KR930006078B1 - 베타-케토에스테르의 중간체 - Google Patents

베타-케토에스테르의 중간체 Download PDF

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티.오닐 브라이안
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에스.레너 리챠드
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화이자 인코포레이티드
알렌 제이.스피겔
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Abstract

내용 없음.

Description

베타-케토에스테르의 중간체
본 발명은 베타-케토에스테르의 중간체에 관한 것이다.
유럽 특허원 공개번호 제0215650호에는 동물 치료용으로 개발된 퀴놀론인 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(1S : 4S)-5메틸-2,5-디아자비사이클로-[2,2,1]헵트-2-일-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산(다노플록사신), 및 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(1S : 4S)-8-메틸-3,8-디아자비사이클로-[3,2,1]옥트-3-일-4-옥소-3-퀴놀린-카복실산을 포함하며, 퀴놀론 항생물질이 개시되어 있다.
1989년 8월 16일에 출원된 국제출원 제 PCT/US89/03489호에는 항균 활성을 갖는 7-아자비사이클로-치환된 퀴놀론 카복실산이 개시되어 있다.
유럽 특허원 제89304697.9호는 퀴놀론 항생물질을 제조하기 위한 중간체로서 하기 일반식의 화합물을 개시하고 있다 :
상기식에서, R은 C1-c4알킬이고, X는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다. 상기 화합물은 2-할로-4,5-디플루오로-아세토페논(여기서, 할로는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다)을 강염기와 반응시킨 후 생성된 음이온을 C1-C4알킬 시아노포르메이트와 반응시켜 제조한다. 다른 방법으로, 염화 2-할로-4,5-디플루오로벤조일(여기서, 할로는 플루오로, 클로로 또는 브로모이다)을 모노(C1-C4)알킬 말로네이트의 디리튬 염과 반응시킨다.
피.플렛(P.Pollet)과 에스.겔렌(S.Gelen)의 문헌[Synthesis, 142-143(1978)]은 모노에틸 말로네이트를 브롬화 이소프로필 마그네슘과 반응시킨 후 하기 일반식의 산 염화물을 가하여 베타-케토 에스테르를 수득하는 공정에 관한 것이다 :
폴렛과 겔렌은 R1이 수소 또는 메틸이고, R2가 수소, 메틸 또는 -COOC2H5이며, R3가 수소 또는 메틸인 산 염화물을 사용하였다.
디.더블유.브룩스(D.W.Brooks) 등의 문헌[Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 18, 72-74(1979)]은 하기 반응에 관한 것이다 :
여기에서, R1은 페닐, 페닐에틸, 및 다양한 포화 및 불포화 직쇄 탄화수소 그룹중에서 선택되고, R2는 수소 또는 메틸이다.
티.엔.살쯔만(T.N.Salzman)등의 문헌[J.Am.Chem.Soc., 102, 6161-6163(1980)]은 실온에서 하기 일반식의 화합물을 테트라하이드로푸란중의 말론산의 모노 파라-니트로벤질 에스테르의 마그네슘 염과 반응시켜 베타-케토에스테르를 수득하는 공정에 관한 것이다 :
여기에서, R은 이미다졸릴이다.
엠.더블유.라트케(M.W.Rathke)와 피.제이.코완(P.j.Cowan)의 문헌[J.Org.Chem., 50, 2622-2624(1985)]은 염화 마그네슘 및 피리딘 또는 트리에틸아민의 존재하에서 디에틸 말로네이트를 산 염화물로 c-아실화시키는 공정에 관한 것이다.
제이.웸플(J.Wemple)의 문헌[1989 International Chemical Chemical Congress of Pacific Basic Societies]은 6-플루오로 퀴놀린 항균제를 제조하는데 사용하기 위한 하기 반응에 관한 것이다 :
여기에서, Ar은 페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4,5-트리플루오로-3-클로로페닐, 펜타플루오로페닐, 2,3-4,5-테트라플루오로-6-니트로페닐 또는 p-에톡시페닐이다.
