KR0146335B1 - 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents
퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법Info
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Abstract
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Description
본 발명은 일반 구조식I의 1-(임의 할로 치환된)-에틸-7-(3,4,5-치환 피페라진)-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산 유도체 및 약학적으로 적용 가능한 그의 염의 신규 제조공정에 관한 것이다.
일반구조식 I에서, R1및 R3는 수소 또는 C1-4알킬, R2는 C1-4알킬이며, R4,R5및 R6는 수소 또는 할로겐이다.
일반구조식 I의 7-(3,4,5-치환 피페라진)-퀴놀린-3-카르복실산 유도체 그룹이 강력한 항균활성을 지니고 있다는 것은 이미 알려져 있다. (Antimicrob. Agents Chemother. 1987, 31, 854; Drugs of Fut. 1986, 11, 578; 26th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. 1986, Abst. 430-431; 25th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. 1985, 567).
이들 화합물은 6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산과 고리형 아민을 반응시키므로서 제조할 수 있다. (German patent specification 3 433 924, Japanese patent specifications 60 142 980, 61 85381, 61 65 822).
본 발명은 일반구조식 I (식중, R1,R3는 수소 또는 C1-4알킬, R2는 C1-4알킬이며, R4,R5및 R6는 수소 또는 할로겐이다)의 퀴놀린-3-카르복실산 유도체 및 약학적으로 적용가능한 그의 염의 신규 제조장법을 제공해준다.
일반구조식 I의 퀴놀린-3-카르복실산 유도체 및 약학적으로 적용가능한 그염의 제조는 하기의 일반구조식 II 화합물을 일반구조식 III의 아민 또는 그의 염과 반응시키고, 얻어진 하기의 일반구조식 IV 화합물을 분리시킨 후에 가수분해시키거나, 분리시키지 않고, 연속해서 가수분해시켜 일반구조식 I 화합물을 얻고, 필요하며, 얻어진 일반구조식 I 화합물을 그의 염으로 전환시키거나, 그의 염으로부터 유리화합물의 형태로 전환할 수도 있다.
(상기 식중, R은 할로겐, 탄소수 2 내지 6의 지방족 아실옥시기 또는 탄소수 7 내지 11의 방향족 아실옥시기이며, R4,R5,R6는 상기에서 정의한 바와 같다)
(상기 식중, R1,R2및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다).
(상기 식중, R,R2,R2,R3,R4,R5및 R6는 상기에서 정의한 바와 같다).
본 발명의 공정의 잇점은 수율이 매우 높고, 반응시간이 짧으며, 간단한 방법으로 일반구조식 I 화합물을 제조할 수 있다는 것이다. 일반구조식 IV의 보론 유도체는 신규화합물이다.
본 발명의 공정에서 실제적으로 바람직한 형태는 일반 구조식 IV의 보론 유도체를 분리시키지 않고, 연속반응시켜 원하는 일반구조식 I의 퀴놀린-3-카르복실산으로 전환시키는 것이다.
필요하면 불활성 유기용매 및 산결합제의 존재하에서, 일반구조식 II의 보론 유도체를 일반구조식 III의 아민과 반응시킬 수 있다.
불활성 유기용매로서 바람직하게는 산아미드 (e.g. 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드), 케톤(e.g. 아세톤, 메틸에틸케톤), 에테르(e.g. 디옥산, 테트라하이드로퓨란, 디에틸에테르), 에스테르(e.g.에틸아세테이트, 메틸아세테이트, 에틸프로피오네이트), 설폭사이드(e.g. 디메틸설폭사이드), 알코올(e.g. 메탄올, 에탄올, 1-데카놀,부탄올), 니트릴(e.g. 아세토니트릴), 할로겐화된 유기용매(e.g.클로로포름, 디클로로에탄)가 사용된다.
산결합제로서는 유기 또는 무기염기가 사용된다.
유기염기로는 트리알킬아민(e.g. 트리에틸아민, 트리부틸아민), 고리형아민(e.g. 피리딘, 1,5-디아자이사이클로/5,4,0/운데스-5-엔,1,5-디아자바이사이클로/4,3,0/논-5-엔,1,4-디아자바이사이크로/2,2,2/옥탄)이 사용될 수 있으며, 반면에 무기염기로는 알카리 또는 알카리 토금속의 하이드록사이드나 카보네이트를 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 산결합제로서 유익하게는 포타사움 카보네이트, 포타사움 하이드로젠카보네이트, 소다움하이드록사이드, 칼슘하이드록사이등이 있으며, 또는 일반구조식 III의 아민이 과량으로 사용될 수도 있다.
