FI103794B - (6,7-substituoitu-8-alkoksi-1-syklopropyyli-1,4-didydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-O3,O4)-bis(asyylioksi-O)boraatti ja sen suola sekä menetelmä sen valmistamiseksi - Google Patents

Description

103794 (6,7-subsituoitu 8-alkoksi-l-syklopropyyli-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarbok-syylihappo-03,04)bis(asyyIioksi-0)boraatti ja sen suola ja menetelmä sen valmistamiseksi - (6,7-substituerad-8-aIkoxy-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-ki-nolinkarboxylsyra-03,04)bis(acyloxy-0)borat och dess salt och tillverkningsme-5 tod av densamma Tämä keksintö koskee uutta yhdistettä, joka on tärkeä välituote valmistettaessa uutta kinolonikarboksyylihappoa, jonka 8-asemassa on alkoksiryhmä ja joka on hyödylli-10 nen lääkeaineena, (6,7-substituoitu 8-alkoksi-1 -syklopropyyli-1,4-dihydro-4-okso-3 - J Λ kinoliinikarboksyylihappo-0 ,0 )bis(asyylioksi-0)boraattia, sen suolaa, sen hyd-raattia ja sen valmistusmenetelmää.

Sellaisen kinolonikarboksyylihappojohdannaisen valmistusmenetelmänä, jonka 8-15 asemassa on alkoksiryhmä, tunnetaan kaksi menetelmää seuraavasti.

(1) (kuvattu JP-patentissa Kokai Sho 62-252772)

r2 o R2 O

X AkxOOR

^ TT | ζήβ [

o r·-^0 A k''0 A

V·: 20 : \: (2) (kuvattu JP-patentissa Kokai Sho 63-198664) • · « • · · .bf2 O O' o V ; X. .COOR10 :T: I || T I T T 0 : F N F N —►

r- R R’ R

• · • · · • · • · •«· 2 103794 f ' BF2 N, n

O' O O

| HF-additio I

r· R R1 R

\ /

Kuitenkin koska menetelmässä (1) yhdisteen 8-asemassa on alkoksiryhmä, joka on elektroneja luovuttava ryhmä, sen 7-aseman reaktiivisuus laskee ja tästä johtuen 5 lievissä reaktio-olosuhteissa tavoitteena olevaa 8-alkoksikinolonikarboksyylihappo-johdannaista voidaan saada vain äärimmäisen pienellä saannolla. Sitä paitsi tehtäessä reaktio-olosuhteista ankarat 8-asemassa olevalle alkoksiryhmälle tapahtuu dealkyloituminen ja siitä tulee hydroksyyliryhmä ja tästä johtuen tavoitteena olevaa tuotetta ei voida saada erittäin puhtaana.

10

Koska menetelmä (2) tapahtuu boorifluoridikelaattiyhdisteen kautta, tavoitteena oleva tuote voidaan saada suurella saannolla. Fluorattu boorihappo on kuitenkin niin kallista, että kustannukset kasvavat ja edelleen on vaikeaa valmistaa sitä tavallisen teollisen laitteiston avulla, koska fluorivetyhappoa esiintyy sivutuotteena välituot-15 teen valmistushetkellä.

« Näissä olosuhteissa tämän keksinnön tekijät ovat havainneet sen uupumattoman tutkimuksen tuloksena, joka on kohdistunut 8-asemassaan alkoksiryhmän sisältävän kinolonikarboksyylihapon teolliseen valmistusprosessiin, että edellä mainittu ongel-20 ma voidaan ratkaista käyttämällä välituotteena (6,7-substituoitua 8-alkoksi-l-syklo-. 1: 1. propyyli-1,4-dihy dro-4-okso-3 -kinoliinikarboksyylihappo-O3,04)bis(asyy lioksi-O)- boraattia, sen suolaa ja sen hydraattia, joita esittää yleinen kaava (I).

