JPS6078986A - オキサジン誘導体の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１式 （式中、ＸＩ及びＸ、は同じ又は異なるハロゲン原子を
、Ｒ１は水素原子又はアルキル基を、　Ｒ２及びＲ３は
同じ又は異なってアリール基、アルキル基又はハロゲノ
アルキル基を意味する）で表わされる化合物を式 （式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を意味する）で表
わされるピペラジン類と反応させて式（式中、Ｘ、、Ｒ
１，Ｒ，、Ｒ，及びＲは前記と同じ）で表わされる化合
物を製し１次いでこれをキレート分解することからなる
式 （式中、　Ｘ、　、　Ｒ，及びＲは前記に同じ）で表わ
される化合物の製法に関する。

式（至）で表わされる化合物は、優れた抗菌作用を有す
る物質であり（特開昭５７−４６９８６号公報参照）、
その製造法としてはＢＦ、キレート化合物を経由する方
法（特開昭５８−２９７８９号公報及び特開昭５８−４
３９７７号公報参照）が知られている。

しかし、この方法は原料であるＢＦｔキレート化合物の
製造過程において２００℃以上という高温を必要とする
こと、特殊な反応材質や装置を必要とすること及び廃棄
物として大量のフッ素系酸性化合物が生成することなど
工業的製法として必ずしも満足ずべきものではない。

本発明者らは従来法のかかる欠点を克服すべく鋭意検討
した結果１本発明を完成した。

即ち１本発明は式（１）の化合物にピペラジン類を反応
させて式（至）の化合物を製し、゛次いでこれをキレー
ト分解することからなる式（Ｍの化合物の製法である。

原料である式（Ｉ）の化合物は式 （式中、　ＸＩ　、　Ｘｔ及びＲ１は前記に同じであり
。

馬は水素原子又はアルキル基を意味する）で表わされる
化合物に式 （式中、ル及びＲ３は前記に同じであり、Ｒ２はＲ２及
びＢ、と同じ又は異なってアリール基、アルキル基又は
ハロゲノアルキル基を意味する）で表わされるホウ酸カ
ルボン酸無水物を反応させることにより得られる。

ホウ酸カルボン酸無水物は、三つのアシル基が互いに異
なっているものでもよいが１通常は三つのアシル基が同
一であるものが使用される。

そのアシル基としてはアルキルカルボニル基。

ハｐゲノアルキルカルポニル基及びアリールヵルボニル
基があげられる。アルキルカルボニル基の具体例として
はアセチル基、プロピオニル基及びブチリル基等が、ハ
ロゲノアルギルカルボニル基のり体側としてはトリフル
オルアセチル基等が、平にアリールカルボニル基の具体
例トシテはへ糾ゾイル基等があげられる。

ホウ酸カベポン酸無水物はホウ酸又は無水ポーラ酸に酸
無勇物を反応させるかもしくはホウ酸に酸塩化物１．反
応させることにより得られるが。

これを単離葦ることなく反応液のままで使用することも
可岬である。

得られた＜　ＣＩ）の化合物は、脱酸剤の存在下式す）
のピベラレン類との反応により９式（２）の化合物に導
かれる：。

該反応は１．通常室温〜４０ｔ）の温度範囲で１〜１５
時間好１ましく畔４〜５時間保つこと（より実施される
・。

脱酸剤としてはトリエチルアミン及びトリブチルアミン
等の有機アミン並びに炭酸カリウム及び炭酸ナトリウム
等の無機塩基があげられる。

脱酸剤の使用量は式（１）の化合物に対し通常１〜□ ５倍モルの範囲である。

使用される溶媒は極性溶媒であれば特に限定されず、そ
の例としては、１ア七トン、メチルエチルケトン、Ｎ、
Ｎ−ジメ盾ルホルムアミド。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミ、ド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリル、メタノール及びエチレンジクロリ
ド等があげられる。また、脱酸剤が液体の場合には、こ
れ禦過剰に用いて溶媒として兼用することも可能夕ある
。溶媒の使用量は式（Ｉ）の化合物１部に対し：２〜２
０部（重量比）の範囲で充分である。　。