본 발명은 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 하기 일반식(A)의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식들에서, Q는 ＞C-H 또는 N이고, R1은 C1내지 C4알킬, 벤질 또는 p-니트로벤질이며, X 및 Y는 플루오로 및 클로로중에서 독립적으로 선택되고, Z는 플루오로, 클로, 브로모, 1-이미다졸릴 또는 치환된 1-이미다졸릴이며, 여기서, 1-이미다졸릴 그룹은 C1내지 C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체(바람직하게는 메틸)로 치환되고, M은 알칼리 토금속, Cu 또는 Mn이고, n은 2이며, Vp-(여기서, p는 1 또는 2이다)는 하기 일반식(Va)의 음이온 또는 하기 일반식(Vb)의 디음이온이나, 단, Z가 1-이미다졸릴 또는 치환된 1-이미다졸린인 경우에는, M은 마그네슘, 구리 또는 망간이며, Z가 플루오로 또는 클로로인 경우에는, Vp-는 일반식(Vb)의 디음이온이다 :
(여기에서, R1은 C1내지 C4알킬 또는 p-니트로벤질이다)
본 발명은 또한 Q가 ＞C-H이고, Z가 1-이미다졸릴 또는 치환된 1-이미다졸릴(여기서, 1-이미다졸릴 그룹은 C1내지 C4아릴중에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환제로 치환된다)이며, X가 플루오로 또는 클로로이고, Y가 플루오로 또는 클로로인 일반식(Ⅲ)의 화합물에 관한 것이다.
하기 반응 도식은 본 발명의 방법, 본 발명 화합물의 제조 및 퀴놀론 항생물질을 제조하기 위한 상기와 같이 제조된 화합물의 용도를 예시한다 :
전형적으로, 산(Ⅱ)은 약 0°내지 약 40℃, 일반적으로 약 25℃의 온도에서, 약 0.25 내지 약 2시간, 바람직하게는 1시간동안 불활성 용매(예를들면, 염화 메틸렌, 클로로포름, 테트라 하이드로푸란, 에테르, 벤젠 또는 플루엔)중에서 카보닐 디이미다졸과 같은 시약과 직접 반응시킴으로써 아실 이미다졸(Ⅲ)(Z=이미다졸릴)로 전환된다. 다른 방법으로, 약 -10℃ 내지 약 25℃, 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 10℃의 온도에서, 1 내지 3시간, 바람직하게는 1.5시간동안 전술한 바와같은 불활성 용매중에서 이미다졸 및 적합한 염기(예 : 트리에틸아민)를 사용하거나, 또는 보다 편리하게는 과량의 이미다졸을 사용하여 산 염화물(Ⅲ)(Z=클로로)로부터 아실 이미다졸(Ⅲ)(Z=이미다졸릴)을 제조할 수 있다.
전형적으로는, 약 50 내지 약 100℃의 온도, 바람직하게는 약 80℃에서, 약 0.5시간 내지 약 8시간, 바람직하게는 약 2시간동안 톨루엔 또는 다른 불활성 용매(예를들면, 벤젠, 헥산 또는 염화메틸렌)중에서 산을 산 염화물(예 : 염화 티오닐)로 전환시킬 수 있는 시약을 사용하여 산(Ⅱ)을 산 염화물(Ⅲ)로 전환시킨다. 염화 옥살릴, 옥시 염화인 또는 오염화 인과 같은 산 염화물 제조에 유용한 다른 시약을 또한 사용할 수 있으며, 피리딘 또는 디메틸포름아미드와 같은 촉매를 약 0.5몰%의 양으로 가할 수 있다.
아실 이미다졸(Ⅲ)은 약 25 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 67℃의 온도에서, 약 3 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 8시간동안 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 등과 같은 용매중에서 말론산의 적당한 모노에스테르의 마그네슘, 구리 또는 망간 카복실레이트 염과 반응시킴으로써 일반식(Ⅰ)을 갖는 베타-케토에스테르로 전환시킬 수 있다.
공지된 방법(예를들면, 문헌[Angew.Chem.Int.Ed.Engl., 18, 72-74(1979)] 및 [J.Am.Chem.Soc., 102, 6161-6163(1980)]참조)에 의해, 에테르, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매중에서, 말론산의 적당한 모노에스테르(예를들면, 유럽 특허원 제8930497.9호 참조)와 마그네슘 알콕사이드(예 : 마그네슘 에톡사이드, 마그네슘 메톡사이드 등)와 같은 시약간의 반응에 의해 마그네슘 염을 제조하고 단리할 수 있다. 상기 시약의 한가지인 p-니트로벤질말로네이트 마그네슘 염 디하이드레이트 및 그의 에틸 에스테르를 케미칼 다이나믹스 코포레이션(Chemical Dynamic Corporation)사에서 상업적으로 시판하고 있다.
