JPS58210092A - ピリドベンズオキサジン誘導体およびその製造法 - Google Patents
ピリドベンズオキサジン誘導体およびその製造法Info
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- JPS58210092A JPS58210092A JP9235082A JP9235082A JPS58210092A JP S58210092 A JPS58210092 A JP S58210092A JP 9235082 A JP9235082 A JP 9235082A JP 9235082 A JP9235082 A JP 9235082A JP S58210092 A JPS58210092 A JP S58210092A
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- Japan
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- methyl
- reaction
- compound
- fluoro
- benzoxazine
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（式中角およびＲ２は水素原子または低級アルキル基を
示す）で表わされるピリドベンズオキサジン誘導体およ
びその塩ならびにそれらの製造法に関する。
示す）で表わされるピリドベンズオキサジン誘導体およ
びその塩ならびにそれらの製造法に関する。
本発明の一般式（１）で表わされる化合物およびその塩
は緑膿菌を含むグラム陰性菌およびグラム陰性菌に対し
て強い抗菌作用を示し、それ自身医薬品としての使用が
期待できるばかりでなく、一般式（ｎ） （式中Ｒ，お上びＲ２は前記と同じ）で表わされる医薬
として有用なピリドベンズオキサジン誘導体（特開昭５
７−４ｆｔ９８６号公報）の合成中間体としてもきわめ
て重要な化合物である。
は緑膿菌を含むグラム陰性菌およびグラム陰性菌に対し
て強い抗菌作用を示し、それ自身医薬品としての使用が
期待できるばかりでなく、一般式（ｎ） （式中Ｒ，お上びＲ２は前記と同じ）で表わされる医薬
として有用なピリドベンズオキサジン誘導体（特開昭５
７−４ｆｔ９８６号公報）の合成中間体としてもきわめ
て重要な化合物である。
一般式（ｎ）で表わされる化合物の製造法は上記の公報
に記載されたものがあり、この方法は２．３．４−）リ
フルオロニトロベンゼンを出発原料としているが、この
原料を工業的に製造することは非常に困難である。すな
わち、２，３．４−トリフルオロニトロベンゼンは、２
，６−ジクロルアニリンをジアゾニウムテトラフルオロ
ポレートとしたのち熱分解して（ジーマン（Ｓｃｈｉｅ
ｍａｎｎ ）反応）、１．ａ−シクロルー２−フルオロ
ベンゼンを製しく Ｒｅ（：、 ｔｒａｖｏｈｅｍ、、
７５ １．８６（１９５６））次いでこれをニトロ化
したのちフッ化カリウムと反応させて製造する方法（Ｊ
、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ、。
に記載されたものがあり、この方法は２．３．４−）リ
フルオロニトロベンゼンを出発原料としているが、この
原料を工業的に製造することは非常に困難である。すな
わち、２，３．４−トリフルオロニトロベンゼンは、２
，６−ジクロルアニリンをジアゾニウムテトラフルオロ
ポレートとしたのち熱分解して（ジーマン（Ｓｃｈｉｅ
ｍａｎｎ ）反応）、１．ａ−シクロルー２−フルオロ
ベンゼンを製しく Ｒｅ（：、 ｔｒａｖｏｈｅｍ、、
７５ １．８６（１９５６））次いでこれをニトロ化
したのちフッ化カリウムと反応させて製造する方法（Ｊ
、 Ａｍ、 Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ、。
８１ ９４（１９５９））が知られている。
しかしながらこの方法はジアゾニウム塩の熱分解が２５
０〜２６０°Ｃの高温を要し、また廃ガス、反応装置お
よびその材質等を考慮すると工業的製法とは云えず、ま
