JPH027951B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、４―カルバモイルイミダゾリウム―
５―オレートを精製する方法に関するものであ
る。 ４―カルバモイルイミダゾリウム―５―オレー
トは強い制がん活性および強い免疫抑制作用を有
しており、医薬として利用価値の高い化合物であ
る〔特開昭53−32124、および第39回日本癌学会
於東京；国際微生物連合会議1974於東京〕。 又、本化合物は、免疫抑制作用を有するブレジ
ニンの原料としても有用である〔J.Antibiotics
27，775（1974）；J.of Fermentation
Technology 53，609（1975）；特開昭50−
121275；特開昭50−121276〕。 ４―カルバモイルイミダゾリウム―５―オレー
トは文献記載の方法でアミノマロンアミドとオル
トギ酸エチルもしくはエチルホルムイミノエーテ
ルとの反応で合成することができるが得られた結
晶は純度も低くかつ、暗緑色に着色している〔J.
Am.Chem.Soc.，74，350（1952）；J.Am.chem.
Soc.，74，2892（1952）〕。 本化合物の適当な精製法が望まれているが、今
まで優れた方法が見い出されていない。例えば、
純度の低い粗製品から高純度の本化合物を得るこ
とは、通常の再結晶方法では達成できない。その
理由は本化合物が各種溶媒に難溶性であることが
あげられる。比較的適当な溶解度を与える溶媒と
して、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミドなどの極性の高い溶媒があるが、これら
のいづれを使用しても、本化合物が熱的に不安定
であり、再結晶中にかえつて着色物が生じ、活性
炭、シリカゲル、アルミナ等による吸着処理を行
つても脱色されず析出結晶中に着色物質がかみ込
まれてくる。このため再結晶では高純度の本化合
物精製体を得ることができない。 又、本化合物の精製法として、他にイオン交換
樹脂による方法〔特開昭52−118468〕もあるが、
高価なイオン交換樹脂を使用しなければならない
こと、および溶出液より目的物を回収するのに濃
縮などの操作が必要など、工業的な精製法として
不利である。そこで本発明者らが鋭意検討を重ね
た結果、本化合物の実用的な精製方法を発明する
に致つた。 即ち、反応で得られた粗４―カルバモイルイミ
ダゾリウム―５―オレートの結晶を水中もしくは
有機溶媒中酸と反応せしめ、４―カルバモイルイ
ミダゾリウム―５―オレートの対応する酸の塩を
結晶として析出せしめ、単離する。次にかくして
得られた塩を水もしくは有機溶媒中で塩基で処理
し対応する酸を脱離せしめ精製４―カルバモイル
イミダゾリウム―５―オレートを得ることができ
る。 本発明方法の反応条件を次に述べると、まず４
―カルバモイルイミダゾリウム―５―オレートと
酸の塩を得る工程で使用する酸としては、塩酸お
よび臭化水素酸などのハロゲン化水素酸ならびに
有機酸として蓚酸が結晶性のよい高品位の塩を与
え好都合である。この工程は、水、又は有機溶媒
中で実施することができる。また、水と有機溶媒
の混合液で実施することも可能である。有機溶媒
を具体例で示すと、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノールなどのアルコール類、ア
セトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ア
セトニトリルなどのニトリル類、ニトロメタン、
ニトロエタン、ニトロプロパンなどのニトロ化合
物類、エチルエーテル、プロピルエーテル、ブチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類が挙げられる。 これら溶媒は単独もしくは適当な割合いで混合
して使用することができるし、溶媒の量は仕込み
の４―カルバモイルイミダゾリウム―５―オレー
トに対して重量比で５〜50倍であるが好ましく
は、５〜20倍が実用的である。 この工程で溶媒として水を使用するとき適用で
きる温度は０〜100℃であるが、低温では生成収
率が悪く、又、あまり高温過ぎると本化合物が分
解し、副生物が生成塩中に混入するばかりか、収
率も低下するので好ましくは20〜80℃がよい。有
機溶媒を使用する場合は、０℃附近からその溶媒
の沸点で実施することができる。使用する酸の量
は仕込みの４―カルバモイルイミダゾリウム―５
―オレートに対して化学量論的には１モル当量以
上必要であるが、最終製品である４―カルバモイ