다른 방법으로, 적당한 마그네슘 염(예 : 염화, 브롬화 또는 요오드화 마그네슘 등)을 보다 쉽게 입수할 수 있는 말론산의 모노에스테르의 카복실레이트염(예를들면, 칼륨 염(문헌[Organic Synthesis, Vol.Ⅳ, 417-419(1963)]에 기술된 바와같이 제조할 수 있다) 또는 나트륨 및 리듐 염 뿐 아니라 다른 염)과 함께 혼입시킴으로써 마그네슘 카복실레이트를 동일 반응계내에서 제조할 수 있다. 나트륨 및 리튬 염은 칼륨 염과 유사하게 제조하거나, 또는 HO2CCH2CO2CH3를 각각 테트라하이드로푸란중의 수산화나트륨 또는 테트라하이드로푸란중의 부틸리튬과 반응시켜 제조할 수 있다. 물과 알콜(예를들면, R1이 메틸이면 메탄올 또는 R1이 에틸이면 에탄올)을 포함하는 용매중에서 상응하는 디에스테르를 수산화 칼륨과 반응시킴으로써 말론산의 모노에스테르의 칼륨 카복실레이트 염을 또한 제조할 수 있다.
구리 및 망간 카복실레이트 염은, 각각 염화 제2구리 및 염화 망간과 같은 염을 혼입시킴으로써, 전술한 마그네슘 카복실레이트 염의 동일 반응계내 제조와 유사한 방법으로 칼륨염으로부터 동일 반응계내에서 제조할 수 있다.
베타-케토에스테르(Ⅰ)의 단리 공정은 이것을 후술하는 바와 같은 일반식(Ⅰa)의 그의 토오토머 엔올로 전환시킴으로써 촉진된다 :
상기 공정은 용매(예를들면, 에틸 아세테이트 또는 달리, 염화메틸렌, 클로포름, 에테르, 벤젠, 톨루엔등)중의 베타-케토에스테르)(Ⅰ)의 용액을 희석된 염산 또는 희석된 황산과 같은 수성산으로 단순히 처리함으로써 수행할 수 있다. NMR 분광분석법으로 엔올 토오토머의 비율을 분석할 수 있다. 엔을 토오토머는 쉽게 결정화되며, 이에 의해 생성물이 보다 용이하게 단리된다. 상기 엔을 토오토머는 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 일반식(Ⅵ)의 화합물을 제조하고, 일반식(Ⅶ)의 화합물로부터 일반식(Ⅷ)의 화합물을 제조하는데 유용하다.
다른 방법으로, 산 염화물(Ⅲ)을 상기 정의한 바와같은 일반식[Mn+]p[Vp-]n의 화합물과 반응시킨다. 상기에 언급했듯이, Vp-는 일반식(Vb)의 디음이온일 수 있다. 일반식(Vb)의 다음 이온은 일반식(Va)의 모노음이온을 일반식 R2MgW(여기서, R2는 C1내지 C4알킬 또는 페닐이고, W는 클로로, 브로모 또는 요오도이다)의 그리나드(Grignard) 시약과 반응시켜 제조할 수 있다. 경우에 따라서, 디음이온을 동일 반응계내에서 제조할 수 있다.
상기 반응 도식에서 예시한 바와같이, 산 염화물(Ⅲ)을 일반식(Vb)의 말로네이트 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다. 고 수율로 수득하기 위해서는 2당량의 일반식(Vb)화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 전형적으로 일반식(Ⅰ)의 화합물은 테트라하이드로푸란 중에서 상응하는 칼륨 알킬(예를들면, 메틸 또는 에틸) 또는 파라니트로벤질 말로네이트 및 알킬 마그네슘 할로겐화물(예 : 염화물)로 부터 마그네슘 말로네이트 착화합물을 초기 생성함으로써 제조한다. 마그네슘 말로네이트 착화합물은 상응하는 칼륨 말로네이트 에스테르, 나트륨 말로네이트 에스테르, 또는 리튬 말로네이트 에스테르로부터 제조할 수 있다. 칼륨 말로네이트 에스테르가 바람직하다. 염화 알킬 마그네슘은 약 4.0 내지 약 0.5M일 수 있으나, 약 2 내지 약 3M이 바람직하다. 이어서, 약 -5℃ 내지 대략 용액의 환류온도(즉, 약 67℃)에서 마그네슘 말로네이트 착화합물을 산염화물(Ⅲ)과 축합시킨다. 약 10 내지 약 40℃의 온도범위가 바람직하다. 이어서, 반응 혼합물을 수성산으로 급냉시키고 추출시켜 목적하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 고수율로 수득한다. 염화 메틸렌, 에틸 아세테이트, 톨루엔 또는 적합한 용매로 추출시킬 수 있다. 톨루엔은 생성물을 농축시킬 때 잔류수가 공비적으로 제거되므로 바람직하다.