生成した式（２）の化合物は通常の分離手段例えば−縮
、抽出、クロマドグ１ラフイー及び再結晶などにより単
離精製されるが、単離することなく反応混合物のまま次
の反応に供給することも可能である。　。

化合物偵）は酸又は塩基で処理することによりキレート
を分解させ、目的とする式α）の化合物を生成させるこ
とり（でき、この分解反応は水の存在下で行なものが好
ましい。

酸としては、・、塩酸及び硫酸等の鉱酸並びに酢酸及び
トシル→等の有機酸があげられる。又塩基としては水ｉ
化ナトリウム及び水酸化カリウム等の無機塩−並びにト
リエチルアミン４等の有機塩基があげ外れる。酸及び塩
基の使用量は式（Ｉｔ）の化合物に蛤し通常１〜１０倍
モルの範囲で充分、あ、。１ 溶媒として仲特に限定されず含杢溶媒が好適に使用され
、犬の使用量は武勲化合物１部に対し２〜２０−の範、
囲（重量比）で充分である。

実際に該キレトド分解反応を行なうには、前工程の反応
液か１ら脱酸剤を除去したものもしくは反応液そのも′
１のに、酸及び水あるいは塩基及び水を加えて実１施す
るのが適当であり、またこれらの混合物にア七トン等を
加えて反応を行なうと後処理の面：から有利である。− 反応は室温で充分進行するが１通常室、温から使用溶媒
の沸点の温度範囲で１分間〜１５時間保つことにより実
施される。２゜ 生成した式（ト）の化合物は、、濃縮、中和及び晶析、
濾取等の手段により塩又は遊離の状態で単離される。塩
とし工単離されたときは、これを弱酸又は弱塩基と処理
することにより遊離の化合物に導くことができる１゜ 以上述べたように本発明の方法を実施することによ？、
高温を要せず９反応材質に対する腐食性もなく更に、７
．素糸廃棄物も少なく、目的とする式（至）の化合物を
、高収率及び高純度で得ることができ１本発明は工業的
にきわめて有用な方法である。　５ 次に実施例をあり、て本発明を説明する。

□ 参考例１　。

ホウ酸１０．ｇ、及び無水酢雫５０９の混液を６０〜７
０℃、に加湿し１．均＝系とした後、３０分間攪拌還瀉
１する。反吟後呼生ずる酢酸を留去元！分析値は既知や
ホウ酸−酸無水物のものと一致した。収量８０．４　ｇ
（収率１００％）９．１０−ジフルオロ−８−メチル−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２
，３−ｄｅ）　（１，４）ベンズオキサジン−６−カル
ボン酸２・０９．ホウ酸酢酸無水物２．０ｇ及び無水酢
酸ｌＯ−の混液を１５分間攪拌還流する。反発後無水酢
酸を留去し、残渣に少量のアセトン及びイソプロピルエ
ーテルを加える。冷却後析出した結晶を濾取し、９．１
０−ジフルオロ−８−メチル−７−オキソ−２，８−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，８−ｄｅ）　（１，４
）ベンズオキサジン−６−カルボン酸−Ｂ　（０ＯＯＯ
Ｈｓ）ｔ−キレ−）　２．９１９を得る。（収率１００
％）融点２６０〜２６５℃（分解） Ｍａｓｓ　４１０　（Ｍ”　） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ、ＩＳ：ＴＭＳ）：δ（−）１、７０
　（８Ｈ，ｄ　、　−０Ｈｓ　）４．６０　（２Ｈ，ｄ
、−ＣＨｓ−ン ５．２０　（ＩＨ，ｍｌ　；ａｎ−ｃａｓ、　）７．９
０　（ＩＨ，ｑ、、　８位　−０Ｈ−）９．３０　（Ｉ
Ｈ，ｓ、　５位　−〇Ｈ−）参考例２ ホウ酸０．９３９及び無水プロピオン酸７゜Ｏｇの混液
を７０〜９０℃で１時間攪拌ｔする。反応後９．１０−
ジフルオロー３−メチル−７−オキソ−２，８−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）（１，４）ベン
ズオキサジン−６−カルボン酸エチルエステル３．０９
９を加え、速流下１時間攪拌する。反応後、無水プロピ
オン酸を留去し、少量のイソプロピルエーテルを加え、
析出する結晶を濾取しイソプロピルエーテルで洗滌する
と、９．１０−ジフルオロ−８−メチル−７−オキソ−
２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，８−ｄｅ）
　（１，４）ベンズオキサジン−６−カルボン酸−Ｂ（
ＯＣＯＯＨ，Ｃ，Ｈ３）、−キレート４．１　ａ　９　
（収率９５．２％）を得る。

融点２７５〜２８０℃（分解） 元素分析　０ｎＨｔｓＢＦｔＮ　Ｏｓ 実測値　Ｃ５］、、５０．　Ｈ４，２５，Ｎ　３．００
計算値　０５Ｌ２０．　Ｈ４，１５，Ｎ　３．２ＯＮＭ
Ｒ（Ｃ！Ｄｏ／、ＩＳ：ＴＭＳ）：δ（卿）Ｌ　１０　
（６Ｈ、ｑ　、−ＣＩ（ｔ−ＣＨｓ　）１．７０　（８
Ｈ９ｄ　、−ＯＢｌｇ　）２．４０　（４Ｈ，ｑ、−０
Ｈｔ−ＯＨｓ　）４．６０　（２Ｈ，ｄ、−０ｕｔ−） ５．１０　（ＩＨ，ｍ、　：；（Ｌ）Ｉ−ＯＨ３）７．
９０　（ＩＨ，ｑ、　８位−（：！Ｈ−）９．４０　（
ＩＨ，ｓ、　５位　−ＣＨ−）Ｍａｓｓ　４８８（Ｍ”
）ＭＷ：４８７．１６２参考例８ ホウ酸０．９８９及び無水酪酸１０ｇの混液を７０〜９
０℃で１時間攪拌する。反応後９，１〇−ジフルオロー
８−メチル−７−オキソ−２，８−ジヒド０−７Ｈ−ピ
リド（１，２１，：３−　ｄｅ）（１，４）ベンズオキ
サジン−６−カルボン酸エチルエステル８．０９９を加
え還流下１時間攪拌する。反発後無水酪酸を留去し、少
量のイソプロピルエーテルを加え析出する結晶を濾取し
イソプロピルエーテルで洗滌すると９．１０−ジフルオ
ロ−８−メチル−７−オキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド（１，２，３−ｄｅ）　（１，４）ベンズオキ
サ−ジン−６−カルボン酸−Ｂ　（０ＣＯＣＨ，ＯＨ，
ＣＨ３）２−キレ−）４．６５９（収率１００％）を得
る。

融点２６９〜２７８℃（分解） 元素分析　Ｃｔ＋Ｈ２ｔＢＦｚＮＯ。

実測値　Ｃ５３，６１，Ｈ４，７１，Ｎ　２．８７計算
値　Ｃ５４２１，Ｈ４，７７、Ｎ　３．０１ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ、Ｉ　Ｓ　：　ＴＭＳ　）　：δ（ｐＩｍ）０．
９０　（６Ｈ，ｔ　、　−ｃｕ、−ｃｕｔ−ａｎ、　）
１．６５　（７Ｈ，ｍ、　−０Ｈｓ及び−Ｇ＋Ｈｔ　−
ＣＨｔ　−０Ｈｓ　） ２．８０　（４Ｈ，ｍ、　−０１［２−ＣＨｔ−Ｃ！Ｈ
３）４−６０　（２Ｈ９ｓ　−−ＣＨｓ　−）５．８０
　（ＩＨ，ｍ、ン０Ｈ−ＯＨ，）７．９０　（ＩＨ，ｑ
、　８位−明一）９．４０　（ＩＨ，ａ、　５位−〇Ｈ
−）Ｍａｓｓ　４６６　（Ｍ”）　ＭＷ’　４６５．２
１４実施例１ ９．１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，
８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，ｇ、８−ｄｅ）　（
１，４）ベンズオキサジン−６−カルボン酸−Ｂ　（Ｏ
Ｃｊ　ＯＣＨｓ　）　ｔ−キレ−）５．（ｌをＮ、Ｎ−
ジメチルアセトアミドｌＱｍ、、４−メチルビペラジン
１．４７９及びトリエチルアミｊ１．２４９と共に室温
下１５時間攪拌する。反町後、減圧濃縮し、イソプロピ
ルエーテルを加え冷却する。

析出した結晶を濾取し、９−フルオロ゛−８−メチル−
１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ
−＆８−ジヒド四−７Ｈ−ピリド（１，２，８−ｄｅ）
　（１，４）ベンズオキサジン−６−カルボン酸−Ｂ（
００００Ｈｍ）＊−キレート５．７８９（収率９６．７
％）を得る。融点２２８〜２３０℃（分解） 元素分析　０ａＨｕＢ１’Ｎ５Ｏａ 実測値　０５１３．９Ｇ、　Ｈ５，１５，Ｎ　８．５６
計算値　０５４．０Ｇ、　Ｈ５，１５，Ｎ　８．５９Ｍ
ａｓ＋ｓ　４８９（Ｍ”）　ＭＷ：４８９Ｊ６４ＮＭＢ
　（０ＤＣＩｓ　Ｉ　８　：　ＴＭ８　）　：δ（ｐｍ
）１．６０　（８Ｈ，ｄ、　−０Ｈｓ　）２．００　（
６Ｈ，ｄ、　−００００１１ｓ　）２．４０　（１３Ｈ
，ａ、二Ｎ−ＣＨ５）２．５５及び３．５０　（８Ｈ，
ｂｒ、　Ｃ３’　＞４．５０　（２Ｈ，ｓ、−０ＨＩ−
）　’５．１０　（ＩＨ，ｍ、ン０Ｈ−ＣＨｓ　＞７．
８０　（ＬＨ，ｄ、　８位−〇Ｈ−）ｊ９−１０　（’
ｉｎ、　ＩＩ、　５位−〇Ｈ−）１得られた９−フルオ
ｔ２−８−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−ｔ−４＊ソー２．８−ジヒド０−？Ｈ−ピリド
（１＊Ｌ叫−ｄ＠）　（１，４、）−ベンズオキサジン
ー６−力ヘボン酸−Ｂ（００００迅）、−キレート５９
をアヤトン６８−に溶解し、攪拌下濃塩酸２．５ｄ’ｒ
：ｔＭえ□ 発熱するまま８０分間反応させる。反応後水冷、　： し結晶を濾取する。得られた結晶をトリエチルアミン１
．１４Ｆ及びエタノール４２−と共呻１時間攪拌還流す
る。反応後冷却し、結晶を濾取し、水洗する。得られた
結晶のＩＲ，ＮＭｄ。

融点及びＴＬＯは既知の９−フルオロ−３−メチル−１
０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキ裟−
２，８−ジヒド四−フＨ−ピリド（１，２，８−ｄｅ）
　（１，４）ベンズオキサジン−６−カルボン酸のもの
と合致した。収量８．５５９（収率９６％） 実施例２ 参考例１にて得られたキレート体８．ＯｇをＮ、Ｎ−ジ
メチルアセトアミド６−１４−メチルビペラジン０．８
８９及びトリエチルアミン０．７４ｇと共に室温下５時
間攪拌する。反応後トリエチルアミンを減圧下に留去し
、酢酸２〇−及び水４−を加え、５時間攪拌還流する。

反発後酢酸及び水を留去し、トリエチルアミンを中和点
まで加え少量のメタノールを加える。

ψ 析出した結晶を６取しメタノールで洗滌すると９−フル
オロ−８−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−ツーオキソ−２，８−ジヒド０−？Ｈ−ピリド
（１，！、８−　ｄｅ）　（１，４）ベンズオキサジン
−６−カルボン酸２．４１９を得る。（キレート体より
の収率９Ｇ、９％）実施例８ ９、ｌＯ−ジフルオロ−８−メチル−７−オキソ−２，
８−ジヒドロ−７■−ピリド（ＩＪＪ　−ｄｅ）　（１
，４）ベンズオキサジン−６−カルボン酸−Ｂ（０００
０迅Ｏｕｓ　）　ｔ−キレート５４８■をジメチルスル
ホキシド１．ｌ−、）リエチルアミン１２８＋＋＋９及
び４−メチルビペラジン１５０ｍ９の混液に加え一夜室
温で攪拌する。反応後シリエチルアミンを減圧下に留去
し、ア七トン６−を加え濃塩酸にてｐＨ１とし、８０分
間攪拌する。