ルイミダゾリウム―５―オレートを着色のない高
純度で得る為には、PHコントロールが大切であ
り、PH＜１になるように制限し、使用するのが重
要である。 なお酸は希釈もしくは溶解しないでそのまま使
用してもよいが、水で希釈もしくは溶解して使用
するのが便利である。使用する水の量は一般的に
は仕込みの４―カルバモイルイミダゾリウム―５
―オレートに対して重量比で５〜50倍であるが、
好ましくは５〜20倍が実用的である。 次に溶媒として有機溶媒を使用するとき、塩化
水素および臭化水素はガスとして反応系に吹き込
んでもよいし、あらかじめ、反応溶媒に溶解した
ものを使用してもよい。 又、塩酸、臭化水素酸の使用も可能である。 又、蓚酸は、そのまま仕込んでもよいしあらか
じめ反応溶媒に溶解して使用してもよい。 次の塩基による酸の脱離工程では、使用する塩
基としてはアンモニアおよびトリメチルアミン、
トリエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミ
ン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミンなど
のアルキルアミン類およびピリジンなどの有機ア
ミン類が挙げられるが、経済的および使い易さか
らアンモニアおよびトリエチルアミン、ピリジン
が好ましい。アンモニアはガスとして使用しても
よいし、水などに希釈して使用してもよい。使用
する溶媒としては、水又は有機溶媒、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノール、ブタノール
などのアルコール類、アセトン、メチルエチルケ
トンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニト
リル類、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプ
ロパンなどのニトロ化合物類、エチルエーテル、
プロピルエーテル、ブチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル類が挙げら
れる。これらの有機溶媒は単独もしくは適当な割
合いで混合して使用することができる。また、好
ましくは副生する酸塩基付加物を溶解する溶媒系
を適用するのがよい。この意味からとりわけ水、
メタノール、アセトン、アセトニトリル、ニトロ
メタンなどが基本溶媒として使用することが奨め
られる。水を溶媒として使用する場合、酸脱離の
終点は化学量論的には、酸根を中和するのに必要
な量（１モル当量）の塩基が必要であるが、終点
をPH１〜２の範囲にするのが実質上最も優れた品
質の精製４―カルバモイル―イミダゾリウム―５
―オレートを得ることができる。その際使用する
温度は０〜100℃であるが、好ましくは０〜80℃
がよい。 又、有機溶媒を使用するときは適用できる温度
は０℃附近から溶媒の沸点までである。この際反
応系は実質的に無水であるのがよく、水が混存す
ると着色の原因となるので水の混入は避けなけれ
ばならない。有機溶媒を使用するときは反応は終
始スラリー反応であるので、反応を完結させる為
には最低化学量論量の塩基が必要である。次に実
施例をあげて本発明を詳細に説明するが、理解を
助けるために、実施例は酸付加工程と酸脱離工程
に分類して記載した。なお本発明は何らこれら実
施例に限定されるものではない。 実施例 酸付加塩製造工程 実施例 １ 粉末としたアミノマロンアミド585.6ｇにオル
トギ酸エチル445ｇと、濃硫酸7.4ｇを加え、内温
92〜106℃に８時間加熱したのち、結晶を取し
メタノールで洗浄を行ない減圧下乾燥することに
より610.7ｇの結晶を得た。このうち500ｇを、沸
騰した蒸留水11500ｇに加え、さらに活性炭100ｇ
で脱色した後ろ過後再結晶した。析出した結晶を
取し、メタノールで洗浄を行ない、減圧下乾燥
することにより、319.2ｇの４―カルバモイルイ
ミダゾリウム―５―オレートの粗結晶を得た。こ
のものの10ｇを、75℃に加熱した７％塩酸水100
ｇに加え、濃塩酸29ｇでPHを0.4に調整し、冷却
したのち結晶を取し、イソプロピルアルコール
で洗浄を行ない、減圧下乾燥することにより、
13.1ｇの４―カルバモイルイミダゾリウム―５―
オレートの塩酸付加物（C4H5N3O2・HCl・
2H2O）の白色結晶を得た。m.p.211℃
（decomp） 元素分析値（C4H10N3O4Clとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 理論値 24.06 5.01 21.05 17.79 実測値 24.05 5.12 21.12 17.89 実施例 ２ 実施例１で得た４―カルバモイルイミダゾリウ