R1이 메틸 또는 에틸이고 Y가 클로로이며 X가 플루오로인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 2-(2-클로로-4,5-디플루오로벤조일)-3-에톡시 아크릴산 에스테르(예 : 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르)(Ⅵ)로 전환시킬수 있으며, 이어서 이것을 그로헤(Grohe) 등의 방법(유럽 특허원 공개 번호 제0078362호)에 의해 상응하는 일반식(Ⅶ)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 다른 방법으로, 상응하는 일반식(Ⅵ)의 화합물을 C5내지 C7사이클로알칸, 바람직하게는 사이클로헥산에 용해시킨 후 C5내지 C7사이클로알칸, 바람직하게는 사이클로헥산중의 사이클로프로필아민을 가함으로써 일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 전형적으로, 반응 온도는 약 20 내지 약 35℃로 조절하며 약 1 내지 약 2시간동안 계속하여 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시켜 일반식(Ⅶ)의 생성물을 단리시킨다. 이어서, 이것을 불활성 용매(예 : 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄 또는 디메틸포름아미드)에 용해시키고 약 -10℃ 내지 약 15℃의 온도에서 강염기(예 : 칼륨 3급-부톡사이드 또는 수소화 나트륨)로 처리한다. 첨가 완료후에, 반응 혼합물을 약 50 내지 약 150℃로 가열하여 상응하는 일반식(Ⅷ)의 화합물을 수득하며, 이것은 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산 에스테르(예 : 메틸 에스테르 또는 에틸 에스테르)일 수 있다. 약 1N 내지 약 4N HCI의 존재하에, 바람직하게는 아세트산중에서 산 가수분해에 의해 일반식(Ⅷ)의 화합물로부터 에스테르 보호 그룹을 제거한다. 현탁액을 약 1.5 내지 약 3시간동안 환류가열하여 R2가 수소인 산을 수득한다.
R이 C1내지 C4알킬인 일반식(Ⅷ)의 화합물을 필요한 측쇄와 커플링시킨 후 가수분해시키거나, 또는 R이 C1내지C4알킬인 일반식(Ⅹ)의 화합물을 R이 수소인 화합물로 먼저 가수분해시킨 후 필요한 측쇄와 커플링시킴으로써 상기와 같이 생성된 일반식(Ⅷ)의 화합물을 사용하여 항균성 화합물, 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드록시-4-옥소-7-(5-메틸-(1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2,2,1]헵트-2-일)-퀴놀린-3-카복실산(유럽 특허원 공개 번호 제0215650호에 개시되어 있음)을 제조할 수 있다.
