KR900002041B1 - 퀴놀론 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Description
본 발명은 항균제로 유용한 다음 일반식(I)로 표시되는 퀴놀론 유도체 및 그의 약제학적으로 유용한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 일반식(I)에서 R은 수소, 탄소수 1-4의 저급알킬, 아실, 또는 알콕시 카르보닐이다. 일반식(I)의 범주내에서 특히 중요한 화합물은 일반적으로 사이프로플록 사신(ciprofloxacin)으로 표시되는 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-피페라지노-퀴놀린-3-카르복실산이다.
일반식(I)로 표시되는 화합물은 우수한 항균효과가 있는 공지의 화합물로 종래의 제조방법으로는 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4 -옥소-퀴놀린-3-카르복실산과 피페라진을 디메틸설폭사이드 용매하에서 135-140℃에서 반응시키는 미국특허 제 4,670,444 및 4,620,007호와 대응하는 한국특허 공보 제 87-895호가 있으나 이러한 방법에서는 반응온도가 고온이며 공업적으로 처리가 어려운 용매를 사용하는 단점이 있으며, 한편, 출발물질인 유리카복실산의 몰당 피페라진을 5몰 내지 10몰의 비로 반응물질을 과량 사용하여 다량생산시 원가면에서 고가로 불리하였으며, 수율면에서도 일반식(I)의 유리산은 85% 이하로 저조하였으며 일반식(I)의 염산염은 71.9% 수율이며, 더우기, 일반식(I)의 염산염 일수화물의 수율은 68.6%로서 더욱 저조하였다.
따라서, 본 발명자등은 종래의 방법의 단점을 개선하고 목적화합물의 수율을 보다 더 향상시키는 경제적이고 공업적으로 유용한 제법을 개발하고자 연구검토한 결과 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명에 따른 화합물의 제법은 다음과 같다.
첫째, 일반식(II)의 화합물 일반식(III)의 피페라진 또는 피레라진 유도체를 1몰 대 3몰 내지 4몰의 비율로 하여 불활성 유기용매에서 요오드화 일반식(IV)의 화합물을 촉매로하여 반응시키거나,
(상기식에서 R은 전과 동일, R1은 수소, R2-R5는 알킬 또는 아릴 중에서 적당히 선택된 것이며 A는 N, P이고, B는 할라이드이며, X는 F, Ci, Br이다.)
둘째, R1이 저급 알킬인 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 피페라진 또는 피페라진 유도체와 1몰 대 3몰 내지 4몰의 비율로 하여 상기 첫째의 방법과 동일하게 반응시키고 생성된 7-피페라지노퀴놀론-3-카르복실산 에스테르를 알칼리 또는 산성조건 하에서 가수분해시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하고 필요시 첫째 또는 둘째의 방법에 의해 생성된 일반식(I)의 화합물을 그의 염으로 전환시킨다.
첫째와 둘째의 제조방법은 적당한 불활성 유기용매(예를들면, 피리딘, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 등)바람직하게는 피리딘 또는 아세토니트릴 중에서 요오드와 일반식(IV)의 화합물 바람직하게는 테트라페닐포스포늄 브로마이드나 벤질트리에칠암모늄 브로마이드를 촉매로 50-130℃, 바람직하게는 80-115℃에서 반응시키면 목적하는 일반식(I)의 화합물의 유리산을 정량적으로 거의 100%에 가까운 95% 이상의 대단히 높은 수율로 얻을 수 있으며, 일반식(I) 화합물의 염산염은 수율 83% 이상, 일반식(I)화합물의 염산염 일수화물은 약 82% 이상 얻을 수 있는 방법인 것이다.
이상의 반응에서 요오드와 일반식(IV)의 화합물을 혼합하여 촉매로 사용하므로써, 생성되는 화합물(V)가 반응에 참여하여 화합물(VI)과 화합물(VII)을 생성시키고 여기에
(여기서 R, R1-R5, A, B, X는 전과 동일)
피페라진이나 그의 유도체가 공격하면 활성화된 중간체(VIII)이 생성되면서 반응이 급속히 진행되어 일반식(I)의 화합물과(V)가 생성되고 (V)는 다시 반응의 촉매로 작용하는 연속적인 반응기전에 의해서 단시간내에 높은 수율로 목적하는 화합물(I)을 얻을 수 있는 것으로 추정된다.
그런데 일반식(IV)의 화합물중 B가 요오다이드인 경우 단독 촉매로 사용하여 상기와 같은 효과를 얻을 수 있으나 대단히 고가이므로 비교적 저렴하고 유기용매에 대한 용해도가 대단히 좋은 일반식(IV)의 화합물을 요오드와 함께 사용함으로서 반응을 성공적으로 수행할 수 있었다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 1-사이클로프로필 -6 -플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-피페라지노퀴놀린-3-카르복실산 및 이의 염은 적당한 방법으로 상호 전환시킬 수 있고 이 방법은 이 분야에서 공지이다.
따라서, 수득된 일반식(I)의 7-피페라지노퀴놀린-3-카르복실산은 필요한 경우 유기 또는 무기산을 사용하여 염으로 전환시킬 수 있으며, 이들의 수화물로도 전환 가능하다. 이러한 염 형성에 적합한 산의 예로는 HCi, HBr등의 할로겐화 수소산, 황산, 아세트산, 시트르산 및 벤젠 설폰산이 있다.
일반식(II)의 출발물질은 독일연방공화국 특허 3142854호 및 J.Heterocyc lic.Chem. 24, 181(1987)에 따라 제조할 수 있다.
다음 실시예에서 본 발명을 구체적으로 설명해 준다.
[실시예 1]
무수에탄올 40ml와 사염화탄소 4ml을 마그네슘터닝 8.02g에 가하여 반응시킨 후 디에틸말로네이트 48g, 무수에탄올 50ml 및 무수이소프로필에테르 120ml의 혼합용액을 적가하고 3시간 동안 환류시킨 다음 2,4-디브로모-5-플루오로 벤조산 85g을 티오닐 클로라이드 44g과 2,4-디클로로에탄 500ml 중에서 2시간 동안 환류시켜 얻은 2,4-디브로모-5-플루오로 벤조일 클로라이드 90g을 무수이소프로필에테르 200ml에 녹인 용액을 0℃-5℃에서 천천히 적가한 후 2시간 교반하고 10% 황산용액 150ml를 가한다.
유기층을 분리하고 수층을 이소프로필에테르로 추출한 다음 이소프로필 에테르용액을 합하여 진공 중에서 용매를 제거한 후 여기에 P-톨루엔 설폰산 1.5g과 400ml를 가하고 2시간 동안 환류시킨 후 냉각하여 메틸렌클로라이드로 수회 추출한 다음 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 진공중에서 제거한다.
여기에 에틸오르소포르메이트 95g과 무수아세트산 200g을 가하고 140℃에서 2시간 가열한 후 진공 중에서 휘발성 성분을 증류제거하고 빙욕하에서 에탄올 450ml을 가하여 녹인 후 사이클로프로필아민 32g을 적가하여 10분동안 교반하고 생성된 고체를 여과 건조하여 융점이 104-106℃인 에틸-2-(2,4 디브로모-5-플루오로벤조일)-3-사이클로프로필아미노-아세릴레이트 75g을 얻었다. 이 고체를 무수디옥산 550ml에 녹이고 빙욕하에서 냉각하면서 수소화나트륨 5.5g을 조금씩 가하고 실온에서 10분동안 교반시키고 2시간 동안 환류시킨 다음 디옥산을 진공 중에서 제거하고 여기에 수산화칼륨 24g과 물 450ml를 가한 후 1시간 동안 환류시키고 냉각한 후 10% 염산용액을 가하여 pH 1 내지 2정도로 산성화시킨다.