ム―５―オレートの粗結晶10ｇを、75℃に加熱し
た５％臭化水素酸水溶液110ｇに加え、47％臭化
水素酸水溶液でPHを0.7に調整し、冷却したのち
結晶を取し、イソプロピルアルコールで洗浄を
行ない、減圧下乾燥することによつて15.75ｇの
４―カルバモイルイミダゾリウム―５―オレート
の臭化水素酸付加物（C4H5N3O2・HBr・2H2O）
の結晶を得た。m.p.236℃（decomp） 元素分析値（C4H10N3O4Brとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Br％ 理論値 19.69 4.13 17.22 32.74 実測値 19.64 4.11 17.13 32.64 実施例 ３ 実施例１で得た４―カルバモイルイミダゾリウ
ム―５―オレートの粗結晶10ｇを、メタノール
200mlに懸濁し、シユウ酸二水和物18.05ｇを室温
にて加え、一夜室温にて撹拌した。結晶を取
し、メタノールで洗浄を行ない、減圧下乾燥する
ことによつて15.5ｇの結晶を得た。このものを10
倍量の蒸留水より再結晶し、11.1ｇの４―カルバ
モイルイミダゾリウム―５―オレートの蓚酸付加
物（C4H5N3O2・COOH・COOH）の白色結晶を
得た。m.p.231℃（decomp） 元素分析値（C6H7N3O6として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 33.19 3.25 19.35 実測値 33.19 3.14 19.36 実施例 ４〜７ 反応溶媒を変えた以外は実施例３と同様の条件
で反応し以下の収量で酸付加物を得た。 【表】 実施例 ８ 実施例１で得た４―カルバモイルイミダゾリウ
ム―５―オレートの粗結晶10ｇをイソプロピルア
ルコールに懸濁し５℃以下に冷却して塩酸ガスを
30分吹き込んだ。徐々に温度を上げ室温までもど
し、３時間反応させた。反応物を取し、イソプ
ロピルアルコールで洗浄し減圧下乾燥することに
より４―カルバモイルイミダゾリウム―５―オレ
ートの塩酸付加物の白色結晶11.2ｇを得た。m.
p.258℃（decomp） 元素分析値（C4H5N3O2・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 理論値 29.37 3.70 25.69 21.68 実測値 29.0 3.6 25.4 21.4 酸脱離工程 実施例 ９ 実施例１で得られた結晶２ｇを70℃の蒸留水22
ｇに溶解し、５％アンモニア水を70〜73℃で滴下
してPHを1.6に調整したのち25℃まで冷却した。
結晶を取し、メタノールで洗浄を行ない減圧下
乾燥することによつて1.18ｇの４―カルバモイル
イミダゾリウム―５―オレートの白色結晶を得
た。m.p.260℃（decomp） 元素分析値（C4H5N3O2・3/4H2Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 34.16 4.66 29.88 実測値 34.2 4.5 29.9 実施例 10〜11 仕込の酸付加物を変えたことおよびアンモニア
水の滴下温度を変えた以外は実施例９と同様の条
件で反応させた。 【表】 実施例 12 実施例１で得られた塩酸付加物の結晶２ｇを、
アセトン20mlとメタノール20mlの混合液に懸濁
し、還流するまで加熱する。この中にトリエチル
アミン1.02ｇをメタノール20mlに溶解した溶液を
滴下したのち、25℃まで冷却して結晶を取す
る。メタノールで洗浄を行ない、減圧乾燥するこ
とによつて1.25ｇの４―カルバモイルイミダゾリ
ウム―５―オレートの白色結晶を得た。m.
p.261.3℃（decomp） 元素分析（C4H5N3O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 37.81 3.94 33.06 実測値 37.52 4.01 33.12 実施例 13〜17 使用するアミンおよび溶媒を変え、反応温度を
変えた以外は実施例12と同様の条件で反応させ
た。 【表】 実施例 18 実施例１で得られた、塩酸付加物の結晶２ｇを
メタノール40mlに懸濁し、還流下にアンモニアガ
スを30分吹き込み、25℃まで冷却して結晶を取
する。メタノールで洗浄を行い、減圧乾燥するこ
とによつて1.23ｇの４―カルバモイルイミダゾリ
ウム―５―オレートの白色結晶を得た。m.