일반구조식 II의 보론 유도체의 일반구조식 III의 아민은 10-200℃의 온도 범위에서 반응시킬 수 있으며, 이 반응온도는 사용된 용매에 따라 좌우된다. 반응시간은 0,1-10시간으로 다양하다. 반응시간 또한 반응온도에 의존한다. 반응이 높은 온도에서 행해진다면, 반응시간은 더 짧아질 수 있다.
상기 반응 조건들이 바람직한 값들이며, 또한 그외의 조건들이 적용되기도 한다.
산, 염기 존재하에서, 일반구조식 IV 화합물을 분리시킨 후에 원하는 일반구조식 I의 퀴놀린-3-카르복실산으로 가수분해시키거나, 일반구조식 IV 화합물을 분리시키지 않고, 연속적으로 가수분해시킬 수 있다. 일반구조식 IV 화합물은 필요하다면, 냉각등에 의해서 반응혼합물로부터 침전시키고, 여과 또는 원심분리등에 의해서 분리시킬 수 있다. 염기 가수분해는 수용액으로 사용되는 알칼리금속의 하이드록사이드 또는 카보네이트나 알카리토금속의 하이드록사이드와 함께 가열하에서 행해지는 것이 바람직하다. 바람직하게는 소다움하이드록사이드, 포타사움하디드록사이드, 소다움카보네이트, 포타사움카보네이트, 칼슘하이드록사이드의 수용액을 사용한다. 그러나, 가수분해 과정중에 유기아민(e.g.트리에틸아민)이 또한 사용되기도 한다.
산 가수분해는 수용성 광산을 사용하여 행하는 것이 바람직하다. 바람직하게는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 수용액과 함께 가열하에서 일반구조식 IV 화합물의 가수분해를 진행시킨다. 또한, 가수분해는 유기산(e.g. 아세트산, 프로피온산등)과 함께 행해지기도 한다.
일반구조식 IV 화합물의 가수분해는 또한 물과 혼화될 수 있는 유기용매 존재하의 수용성 매질중에서 또한 행해지기도 한다. 이러한 목적으로는, 예를 들면 알콜(e.g. 메탄올, 에탄올), 케톤(e.g. 아세톤), 에테르(e.g. 디옥산), 산아미드(e.g. 디메틸포름아미드), 설폭사이드(e.g. 디메틸설폭사이드), 또는 피리딘이 사용된다.
생성된 일반구조식 I의 퀴놀린-3-카르복실산은 수용액의 PH를 적당한 값으로 조절하고, 수용성 반응혼합물을 여과나 원심분리에 의해서 또는 동결 건조시킴으로서 침전된 결정을 분리해낼 수 있다.
일반구조식 I 화합물은 공지의 방법에 의해서 약학적으로 적용가능한 그의 염으로 전환시킬 수 있다. 따라서, 바람직한 산부가염이 형성될 수 있으며, 그 예로는 할로겐화수소산, 술폰산, 황산 또는 유기산으로 형성된 염들이 있다. 특히, 클로라이드, 브로마이드, 아릴설포네이트, 메탄설포네이트, 말레이트, 퓨마레이트, 벤조에이트등이 바람직하다. 일반구조식 I 화합물은 알카리, 알카리토금속 또는 그밖의 금속 이온들로서 염을 형성한다. 따라서 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 실버염, 구리염등을 제조할 수 있다.
일반구조식 I 화합물과 약학적으로 적용가능한 그의 염은 공지의 방법에 의해서 그 자체를 수화물(e.g. 헤미하이드레이트, 트리하이드레이트등)로 전환시킬 수 있다.
더 나아가 본 발명은 신규의 일반구조식 IV 화합물을 제공해준다. (식중, R, R1,R2,R3,R4,R5및 R6는 상기에서 정의한 바와 같다).
출발물질인 일반구조식 II 화합물은 1-에틸-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디히드로-퀴놀린-3-카르복실산(영국특허 명세서 2,057,440)과 보론유도체(e.g. 다음의 일반구조식 V 화합물) 또는 플루오로보레이트를 수용성 또는 유기 매질하에서 반응시키므로서 제조할 수 있다.
(식중, R은 할로겐 또는 탄소수 2 내지 6의 지방족 아실옥시기 또는 탄소수 7 내지 11의 방향족 아실옥시기이다).
다음의 실시예로서 본 발명을 더욱 상세히 설명하나, 다음의 실시예가 본 발명의 보호범위를 제한하는 것은 아니다.
(1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복시레이트-O3,O4)-디플루오로-보론 31.9g과 2,6-디메틸-피페라진 57.1g을 150㎖의 디메틸설폭사이드중에서 반응온도 100℃로 3시간동안 반응시켰다.