析出した結晶を濾取し、エタノール１〇−及びアンモニ
ア水１．５−の混液に溶解する。常圧下エタノールを留
去し、析出する結晶を濾取し。

水洗すると９−フルオロ−８−メチル−１０−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，８−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド（１，Ｂ、８−ｄｅ）　（１，４）
ベンズオキサジン−６−カルボン酸０．８８９を得る。

（キレート体よりの収率８８・９％） 実施例４ ９．１０−ジフルオロ−８−メチル−７−オキソ−２，
８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，８−ｄｅ）　（
１，４）　＜ンズオキサジンー６−カルポン酸−Ｂ　（
００００ＨｔＣ１Ｉｔ０１１ｍ　）’ｔ−キレー）　１
．１７９をジメチルス゛ルホキシド２．８ｓ（、トリエ
チルアミン０．２６９及び４−メチルビペラジン０．３
ｇの混液に加え一夜室温で攪拌する。反応後トリエチル
アミンを減圧下に留去し、アセトン１２−を加え濃塩酸
にてｐｌＩ　１とし、８０分間７１（ 攪拌する。析出した結晶を濾取し、アンモニア２．８４
及びエタノール２２−の混液に溶解し。

エタノールを留去する。析出する結晶を濾取し水洗する
と９−フルオロ、３−メチル−１０−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−７−オキ’／　−２，８−ジヒ）’
Ｅｌ−７１１１−ヒＩＪ　Ｆ（１，２，８−ｄｅ）　（
１，４）ベンズオキサジン−６−カルボン酸０．７６９
を得る。（キレート体よりの収率８８．６％） 実施例５ 実施例１で得られた９−フルオロ−８−メチ／Ｉ／−１
０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−
２，８−ジヒドローフ■−ピリド（ｌ、ｚ、ｓ　−ｄｅ
）　（１，４）ベンズオキサジン−６−カルボン＠　−
Ｂ　（ＱＣ０ＣＲｓ　）　２−キレート２９にアセトン
４〇−及び２０％水酸ナトリウム水溶液６ｇＩｔを加え
３０分間攪拌還流する。反応後溶媒を留去し、−酸にそ
中和する。水冷後、析出した結晶を一取し゛、水洗する
と９−フルオロ−８−メチル−１０−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド（１４２，８−ｄｅ）　（１，４）ベンズオ
キサジン−６−カルボン酸１．３４９を得る。（収率９
０．７％）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 （式中、・Ｘｌはハロゲン原子を、Ｒ１は水素原子又は
   アルキル基を、Ｒ３及び凡、は同じ又は異なってアリー
   ル基、アルキル基又はへロゲノアルキル基を、Ｒは水素
   原子又はアルキル基を意味する）で表わされる化合物を
   キレート分解することを特徴とする式 （式中、　Ｘ、　、　Ｒ，及びＲは前記に同じ）　で表
   わされる化合物の製法 ２）式 （゛式中、Ｘ、及びＸ、は同じ又は異なる／リゲン原子
   を、ルは水素原子又はアルキル基を。 Ｒ１及びり、は同じ又は異なって了り−ル基。 アルキル基又はハ四ゲノアルキル基を意味する）で表わ
   、される化合物を式 １式中、Ｒは水素原子又はアルキル基を意味する）で青
   わされる化合物と反応させて式（式中、　ＸＩ　、　＆
   　、Ｒｔ　、Ｒｓ及びＲは前記に同じ）で表わされる化
   合物を製し１次いでこれをキレート分解することを特徴
   とする式（式中、Ｘ、、Ｒ，及びＲは前記に同じ）で表
   わされる化合物の製法。