p.261.0℃（decomp） 元素分析値（C4H5N3O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 37.81 3.94 33.06 実測値 37.5 3.99 33.01
５―オレートを精製する方法に関するものであ
る。 ４―カルバモイルイミダゾリウム―５―オレー
トは強い制がん活性および強い免疫抑制作用を有
しており、医薬として利用価値の高い化合物であ
る〔特開昭53−32124、および第39回日本癌学会
於東京；国際微生物連合会議1974於東京〕。 又、本化合物は、免疫抑制作用を有するブレジ
ニンの原料としても有用である〔J.Antibiotics
27，775（1974）；J.of Fermentation
Technology 53，609（1975）；特開昭50−
121275；特開昭50−121276〕。 ４―カルバモイルイミダゾリウム―５―オレー
トは文献記載の方法でアミノマロンアミドとオル
トギ酸エチルもしくはエチルホルムイミノエーテ
ルとの反応で合成することができるが得られた結
晶は純度も低くかつ、暗緑色に着色している〔J.
Am.Chem.Soc.，74，350（1952）；J.Am.chem.
Soc.，74，2892（1952）〕。 本化合物の適当な精製法が望まれているが、今
まで優れた方法が見い出されていない。例えば、
純度の低い粗製品から高純度の本化合物を得るこ
とは、通常の再結晶方法では達成できない。その
理由は本化合物が各種溶媒に難溶性であることが
あげられる。比較的適当な溶解度を与える溶媒と
して、水、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミドなどの極性の高い溶媒があるが、これら
のいづれを使用しても、本化合物が熱的に不安定
であり、再結晶中にかえつて着色物が生じ、活性
炭、シリカゲル、アルミナ等による吸着処理を行
つても脱色されず析出結晶中に着色物質がかみ込
まれてくる。このため再結晶では高純度の本化合
物精製体を得ることができない。 又、本化合物の精製法として、他にイオン交換
樹脂による方法〔特開昭52−118468〕もあるが、
高価なイオン交換樹脂を使用しなければならない
こと、および溶出液より目的物を回収するのに濃
縮などの操作が必要など、工業的な精製法として
不利である。そこで本発明者らが鋭意検討を重ね
た結果、本化合物の実用的な精製方法を発明する
に致つた。 即ち、反応で得られた粗４―カルバモイルイミ
ダゾリウム―５―オレートの結晶を水中もしくは
有機溶媒中酸と反応せしめ、４―カルバモイルイ
ミダゾリウム―５―オレートの対応する酸の塩を
結晶として析出せしめ、単離する。次にかくして
得られた塩を水もしくは有機溶媒中で塩基で処理
し対応する酸を脱離せしめ精製４―カルバモイル
イミダゾリウム―５―オレートを得ることができ
る。 本発明方法の反応条件を次に述べると、まず４
―カルバモイルイミダゾリウム―５―オレートと
酸の塩を得る工程で使用する酸としては、塩酸お
よび臭化水素酸などのハロゲン化水素酸ならびに
有機酸として蓚酸が結晶性のよい高品位の塩を与
え好都合である。この工程は、水、又は有機溶媒
中で実施することができる。また、水と有機溶媒
の混合液で実施することも可能である。有機溶媒
を具体例で示すと、メタノール、エタノール、プ
ロパノール、ブタノールなどのアルコール類、ア
セトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ア
セトニトリルなどのニトリル類、ニトロメタン、
ニトロエタン、ニトロプロパンなどのニトロ化合
物類、エチルエーテル、プロピルエーテル、ブチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
どのエーテル類が挙げられる。 これら溶媒は単独もしくは適当な割合いで混合
して使用することができるし、溶媒の量は仕込み
の４―カルバモイルイミダゾリウム―５―オレー
トに対して重量比で５〜50倍であるが好ましく
は、５〜20倍が実用的である。 この工程で溶媒として水を使用するとき適用で
きる温度は０〜100℃であるが、低温では生成収
率が悪く、又、あまり高温過ぎると本化合物が分
解し、副生物が生成塩中に混入するばかりか、収
率も低下するので好ましくは20〜80℃がよい。有
機溶媒を使用する場合は、０℃附近からその溶媒
の沸点で実施することができる。使用する酸の量
は仕込みの４―カルバモイルイミダゾリウム―５
―オレートに対して化学量論的には１モル当量以