생성된 고체를 여과하고 물로 세척하여 진공건조기에서 100℃로 건조시켜 융점이 240-243℃인 7-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 65g을 얻었다.
[실시예 2]
실시예 1의 공정에서 2,4-디브로모-5-플루오로벤조산 대신에 2,4-디클로로 -5-플루오로벤조산 60g을 사용하면 융점이 234-237℃인 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산이 56g 얻어졌다.
[실시예 3]
실시예 1의 공정에서 2,4-디브로모-5-플루오로벤조산 대신에 2-클로로-4,5-디플루오로벤조산 55g을 사용하면 융점이 234-236℃인 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산이 53g 얻어졌다.
[실시예 4]
7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 3.4g(12.1밀리몰)과 피페라진 3.13g(36.3밀리몰) 및 피리딘 25ml의 혼합물에 요오드 0.06g과 테트라페닐포스포늄브로마이드 0.07g을 가하고 반응물을 110℃-115℃에서 3시간 동안 가열한 후 감압하에서 피리딘을 제거하고 잔사에 물 20ml를 가하여 생성된 고체를 여과하고 빙수로 세척한 후 건조시켜 1-사이클로프로필 -6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-n-피페라지노퀴놀린-3-카브복실산 3.8g을 얻었다. (수율 96.8% m.p.254-256℃)
IR(KBr)cm 3400, 1740, 1640
NMR(CDCI) 8.7(s, 1H), 7.2-8.05(2d, 2H), 2.9-2.7(m, 9H), 1.05-1.6(m, 4H)
이렇게 제조된 화합물에 5% HCI 20ml을 가하여 가열하여 녹인 후 냉각시키면서 아세톤 30ml을 가한다. 생성된 고체를 여과하고 에탄올로 세척한 후 건조시켜 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-피페라지노-퀴놀린-3-카르복실산 하이드로클로라이드 3.69g을 얻었다.(수율:85.6% m.p. 308-310℃)
[실시예 5]
실시예 4의 공정에서 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 대신에 7-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 3.25g(10밀리몰)을 사용하여 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-피페라지노퀴놀린-3-카르복실산 3.22g을 얻었다. (수율 97.2%)
[실시예 6]
실시예 4의 공정에서 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소 퀴놀린-3-카르복실산 대신에 1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소 퀴놀린-3-카르복실산 3.18g(12밀리몰)을 사용하여 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-피페라지노-퀴놀린-3-카르복실산 3.84g을 얻었다.(수율 96.6%)
[실시예 7]
7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 2.8g(10밀리몰)과 피페라진 2.75g(32밀리몰) 및 피리딘 25ml의 혼합물에 요오드 0.06g과 벤질트리에틸 암모늄브로마이드 0.06g을 가하고 반응물을 110-115℃에서 4시간 동안 가열한 후 실시예 4와 동일한 방법으로 처리하여 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-피페라지노퀴놀린-3-카르복실산 3.19g을 얻었다.(수율 96.3%)
[실시예 8]
7-클로로-1-사이클로프로필-6-플로오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 3.08g(11밀리몰)과 피페라진 3.03g(35.2밀리몰) 및 아세토니트릴 25ml 혼합물에 요오드 0.06과 테트라페닐포스포늄브로마이드 0.07g을 가하고 반응물을 80-85℃에서 4시간 동안 가열한 후 실시예 4와 동일한 방법으로 처리하여 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-피페라지노퀴놀린-3-카르복실산 3.83g을 얻었다.(수율 95.5%)
[실시예 9]
7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스테르 3.1g(10밀리몰)과 피페라진 3.45g(40밀리몰) 및 피리딘 25ml의 혼합물에 요오드 0.06g과 테트라페닐포스포늄브로마이드 0.07g을 가하고 반응물을 110-115℃에서 3시간 동안 가열한 후 감압하에서 피리딘을 제거한다. 잔사에 10% NaOH 25ml 가하고 2시간 동안 환류시킨 후 냉각하고 10% 염산으로 6.7-7.0으로 조절하여 석출되는 고체를 여과하고 빙수로 세척한 후 건조시켜 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-피페라지노퀴놀린-3-카르복실산 3.17g을 얻었다.(수율 95.7%)