일반식(Ⅷ)의 화합물을 사용하여 제조할 수 있는 전술한 항균성 화합물 및 그와 유사한 항균성 화합물은 광범위한 세균 감염의 치료, 특히 그람-양성 균주에 의해 유발되는 감염의 치료에 유용하다. 항균성 화합물은 단독으로 투여할 수 있으나, 일반적으로, 투여 경로 및 표준 약학적 관행과 관련하여 선택된 약학적 담체와 함께 투여될 것이다. 예를들면, 이들은 경구적으로 투여하거나, 또는 전분 또는 락토즈와 같은 부형제를 함유하는 정제의 형태로, 또는 캡슐 단독으로 또는 부형제와의 혼합물로, 또는 향미제 또는 착색제를 함유하는 엘릭시르제 또는 현탁액의 형태로 투여할 수 있다. 동물의 경우, 동물 사료 또는 음료수중에 5 내지 5000ppm, 바람직하게는 25 내지 500ppm의 농도로 이들을 포함시키는 것이 유리하다. 이들은 비경구적으로, 예를들면, 근육내, 정맥내 또는 피하로 주입할 수 있다. 비경구 투여시, 용액이 등장성이 되도록 하기 위한 다른 용질, 예를들면, 충분한 염 또는 글루코즈를 함유할 수 있는 멸균 수용액의 형태로 이들을 사용하는 것이 가장 좋다. 동물의 경우, 항균성 화합물을 약 0.1 내지 50㎎/㎏/일, 유리하게는 0.2 내지 10㎎/㎏/일의 투여량으로 1일에 단일 용량 또는 3회 이하의 분할 용량으로 근육내 또는 피하로 투여할 수 있다. 세균성 질환을 치료하기 위해 항균성 화합물을 경구 또는 비경구 경로로 인간에게 투여할 수 있으며, 단일 용량 또는 3회 이하의 분할 용량으로 약 0.1 내지 500㎎/㎏/일, 유리하게는 0.5 내지 50㎎/㎏/일의 투여량으로 경구적으로 투여할 수 있다. 균육내 도는 정맥내 투여시, 투여량은 약 0.1 내지 200㎎/㎏/일, 유리하게는 0.5 내지 50㎎/㎏/일이다. 근육내 투여는 단일 용량 또는 3회 이하의 분할 용량일 수 있는 반면, 정맥내 투여는 연속적으로 적하시킴을 포함할 수 있다. 치료할 환자의 체중 및 상태와 선택된 특정 투여경로에 따라서 반드시 변화가 있을 것이며 이는 당해 분야에 숙련된 자에게 알려져 있을 것이다.
화합물의 항균 활성은 이.스티어스(E.Steers) 등의 문헌[Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307(1959)]에 기술된 표준 시험관내 세균 검정 방법인 스티어의 레플리케이터(replicator)기법에 따라 시험함으로써 알 수 있다.
하기 실시예는 본 발명 화합물의 제조를 예시한다. 실시예에서 언급하는 모든 융점은 보정하지 않은 것이다.
[실시예 1]
에틸-3-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-3-옥소프로피오네이트
400ℓ 유리 내장 반응기에 129ℓ의 무수 테트라 하이드로푸란과 21.7㎏(2.1당량)의 칼륨 에틸 말로네이트를 채운다. 약하게 냉각시키면서, 20 내지 50℃의 온도를 유지하는 속도로 42.4ℓ의 3M 염화 메틸 마그네슘을 가한다. 30분간 교반시킨 후에, 용액을 0 내지 -5℃로 냉각시키고 12.8㎏의 염화 2-클로로-4,5-디플루오로벤조일을 0 내지 5℃의 온도를 유지하는 속도로 가한다. 이어서, 용액을 106ℓ의 2N HCI로 급냉시킨다. 72ℓ의 톨루엔을 가한 후에, 수성층을 제거한다. 생성물 층을 53ℓ의 포화 중탄산염 및 염 용액으로 세척한다. 수성층을 제거한 후에, 생성물 층을 오일로 농축시키고 28ℓ의 이소프로필 알콜을 가한다. 용액을 -10 내지 -15℃로 냉각시키고, 과립화시킨 후 고형물을 여과시키고 진공 건조시켜 14.17㎏(첫번째 수득물)과 588g(2번째 수득물)의 표제화합물을 92.8% 수율로 수득한다. 생성물에 대한 고성능 NMR은 전형적으로 표제 화합물의 케토(5%)와 엔올(95%) 형태의 혼합물에 대한 것이다. 300㎒1H(CDCI3) : δ12.5(s,0.95H), 7.5(d의 d,J=11㎐,J'=8㎐,1H), 7.3(d의 J=11㎐,J'=8㎐,1H), 5.6(s,0.95H), 4.3(q,J=6H,1.9H), 4.2(q,J=6㎐,0.1H), 4.0(s,0.1H), 1.4(t,J=6㎐,2.85H), 1.2(t,J=6㎐,0.15H).