上必要であるが、最終製品である４―カルバモイ
ルイミダゾリウム―５―オレートを着色のない高
純度で得る為には、PHコントロールが大切であ
り、PH＜１になるように制限し、使用するのが重
要である。 なお酸は希釈もしくは溶解しないでそのまま使
用してもよいが、水で希釈もしくは溶解して使用
するのが便利である。使用する水の量は一般的に
は仕込みの４―カルバモイルイミダゾリウム―５
―オレートに対して重量比で５〜50倍であるが、
好ましくは５〜20倍が実用的である。 次に溶媒として有機溶媒を使用するとき、塩化
水素および臭化水素はガスとして反応系に吹き込
んでもよいし、あらかじめ、反応溶媒に溶解した
ものを使用してもよい。 又、塩酸、臭化水素酸の使用も可能である。 又、蓚酸は、そのまま仕込んでもよいしあらか
じめ反応溶媒に溶解して使用してもよい。 次の塩基による酸の脱離工程では、使用する塩
基としてはアンモニアおよびトリメチルアミン、
トリエチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミ
ン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミンなど
のアルキルアミン類およびピリジンなどの有機ア
ミン類が挙げられるが、経済的および使い易さか
らアンモニアおよびトリエチルアミン、ピリジン
が好ましい。アンモニアはガスとして使用しても
よいし、水などに希釈して使用してもよい。使用
する溶媒としては、水又は有機溶媒、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノール、ブタノール
などのアルコール類、アセトン、メチルエチルケ
トンなどのケトン類、アセトニトリルなどのニト
リル類、ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロプ
ロパンなどのニトロ化合物類、エチルエーテル、
プロピルエーテル、ブチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンなどのエーテル類が挙げら
れる。これらの有機溶媒は単独もしくは適当な割
合いで混合して使用することができる。また、好
ましくは副生する酸塩基付加物を溶解する溶媒系
を適用するのがよい。この意味からとりわけ水、
メタノール、アセトン、アセトニトリル、ニトロ
メタンなどが基本溶媒として使用することが奨め
られる。水を溶媒として使用する場合、酸脱離の
終点は化学量論的には、酸根を中和するのに必要
な量（１モル当量）の塩基が必要であるが、終点
をPH１〜２の範囲にするのが実質上最も優れた品
質の精製４―カルバモイル―イミダゾリウム―５
―オレートを得ることができる。その際使用する
温度は０〜100℃であるが、好ましくは０〜80℃
がよい。 又、有機溶媒を使用するときは適用できる温度
は０℃附近から溶媒の沸点までである。この際反
応系は実質的に無水であるのがよく、水が混存す
ると着色の原因となるので水の混入は避けなけれ
ばならない。有機溶媒を使用するときは反応は終
始スラリー反応であるので、反応を完結させる為
には最低化学量論量の塩基が必要である。次に実
施例をあげて本発明を詳細に説明するが、理解を
助けるために、実施例は酸付加工程と酸脱離工程
に分類して記載した。なお本発明は何らこれら実
施例に限定されるものではない。 実施例 酸付加塩製造工程 実施例 １ 粉末としたアミノマロンアミド585.6ｇにオル
トギ酸エチル445ｇと、濃硫酸7.4ｇを加え、内温
92〜106℃に８時間加熱したのち、結晶を取し
メタノールで洗浄を行ない減圧下乾燥することに
より610.7ｇの結晶を得た。このうち500ｇを、沸
騰した蒸留水11500ｇに加え、さらに活性炭100ｇ
で脱色した後ろ過後再結晶した。析出した結晶を
取し、メタノールで洗浄を行ない、減圧下乾燥
することにより、319.2ｇの４―カルバモイルイ
ミダゾリウム―５―オレートの粗結晶を得た。こ
のものの10ｇを、75℃に加熱した７％塩酸水100
ｇに加え、濃塩酸29ｇでPHを0.4に調整し、冷却
したのち結晶を取し、イソプロピルアルコール
で洗浄を行ない、減圧下乾燥することにより、
13.1ｇの４―カルバモイルイミダゾリウム―５―
オレートの塩酸付加物（C4H5N3O2・HCl・
2H2O）の白色結晶を得た。m.p.211℃
（decomp） 元素分析値（C4H10N3O4Clとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 理論値 24.06 5.01 21.05 17.79 実測値 24.05 5.12 21.12 17.89 実施例 ２ 実施例１で得た４―カルバモイルイミダゾリウ