3W/V% 가성소다 수용액 400㎖를 첨가하고, 가열하에서 2시간동안 가수분해를 시켰다. 반응혼합물을 여과하고, 96 W/V% 아세트산으로 PH값을 7로 조절하였다.
결정질의 반응혼합눌은 밤새동안 냉각시켰고, 침전된 결정은 여과하여 물로 세척한 후 건조시켰다. 그 결과 29.9g의 7-3,5-디메틸-피페라지노/1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산을 얻었다.
융점: 232-234℃
구조식: C18H21F2N3O3에 대한 분석
이론치: C=59.17% H=5.80% N=11.49%
실측치: C=59.05% H=5.91% N=11.45%
[실시예 2]
실시예 1에서와 같이 (1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복시레이트-O3,O4)-디플루오로-보론 31.9g과 2-메틸-피페라진 50.1g을 150㎖의 디메틸설폭사이드중에서 반응시켰다. 그결과, 30.6g의 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-메틸-피페라지노)-퀴놀린-3-카르복실산을 얻었다.
융점: 238-240℃
구조식: C17H19F2N3O3에 대한 분석
이론치: C=58.11% H=5.45% N=11.96%
실측치: C=58.01% H=5.55% N=12.07%
[실시예 3]
실시예 1에서와 같이 (1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복시레이트-O3,O4)-비스-아세테이트-O)-보론 39.9g과 2-메틸-피페라진 50.1g을 150㎖의 디메틸설폭하이드중에서 반응시켰다.
그결과, 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-메틸-피페라지노)-퀴놀린-3-카르복실산 30.2g을 얻었다.
융점: 237-239℃
구조식: C17H19F2N3O3에 대한 분석
이론치: C=58.11% H=5.45% N=11.96%
실측치: C=57.97% H=5.53% N=11.90%
[실시예 4]
실시예 1에서와 같이 (1-에틸-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복시레이트-O3,O4)-비스-(프로피오네이트-O)-보론 42.7g과 2-메틸-피페라진 50.1g을 반응시켰다. 그 결과, 1-에틸-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-메틸-피페라지노)-퀴놀린-3-카르복실산 28.7g을 얻었다.
융점: 237-239℃
구조식: C17H19F2N3O3에 대한 분석
이론치: C=58.11% H=5.45% N=11.96%
실측치: C=57.99% H=5.52% N=12.10%
Claims (10)
- 다음의 일반구조식 II의 화합물을 일반구조식 III의 피페라진 유도체 또는 그의 염과 반응시켜서 일반구조식 IV의 화합물을 얻고 이를 가수분해시켜서 일반구조식 I의 화합물 및 약학적으로 적용가능한 그염을 제조하는 방법.상기식중 R1,R3는 수소 또는 C1-4알킬, R2는 C1-4알킬, R4,R5및 R6은 수소 또는 할로겐이다.상기식중, R은 할로겐 또는 탄소수 2 내지 6의 지방족 아실옥시기, 또는 탄소수 7 내지 11의 방향족 아실옥시기이며, R4,R5및 R6은 상기에서 정의한 바와 같다.상기식중, R1,R2및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.상기식중, R1,R2및 R3는 상기에서 정의한 바와 같다.
- 제1항에 있어서, 유기용매로서 산아미드, 설폭사이드, 케톤, 알코올, 에테르, 에스테르 또는 니트릴의 존재하에서 일반구조식 II 화합물과 일반 구조식 III의 아민을 반응시키는 방법.
- 제2항에 있어서, 유기용매로서 디메틸설폭사이드를 사용하는 방법.
- 제1항에 있어서, 산 결합제의 존재하에 일반구조식 II와 III의 화합물의 반응을 행하는 방법
- 제4항에 있어서, 산 결합제로서 아민 또는 과량의 일반구조식 III 화합물을 사용하는 방법.
- 제1항에 있어서, 산성 매질중에서 가수분해를 행하는 방법.
- 제6항에 있어서, 산성매질로서 염산, 황산 또는 아세트산을 사용하는 방법.
- 제1항에 있어서, 알카리성 매질중에서 가수분해를 행하는 방법.
- 제8항에 있어서, 알칼리성 매질로서 알칼리금속의 하이드록사이드, 알카리토금속의 하이드록사이드 또는 유기염기를 사용하는 방법.
- 일반구조식 IV 화합물상기식중 R1및 R2는 수소 또는 C1-4알킬, R2는 C1-4알킬, R4,R5또는 R6는 수소 또는 할로겐이다.
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| HU195801B (en) | Process for producing 1-ethyl-6-fluoro-7-piperazino-4-oxo-1,4-dihydro-quinoline-3-carboxylic acid |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |