다. 그런 다음 유기층을 모두 합쳐 포화 탄산 수소나트륨 수용액 270 L 로 세척하고 이를 다시 포화 소금물 230 L 로 세척하여 층 분리한 후 농축하여 노란 고체를 23.1 kg (~90% 수율) 깨끗하게 얻었다.
* 순도 : 95% (1-H NMR, 표준 시료 : 아세트산)
* X-선 결정 (X-ray crystallography) : 석유 에테르 (petroleum ether 로부터 재결정
<실시예 2> 에틸 2,6-디클로로-5-플루오르니코티노일 아세테이트의 합성
칼륨 에틸말로네이트 255 g (1.5 mol)과 염화리튬 64 g (1.5 mol)을 에틸아세테이트 5 L 에 현탁한 후 약 40℃ 에서 잘 저어주면서 트리메틸염화실란 174 g(1.6 mol)을 적가하였다. 균질한 현탁액이 얻어진 위 상온으로 냉각하고 2,6-디클로로-5-플루오르니코티노일 클로라이드 228 g (1 mol)을 적가하였다. 약 30분 후 1N 염산 수용액 약 1 L 를 가하고 유기층을 분리하여 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척한 뒤 감압 농축하여 표제화합물을 깨끗하게 215 g (77% 수율) 얻었다.
<실시예 3> 에틸 2,6-디클로로-5-플루오르니코티노일 아세테이트의 합성
에틸아세테이트 100 mL에 2,6-디클로로-5-플루오르니코틴산 21 g (0.1 mol)을 녹인 후 카보닐디이미다졸 17.8 g (0.11 mol)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻어진 용액을, 염화리튬, 트리메틸염화실란, 칼륨 에틸말로네이트 각 0.05 mol이 에틸아세테이트 200 mL에 현탁되어 약 2시간 교반된 반응액에 49 mL의 트리에틸아민을 처리한 후 적가하고, 1시간 후 1 N 염산 수용액 약 50 mL 를 넣고 교반하였다. 유기층을 분리한 뒤 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고 용매를 감압 농축하여 표제화합물을 23 g 얻었다.
<실시예 4> 에틸 2-(2,3,4,5,6-펜타플루오르벤조일)-아세테이트의 합성
실시예 1과 동일한 방법으로 말론산 모노 에틸 에스테르 칼륨염 340 g, 2 mol), 무수 염화리튬 (85 g, 2 mol), 트리메틸클로로실란 (225 g, 2.07 mol) 을 테트라히드로퓨란 3.5 L 에 섞고 트리에틸아민 (425 g, 4.2 mol)을 처리한 후 2,3,4,5,6-펜타플루오르벤조일 클로라이드 (220 g, 1 mol)를 첨가하고 5분 후 3 N HCl 수용액으로 pH∼3을 맞추었다. 이를 에틸 아세테이트 4L를 넣고 추출하여 층 분리한 다음 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 세척하고 감압 농축하여 표제 화합물을 연노란색 오일로 256 g 얻었다 (수율 91%).
<실시예 5∼9>
기타 본 발명을 이용하여 합성된 화합물은 다음 표 1과 같다.
[표 1]
본 발명의 화학식 1의 화합물의 제조방법은, 할로겐화리튬을 사용하여 말론산모노에스테르 칼륨염을 용매에 균일하게 용해시킴으로써 다음 반응이 쉽고 빠르게 일어날 수 있게 하여 제조공정을 간단히 하였으며, 전 과정이 한 반응기에서 일어남으로써 조작이 용이하고, 목적 화합물이 고순도, 고수율로 얻어진다.
더욱이 위험한 시약 및 원료를 이용하지 않으며 반응조건이 가혹하지 않고, 전 과정이 매우 빠르게 진행되므로 반응기의 회전율 또한 높다.

Claims (8)

  1. 말론산모노에스테르 칼륨염을 용매 존재하에 할로겐화리튬과 혼합함으로써 말론산모노에스테르의 균질용액을 형성하고, 상기 용액에 트리알킬염화실란과 유기아민염기류로 처리한 후 화학식 2의 화합물을 한 반응기 안에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 베타-케토 에스테르의 제조방법.
    화학식 1
    화학식 2
    상기 화학식 1에서 R은 C1∼C4의 알킬기이고,
    X, Y 및 Z는 플루오르, 클로로, 브로모 등의 할로겐이거나 유기화합물의 제조에 통상 쓰이는 이탈기 또는 수소를 나타내며 기타 알킬, 아릴, 아미노, 니트로, 시아노 등이고,
    Q는 치환되지 않거나 치환된 탄소이거나 질소이다.
    상기 화학식 2에서 X, Y, Z 및 Q 는 화학식 1에서와 같으며, L 은 통상의 이탈기로서 할로겐, 알킬술포닐옥시 또는 아릴술포닐옥시이거나 이미다졸, 또는 포스페이트 계통의 활성 에스테르이거나, 무수물이다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 1 및 화학식 2에 표시된 치환기 X는 불소, 염소 또는 메탄술포닐옥시기이고, Y는 수소, 불소 또는 C1∼C4의 알킬기, 알콕시기 또는 니트로기이고, Z는 X와 다르거나 같을 수 있으면서 불소, 염소 또는 메탄술포닐옥시기이고, Q는 질소, 수소이거나 C1∼C4의 알킬기 또는 알콕시기가 치환된 탄소이거나 불소 또는 염소로 치환된 탄소인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 베타-케토 에스테르의 제조방법.
  3. 제 2항에 있어서, X는 염소이고, Y는 수소이고, Z는 염소이고, Q는 질소이고, R은 에틸기인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 베타-케토 에스테르의 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서, 트리알킬클로로실란은 트리메틸클로로실란 또는 트리에틸클로로실란이며, 화학식 2에 대해 그 몰비율이 1:4 내지 1:6 인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 베타-케토 에스테르의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서, 유기아민염기류는 트리에틸아민이며, 화학식 2에 대해 그 몰비율이 1:4 내지 1:6 인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 베타-케토 에스테르의제조방법.
  6. 제 1항에 있어서, 반응온도는 10℃ 내지 50℃의 범위인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 베타-케토 에스테르의 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서, 용매는 비활성 극성용매인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 베타-케토 에스테르의 제조방법.
  8. 제 7항에 있어서, 용매는 테트라히드로퓨란 또는 에틸아세테이트인 것을 특징으로 하는 화학식 1의 베타-케토 에스테르의 제조방법.
KR1019960066428A 1996-12-16 1996-12-16 퀴놀론계항생제중간체인베타-케토에스테르유도체의제조방법 KR100372563B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019960066428A KR100372563B1 (ko) 1996-12-16 1996-12-16 퀴놀론계항생제중간체인베타-케토에스테르유도체의제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019960066428A KR100372563B1 (ko) 1996-12-16 1996-12-16 퀴놀론계항생제중간체인베타-케토에스테르유도체의제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR19980047902A KR19980047902A (ko) 1998-09-15
KR100372563B1 true KR100372563B1 (ko) 2003-11-20

Family

ID=37416625

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019960066428A KR100372563B1 (ko) 1996-12-16 1996-12-16 퀴놀론계항생제중간체인베타-케토에스테르유도체의제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100372563B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1436263E (pt) 2001-10-15 2007-12-17 Lg Life Sciences Ltd Um processo para se preparar um composto beta-cetoéster

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62246541A (ja) * 1986-01-20 1987-10-27 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゾイル酢酸エステル誘導体とその製造方法
US5380860A (en) * 1990-03-27 1995-01-10 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
JPH07309839A (ja) * 1994-05-19 1995-11-28 Toyama Chem Co Ltd 新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩
KR960004314A (ko) * 1994-07-27 1996-02-23 윌리엄 이. 램버트 3세 베타-케토 에스테르 제조방법

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62246541A (ja) * 1986-01-20 1987-10-27 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ベンゾイル酢酸エステル誘導体とその製造方法
US5380860A (en) * 1990-03-27 1995-01-10 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
JPH07309839A (ja) * 1994-05-19 1995-11-28 Toyama Chem Co Ltd 新規なキノロンカルボン酸誘導体またはその塩
KR960004314A (ko) * 1994-07-27 1996-02-23 윌리엄 이. 램버트 3세 베타-케토 에스테르 제조방법

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem. Rev. Simonetta. B. et al.,95, 1995, p1065~1114 *
Chemical Reviews(Vol95, No4, p1065-1114, 1995 *
Synthesis(communications, p787-788,1979 *
Synthesis, Barnick. Et al. 1979, p787~788 *

Also Published As

Publication number Publication date
KR19980047902A (ko) 1998-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0230295B1 (en) 8-alkoxyquinolonecarboxylic acid and salts thereof excellent in the selective toxicity and process of preparing the same
JP4584709B2 (ja) キノリン誘導体の製造工程
NZ575542A (en) Process and intermediates for preparing 4-oxoquinolone integrase inhibitors
Ikee et al. Synthesis of new quinolone antibiotics utilizing azetidine derivatives obtained from 1-azabicyclo [1.1. 0] butane
US4994599A (en) Intermediates for producing quinolone-3-carboxylic acids
US7563901B2 (en) Intermediates of 2-substituted carbapenem derivatives and process for production thereof
KR100372563B1 (ko) 퀴놀론계항생제중간체인베타-케토에스테르유도체의제조방법
JP3452081B2 (ja) フルオロ−トリフルオロメチル安息香酸誘導体類
RU2058977C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ β -КЕТОЭФИРОВ, ПРИГОДНЫХ ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ ХИНОЛОНОВЫХ АНТИБИОТИКОВ, И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
JPS6191183A (ja) キノロンカルボン酸誘導体
NO179517B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 8-klorkinolonderivater
JP2004525927A (ja) ランソプラゾール及びその中間体の製造方法
FI86420C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1-metylaminokinolin-karboxylsyraderivat.
NO169076B (no) Anhydrider av 1-ethyl-6-fluor-7-klor-4-oxo-1,4-dihydro-kinolin-3-carboxylsyre og borsyrer
JP2502198B2 (ja) トリ低級アルカノイルオキシホウ素の製造方法
KR890002639B1 (ko) 퀴놀린 유도체의 제조 방법
EP0216323A2 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and their preparation
JPH07121931B2 (ja) ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体
CN114573512B (zh) 一种合成c2-二氟烷基苯并咪唑衍生物的方法
KR930006078B1 (ko) 베타-케토에스테르의 중간체
DK160503B (da) Anhydrider af 6-fluor-7-chlor-1-methylamino-4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-carboxylsyre og borsyrer
JP2990903B2 (ja) ４−オキソキノリン−３−カルボン酸類の製造方法
EP0335046B1 (en) Method for producing 2,4-dihydroxyquinoline derivatives
JPH10259184A (ja) 三環性複素環化合物の製造法
JP3251713B2 (ja) Ｎ−チエニルアミノメチレン酢酸誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
N231 Notification of change of applicant
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120104

Year of fee payment: 10

LAPS Lapse due to unpaid annual fee