ム―５―オレートの粗結晶10ｇを、75℃に加熱し
た５％臭化水素酸水溶液110ｇに加え、47％臭化
水素酸水溶液でPHを0.7に調整し、冷却したのち
結晶を取し、イソプロピルアルコールで洗浄を
行ない、減圧下乾燥することによつて15.75ｇの
４―カルバモイルイミダゾリウム―５―オレート
の臭化水素酸付加物（C4H5N3O2・HBr・2H2O）
の結晶を得た。m.p.236℃（decomp） 元素分析値（C4H10N3O4Brとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Br％ 理論値 19.69 4.13 17.22 32.74 実測値 19.64 4.11 17.13 32.64 実施例 ３ 実施例１で得た４―カルバモイルイミダゾリウ
ム―５―オレートの粗結晶10ｇを、メタノール
200mlに懸濁し、シユウ酸二水和物18.05ｇを室温
にて加え、一夜室温にて撹拌した。結晶を取
し、メタノールで洗浄を行ない、減圧下乾燥する
ことによつて15.5ｇの結晶を得た。このものを10
倍量の蒸留水より再結晶し、11.1ｇの４―カルバ
モイルイミダゾリウム―５―オレートの蓚酸付加
物（C4H5N3O2・COOH・COOH）の白色結晶を
得た。m.p.231℃（decomp） 元素分析値（C6H7N3O6として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 33.19 3.25 19.35 実測値 33.19 3.14 19.36 実施例 ４〜７ 反応溶媒を変えた以外は実施例３と同様の条件
で反応し以下の収量で酸付加物を得た。 【表】 実施例 ８ 実施例１で得た４―カルバモイルイミダゾリウ
ム―５―オレートの粗結晶10ｇをイソプロピルア
ルコールに懸濁し５℃以下に冷却して塩酸ガスを
30分吹き込んだ。徐々に温度を上げ室温までもど
し、３時間反応させた。反応物を取し、イソプ
ロピルアルコールで洗浄し減圧下乾燥することに
より４―カルバモイルイミダゾリウム―５―オレ
ートの塩酸付加物の白色結晶11.2ｇを得た。m.
p.258℃（decomp） 元素分析値（C4H5N3O2・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 理論値 29.37 3.70 25.69 21.68 実測値 29.0 3.6 25.4 21.4 酸脱離工程 実施例 ９ 実施例１で得られた結晶２ｇを70℃の蒸留水22
ｇに溶解し、５％アンモニア水を70〜73℃で滴下
してPHを1.6に調整したのち25℃まで冷却した。
結晶を取し、メタノールで洗浄を行ない減圧下
乾燥することによつて1.18ｇの４―カルバモイル
イミダゾリウム―５―オレートの白色結晶を得
た。m.p.260℃（decomp） 元素分析値（C4H5N3O2・3/4H2Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 34.16 4.66 29.88 実測値 34.2 4.5 29.9 実施例 10〜11 仕込の酸付加物を変えたことおよびアンモニア
水の滴下温度を変えた以外は実施例９と同様の条
件で反応させた。 【表】 実施例 12 実施例１で得られた塩酸付加物の結晶２ｇを、
アセトン20mlとメタノール20mlの混合液に懸濁
し、還流するまで加熱する。この中にトリエチル
アミン1.02ｇをメタノール20mlに溶解した溶液を
滴下したのち、25℃まで冷却して結晶を取す
る。メタノールで洗浄を行ない、減圧乾燥するこ
とによつて1.25ｇの４―カルバモイルイミダゾリ
ウム―５―オレートの白色結晶を得た。m.
p.261.3℃（decomp） 元素分析（C4H5N3O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 37.81 3.94 33.06 実測値 37.52 4.01 33.12 実施例 13〜17 使用するアミンおよび溶媒を変え、反応温度を
変えた以外は実施例12と同様の条件で反応させ
た。 【表】 実施例 18 実施例１で得られた、塩酸付加物の結晶２ｇを
メタノール40mlに懸濁し、還流下にアンモニアガ
スを30分吹き込み、25℃まで冷却して結晶を取
する。メタノールで洗浄を行い、減圧乾燥するこ
とによつて1.23ｇの４―カルバモイルイミダゾリ
ウム―５―オレートの白色結晶を得た。m.