• · · • · · • · 1

Toisin sanoen ei vain tämän keksinnön kelaattiyhdiste ole sopiva sen teolliseen *\ 25 valmistukseen johtuen sitä, ettei se saa aikaan sivutuotteena fluorivetyhappoa, joka • · ·,! f syövyttää reaktioastiaa ja muita osia sen synteesihetkellä, vaan on myös olemassa : piirre, että tavoitteena oleva tuote voidaan saada suurella saannolla ja erittäin : · ‘ puhtaana käyttämällä tätä kelaattiyhdistettä.

· · ’ 30 Lisäksi menetelmällä on se ansio, että yhdiste voidaan valmistaa selvästi halvemmin kuin tunnetulla menetelmällä.

3 103794 R\

'BC

s> Λ R’X Z-A (I) (jossa X tarkoittaa halogeeniatomia, R tarkoittaa alifaattista asyylioksiryhmää, jossa 5 on 2-6 hiiliatomia, halogeeniatomilla valinnaisesti substituoitua alifaattista asyylioksiryhmää, jossa on 2-6 hiiliatomia, tai aromaattista asyylioksiryhmää, jossa on 7-11 hiiliatomia, R' tarkoittaa alempaa alkyyliryhmää, R2 tarkoittaa vetyatomia, halogeeniatomia, aminoryhmää tai nitroryhmää, Z tarkoittaa halogeeniatomia, Z__^/R4 -N Vr3 10 R5 . . (tässä n on 1 tai 2, R3 tarkoittaa vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää, aryyliryhmää, ’* alkoksikarbonyyliiyhmää tai aralkyyliiyhmää, R4 ja R5 tarkoittavat kumpikin riippu mattomasti vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää, substituoitua alempaa alkyyliryh-15 mää, sykloalkyyliryhmää tai fenyyliryhmää) tai :3 Ριχ1 /*’ • · * • · « ·.· : (tässä k on 0, 1 tai 2,1 on 0, 1 tai 2, m on 0 tai 1, R6 tarkoittaa vetyatomia, halogee- * n t f .’· 20 niatomia, alempaa alkyyliryhmää tai hydroksyyliryhmää, R tarkoittaa vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää tai substituoitua alempaa alkyyyliryhmää, R8 tarkoittaa / vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää, asyyliryhmää, alkoksikarbonyyliiyhmää tai * * ·* ” aralkyyliiyhmää) tai atsetidinoryhmää, pyrrolidinoryhmää, 3-hydroksipyrrolidino- :: ryhmää, piperidinoryhmää, morforinoryhmää tai tiomorforinoryhmää.

25 4 103794 Tämän keksinnön kelaattiyhdiste voidaan valmistaa seuraavan reaktioprosessin mukaisesti.

X

r2 O R2 O o X, .COOR9 X. .A.

v ^ Il ιί^ B ^l li li 0

A A

cn> (rv>

R. R

X

ΖΉ R2 9 O

(V) x. ^A. X.

^ o Γ'Υ^'Ν^

r"° A

.·. : 5 ' j (jossa X’ tarkoittaa halogeeniatomia, R9 tarkoittaa vetyatomia tai alempaa alkyyli-

,., ryhmää, X, R, R', R2 ovat samoja kuin edellä mainittiin ja Z' on sama kuin Z

*;;; * lukuunottamatta halogeeniatomia).

• * • · · • » Y*: 10 1) Yleisen kaavan yhdiste, jossa Z on halogeeniatomi, voidaan valmistaa antamalla • · » v ·’ yleisen kaavan (II) yhdisteen reagoida yleisen kaavan (III) triasyylioksiboraattijoh- dannaisen kanssa liuottimen läsnäollessa. Yleisen kaavan (ΠΙ) triasyylioksiboraat-tijohdannaista voidaan käyttää 1-50 ekvivalentin määrä, edullisesti 5 ekvivalenttia : ‘ ·'; suhteessa yleisen kaavan (II) yhdisteeseen.