[실시예 10]
7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 3.08g(11밀리몰)과 아세틸피페라진 4.87g(38밀리몰) 및 피리딘 25ml의 혼합물에 요오드 0.06g과 테트라페닐포스포늄브로마이드 0.07g을 가하고 반응물을 110-115℃에서 3시간 동안 가열한 후 감압하에서 피리딘을 제거한다. 잔사에 10% NaOH 25ml을 가하고 2시간 동안 환류시킨 후 냉각하고 10% 염산으로 pH를 6.9-7.0으로 조절하여 석출되는 고체를 여과하고 빙수로 세척후 건조시켜 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-피페라지노퀴놀린-3-카르복실산 3.88g을 얻었다.(수율 96.3%)
[실시예 11]
실시예 10의 공정에서 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 대신에 7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스테르 3.4g(11밀리몰)을 사용하여 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-피페라지노퀴놀린-3-카르복실산 3.47g을 얻었다.(수율 95.2%)
[실시예 12]
7-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 3.4g(12.1밀리몰)과 피페라진 4.17g(48.4밀리몰) 및 피리딘 25ml 혼합물에 요오드 0.15g과 촉매로 테트라페닐포스포늄브로마이드 0.17g을 가하고 반응물을 110℃-115℃에서 6시간 동안 가열한 후 감압하에서 피리딘을 제거하고 잔사에 물 50ml를 가한 뒤 1시간 동안 가열하고 실온으로 냉각한 후 초산으로 pH 7이 되게한 뒤 생성된 고체를 여과하고 빙수로 세척하고 건조시켜 1-사이클로프로필 -6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-피페라지노퀴놀린-3-카르복실산 3.98g을 얻는다. (수율 99%, m.p.254-256℃)
이렇게 제조된 화합물에 에탄올 30ml를 가하고 교반하여 현탁시킨 후 10% HCi 10ml을 가하여 환류한 다음 냉각하여 생성된 고체를 여과하고 에탄올로 세척한 후 건조시켜 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-피페라지노-퀴놀린-3-카르복실산 하이드로클로라이드 모노하이드레이트(일반명: 사이프로플루옥사신 염산염 일수화물) 3.83g을 얻는다. (수율 82.7%, m.p.308-310℃)
필요시 통상의 재결정 방법으로 순도를 높일 수 있다.
Claims (2)
- 하기 일반식(II)의 7-할로-1-사이클로프로필-6-플루오로- 1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 불활성 유기용매 중에서 요오드와 하기 일반식 (IV)의 화합물을 촉매로하여 하기 일반식(III)의 피페라진 또는 피페라진 유도체와 반응시켜 하기 일반식(I)의 화합물을 제조하고 필요한 경우 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하여 하기 일반식(I)의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-피페라지노퀴놀린-3-카르복실산 또는 이의 염을 제조하는 방법.
상기식에서 R은 수소, 탄수소 1-4의 저급알킬, 아실 또는 알콕시 카르보닐이며 R1은 수소, 탄수소 1-4의 저급알킬, R2-R5는 알킬 또는 아릴중에서 적당히 선택된 것이며, A는 N, P이고, B는 할라이드이며, X는 F, Ci, Br이다. - 제1항에 있어서, R1이 알킬인 경우 일반식(II)의 화합물을 제1항의 반응조건과 동일하게 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 7-피레라지노-퀴놀론-3-카르복실산 에스테르를 얻은 다음 이 화합물을 알칼리 또는 산성조건 하에서 가수분해시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하고 필요한 경우 이의 염으로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식(I)의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-피페라지노퀴놀린-3-카르복실산 또는 이의 염을 제조하는 방법.
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