[실시예 2]
메틸-3-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-3-옥소프로피오네이트
400ℓ 유리 내장 반응기에 257ℓ의 테트라하이드로푸란과 32.05㎏(205.2몰,2.1당량)의 칼륨 메틸 말로네이트를 채운다. 반응 혼합물을 냉각시켜, 40℃ 미만의 온도를 유지하면서, 82.5ℓ의 2.4M(198몰,2.02당량)의 염화 메틸 마그네슘을 약 1.5시간동안 가한다. 상기 첨가에 의해 말로네이트 마그네슘 착화합물의 두꺼운 슬러리가 생성된다. 슬러리를 약 32℃에서 0.5시간동안 교반한다. 이어서 냉각시켜 32 내지 23℃의 온도를 유지하면서 염화 2-클로로-4,5-디플루오로벤조일(20.7㎏,98.1몰)을 가한다. 첨가 완료후에, 혼탁한 용액을 0.5시간동안 교반시키고 154ℓ의 2N HCI로 급냉시킨다. 생성물을 114ℓ의 톨루엔으로 추출시킨다. 유기층을 91ℓ의 포화 중탄산 나트륨/염화 나트륨 용액으로 세척한다. 생성물/유기층은(칼 피셔(Karl Fischer) 적정에 의해) 통상적(즉,0.5 내지 1.5%)인 것 보다 많은 2.5%의 물을 함유하므로, 76ℓ의 염화 나트륨 포화용액으로 세척한다. 진공증류에 의해 유기층을 약 26ℓ로 농축시킨 후 28ℓ의 이소프로필 알콜을 가한다. -10 내지 -12℃로 냉각시켜 생성물을 결정화시킨다. 여과에 의해 생성물을 수집한 후 진공 건조시켜 22.3㎏(89.7몰,91.4% 수율)의 표제 화합물을 수득한다. 생성물에 대한 고성능 NMR은 전형적으로 표제 화합물의 케토(60%)와 엔올(40%) 형태의 혼합물에 대한 것이다. 300㎒1H NMR(CDCI3) : δ12.4(s,0.4H), 7.5(m,1H), 7.3(m,1H), 5.6(s,0.4H), 4.0(s,1.2H) 및 메틸 에스테르 3.7(s,1.3H), 3.6(s,1.7H).
[실시예 3]
에틸-3(2,6-디클로로-5-플루오로)-옥소-3-피리딘프로피오네이트
2,6-디클로로-5-플루오로피리딘-3-카복실산(5.22g,25밀리몰)을 염화 티오닐(10㎖)로 처리하고 18시간동안 환류가열시킨다. 이어서, 염화 티오닐을 진공중에서 제거하고 잔류물을 아세토니트릴 중에서 슬러리화시키고, 아세토니트릴을 또한 감압하에 제거한다. 생성된 갈색 오일을 테트라하이드로 푸란(10㎖)에 용해시킨다.
염화 메틸마그네슘(테트라하이드로푸란중의 3N용액, 17.5㎖, 52.5밀리몰)을 반응 혼합물의 온도가 40°보다 높이 상승하지 않을 정도로 테트라하이드로푸란(50㎖)중의 칼륨 모노에틸 말로네이트(9.0g,53밀리몰)의 용액에 적가한다. 첨가 완료후에, 혼합물을 50°에서 0.5시간동안 가열시킨다. 0°로 냉각시킨 후에, 말로네이트 용액에 상기 제조한 산 염화물의 테트라하이드로푸란 용액을 적가하면서 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 염산(1N,100㎖)과 에틸 에테르(100㎖_를 가하고 층을 분리한다. 유기층을 수성 중탄산 나트륨 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하고 황산 나트륨상에서 건조시킨 후 여과시키고 진공중에서 농축하여 황갈색 오일을 수득한다. 컬럼 크로마토그래피(용출제 : 핵산중의 20% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 융점 71-72°의 표제 생성물을 백색 고형물로서 수득한다(4.26g,15.2밀리몰,61%수율).1H NMR(CDCI3,케토와 엔올 형태의 혼합물) δ : 12.55(s,1H,엔올 형태), 7.81(d,J=7㎐,1H), 5.81(s,1H,엔올 형태), 4.27 및 4.17(q,J=7㎐,2H), 4.07(s,2H,케토 형태), 1.32 및 1.24(t,J=7㎐,3H).