. 15 Reaktioliuottimena voidaan käyttää orgaanista happoa (esimerkiksi etikkahappoa, » · i \ ; : propionihappoa, trifluorietikkahappoa). Tässä vaiheessa reaktiolämpötila on välillä 20-200 °C ja edullisesti 20 °C:sta käytetyn liuottimen kiehumispisteeseen. Yleisen :' ., kaavan (III) triasyylioksiboraattijohdannainen voidaan valmistaa antamalla booriha- pon reagoida orgaanisessa hapossa (esim. etikkahapossa, propionihapossa, trifluori- «· · 20 etikkahapossa) tai orgaanisen hapon anhydridissä (esim. etikkahappoanhydridissä, propionihappoanhydridissä, trifluorietikkahappoanhydridissä) ja sinkkikloridin las- 5 103794 näollessa. Käytetty boorihapon määrä on 1,1-2 ekvivalenttia, edullisesti 1,5 ekvivalenttia suhteessa yleisen kaavan (Π) yhdisteeseen. Tässä tapauksessa saatua triasyy-lioksiboraattijohdannaista voidaan käyttää eristämättä reaktioon yleisen kaavan (II) yhdisteen kanssa.

5 2) Yleisen kaavan (I) yhdiste, jossa Z on muu kuin halogeeniatomi, voidaan valmistaa antamalla yleisen kaavan (IV) esittämän yhdisteen, joka on yleisen kaavan (I) yhdiste, jossa Z on halogeeniatomi, kondensoitua syklisen aminoyhdisteen kanssa, jota esittää yleinen kaava (V).

10 ΖΉ (V) (jossa Z' tarkoittaa ryhmää -N N-R3 15 R3 * (jossa n on 1 tai 2, R tarkoittaa vetyatomia, alempaa alkyyliiyhmää, asyyliryhmää, alkoksikarbonyyliryhmää tai aralkyyliiyhmää, R4 ja R5 tarkoittavat kumpikin riippumattomasti vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää, substituoitua alempaa alkyyliryh- c. ·: 20 mää, sykloalkyyliryhmää tai fenyyliiyhmää), tai ryhmää • · O Pry'*6 /r7 ·;··: Λ V—(CH2>k— N-^R8 • · # • « < • · « ♦ (tässä k on 0, 1 tai 2, 1 on 0, 1 tai 2, m on 0 tai 1, R6 tarkoittaa vetyatomia, halo- : 25 geeniatomia, alempaa alkyyliiyhmää tai hydroksyyliryhmää, R7 tarkoittaa vety- :T: atomia, alempaa alkyyliiyhmää tai substituoitua alempaa alkyyliryhmää, R8 tarkoit- : *·, taa vetyatomia, alempaa alkyyliiyhmää, asyyliryhmää, alkoksikarbonyyliryhmää tai « « · aralkyyliiyhmää), tai atsetidinoiyhmää, pyrrolidinoryhmää, 3-hydroksipyrrolidino-* ·; * * ryhmää, piperidinoryhmää, morforinoryhmää tai tiomorforinoryhmää.

:**.· 30 : ’ * *: Sen yleisen kaavan (I) yhdisteen reaktio, jossa Z on halogeeniatomi, syklisen amino yhdisteen kanssa, jota esittää yleinen kaava (IV), voidaan suorittaa ilman liuotinta , 103794 tai polaarisen liuottimen, kuten veden, alkoholin, asetonitriilin, dimetyyliformami-din (DMF), dimetyylisulfoksidin (DMSO), heksametyylifosforiamidin (HMPA), pyridiinin, pikoliinin yms. läsnäollessa.

5 Reaktiolämpötila valitaan valinnaisesti huoneenlämpötilan ja 200 °C:n väliltä ja edullisesti huoneenlämpötilan ja 100 °C:n väliltä.

Yksityiskohtaisemmin sanottuna on sopivaa antaa yleisen kaavan (I) yhdisteen, jossa Z on halogeeniatomi, reagoida 1-5-kertaisen moolimäärän kanssa syklistä 10 aminoyhdistettä, jota esittää yleinen kaava (IV), 2-10-kertaisessa tilavuusmäärässä edellä mainittua liuotinta lämpötilassa, joka vaihtelee huoneenlämpötilasta 50 °C:seen, 1-50 tunnin ajan. Tällöin on myös edullista käyttää trietyyliamiinia, diatsabisykloemästä tai kaliumkarbonaattia jne.