p.261.0℃（decomp） 元素分析値（C4H5N3O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 37.81 3.94 33.06 実測値 37.5 3.99 33.01
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ４―カルバモイルイミダゾリウム―５―オレ
ートを精製するに当り、該化合物を酸と反応せし
め対応する塩として単離し、しかる後に得られた
塩を塩基と反応せしめ、酸を脱離除去せしめ、精
製４―カルバモイルイミダゾリウム―５―オレー
トを得る方法。 ２ 使用する酸がハロゲン化水素酸である特許請
求範囲第１項記載の精製４―カルバモイルイミダ
ゾリウム―５―オレートを得る方法。 ３ 使用する酸が蓚酸である特許請求範囲第１項
記載の精製４―カルバモイルイミダゾリウム―５
―オレートを得る方法。 ４ 使用する塩基がアンモニアである特許請求範
囲第１項記載の精製４―カルバモイルイミダゾリ
ウム―５―オレートを得る方法。 ５ 使用する塩基が有機塩基である特許請求範囲
第１項記載の精製４―カルバモイルイミダゾリウ
ム―５―オレートを得る方法。 ６ ４―カルバモイルイミダゾリウム―５―オレ
ートを水又は有機溶媒中、ハロゲン化水素酸又は
蓚酸と反応せしめその対応する塩となし、この塩
を単離後、水又は有機溶媒中アンモニア又は有機
アミンと反応せしめ酸を脱離、除去し、精製４―
カルバモイルイミダゾリウム―５―オレートを得
る特許請求範囲第１項記載の方法。 ７ 使用するハロゲン化水素酸が、塩化水素酸も
しくは臭化水素酸である特許請求範囲第２項記載
の精製４―カルバモイルイミダゾリウム―５―オ
レートを得る方法。 ８ 使用する有機塩基がアルキルアミン、もしく
はピリジンである特許請求範囲第５項の精製４―
カルバモイルイミダゾリウム―５―オレートを得
る方法。 ９ 水溶媒中での酸付加塩製造工程で使用するPH
範囲が１以下である特許請求範囲第６項記載の精
製４―カルバモイルイミダゾリウム―５―オレー
トを得る方法。 １０ 水溶媒中での酸脱離工程で使用するPH範囲
が１〜２である特許請求範囲第６項記載の精製４
―カルバモイルイミダゾリウム―５―オレートを
得る方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56123366A JPS5824569A (ja) | 1981-08-05 | 1981-08-05 | イミダゾ−ル誘導体の精製方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56123366A JPS5824569A (ja) | 1981-08-05 | 1981-08-05 | イミダゾ−ル誘導体の精製方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5824569A JPS5824569A (ja) | 1983-02-14 |
| JPH027951B2 true JPH027951B2 (ja) | 1990-02-21 |
Family
ID=14858800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56123366A Granted JPS5824569A (ja) | 1981-08-05 | 1981-08-05 | イミダゾ−ル誘導体の精製方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5824569A (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| JP2013082706A (ja) * | 2011-09-28 | 2013-05-09 | Fujifilm Corp | ５−ヒドロキシ−１ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド水和物の結晶 |
| RU2630682C2 (ru) * | 2011-09-28 | 2017-09-12 | Фуджифилм Корпорэйшн | Кристалл 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамид•3/4 гидрата, способ его получения и кристалл 5-гидрокси-1н-имидазол-4-карбоксамида гидрата |
| TWI573791B (zh) * | 2011-09-28 | 2017-03-11 | 富士軟片股份有限公司 | ５－羥基－１ｈ－咪唑－４－甲醯胺．３／４水合物及其結晶之製造方法 |
| WO2014112530A1 (ja) | 2013-01-15 | 2014-07-24 | 富士フイルム株式会社 | ５－ヒドロキシ－１ｈ－イミダゾール－４－カルボキサミドを含有する錠剤 |
| EP2947069B1 (en) | 2013-01-15 | 2017-11-22 | FUJIFILM Corporation | Sulfate of 5-hydroxy-1h-imidazole-4-carboxamide |
| JP6294357B2 (ja) | 2014-01-10 | 2018-03-14 | 富士フイルム株式会社 | ５−ヒドロキシ−１ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの有効投与量または感受性の予測方法および予測装置、キサントシン一リン酸の量の測定方法ならびに骨髄異形成症候群の処置剤および処置方法 |
| JP6896093B2 (ja) | 2017-10-27 | 2021-06-30 | 富士フイルム株式会社 | ５−ヒドロキシ−１ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド・３／４水和物の製造方法 |
-
1981
- 1981-08-05 JP JP56123366A patent/JPS5824569A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5824569A (ja) | 1983-02-14 |
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