たフッ化カリウムによる置換反応も収率が低いという欠
点を有する。
０〜２６０°Ｃの高温を要し、また廃ガス、反応装置お
よびその材質等を考慮すると工業的製法とは云えず、ま
たフッ化カリウムによる置換反応も収率が低いという欠
点を有する。
また、一般にベンゼン環へのフッ素の導入法としてはジ
−マン反応、ハロゲン交換反応、電解法、金属条７ツ化
物（ＣｏＦ３． ＫＣｏＦ４． ＸｅＦ２等）の利用お
よび直接フ、素化等が知られているが。
−マン反応、ハロゲン交換反応、電解法、金属条７ツ化
物（ＣｏＦ３． ＫＣｏＦ４． ＸｅＦ２等）の利用お
よび直接フ、素化等が知られているが。
工業的に位置選択的にフッ素を導入することは非常に困
難である。このため芳香環へのフッ素原子の導入工程は
工業的には必要最小限にすることが望ましい。
難である。このため芳香環へのフッ素原子の導入工程は
工業的には必要最小限にすることが望ましい。
そこで、一般式（ｎ）で表わされる化合物の製造法とし
て、フッ素原子の替りに塩素原子とピペラジン類を置換
させる方法が考えられるが。
て、フッ素原子の替りに塩素原子とピペラジン類を置換
させる方法が考えられるが。
１０−クロル−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ
） （１，４）ペンダメキサジン−６−カルポン酸ま
たはそのＢＦ２−キレート類をピペラジン類と反応させ
るとフッ素原子との置換が選択的に起り、目的とする化
合物は得られない。
−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ
） （１，４）ペンダメキサジン−６−カルポン酸ま
たはそのＢＦ２−キレート類をピペラジン類と反応させ
るとフッ素原子との置換が選択的に起り、目的とする化
合物は得られない。
そこで本発明者らはこれらの欠点を改善すべく鋭意検討
した結果、８位にクロル原子をもつ（Ｒ２は前記と同じ
）で表わされる化合物と一般（Ｒ＋は前記と同じ）で表
わされる化合物を反応させると、ピペラジン類と１０位
クロル原子との置換が選択的に起るとともにキレートの
分解した一般式（１）で表わされる化合物が高収率で得
られ、かつ一般式（１）で表わされる化合物はパラジウ
ム−炭素等の触媒存在下接触還元することにより容易に
脱クロル化させて一般式（Ｉｔ）で表わされる化合物に
変換できることを見出し１本発明を完成した。
した結果、８位にクロル原子をもつ（Ｒ２は前記と同じ
）で表わされる化合物と一般（Ｒ＋は前記と同じ）で表
わされる化合物を反応させると、ピペラジン類と１０位
クロル原子との置換が選択的に起るとともにキレートの
分解した一般式（１）で表わされる化合物が高収率で得
られ、かつ一般式（１）で表わされる化合物はパラジウ
ム−炭素等の触媒存在下接触還元することにより容易に
脱クロル化させて一般式（Ｉｔ）で表わされる化合物に
変換できることを見出し１本発明を完成した。
すなわち本発明は、一般式（１）で表わされるピリドベ
ンズオキサジン誘導体に関するものであり、また、一般
式（１）で表わされる化合物と一般式（関で表わされる
ピペラジン類を反応させて一般式（１）で表わされる化
合物を製造する方法に関するものである。
ンズオキサジン誘導体に関するものであり、また、一般
式（１）で表わされる化合物と一般式（関で表わされる
ピペラジン類を反応させて一般式（１）で表わされる化
合物を製造する方法に関するものである。
ｉｎ化合物偵）は、 ２．８．４．５−テトラクロルニ
トロベンゼンを米国特許３．２９４，６２９号に記載さ
れた方法で処理して３，５−ジクロル−２，４−ジフル
オロニトロベンゼンとなし、このものを特開昭５７−４
６９８６号公報に記載された方法で処理して６．８−ジ
クロル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル
−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジンを製し、さらにこの
ものをジアルキルエトキシメチレンマロネートおよび三
フ、化ホウ素で処理することにより製造することができ