15 Seuraavat esimerkit esitetään tämän keksinnön selvittämiseksi yksityiskohtaisemmin, mutta tämä keksintö ei ole minkään näistä esimerkeistä rajoituksen alainen.

Esimerkki 1 20 Seokseen, jossa oli 57,2 g (0,925 mol) boorihappoa ja 1,24 g sinkkikloridia, lisättiin 300 ml etikkahappoanhydridiä, jota hämmennettiin sitten 110 °C:ssa 1,5 tuntia.

Tähän reaktioseokseen lisättiin 400 ml jääetikkaa ja sitä hämmennettiin edelleen 1 ': ‘: tunti samassa lämpötilassa.

25 «Il :***: Kun seoksen ole annettu jäähtyä, 200 g (0,619 mol) etyyli-l-syklopropyyli-6,7- • · · difluori-l,4-dihydro-8-metoksi-4-okso-3-kinoliinikarboksylaattia lisättiin siihen 50- • · 60 °C:n lämpötilassa ja tämän jälkeen siihen lisättiin 200 ml jääetikkaa ja sen annettiin sitten reagoida 5 tuntia.

30 • ·

Reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja öljymäinen jäännös kaadettiin 8 litraan • · · *·[ * jäävettä. Saatu sakka kerättiin talteen suodattamalla ja suspendoitiin 3 litraan vettä : ja kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin sitten, jolloin saatiin 249 g (1-syklo- :"': propyyli-6,7-difluori- l-,4-dihydro-8-metoksi-4-okso-3-kmoliinikarboksyylihappo- 35 03,04)bis(asetaatti-0)boraattia vaalean oranssinkeltaisena pulverina.

• · · *···* Sulamispiste 113-117 °C.

7 103794

Alkuaineanalyysi (%) (kaava Ci8Hi6BF2N08.l/4H20)

Laskettu arvo C, 50,56; H, 3,89; N, 3,28

Kokeellinen arvo C, 50,32; H, 3,71; N, 3,33 NMR-spektri (CDCI3, delta) 5 1,12-1,60 (4H, m) 1,92 (6H, S, -OCOCH3) 4,2 (3 H, d, J=2HZ, -OCH3) 4,33-4,73 (1H, m) 7,97-8,28 (1H, dd, J=8Hz, 10Hz, 5-H) 10 9,24 (1H, s, 2-H).

Esimerkki 2 12,3 g:aan (29,1 mmol) (l-syklopropyyli-6,7-difluori-l,4-dihydro-8-metoksi-4-15 okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-03,04)bis(asetaatti-0)boraattia lisättiin seos, jossa oli 4,38 g (43,7 mmol) 2-metyylipiperatsiinia, 8,2 ml trietyyliamiinia ja 30 ml asetoninitriiliä ja sitä hämmennettiin sitten yli yön huoneenlämpötilassa.

Jäännös, joka saatiin tislaamalla pois liuotin, liuotettiin 40 ml:aan etyyliasetaattia. 20 Kun se oli pesty vedellä, se kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Se väkevöi-tiin ja kuivattiin alipaineessa, jolloin saatiin 12,9 g [l-syklopropyyli-7-(3-metyyli-1-piperatsinyyli)-6-fluori-8-metoksi-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-’ · ': 03,04]bis(asetaatti-0)boraattia (saanto 91,0 %).

L..: 25 Sulamispiste 126-129 °C.

• · · • · « · • · · : * ·. · Alkuaineanalyysi (%) (kaava C23H27BFN3O8.3/4H2O)

Laskettu arvo C, 53,45; H, 5,56; N, 8,13

Kokeellinen arvo C, 53,36; H, 5,46; N, 7,93.

30 NMR-spektri (CDCI3, delta) 0,84-1,47 (7H, m) :*i : 2,04 (6H, s, -OCOCH3) 2,47 (1H, =N-H) 2,82-3,66 (7H, m) 35 3,80 (3H, s,-OCH3) 4,10-4,35 (1H, m) :···: 7,93 (1H, d, J=12HZ, 5-H) 9,12 (1H, s, 2-H) 8 103794

Esimerkki 3 2,0 g (l-syklopropyyli-6,7-difluori-8-metoksi-1,4-dihydro-4-okso-3 -kinoliinikarbok-5 syylihappo-03,04)bis(asetaatti-0)boraattia, 1,4 g cis-3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metyylipyrrolidiiiiia, 6 ml asetonitriiliä ja 1,6 g trietyyliamiinia panostettiin yhteen ja hämmennettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia.

Kim seos oli liuotettu etyyliasetaattiin, se pestiin vedellä.

10

Kun se oli kuivattu vedettömällä natriumsulfaatilla, se väkevöitiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 2,8 g [7-(cis-3-t-butoksikarbonyyliamino-4-metyyli-l-pyrrolidinyyli)- 1-syklopropyyli-6-fluori-8-metoksi-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihap-po-0,304]bis(asetaatti-0)boraattia (saanto 98,2 %).

15

Sulamispiste 146-148 °C.

Alkuaineanalyysi (%) (kaava C28H35BFN3O10.1 3/4H20).

Laskettu arvo C, 52,97; H, 6,11; N, 6,62 20 Kokeellinen arvo C, 53,01; H, 5,73; N, 6,57 Tämän keksinnön avulla valmistettu [l-syklopropyyli-7-(3-metyyli-1-piperatsinyy-' · ’: li)-6-fluori-8-metoksi-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-03,04]bis- •(asetaatti-O)boraatti ja [7-(3-amino-4-metyyli-l-pyrrolidinyyli)-l-syklopropyyli-6-:... 25 fluori- l,4-dihydro-8-metoksi-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-03,04]bis(asetaat- ti-0)boraatti voidaan konvertoida 8-alkoksikinolonikarboksyylihapoksi, joka on : ‘ : teollisesti hyödyllinen seuraavassa prosessissa.

• · · • · · • · ·

Vertailuesimerkki 1 30 • · · 14,2 g:aan (29,1 mmol) [l-syklopropyyli-7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-8-

• 1 1 'X A

metoksi-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-0 ,0 ]bis(asetaatti-0)bo-: raattia lisättiin seos, jossa oli 50 ml (0,36 mol) trietyyliamiinia, 264 ml etanolia ja 66 ml vettä ja sitä refluksoitiin sitten hämmentäen 6 tuntia.

Kun reaktioliuos oli jäähtynyt, liukenematon aine suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin ja kuivattiin, jolloin saatiin keltainen öljymäinen aine. Se liuotettiin lämmittäen 240 ml:aan etanolia ja sen jäähdyttyä saatu sakka kerättiin talteen suodatta- :·! 35 9 103794 maila, jolloin saatiin 9,1 g 1-syklopropyyli-7-(3-metyyli-l-piperatsinyyli)-6-fluori-8-metoksi-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa (saanto 83,4 %).

Vertailuesimerkki 2 5 2,8 g [7-(cis-3 -t-butoksikarbonyyliamino-4-metyyli-1 -pyrrolidinyyli)-1 -syklopro-pyyli-6-fluori-8-metoksi-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappo-03,04]-bis(asetaatti-0)boraattia liuotettiin dikloorimetaaniin ja 40 ml trifluorietikkahappoa lisättiin tipoittain siihen jäähdyttäen samalla vedellä.

10

Kun seosta oli hämmennetty huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, se väkevöitiin. Sen jälkeen kun jäännökseen oli lisätty 40 ml vettä ja se oli neutraloitu NaOH:n vesi-liuoksella, se saatettiin uuttoon etyyliasetaatilla.

15 Kun orgaaninen kerros oli pesty kyllästetyllä ruokasuolaliuoksella, se kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla ja väkevöitiin ja kuivattiin sitten.

Lisäten 10 ml etanolia tuote liuotettiin lämmittäen siihen ja jäähdytyksen jälkeen saatu sakka kerättiin talteen suodattamalla, minkä jälkeen se kuivattiin, jolloin 20 saatiin 1,0 g (57,4 %) 7-(cis-3-amino-4-metyyli-l-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli- 6-fluori-8-metoksi-1,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikarboksyylihappoa.

'· "j Sulamispiste 214-215 °C.

• · « « « • · · • · • · • · · « · • · · • · · • · • · « • · · • · · • · · • · · • · « 1 « · • · · · • · · • · · • · < • · • «·

Claims (4)

103794 1. (6,7-substituoitu-8-alkoksi-l-sykloproyyli-l,4-dihydro-4-okso-3-kinoliinikar-boksyylihappo-03,04)-bis(asyylioksi-0)boraatti, sen suola ja sen hydraatti, tunnet-5 tu siitä, että sitä esittää yleinen kaava (I) R2 O' -O /° Λ R' Z—^ (I) jossa X esittää halogeeniatomia, R esittää alifaattista asyylioksiryhmää, jossa on 2-6 10 hiiliatomia, alifaattista asyylioksiryhmää, jossa on 2-6 hiiliatomia ja joka on valinnaisesti substituoitu halogeeniatomilla, tai aromaattista asyylioksiryhmää, jossa on Λ 7-11 hiiliatomia, R' esittää alempaa alkyyliryhmää, R esittää vetyatomia, halogeeniatomia, aminoryhmää tai nitroiyhmää, Z esittää halogeeniatomia, ryhmää R4 , ·*.*·: -N N-R3 ·:·<; n ;··. 15 R5 • · · • · (tässä n on 1 tai 2, R esittää vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää, asyyliryhmää, alkoksikarbonyyliiyhmää tai aralkyyliryhmää, R4 ja R5 esittävät kumpikin riippu- « · · *·* ‘ mattomasti vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää, substituoitua alempaa alkyyliryh- 20 mää, sykloalkyyliiyhmää tai fenyyliryhmää) tai ryhmää • · · ?·? r*x* />’ /··. (tässä k on 0, 1 tai 2,1 on 0, 1 tai 2, m on 0 tai 1, R6 esittää vetyatomia, halogeeni- 25 atomia, alempaa alkyyliryhmää tai hydroksyyliryhmää, R esittää vetyatomia, alem- 103794 n paa alkyyliryhmää tai substituoitua alempaa alkyyliryhmää, R8 esittää vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää, asyyliryhmää, alkoksikarbonyyliryhmää tai aralkyyliryh-mää), tai atsetidinoryhmää, pyrrolidinoryhmää, 3-hydroksipyrrolidinoryhmää, piperidinoryh-5 mää, morforinoryhmää tai tiomorforinoryhmää.

2. Menetelmä yleisen kaavan (I) yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa Z on halogeeniatomi, tunnettu siitä, että annetaan yhdisteen, jolla on yleinen kaava (II) R2 O X wAsy/N/000119 Λ

10 R' ^ (II) jossa X, X' esittävät halogeeniatomia, R' esittää alempaa alkyyliryhmää, R2 esittää vetyatomia, halogeeniatomia, aminoryhmää tai nitroryhmää, R9 esittää vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, reagoida yleisen kaavan (III) triasyylioksiboraatti-15 johdannaisen kanssa •Vl B(R)3 (III) jossa R esittää alifaattista asyylioksiryhmää, jossa on 2-6 hiiliatomia, alifaattista .*··. 20 asyylioksiryhmää, jossa on 2-6 hiiliatomia ja joka on valinnaisesti substituoitu halo- . ♦. *: geeniatomilla, tai aromaattista asyylioksiryhmää, jossa on 7-11 hiiliatomia. • «· • · • · · • · « _ * 3. Menetelmä yleisen kaavan (I) yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa Z on halogeeniatomi, tunnettu siitä, että annetaan boorihapon reagoida orgaanisessa • · · - ' 25 hapossa tai orgaanisessa happoanhydridissä ja sinkkikloridin läsnäollessa, jolloin v : saadaan triasyylioksiboraattijohdannainen, ja eristämättä sitä annetaan sen reagoida : yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (H) < · · * t · 103794 r2 h R’^0 A R (II) jossa X, X' esittävät halogeeniatomia, R' esittää alempaa alkyyliryhmää, R2 esittää vetyatomia, halogeeniatomia, aminoryhmää tai nitroryhmää ja R9 esittää vetyatomia 5 tai alempaa alkyyliryhmää.

4. Menetelmä yleisen kaavan (I) yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa Z on muu kuin halogeeniatomi, tunnettu siitä, että annetaan yhdisteen, jota esittää yleinen kaava (IV), joka on yleisen kaavan (I) yhdiste, jossa Z on halogeeniatomi, 10 R>{ R2 O O v·; o A ·:·: R Aa (IV) jossa X, X' esittävät halogeeniatomia, R esittää alifaattista asyylioksiryhmää, jossa • · · : on 2-6 hiiliatomia, alifaattista asyylioksiryhmää, jossa on 2-6 hiiliatomia ja joka on • · 15 valinnaisesti substituoitu halogeeniatomilla, tai aromaattista asyylioksiryhmää, jossa on 7-11 hiiliatomia, R’ esittää alempaa alkyyliryhmää, R2 esittää vetyatomia, halo-... geeniatomia, aminoryhmää tai nitroryhmää, kondensoitua syklisen aminoyhdisteen kanssa, jota esittää yleinen kaava (V) • I I • · * * i 20 ΖΉ (V) • « I · ' ' • · • · .. * jossa Z' esittää ryhmää • »* « · • · 103794 _^R4 -N \i-R3 V|^„ R5 (tässä n on 1 tai 2, R3 esittää vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää, asyyliryhmää, alkoksikarbonyyliryhmää tai aralkyyliiyhmää, R4 ja R5 esittävät riippumattomasti 5 vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää, substituoitua alempaa alkyyliryhmää, sykloal-kyyliryhmää tai fenyyliryhmää) tai ryhmää 10 (tässä k on 0, 1 tai 2,1 on 0, 1 tai 2, m on 0 tai 1, R6 esittää vetyatomia, halogeeni-atomia, alempaa alkyyliryhmää tai hydroksyyliryhmää, R7 esittää vetyatomia, Q a alempaa alkyyliryhmää tai substituoitua alempaa alkyyliryhmää, R esittää vety-atomia, alempaa alkyyliryhmää, asyyliryhmää, alkoksikarbonyyliryhmää tai aral-kyyliryhmää) tai 15 atsetidinoryhmää, pyrrolidinoiyhmää, 3-hydroksipyrrolidinoryhmää, piperidino-ryhmää, morforinoryhmää tai tiomorforinoryhmää. • · ....: Patentkrav • < ' · · <' 1. (6,7-substituerad-8-alkoxi-l-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-kinolinkarbo- • · * 20 xylsyra-03,04)-bis(acyloxi-0)borat, ett sait därav och ett hydrat därav, • · kännetecknat av att det representeras av den allmänna formeln (I) r2 9' 9 • * * lv II I • · · Xv >v\. :!·: III /O Λ : R,/ ^ © « · • · 103794 väri X betecknar en halogenatom, R betecknar en alifatiskt acyloxigrupp med 2-6 kolatomer, en alifatisk acyloxigrupp med 2-6 kolatomer möjligen substituerad med en halogenatom, eller en aromatisk acyloxigrupp med 7-11 kolatomer, R' betecknar en lägre alkylgrupp, R2 betecknar en väteatom, halogenatom, aminogrupp eller 5 nitrogrupp, Z betecknar en halogenatom, en grupp R4 ΓΎ , -N N-R3 R5 (väri n är 1 eller 2, R3 betecknar en väteatom, lägre alkylgrupp, acylgrupp, alkoxi-10 karbonylgrupp eller aralkylgrupp, R4 och R5 betecknar envar oberoende av varandra en väteatom, lägre alkylgrupp, substituerad lägre alkylgrupp, cykloalkylgrupp eller fenylgrupp) eller en grupp JrtrV' /1' 15 (väri k är 0, 1 eller 2, 1 är 0, 1 eller 2, m är 0 eller 1, R6 betecknar en väteatom, halogenatom, lägre alkylgrupp eller hydroxylgrupp, R7 betecknar en väteatom, lägre alkylgrupp eller substituerad lägre alkylgrupp, R8 betecknar en väteatom, lägre alkylgrupp, acylgrupp, alkoxikarbonylgrupp, eller aralkylgrupp), eller ... 20 en azetidinogrupp, pyrrolidinogrupp, 3-hydroxipyrrolidinogrupp, piperidinogrupp, • ♦ morforinogrupp eller tiomorforinogrupp. • · · • · • · · • · · *·’ ’ 2. Förfarande för framställning av en förening med den allmänna formeln (I), väri Z är en halogenatom, kännetecknat av att man omsätter en förening med den « « · v : 25 allmänna formeln (II) • 1 · « · · * · 1 • · < · · « · « « »· *« « « « • · k « • · « • · « · » · 103794 R2 TXT X Λ R ΖΛ (II) väri X, X' betecknar en halogenatom, R' betecknar en lägre alkylgrupp, R2 betecknar en väteatom, halogenatom, aminogmpp eller nitrogrupp, R9 betecknar en väteatom 5 eller lägre alkylgrupp, med ett triacyloxiboratderivat med den allmänna formeln (III) B(R)3 (III) väri R betecknar en alifatisk acyloxigrupp med 2-6 kolatomer, en alifatisk 10 acyloxigrupp med 2-6 kolatomer möjligen substituerad med en halogenatom, eller en aromatisk acyloxigrupp med 7-11 kolatomer.

3. Förfarande för framställning av en forening med den allmänna formeln (I), vari Z är en halogenatom, kännetecknat av att man omsätter borsyra i en organisk syra 15 eller organisk syraanhydrid och i närvaro av zinkklorid, varvid man erhäller ett triacyloxiboratderivat, och utan isolering omsätter detta med en forening med den allmänna formeln (II) R2 0 X. XT XOOR9 .···. Y Y • · • · · R./° x ..... (11) ::i.: 20 * 1 1 λ *·) 1 väri X, X' betecknar halogenatomer, R’ betecknar en lägre alkylgrupp, R2 betecknar : :: en väteatom, halogenatom, aminogrupp eller nitrogrupp ja R9 betecknar en väteatom :: eller en lägre alkylgrupp. •« · · • · 25

4. Förfarande för framställning av en forening med den allmänna formeln (I), vari ’···’ Z betecknar annat än en halogenatom, kännetecknat av att man kondenserar en 103794 förening som representeras av den allmänna formeln (IV), som är en forening med den allmänna formeln (I), väri Z är en halogenatom, V R2 O' \) ^ Λ R' Δα (IV) 5 väri X, X' betecknar en halogenatom, R betecknar en alifatisk acyloxigrupp med 2-6 kolatomer, en alifatisk acyloxigrupp med 2-6 kolatom möjligen substituerad med en halogenatom, eller en aromatisk acyloxigrupp med 7-11 kolatomer, R' betecknar en lägre alkylgrupp, R2 betecknar en väteatom, halogenatom, aminogrupp eller nitro-10 grupp, med en cyklisk aminoförening som representeras av den allmänna formeln (V) ΖΉ (V) 15 väri Z' betecknar en grupp ·:··: __k .R4 r~x 3 '...· -N N-R3 O VlV5 n : R • · • »I • « · » » · (väri n är 1 eller 2, R3 betecknar en väteatom, lägre alkylgrupp, acylgrupp, alkoxi-... 20 karbonylgrupp eller aralkylgrupp, R4 och R5 betecknar oberoende av varandra en väteatom, lägre alkylgrupp, substituerad lägre alkylgrupp, cykloalkylgrupp eller • · ♦ ’·’ fenylgrupp) eller en grupp 9 xr7 25 103794 (väri k är O, 1 eller 2, 1 är O, 1 eller 2, m är O eller 1, R6 betecknar en väteatom, halogenatom, lägre alkylgrupp eller hydroxylgrupp, R7 betecknar en väteatom, lägre g alkylgrupp eller substituerad lägre alkylgrupp, R betecknar en väteatom, lägre alkylgrupp, acylgrupp, alkoxikarbonylgrupp eller aralkylgrupp) eller 5 en azetidinogrupp, pyrrolidinogrupp, 3-hydroxipyrrolidinogrupp, piperidinogrupp, morforinogrupp eller tiomorforinogrupp. • · · * · · • · • « · • I ( • 1 · • » · · ·