[실시예 4]
2-클로로-4,5-디플루오로벤조일이미다졸
자기 교반기, 온도계, 적가 깔대기, 및 질소 퍼징장치가 장착된 3-목 플라스크에 272g(40 밀리몰)의 이미다졸과 70㎖의 테트라하이드로푸란을 채운다. 생성된 용액을 교반시키고 -2℃로 냉각시킨 후, 약 5㎖ 테트라하이드로푸란에 용해시킨 5.28g의 80% 분석용 클로로디플루오로-벤조산 염화물(따라서, 목적하는 출발 물질 4.22g 또는 20밀리몰을 함유하고 나머지 20%는 잔류성 톨루엔이다)을 0.5시간동안 냉각시키면서 적가한다. 상기 첨가시, 온도를 -10℃로 서서히 떨어뜨린다. 첨가 완료 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨다. 생성된 슬러리를 실온에서 3시간동안 교반시킨 후 여과시켜 백색 침전물을 제거한다. 침전물을 소량의 테트라하이드로푸란으로 세척한 후 버린다. 테트라하이드로푸란 용액을 합한 후 감압에서 농축하여 5.0g의 오일을 수득하고 이것을 방치시키면 긴 첨상물이 생성된다. 12 내지 15㎖의 CCI4와 5㎖의 CH2CI2중의 침상몰 4g의 슬러리를 0℃로 냉각시킨 후 여과하여 고형물을 분리하고 이것을 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜 융점 80-81℃의 표제 화합물 1.91g을 수득한다.1H NMR(CDCI3,300㎒) : δ 7.86(s,1H), 7.40(m,3H), 7.15(d,0.6㎐,1H),13C NMR(CDCI3) : δ 161.7, 137.5, 131.9, 120.2(C-F,J=21㎐), 118.6(C-F,J=20㎐).
[실시예 5]
메틸-3-(2-클로로-4,5-디플루오로페닐)-3-옥소프로피오네이트
기계적 교반기와 질소 유입부가 장착된 건조한 1ℓ 3-목환저 플라스크에 67.7g(0.995몰)의 이미다졸과 1.5ℓ의 테트라 하이드로푸란을 채운다. 용액을 0 내지 10℃로 냉각시키고 100g(0.474몰)의 염화 2-클로로-4,5-디플루오로벤조일을 적당한 속도로 적가하여 처리한다. 반응 혼합물을 1.5시간동안 교반시키면서 실온으로 가온시킨다. 공정전체에 걸쳐 질소대기를 유지하도록 주의하면서 생성된 이미다졸 하이드로클로라이드의 백색 침전물을 여과에 의해 제거한다. 기계적 교반기, 응축기 및 질소 유입부가 장착되고 88.9g(0.569몰)의 모노메틸말로네이트의 칼륨 염과 27g(0.284몰)의 무수 염화 마그네슘을 함유하는 2ℓ 용량의 2번째 반응 플라스크에 여액을 바로 도입시킨다. 생성된 혼합물을 8시간동안 환류 가열한 후 실온으로 냉각시킨다. 0.6ℓ 분량의 물을 가하고 용액을 pH 1.0으로 맞춘다. 혼합물을 에틸 아세테이트(0.5ℓ)로 추출시키고 유기상을 동 부피의 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척한다. 최종적으로 유기상을 pH 1.0으로 맞춘 희석된 수성 HCI상에 1시간동안 방치한 후 황산 나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고 고형 잔류물을 2-프로판올(60㎖)에 용해시켜 실온에서 15분간 교반시킨 후 0℃로 냉각한다. 생성된 고형물을 수집하여 건조시킨다. 2번째 수득물을 수집한 후에 112g(95%)의 표제 화합물이 수득된다. 상기 물질은 53℃에서 용융하며 이 물질은 상기 분자의 엔올-형태를 나타내는 하기 NMR 스펙트럼을 갖는다.1H NMR(CDCI3,300㎒) : δ 7.48(1H,dd,J=8.9㎐,J=8.1㎐), 7.3(1H,dd,J=8.9,J=8.1㎐), 5.62(1H,s), 3.81(3H,s). 적외선 스펙트럼이 하기 피이크에서 나타난다. : 3300, 3200-2400, 1640, 1600, 1560, 1340㎝-1, 질량 스펙트럼 : m/e 248p.

Claims (2)

  1. 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 :
    상기식에서, Q는 ＞CH이고, Z는 1-이미다졸릴 또는 치환된 1-이미다졸릴이며, 여기에서, 1-이미다졸릴 그룹은 C1내지 C4알킬로부터 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되고, X는 플루오로 또는 클로로이며, Y는 플루오로 또는 클로로이다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물 :
    상기식에서, Z는 1-이미다졸릴이다.
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