る。
トロベンゼンを米国特許３．２９４，６２９号に記載さ
れた方法で処理して３，５−ジクロル−２，４−ジフル
オロニトロベンゼンとなし、このものを特開昭５７−４
６９８６号公報に記載された方法で処理して６．８−ジ
クロル−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−メチル
−４Ｈ−１，４−ベンズオキサジンを製し、さらにこの
ものをジアルキルエトキシメチレンマロネートおよび三
フ、化ホウ素で処理することにより製造することができ
る。
本発明の反応は、脱酸剤の存在下、無溶媒でまたは溶媒
中で原料化合物（璽と■）を加熱することにより行なわ
れ、脱酸剤としてはトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピリジン等の三級アミン類、アルカリ金属の水酸化
物もしくは炭酸塩等が用いられるが、この他にも、原料
のピペラジン類を過剰に用いて脱酸剤とすることも可能
である。
中で原料化合物（璽と■）を加熱することにより行なわ
れ、脱酸剤としてはトリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、ピリジン等の三級アミン類、アルカリ金属の水酸化
物もしくは炭酸塩等が用いられるが、この他にも、原料
のピペラジン類を過剰に用いて脱酸剤とすることも可能
である。
溶媒としては、極性非プロトン系溶媒９例えばジメチル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド等が適当であり、原料化合物（１）の１部に対し
て３〜１５部用いるのが普通である。また、脱酸剤もし
くはピペラジン類（ＩＶ）が液体の場合にはこれらを過
剰に用いて溶媒を兼ねさせてもよい。
スルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセト
アミド等が適当であり、原料化合物（１）の１部に対し
て３〜１５部用いるのが普通である。また、脱酸剤もし
くはピペラジン類（ＩＶ）が液体の場合にはこれらを過
剰に用いて溶媒を兼ねさせてもよい。
反応温度は１通常８０〜１５０°Ｃが適当であり、１〜
１０時間で目的物を製することができ。
１０時間で目的物を製することができ。
脱酸剤（過剰のピペラジン類（酌の場合も同じ）は、副
成する塩化水素およびＢＦ２−キレート分解物の除去に
有用である。なお、脱酸剤の量を少なめにするか９反応
時間を調整してピペラジン類（ＩＶ）の置換反応の段階
で反応を止め、中間体（Ｖ）を取得することも可能であ
る。
成する塩化水素およびＢＦ２−キレート分解物の除去に
有用である。なお、脱酸剤の量を少なめにするか９反応
時間を調整してピペラジン類（ＩＶ）の置換反応の段階
で反応を止め、中間体（Ｖ）を取得することも可能であ
る。
ただし９通常はこの中間体の一部のもののキレ−１部分
は分解して目的物が生成しており、これらは特に分離す
る必要もなく混合物として取得しキレート分解反応を行
なえばよく、二段階に分けて反応を行なうと後処理や純
度の点で有利なこともある。キレート分解反応は、前半
の反応と同じく脱酸剤の存在下８０〜１５０°Ｃに１〜
１０時間加熱するのが普通であるが、脱酸剤は必ずしも
必要ではなく（生成物は塩の型で得られる）、むしろプ
ロトン性化合物（水、アルコール類もしくは原料のピペ
ラジン類（酌ンの存在下行なうのが適当である。ただし
、プロトン性化合物を特に加えないでも反応が進むこと
があるがこれは用いられる溶媒が微量の水分を含有して
いたり、空気中の水分が吸収されて利用されるためと考
えられる。しかし９通常はプロトン性化合物を加える方
が有利なことが多い。
は分解して目的物が生成しており、これらは特に分離す
る必要もなく混合物として取得しキレート分解反応を行
なえばよく、二段階に分けて反応を行なうと後処理や純
度の点で有利なこともある。キレート分解反応は、前半
の反応と同じく脱酸剤の存在下８０〜１５０°Ｃに１〜
１０時間加熱するのが普通であるが、脱酸剤は必ずしも
必要ではなく（生成物は塩の型で得られる）、むしろプ
ロトン性化合物（水、アルコール類もしくは原料のピペ
ラジン類（酌ンの存在下行なうのが適当である。ただし
、プロトン性化合物を特に加えないでも反応が進むこと
があるがこれは用いられる溶媒が微量の水分を含有して
いたり、空気中の水分が吸収されて利用されるためと考
えられる。しかし９通常はプロトン性化合物を加える方
が有利なことが多い。
さらに、後処理の点も考え合せると、キレート分解反応
の際水、アルコール類等のプロトン性化合物を加えてお
くと反応後目的物が析出してくるので便利である。この
後処理のためには。
の際水、アルコール類等のプロトン性化合物を加えてお
くと反応後目的物が析出してくるので便利である。この
後処理のためには。
アセトンのような溶媒も同様に使用することができる。
本発明の化合物は、パラジウム−炭素、ラネーニッケル
等の触媒の存在下還元することにより８位を脱クロル化
し、特開昭５７−４６９８６号公報に記載された化合物
に導くこともできる。
等の触媒の存在下還元することにより８位を脱クロル化
し、特開昭５７−４６９８６号公報に記載された化合物
に導くこともできる。
本発明の化合物（，１）は、試験管内抗菌試験において
次表に示す如く優れた抗菌活性を示した。
次表に示す如く優れた抗菌活性を示した。
抗菌スペクトル、最小発育阻止濃度（ＭＩＯ。
μ９／−）
ミュラーヒントンブイヨン培地
接種菌量 １０’／ｌ＋７
培養条件 ３７°Ｃ９１８時間
実施例１
８．１０−ジクロル−９−フルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３
−ｄｅ） （１，４）−ベンズオキサジン−６−カルボ
ン酸−ＢＦ２キレート５００ＷＭＩ、Ｎ−メチルビペラ
ジン４００■及びジメチルスルホキシド２．５−の混液
を１１０°Ｃで４時間反応させる。反応終了後１反応液
に水２−を加え攪拌。
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３
−ｄｅ） （１，４）−ベンズオキサジン−６−カルボ
ン酸−ＢＦ２キレート５００ＷＭＩ、Ｎ−メチルビペラ
ジン４００■及びジメチルスルホキシド２．５−の混液
を１１０°Ｃで４時間反応させる。反応終了後１反応液
に水２−を加え攪拌。
冷却すると結晶が析出する。析出晶を濾取し水で洗浄す
ると８−クロル−９−フルオロ−３−メチル−１０−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，８
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ ） （
１，４）−ベンズオキサジン−６−カルボン酸３９１ｊ
’！９（収率７５％）が得られた。融点２５３〜２５６
°Ｃ（分解）。
ると８−クロル−９−フルオロ−３−メチル−１０−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，８
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ ） （
１，４）−ベンズオキサジン−６−カルボン酸３９１ｊ
’！９（収率７５％）が得られた。融点２５３〜２５６
°Ｃ（分解）。
元素分析値 Ｇ＋５Ｈ１９Ｃ／ＦＮ３０４・＋Ｈ２０と
して計算値 Ｇ ５３．４１． Ｈ４，９８，Ｎ
１０．３８実測値 Ｇ ５３．３９． Ｈ４，８４，
Ｎ １０．３５ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯ−ＩＨ） ：δ（
ｐｐｍ）１．７８ （３Ｈ，ｄ、 Ｇ−ＣＨ３）３．２
０ （３Ｈ，ｄ、 Ｎ−Ｃ）（３）３．９ （８Ｈ，
ｂｒ、Ｎ Ｎ） ４．６７ （２Ｈ，ｂｒ、 −ＧＨｚ ）５．１
（ＩＨ，ｍ、 Ｇ３−Ｈ） ９．２３ （ＬＨ，ｓ、 Ｇ５−Ｈ） ＭａｓＳ：Ｍ２Ｏ３ 実施例２ ８、ＩＯ−ジクロル−９−フルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３
−ｄｅ ） （１，４）−ベンズオキサジン−６−カル
ボン酸−ＢＦ２キレート２．０９．Ｎ−メチルビペラジ
ン１．５８９及びジメチルスルホキシドｌＱｍｌの混液
を１１０″Ｃで２時間反応させる。次いでトリエチルア
ミン１．０７９．メタノール３０−および水１０１１Ｌ
／の混液を加え、更に１１０℃で４時間攪拌する。冷接
、析出晶を濾取し水で洗浄すると８−クロル−９−フル
オロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−７−オキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
（１，２，３−ｄｅ ） （１，４）−ベンズオキサジ
ン−６−カルボン酸１．７９９（８６％）が得られる。
して計算値 Ｇ ５３．４１． Ｈ４，９８，Ｎ
１０．３８実測値 Ｇ ５３．３９． Ｈ４，８４，
Ｎ １０．３５ＮＭＲ（ＣＦ３ＣＯ−ＩＨ） ：δ（
ｐｐｍ）１．７８ （３Ｈ，ｄ、 Ｇ−ＣＨ３）３．２
０ （３Ｈ，ｄ、 Ｎ−Ｃ）（３）３．９ （８Ｈ，
ｂｒ、Ｎ Ｎ） ４．６７ （２Ｈ，ｂｒ、 −ＧＨｚ ）５．１
（ＩＨ，ｍ、 Ｇ３−Ｈ） ９．２３ （ＬＨ，ｓ、 Ｇ５−Ｈ） ＭａｓＳ：Ｍ２Ｏ３ 実施例２ ８、ＩＯ−ジクロル−９−フルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３
−ｄｅ ） （１，４）−ベンズオキサジン−６−カル
ボン酸−ＢＦ２キレート２．０９．Ｎ−メチルビペラジ
ン１．５８９及びジメチルスルホキシドｌＱｍｌの混液
を１１０″Ｃで２時間反応させる。次いでトリエチルア
ミン１．０７９．メタノール３０−および水１０１１Ｌ
／の混液を加え、更に１１０℃で４時間攪拌する。冷接
、析出晶を濾取し水で洗浄すると８−クロル−９−フル
オロ−３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−７−オキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
（１，２，３−ｄｅ ） （１，４）−ベンズオキサジ
ン−６−カルボン酸１．７９９（８６％）が得られる。
融点２５８〜２５６°Ｃ（分解）。
実施例３
８、ｌＯ−ジクロル−９−フルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，１
３−（１６） （１，４）−ベンズオキサジン−６−カ
ルボン酸−ＢＦ２キレ−）３．６９．Ｎ−メチルビペラ
ジン２．８５９およびジメチルスルホキシド１８−の混
液を１１０℃で２時間反応させる。今後、水１８−を加
え析出晶を濾取する（目的物（１）とＢＦ２−キレート
体（Ｖ）の混合物。
オキソ−２，８−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，１
３−（１６） （１，４）−ベンズオキサジン−６−カ
ルボン酸−ＢＦ２キレ−）３．６９．Ｎ−メチルビペラ
ジン２．８５９およびジメチルスルホキシド１８−の混
液を１１０℃で２時間反応させる。今後、水１８−を加
え析出晶を濾取する（目的物（１）とＢＦ２−キレート
体（Ｖ）の混合物。
ＢＦ２−キレート体の融点は２４８〜２５２°Ｃ（分Ｍ
）９元素分析値Ｃ＋ｓ＋Ｈ＋５Ｎ３０４ＣＩＦ３Ｂ −
４Ｈ２０として、計算値Ｃ４７，７７、Ｈ４，２３，Ｎ
９．２８．実測値Ｃ４７，９０，Ｈ４，１５，Ｎ ８
．９５ ）。
）９元素分析値Ｃ＋ｓ＋Ｈ＋５Ｎ３０４ＣＩＦ３Ｂ −
４Ｈ２０として、計算値Ｃ４７，７７、Ｈ４，２３，Ｎ
９．２８．実測値Ｃ４７，９０，Ｈ４，１５，Ｎ ８
．９５ ）。
次いで、この析出晶をトリエチルアミン１．９２り、メ
タノール５１−および水３ｗｔ／の混液と１１０°Ｃで
４時間攪拌し９反応させる。冷接、析出晶を濾取し、冷
含水メタノールで洗浄し、８−クロル−９−フルオロ−
３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，
２，８−ｄｅ ） （１，４）ベンズオキサジン−６−
カルボン酸２．９４９（７８，４％）を得る。
タノール５１−および水３ｗｔ／の混液と１１０°Ｃで
４時間攪拌し９反応させる。冷接、析出晶を濾取し、冷
含水メタノールで洗浄し、８−クロル−９−フルオロ−
３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，
２，８−ｄｅ ） （１，４）ベンズオキサジン−６−
カルボン酸２．９４９（７８，４％）を得る。
参考例１：原料の製法
２、３．４．５−テトラクロルニトロベンゼン２６０．
９９をジメチルスルホキシド５２０−に溶解後、フッ化
カリウム２８２ｇを加え。
９９をジメチルスルホキシド５２０−に溶解後、フッ化
カリウム２８２ｇを加え。
１３０°Ｃで２．５時間攪拌する。次いで水酸化カリウ
ム１１２ｇを水３７０−に溶かした溶液を１０〜２０°
Ｃで加え室温で３時間攪拌する。反応混合物に水を加え
ジクロルメタンで抽出する。
ム１１２ｇを水３７０−に溶かした溶液を１０〜２０°
Ｃで加え室温で３時間攪拌する。反応混合物に水を加え
ジクロルメタンで抽出する。
水層は濃塩酸でｐＨ２としたのち、ジクロルメタンで抽
出、水洗する。溶媒を留去し、水蒸気蒸留で精製すると
融点３５．５〜３６゜５°Ｃの２，４−ジクロル−３−
フルオロ−６−二トロフエノール１００．２９が得られ
る。
出、水洗する。溶媒を留去し、水蒸気蒸留で精製すると
融点３５．５〜３６゜５°Ｃの２，４−ジクロル−３−
フルオロ−６−二トロフエノール１００．２９が得られ
る。
元素分析値 Ｃｓ Ｈ２ＣＩ Ｆ Ｎ ０３として計算
値 Ｇ ３１．８９． ＨＯ，８９，Ｎ ６．２０実
測値 Ｃ３１，６５，ＨＯ，８９，Ｎ ６．．３２上記
化合物１５．０＋ｉ’をアセトン１５０−に溶解後炭酸
カリウム５．５０９およびヨウ化カリウム１．１０９を
加え室温下３０分間攪拌したのち。
値 Ｇ ３１．８９． ＨＯ，８９，Ｎ ６．２０実
測値 Ｃ３１，６５，ＨＯ，８９，Ｎ ６．．３２上記
化合物１５．０＋ｉ’をアセトン１５０−に溶解後炭酸
カリウム５．５０９およびヨウ化カリウム１．１０９を
加え室温下３０分間攪拌したのち。
クロルアセトン７．８９９を加え還流下１７時間反応さ
せる。冷後、析出塩を濾取したのち溶媒を留去する。残
渣なジクロルメタンで抽出する。
せる。冷後、析出塩を濾取したのち溶媒を留去する。残
渣なジクロルメタンで抽出する。
抽出液を水洗し、乾燥したのち溶媒を留去すると油状物
として２−アセトニルオキシ−３，５−ジクロル−４−
フルオロニトロベンゼン１８．９りを得る。
として２−アセトニルオキシ−３，５−ジクロル−４−
フルオロニトロベンゼン１８．９りを得る。
Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣ１３）：δ（ｐｐｍ）２．３７ （
３Ｈ，ｓ、 −（、Ｈ３）４．７７ （２Ｈ，ｓ、 −
ＣＨ２−）８．００ （ＩＨ，ｃｌ、 Ｊ−７Ｈｚ、
Ｇ５−Ｈ）元素分析値 ＧｑＨｓＣｂＦＮＯａとして計
算値 Ｃ３８，３３，Ｈ２，１４，Ｎ ４．９フ実測値
Ｃ３７，９７，Ｈ２，２５，Ｎ ４．６３上記化合物
１８．９９をエタノール２８０−に溶解し、ラネイーニ
ッケル２２−を加えて常圧接触還元する。触媒を濾去し
、溶媒を留去したのち残液をジクロルメタンで抽出する
。ジクロルメタン層を水洗し、乾燥したのち溶媒を留去
すると融点７９〜８２℃の６，８−ジクロル−７−フル
オロ−３−メチル−２，８−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン１４゜１９を得ル。
３Ｈ，ｓ、 −（、Ｈ３）４．７７ （２Ｈ，ｓ、 −
ＣＨ２−）８．００ （ＩＨ，ｃｌ、 Ｊ−７Ｈｚ、
Ｇ５−Ｈ）元素分析値 ＧｑＨｓＣｂＦＮＯａとして計
算値 Ｃ３８，３３，Ｈ２，１４，Ｎ ４．９フ実測値
Ｃ３７，９７，Ｈ２，２５，Ｎ ４．６３上記化合物
１８．９９をエタノール２８０−に溶解し、ラネイーニ
ッケル２２−を加えて常圧接触還元する。触媒を濾去し
、溶媒を留去したのち残液をジクロルメタンで抽出する
。ジクロルメタン層を水洗し、乾燥したのち溶媒を留去
すると融点７９〜８２℃の６，８−ジクロル−７−フル
オロ−３−メチル−２，８−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−
ベンズオキサジン１４゜１９を得ル。
元素分析値 ０９Ｈ＠ Ｃ１２Ｆ Ｎ Ｏとして用算値
Ｃ４５，７９，Ｈ８，４２，Ｎ ５．９３実測値 Ｃ
４５，６１，Ｈ３，４６，Ｎ ５．５３上記化合物４．
７２９にジエチルエトキシメチレンマロネート６．４９
ｇを加え、１４０°Ｃで５時間攪拌する。反応混合物を
室温まで冷却し。
Ｃ４５，７９，Ｈ８，４２，Ｎ ５．９３実測値 Ｃ
４５，６１，Ｈ３，４６，Ｎ ５．５３上記化合物４．
７２９にジエチルエトキシメチレンマロネート６．４９
ｇを加え、１４０°Ｃで５時間攪拌する。反応混合物を
室温まで冷却し。
ダウサム八〇−および三７ツ化ホウ素テトラヒする。滴
下終了後更に２０分間２３０°Ｃに保つ。
下終了後更に２０分間２３０°Ｃに保つ。
反応液を１００″Ｃまで冷却後ジクロルエタン８−を加
え、更に室温まで冷却すると結晶が析出する。析出晶を
濾取し、ジクロルエタンおよびメタノールで充分に洗浄
すると８，１０−ジクロル−９−フルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒ）’ｏ−７Ｈ−ビ’Ｊ ）
’（１，２，３−ａｅ）（１，４）−ベンズオキサジン
−６−カルボン酸−ＢＦ２−キレ−）５．９１９が得ら
れた。融点３００″Ｃ以上（分解）。
え、更に室温まで冷却すると結晶が析出する。析出晶を
濾取し、ジクロルエタンおよびメタノールで充分に洗浄
すると８，１０−ジクロル−９−フルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒ）’ｏ−７Ｈ−ビ’Ｊ ）
’（１，２，３−ａｅ）（１，４）−ベンズオキサジン
−６−カルボン酸−ＢＦ２−キレ−）５．９１９が得ら
れた。融点３００″Ｃ以上（分解）。
元素分析値 ０１３Ｈ７ＢＧ７２Ｆ３Ｎ Ｏ＜として計
算値 Ｇ ４１．１０． Ｈ１，８６，Ｎ ８．６＋
１実測値 ０４１．２８． Ｈ１，９６，Ｎ ８．４
７参考例２：脱クロル反応 ８−クロル−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ ） （１，
４）−ベンズオキサジン−６−カルボン酸１．４９を酢
酸７０−に溶解後５％パラジウムー炭素２．１７を加え
常圧接触還元ム を行う。反応終了後、触媒を濾取したのち溶媒を留去す
る。残液に水を加え、炭酸水素す） ＋ＪウムでｐＨ７
〜８としたのちクロロホルムで抽出する。クロロホルム
層を水洗し、乾燥後シリカゲルカラムを通して精製する
と、９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド（１，２，１−ｄｅ） （１，４）−ベン
ズオキサジン−６−カルボン酸０゜９５ｇが得られる。
算値 Ｇ ４１．１０． Ｈ１，８６，Ｎ ８．６＋
１実測値 ０４１．２８． Ｈ１，９６，Ｎ ８．４
７参考例２：脱クロル反応 ８−クロル−９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ ） （１，
４）−ベンズオキサジン−６−カルボン酸１．４９を酢
酸７０−に溶解後５％パラジウムー炭素２．１７を加え
常圧接触還元ム を行う。反応終了後、触媒を濾取したのち溶媒を留去す
る。残液に水を加え、炭酸水素す） ＋ＪウムでｐＨ７
〜８としたのちクロロホルムで抽出する。クロロホルム
層を水洗し、乾燥後シリカゲルカラムを通して精製する
と、９−フルオロ−３−メチル−１０−（４−メチル−
１−ピペラジニル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド（１，２，１−ｄｅ） （１，４）−ベン
ズオキサジン−６−カルボン酸０゜９５ｇが得られる。
融点２５４〜２５６′℃（分解）。
８
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （式中Ｒ，およびＲ２は水素原子または低級アルキル基
を示す）で表わされるピリドベンズオキサジン誘導体お
よびその塩。 （２、特許請求の範囲第一項においてＦｌ、および−が
メチル基である化合物。 （式中田は水素原子又は低級アルキル基を示す）で表わ
されるキレート化合物を一般式（式中Ｒ１は水素原子ま
たは低級アルキル基を示す）で表わされるピペラジン類
と反応させ（式中Ｒ，および亀は前記と同じ）で表わさ
れるピリドベンズオキサジン誘導体およびその塩の製造
法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9235082A JPS58210092A (ja) | 1982-05-31 | 1982-05-31 | ピリドベンズオキサジン誘導体およびその製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9235082A JPS58210092A (ja) | 1982-05-31 | 1982-05-31 | ピリドベンズオキサジン誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58210092A true JPS58210092A (ja) | 1983-12-07 |
| JPH0149159B2 JPH0149159B2 (ja) | 1989-10-23 |
Family
ID=14051951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9235082A Granted JPS58210092A (ja) | 1982-05-31 | 1982-05-31 | ピリドベンズオキサジン誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS58210092A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4965262A (en) * | 1987-02-26 | 1990-10-23 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for treating or preventing locally periodontal disease |
| US5286723A (en) * | 1988-08-31 | 1994-02-15 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Spiro compound |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50108298A (ja) * | 1974-02-11 | 1975-08-26 | ||
| JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
-
1982
- 1982-05-31 JP JP9235082A patent/JPS58210092A/ja active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS50108298A (ja) * | 1974-02-11 | 1975-08-26 | ||
| JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4965262A (en) * | 1987-02-26 | 1990-10-23 | Rohto Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for treating or preventing locally periodontal disease |
| US5286723A (en) * | 1988-08-31 | 1994-02-15 | Daiichi Seiyaku Co., Ltd. | Spiro compound |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0149159B2 (ja) | 1989-10-23 |
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