TWI573791B - ５－羥基－１ｈ－咪唑－４－甲醯胺．３／４水合物及其結晶之製造方法 - Google Patents
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Description
本發明係關於5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺．3/4水合物之結晶及其製造方法。
5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺(以下，亦稱為「化合物A」)係有用於作為抗癌劑的化合物(例如，參照專利文獻1)。
化合物A係例如由2-胺基丙二醯胺所製造的(例如，參照非專利文獻1及專利文獻1、2)。
非專利文獻1已記載藉由使2-胺基丙二醯胺與甲醯胺乙酯(ethyl formimidate)反應而獲得化合物A。然而，此製造方法係產率低而非可滿足者。
專利文獻1已記載藉由於苯磺酸之存在下，使2-胺基丙二醯胺之苯磺酸鹽與原甲酸三甲酯反應而獲得化合物A之苯磺酸鹽。再者，已記載藉由以碳酸氫鈉中和化合物A之苯磺酸鹽而獲得化合物A。
然而，此製造方法具有會產生具有遺傳毒性的苯磺酸酯且大量之原甲酸三甲酯為必要等之缺點。據此，此製造方法難謂為工業上優異的製造方法。又，獲得的化合物A會著色、保存安定性為差。專利文獻1之試驗例1及試驗例2已記載化合物A之磺酸鹽及化合物A之鹽酸鹽為安定的，但化合物A會變成藍色或青色。再者，專利文獻1已記載為了獲得保存安定性優異的化合物A，使化合物A中含有微量酸為必要的。而且，實施例6已記載含有
約2.5%之苯甲酸的化合物A。然而，關於安定性並無具體的記載。
專利文獻2已記載藉由於硫酸之存在下，使2-胺基丙二醯胺與原甲酸三乙酯反應而獲得化合物A之粗結晶。然而，此製造方法具有需要大量原甲酸三乙酯、需要大量活性碳等之缺點。據此，此製造方法難謂為工業上優異的製造方法。再者，專利文獻2已記載藉由使化合物A之粗結晶與酸反應後，以氨中和而獲得化合物A。然而，並無關於安定性之具體記載。
關於化合物A之製劑化，已知藉由使含有酸性物質，可防止藍色之著色(例如，參照專利文獻3)。專利文獻3已記載「本化合物被認為係具有呈現其本身顏色、由於氧、熱、光等而著色的性狀，例如應用於經口劑的情形，會受到共存的賦形劑之相互作用，進一步以複雜反應路徑顯示更進一步顯著的著色的傾向」。
[專利文獻1]國際公開第2009/035168號小冊
[專利文獻2]日本特開昭58-24569號公報
[專利文獻3]日本特開昭60-185727號公報
[非專利文獻1]J. Am. Chem. Soc.，第74卷，第2892~2894頁，1952年
迄今，一般認為化合物A會著色為藍色而於保存安定性有問題。而且，一般認為為了獲得保存安定性優異的化合物A，(1)化合物A之酸性鹽之製造、(2)酸性物質之共存、或(3)含有微量之酸性物質係有必要的。又，未併用添加物亦可為保存安定性優異的化合物A迄今則全然未知。另一方面，醫藥之原藥並非混合物且為安定的單一化合物者係被強烈地要求。
本發明係以提供不純物少、保存前之結晶及保存後之結晶之間的色差小、保存安定性優異的化合物A之結晶及其製造方法為課題。
於如此狀況下，本發明者們專心進行研究的結果，發現以下之[1]~[22]，遂而完成本發明。用以解決前述課題之具體手段如以下所示。
[1]一種化合物A之水合物之製造方法，其係包含：於羧酸類之存在下，使2-胺基丙二醯胺與通式[1]所表示之化合物反應，而獲得化合物A的步驟
(式中，R係各自獨立表示C1-3烷基)；使獲得的化合物A與酸性化合物反應，而獲得化合物A之酸性鹽或此酸性鹽之水合物的步驟；及於酸性溶媒之存在下，使獲得的化合物A之酸性鹽或
此酸性鹽之水合物與鹽反應，而獲得化合物A之水合物的步驟。
[2]一種化合物A之水合物之製造方法，其係包含：於礦酸類之不存在下且磺酸類之不存在下，使2-胺基丙二醯胺與通式[1]所表示之化合物反應，而獲得化合物A的步驟
(式中，R各自獨立表示C1-3烷基)；使獲得的化合物A與酸性化合物反應，而獲得化合物A之酸性鹽或此酸性鹽之水合物的步驟；及於酸性溶媒之存在下，使獲得的化合物A之酸性鹽或此酸性鹽之水合物與鹽反應，而獲得化合物A之水合物的步驟。
[3]如[2]記載之化合物A之水合物之製造方法，其中獲得化合物A的步驟係於羧酸類之存在下進行。
[4]如[1]或[3]記載之化合物A之水合物之製造方法，其中羧酸類為甲酸或草酸。
[5]如[1]、[3]及[4]中任一項記載之化合物A之水合物之製造方法，其中羧酸類為草酸。
[6]如[1]及[3]~[5]中任一項記載之化合物A之水合物之製造方法，其中羧酸類之使用量相對於2-胺基丙二醯胺為0.001倍莫耳~0.05倍莫耳。
[7]如[1]~[6]中任一項記載之化合物A之水合物之製造方法，其中酸性化合物為鹽酸，酸性鹽為鹽酸鹽。
[8]如[1]~[7]中任一項記載之化合物A之水合物之製造方法，其中酸性溶媒為鹽酸。
[9]如[1]~[8]中任一項記載之化合物A之水合物之製造方法，其中酸性溶媒為0.3mol/L~0.8mol/L鹽酸。
[10]如[1]~[9]中任一項記載之化合物A之水合物之製造方法，其中鹽為羧酸之鹽。
[11]如[1]~[10]中任一項記載之化合物A之水合物之製造方法，其中鹽為羧酸之鹼金屬鹽。
[12]如[1]~[11]中任一項記載之化合物A之水合物之製造方法，其中鹽為第一酸解離常數(pKa1)為2~4之羧酸之鹼金屬鹽。
[13]如[1]~[12]中任一項記載之化合物A之水合物之製造方法，其中鹽為第一酸解離常數(pKa1)為3~4之羧酸之鹼金屬鹽。
[14]一種5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺．3/4水合物(以下，亦稱為「化合物A之水合物」)之結晶，其於溫度40℃、相對濕度75%之條件下保存2週後與保存前之結晶之色差(△E)為6以下，且酸性化合物之含有率為0.1質量%以下。
[15]如[14]記載之化合物A之水合物之結晶，其中色差(△E)為3以下。
[16]如[14]記載之化合物A之水合物之結晶，其中色差(△E)為3以下，且酸性化合物之含有率為0.05質量%以下。
[17]如[14]~[16]中任一項記載之化合物A之水合物之結晶，其中於溫度40℃、相對濕度75%之條件下保存2週之前的化合物A之水合物之結晶微無色、淡黃色或黃色。
[18]如[14]~[16]中任一項記載之化合物A之水合物之結晶，其中結晶於40℃、相對濕度75%之條件下保存2週前的化合物A之水合物之結晶為無色或孟塞爾顏色系統(Munsell Color System)之色相(H)為1Y~6Y。
[19]一種以如[1]~[13]中任一項記載之製造方法所獲得的化合物A之水合物。
[20]一種以如[1]~[13]中任一項記載之製造方法所獲得之化合物A之水合物之結晶，其於溫度40℃、相對濕度75%之條件下保存2週後與保存前之結晶之色差(△E)為6以下，且酸性化合物之含有率為0.1質量%以下。
[21]如[20]記載之化合物A之水合物之結晶，其中色差(△E)為3以下。
[22]如[20]記載之化合物A之水合物之結晶，其中色差(△E)為3以下，且酸性化合物之含有率為0.05質量%以下。
依據本發明，可提供不純物少、保存前與保存後之結晶之色差小、保存安定性優異的化合物A之結晶及其製造方法。
以下詳述本發明。本說明書中使用「A~B」所表示的數值範圍係表示各別包含數值A及B之最小值或最大值的範圍。再者，於本說明書，組成物中之各成分之量係於組成物中該當各成分的物質有複數種存在的情形，只要未特別指明，意指組成物中存在的該複數之物質之合計量。
又，於本說明書，以下之用語只要未特別指明，被定義如下。
C1-3烷基意指甲基、乙基、丙基或異丙基。
鹵化烴類意指二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。
醇類意指甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或2-甲基-2-丙醇。
醚類意指二乙基醚、二異丙基醚、二烷、四氫呋喃、苯甲醚、乙二醇二甲基醚、二乙二醇二甲基醚或二乙二醇二乙基醚。
酮類意指丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮。
酯類意指乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。
醯胺類意指N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或1-甲基-2-吡咯啶酮。
鹼金屬鹽意指鋰鹽、鈉鹽或鉀鹽。
孟塞爾顏色系統係指Albert.H.Munsell創立的顯色系統，將顏色依色相、亮度及彩度之3屬性所表示者。色相(H)係表示顏色的種類，於孟塞爾顏色系統，以紅(R)、黃(Y)、綠(G)、藍(B)、紫(P)之5個基本色相，與黃紅
(YR)、黃綠(YG)、藍綠(BG)、藍紫(PB)、紅紫(RP)之5個中間色相之合計10色相來表示，又於10色相之各色相內，將等級作成最大為10的方式以均勻的顏色間隔來表現。色相(H)可藉由色彩計或色差計等之測定裝置加以測定。
本發明之化合物A之水合物之結晶係於溫度40℃、相對濕度75%之條件下保存2週後與保存前之結晶之色差(△E)為6以下，且酸性化合物之含有率為0.1質量%以下。
化合物A之水合物之結晶係於溫度40℃、相對濕度75%之條件下保存2週後與保存前之結晶之色差(△E)為6以下，但由保存安定性的觀點，3以下者為較佳。其中結晶之色差係使用分光色差計以反射法來測定。
化合物A之水合物之結晶係於溫度40℃、相對濕度75%之條件下保存2週前為無色、淡黃色或黃色者為較佳，無色或淡黃色者為更佳。
化合物A之水合物之結晶係於溫度40℃、相對濕度75%之條件下保存2週前為無色或於孟塞爾顏色系統之色相(H)為1Y~6Y者為較佳。
化合物A之水合物之結晶所含的酸性化合物之含有率為0.1質量%以下者較佳，0.05質量%以下者更佳。又，化合物A之水合物之結晶所含的酸性化合物之含有率係以因應酸性化合物之種類而適宜選擇之通常使用的分析方法來測定。例如，可藉由高速液體層析法(HPLC)、離子層析法、及氣體層析法來測定。例如，實施例6之水合
物之結晶所含的酸性化合物之含有率藉由離子層析法測定的結果，酸性化合物之含有率為0.05質量%以下(為定量分析的界限以下)。
就化合物A之水合物之結晶所含的酸性化合物而言，可舉例後述的礦酸類、磺酸類及羧酸類。酸性化合物含於化合物A之水合物之結晶的情形，以磺酸類及羧酸類為較佳。
本發明之第一之製造方法係包含於幾酸類之存在下，使2-胺基丙二醯胺與通式[1]所表示之化合物反應，而獲得化合物A的步驟
(式中，R各自獨立表示C1-3烷基)；使獲得的化合物A與酸性化合物反應，而獲得化合物A之酸性鹽或此酸性鹽之水合物；及於酸性溶媒之存在下，使獲得的化合物A之酸性鹽或此酸性鹽之水合物與鹽反應，而獲得化合物A之水合物的步驟，更因應必要含有其他步驟而構成。
又本發明之第二之製造方法係包含於礦酸類之不存在下且磺酸類之不存在下，使2-胺基丙二醯胺與通式[1]所表示之化合物反應，而獲得化合物A的步驟
(式中，R各自獨立表示C1-3烷基)；使獲得的化合物A與酸性化合物反應，而獲得化合物A之酸性鹽或此酸性鹽之水合物的步驟；及於酸性溶媒之存在下，使獲得的化合物A之酸性鹽或此酸性鹽之水合物與鹽反應，而獲得化合物A之水合物的步驟，因應必要含有其他步驟而構成。
依據本發明之製造方法所獲得的化合物A之水合物係具有下列特徵：(1)不含有添加物、(2)保存前與保存後之結晶之色差小、(3)保存安定性優異、(4)不純物少等。又為了提升安定性，並無使含有微量之酸的必要，故化合物A之水合物為高純度。再者，因並無一定地控制酸之混入量的必要，故以大量地優異的生產性製造化合物A之水合物為可能的。
再者，本發明之化合物A之水合物之製造方法具有(5)不會生成具有基因毒性的苯磺酸酯、(6)不需大量過剩之原甲酸三酯等之特徵。
即，本發明之製造方法作為化合物A之水合物之工業的製造方法為有用的。
又，於其他態樣，本發明之化合物A之水合物之製造方法亦具有所謂即使於較低溫亦可控制均一的結晶形的特徴。
依據本發明之製造方法，首次使製造(1)不含有添加
物、(2)保存前與保存後之結晶之色差小、(3)保存安定性優異、(4)不純物少之化合物A之水合物成為可能。
首先，本發明之製造方法係有用於作為化合物A之水合物之工業的製造方法。
依據本發明之製造方法所獲得的化合物A之水合物係無色、淡黃色或黃色者為較佳，無色或淡黃色者為更佳。
依據本發明之製造方法所獲得的化合物A之水合物係無色或於孟塞爾顏色系統之色相(H)為1Y~6Y者為較佳。
化合物A係於羧酸類之存在下，使(A)2-胺基丙二醯胺與通式[1]所表示之化合物反應、或於礦酸類之不存在下且磺酸類之不存在下，使(B)2-胺基丙二醯胺與通式[1]所表示之化合物反應來製造。又，式中，R具有與前述相同的意義。
就通式[1]所表示之化合物而言，例如，已知原甲酸三甲酯及原甲酸三乙酯等。
市售之通式[1]所表示之化合物係含有作為不純物
之三等之鹼性化合物。此情形，於羧酸類之存在下進行反應者為較佳。
通式[1]所表示之化合物係不含有三等之鹼性化合物的情形，此反應可不使用羧酸類來實施。
此反應係於溶媒之存在下實施者為較佳。使用的溶媒只要通常作為溶媒使用者即可，並未特別限定。例如，可舉例鹵化烴類；醇類；醚類；酮類；酯類；醯胺類；乙腈及二甲基亞碸等。此等可單獨使用1種亦可混合2種以上使用。又亦可將通式[1]所表示之化合物作為溶媒使用。
就較佳溶媒而言，可舉例醇類，以乙醇及2-丙醇為更佳，2-丙醇又更佳。
溶媒之使用量，並未特別限定。相對於2-胺基丙二醯胺，以1倍量~100倍量(v/w)為較佳，10倍量~30倍量(v/w)為更佳，15倍量~25倍量(v/w)又更佳。
於第一之步驟，使用R為甲基或乙基的化合物者為較佳，使用為乙基的化合物者為更佳。
通式[1]所表示之化合物之使用量，相對於2-胺基丙二醯胺，以1倍莫耳~10倍莫耳為較佳，1倍莫耳~5倍莫耳為更佳，2倍莫耳~3倍莫耳又更佳。
就礦酸類而言，例如，可舉例鹽酸、硝酸、磷酸及硫酸。又就磺酸類而言，例如，可舉例甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸及甲苯磺酸等之有機磺酸。
就羧酸類而言，可舉例甲酸及乙酸等之脂肪族羧酸；乳酸、蘋果酸、檸檬酸及酒石酸等之羥基酸；苯甲酸及酞
酸等之芳香族羧酸；以及草酸、反丁烯二酸及順丁烯二酸等之二羧酸等。甲酸或草酸為較佳，草酸為更佳。
羧酸類之使用量，相對於2-胺基丙二醯胺，以0.001倍莫耳~0.05倍莫耳為較佳，0.001倍莫耳~0.01倍莫耳為更佳，0.002倍莫耳~0.01倍莫耳又更佳。
反應溫度係0℃~150℃為較佳，70℃~100℃為更佳，75℃~85℃又更佳。
反應時間係5小時~50小時為較佳，5小時~10小時為更佳。
又反應環境氣體並未特別限制，但於不活性氣體環境下進行者為較佳。就不活性氣體環境而言，可舉例氬氣環境、氮氣環境等。
第一步驟所獲得的化合物A亦可單離而於下一步驟中使用，但未單離而直接使用下一步驟者為較佳。
於第一步驟所獲得的化合物A係存有溶媒合物、水合物及各種形狀之結晶的情形，本發明包含此等。
化合物A之製造方法已被知悉。例如，日本特開昭58-24569號公報已記載於硫酸之存在下，使2-胺基丙二醯胺與原甲酸三乙酯反應而獲得化合物A之粗結晶。
本發明者們依據特開昭58-24569號公報記載之製造方法，而嘗試化合物A之製造。然而，此反應液會著色成深藍色。又使用p-甲苯磺酸替代硫酸來進行反應。然而，此情形反應液亦會著色成深藍色。
另一方面，根據第一步驟之化合物A之製造方法，反應液之著色被抑制。
藉由使第一步驟獲得的化合物A與酸性化合物反應，可製造化合物A之酸性鹽或此酸性鹽之水合物。
使化合物A與酸性化合物反應的方法並未特別限制，可由通常使用的方法加以適宜選擇。具體而言，例如，於含有化合物A的溶液或懸浮液中添加含有酸性化合物的溶液時，可使化合物A與酸性化合物反應。
就酸性化合物而言，並未特別限制，可舉例鹽酸及硫酸等之礦酸；甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸及甲苯磺酸等之有機磺酸；以及草酸。礦酸為較佳，鹽酸為更佳。
就酸性鹽而言，可舉例與鹽酸及硫酸等之礦酸之鹽；與甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸及甲苯磺酸等之有機磺酸之鹽；以及與草酸之鹽。與礦酸之鹽為較佳，鹽酸鹽為更佳。
於第二步驟中的反應溫度、反應時間，並未特別限制，可因應使用的酸性化合物之種類等加以適宜選擇。
又反應環境氣體並未特別限制，但於不活性氣體環境下進行者為較佳。就不活性氣體環境而言，可舉例氬氣環境、氮氣環境等。
第二步驟所獲得的化合物A之酸性鹽可不單離而直接使用於下一步驟，但單離者為較佳。
於第二步驟所獲得的化合物A之酸性鹽，溶媒合物、水合物及各種形狀之結晶存在時，本發明包含此等。
藉由使第二步驟獲得的化合物A之酸性鹽或此酸性鹽之水合物，於酸性溶媒之存在下，與鹽反應，可製造化合物A之水合物。
就酸性溶媒而言，例如，可舉例礦酸之水溶液。具體而言，可舉例鹽酸、硫酸及硝酸，鹽酸為較佳。藉由使用鹽酸，可於較低溫條件下製造均一的化合物A之水合物之結晶。
酸性溶媒之使用量，並未特別限定，但相對於化合物A之酸性鹽，以5倍量(v/w)~50倍量(v/w)為宜。
酸性溶媒之濃度，並未特別限定。例如使用鹽酸的情形，鹽酸之濃度為0.3mol/L~0.8mol/L較佳，0.4mol/L~0.5mol/L為更佳。
就鹽而言，較佳使用有機酸鹽。作為有機酸鹽可舉例羧酸之鹽，羧酸之鹼金屬鹽為較佳，第一酸解離常數(pKa1)為2~4的羧酸之鹼金屬鹽為更佳、第一酸解離常數(pKa1)為3~4的羧酸之鹼金屬鹽又更佳。
就羧酸之鹼金屬鹽而言，可舉例乙酸鈉、乙酸鉀、甲酸鋰、甲酸鈉、甲酸鉀、苯甲酸鈉、檸檬酸鈉、蘋果酸鈉、反丁烯二酸鈉及琥珀酸鈉。選自甲酸鈉、甲酸鉀、檸檬酸鈉、蘋果酸鈉及反丁烯二酸鈉之至少1種為較佳，選自甲酸鈉、蘋果酸鈉及檸檬酸鈉之至少1種為更佳，甲酸鈉又更佳。
就第一酸解離常數(pKa1)為2~4的羧酸之鹼金屬鹽而言，可舉例順丁烯二酸鈉、酒石酸鈉、酒石酸鉀、酒石酸氫鉀、酒石酸氫鈉、甲酸鋰、甲酸鈉、甲酸鉀、檸檬酸鈉、蘋果酸鈉及反丁烯二酸鈉。
就第一酸解離常數(pKa1)為3~4的羧酸之鹼金屬鹽而言，可舉例甲酸鋰、甲酸鈉、甲酸鉀、檸檬酸鈉、蘋果酸鈉及反丁烯二酸鈉。選自甲酸鈉、蘋果酸鈉及檸檬酸鈉之至少1種為較佳，甲酸鈉為更佳。
鹽之使用量可因應化合物A之酸性鹽之種類、鹽之種類以及酸性溶媒之種類及濃度加以適宜選擇。例如添加鹽後之化合物A之懸浮液或溶液之pH成為1~4的方式來調整鹽之使用量，使成為pH為1.5~2.5的方式來調整鹽之使用量者為更佳。
具體而言，使化合物A之鹽酸鹽溶解於0.4mol/L~0.5mol/L鹽酸後，與甲酸鈉反應的情形，較佳甲酸鈉之使用量係相對於化合物A之鹽酸鹽，為1.8倍莫耳~3.0倍莫耳。
第三步驟亦可藉由於化合物A之酸性鹽之懸浮液或溶液中添加鹽來進行，於化合物A之酸性鹽溶液添加鹽的
方法為較佳。
具體而言，將化合物A之酸性鹽添加至酸性溶媒中，因應必要，加熱而調製化合物A之酸性鹽溶液，可於其中添加鹽來進行。
構成於第三步驟所使用的鹽的酸與鹼，可以酸、鹼之順序添加至個別化合物A之酸性鹽之懸浮液或溶液中。
例如，於化合物A之酸性鹽之懸浮液或溶液中添加甲酸後，亦可添加氫氧化鈉等替代作為鹽之甲酸鈉。
第三步驟中的反應溫度為室溫~60℃較佳，40℃~50℃為更佳。
反應時間係例如可作成1分鐘~24小時。
又反應環境氣體並未特別限制，但於不活性氣體環境下進行者較佳。就不活性氣體環境而言，可舉例氬氣環境、氮氣環境等。
化合物A之水合物之製造方法為已知。例如，於國際公開第2009/035168號小冊中已記載藉由使化合物A之苯磺酸鹽與碳酸氫鈉反應，可製造化合物A之水合物。又，日本特開昭58-24569號公報已記載使用氨水的方法。
本發明者們藉由此等製造方法，嘗試化合物A之水合物之製造。然而，於碳酸氫鈉或氨水之添加量僅超過等量點後，獲得的化合物A之水合物即著色成藍色。另一方面，使用羧酸之鹽而獲得的化合物A之水合物係即使添加量大幅超過等量點亦不會著色。
將依據本發明之製造方法所獲得的化合物A之水合物作為醫藥使用的情形，通常，可適當混合製劑化所使
用的賦形劑、載體及稀釋劑等之製劑輔助劑。此等依據常法，可以錠劑、膠囊劑、散劑、糖漿劑、顆粒劑、丸劑、懸浮劑、乳劑、液劑、粉體製劑、栓劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、貼附劑、軟膏劑或注射劑等之形態而經口或非經口投與。又投與方法、投與量及投與次數可因應患者之年齡、體重及症狀而加以適宜選擇。通常，對成人，經由經口或非經口(例如，注射、點滴及對直腸部位之投與等)投與，以0.01mg/kg~1000mg/kg，1日1次至分成數次投與為宜。
本發明之有用性以下列實施例說明。
其次，列舉參考例、實施例及比較例說明本發明，但本發明並未受限於此等例。又，只要未未特別指明，「%」意指「質量%」。
對抗陰極：Cu
管電壓：40kV
管電流：40mA
掃瞄軸：2θ
又，來自粉末X射線繞射的特徵波峰會依測定條件而變動。一般而言，2θ於±0.2°的範圍內會產生誤差。因此，「2θ所表示之X°之繞射角度」意指「2θ所表示之((X-0.2)~(X+0.2))°之繞射角度」。
使用以下之試藥。
2-胺基丙二醯胺：立山化成(Lot No.091026)
原甲酸三乙酯：日寶化學(Lot No.OJ1401，純度：99.5%，包含為不純物之三等之鹼性化合物)(參考例1、2及4、實施例6及7、以及比較例1、2、5及6)
原甲酸三乙酯：和光純藥工業(Lot No.CDM1714)(參考例3及實施例8)
氮氣環境下，於2-丙醇200mL中添加2-胺基丙二醯胺10g及甲酸19.7mg，加熱至80℃後，歷經5分鐘滴加原甲酸三乙酯35.4mL。其次，於80℃攪拌反應混合物8小時。反應結束時之反應液的顏色為淡藍色。其次，冷卻至56℃後，於反應混合物中添加水10mL，接著添加濃鹽酸8mL。以水冷卻後，濾取結晶，其次以丙酮40mL洗淨，獲得呈淡黃綠色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物16g。
氮氣環境下，於2-丙醇200mL中添加2-胺基丙二醯胺10g及草酸38.4mg，加熱至80℃後，歷經5分鐘滴加原甲酸三乙酯35.4mL。其次，於80℃攪拌反應混合物8小時。反應結束時之反應液之顏色為淡黃色。其次，冷卻至53℃後，於反應混合物中添加水10mL，接著添加濃鹽酸8mL。以水冷卻後，濾取結晶，其次以丙酮40mL洗淨，獲得呈淡黃色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物16g。
氮氣環境下，於2-丙醇200mL中添加2-胺基丙二醯胺
10g及原甲酸三乙酯35.4mL，加熱至80℃後，於同溫度攪拌8小時。反應結束時之反應液之顏色為淡黃色。其次，冷卻至57℃後，於反應混合物中添加水10mL，接著添加濃鹽酸8mL。以水冷卻後，濾取結晶，其次以丙酮40mL洗淨，獲得呈淡黃色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物16g。
氮氣環境下，於2-丙醇200mL中添加2-胺基丙二醯胺10g及原甲酸三乙酯35.4mL，加熱至80℃後，於同溫度攪拌13小時。反應結束時之反應液之顏色為淡藍色。冷卻反應混合物至58℃後，依序添加水10mL及濃鹽酸8mL。將反應混合物冷卻至5℃，濾取結晶，以丙酮40mL洗淨，獲得呈綠色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物16g。
氮氣環境下，於0.45mol/L鹽酸240mL中添加依據參考例2記載之方法所製造的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物20.0g，加熱至50℃而使溶解。於此溶液中，於50℃歷經35分鐘滴加甲酸鈉14.3g之水40mL溶液，冷卻反應混合物，並於內溫5℃下攪拌90分鐘。濾取結晶，以丙酮20mL及水40mL之混合液洗淨，其次以丙酮60mL洗淨，獲得呈淡黃色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺．3/4水合物12.6g。
含水率：8.6%(Karl Fischer法)
IR(ATR)1655,1619,1584,1551cm-1
粉末X射線繞射之樣式示於第1圖及表1，紅外線吸收光譜(ATR法)示於第2圖。
氮氣環境下，於0.45mol/L鹽酸240mL中添加依據參考例2記載之方法所製造的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物20.0g，並加熱至50℃而使溶解。於此溶液中，於50℃歷經33分鐘滴加甲酸鈉14.3g之水40mL溶液。冷卻反應混合物。濾取結晶，以丙酮20mL及水40mL之混合液洗淨，其次以丙酮60mL洗淨，獲得呈淡黃色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺．3/4水合物12.8g。紅外線吸收光譜(ATR法)與實施例1一致。
氮氣環境下，於0.45mol/L鹽酸18mL中添加依據參考例2記載之方法所製造的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物1.5g，並加熱至50℃而使溶解。於此溶液中，於50℃滴加甲酸鉀1.9g之水6mL溶液。反應混合物之pH為3.1。將反應混合物冷卻至室溫。濾取結晶，以丙酮1.5mL及水3.0mL之混合液洗淨，其次以丙酮4.5mL洗淨，獲得呈淡黃色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺．3/4
水合物0.90g。紅外吸收光譜(ATR法)與實施例1一致。
氮氣環境下，於0.45mol/L鹽酸120mL中添加依據參考例2記載之方法所製造的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物10.0g，並加熱至40~50℃而使溶解。於此溶液中，於50℃滴加乙酸鈉10.3g之水25mL溶液。反應混合物之pH為4.0。滴下結束後，將反應溶液卻至室溫並攪拌1小時。濾取結晶，以丙酮10mL及水20mL之混合液洗淨，其次以丙酮30mL洗淨，獲得呈灰色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺．3/4水合物6.1g。紅外吸收光譜(ATR法)與實施例1一致。
氮氣環境下，於0.45mol/L鹽酸18mL中添加依據參考例2記載之方法所製造的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物1.5g，並加熱至50℃而使溶解。於此溶液中，於50℃滴加蘋果酸鈉3.5g之水6mL溶液。反應混合物之pH為2.6。將反應混合物冷卻至室溫。濾取結晶，以丙酮1.5mL及水3.0mL之混合液洗淨，其次以丙酮4.5mL洗淨，獲得呈淡黃色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺．3/4水合物0.89g。紅外吸收光譜(ATR法)與實施例1一致。
(1)氮氣環境下，於2-丙醇600mL中添加2-胺基丙二醯胺30g及草酸115mg，並加熱至82℃後，歷經10分鐘滴加原甲酸三乙酯106mL。其次，反應混合物於84℃攪拌7小時30分鐘。冷卻至57℃後，於反應混合物中依序添加
水30mL及濃鹽酸24mL。將反應混合物冷卻至5℃，濾取結晶，以丙酮120mL洗淨，獲得呈淡黃色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物49g。
(2)氮氣環境下，於0.45mol/L鹽酸240mL中添加獲得的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物20.0g，並加熱至50℃而使溶解。於此溶液中歷經33分鐘滴加甲酸鈉14.3g之水40mL溶液。將反應混合物冷卻至5℃，濾取結晶，以丙酮20mL及水40mL之混合液洗淨，其次以丙酮60mL洗淨，獲得呈淡黃色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺．3/4水合物12.8g。紅外吸收光譜(ATR法)與實施例1一致。
(1)氮氣環境下，於2-丙醇80mL中添加2-胺基丙二醯胺5.00g及甲酸20mg，加熱至81℃後，歷經14分鐘添加原甲酸三乙酯17.7mL。其次，於83℃攪拌反應混合物6小時33分鐘。冷卻至58℃後，於反應混合物中滴加水5mL，接著滴加濃鹽酸4mL。冷卻至20℃後，濾取結晶，其次以丙酮20mL洗淨，獲得呈黃色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物8.05g。
(2)氮氣環境下，於0.45mol/L鹽酸22mL中添加獲得的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物2.00g，並加熱至46~48℃而使溶解。加熱至65℃後，添加0.45mol/L鹽酸2mL。將此溶液冷卻至50℃後，滴加由甲酸鈉1.43g及水4mL調製的水溶液。將反應混合物冷卻至5℃而濾取結晶，以丙酮2mL及水4mL之混合液洗淨，其次以丙酮
6mL洗淨。進行減壓乾燥，獲得呈褐色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺．3/4水合物1.23g。紅外吸收光譜(ATR法)與實施例1一致。
(1)氮氣環境下，於2-胺基丙二醯胺5.00g中添加2-丙醇100mL，並加熱至80℃後，歷經30分鐘滴加原甲酸三乙酯17.7mL。其次，反應混合物於83~84℃攪拌7小時50分鐘。冷卻至50~60℃後，於反應混合物中添加由濃鹽酸4mL及水5mL所調製的水溶液。冷卻至20~30℃後，濾取結晶，其次以丙酮25mL洗淨，獲得呈淡黃色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物8.04g。
(2)氮氣環境下，於0.5mol/L鹽酸50mL中添加獲得的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物5.00g，加熱至48~49℃而使溶解。於此溶液中，歷經18分鐘滴加由乙酸鈉4.11g及水10mL所調製的水溶液。冷卻反應混合物而濾取結晶，以丙酮5mL及水10mL之混合液洗淨，其次以丙酮15mL洗淨。進行減壓乾燥，獲得呈淡黃色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺．3/4水合物3.21g。紅外吸收光譜(ATR法)與實施例1一致。
(1)氮氣環境下，將依據實施例6(1)記載之方法所製造的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物400g加到0.45mol/L鹽酸4.40L中。加熱至57℃而使溶解後，添加活性碳(Japan Enviro Chemicals製特製白鷺(TOKUSEI SHIRASAGI))20.0g並攪拌45分鐘。經過濾去除活性碳後
，以0.45mol/L鹽酸400mL洗淨活性碳，將洗液與濾液合併。將此濾液冷卻至15℃，添加濃鹽酸400mL並攪拌1小時。濾取析出的結晶，以2.4mol/L鹽酸1.6L洗淨，其次以丙酮1.60L洗淨。進行減壓乾燥，獲得呈淡黃色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物364g。
(2)氮氣環境下，於0.45mol/L鹽酸3.52L中添加獲得的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物320g，並加熱至57℃而使溶解。過濾此反應溶液，以0.45mol/L鹽酸320mL洗淨殘渣，將洗液與反應溶液合併並於50℃調製。於50℃歷經66分鐘滴加由甲酸鈉229g與水1.14L所調製的水溶液。將反應混合物冷卻至10℃以下靜置隔終後，濾取析出的結晶。結晶以丙酮320mL及水640mL之混合液洗淨，其次以丙酮960mL洗淨。進行減壓乾燥，獲得呈淡黃色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺．3/4水合物198g。紅外吸收光譜(ATR法)與實施例1一致。
(1)氮氣環境下，將依據實施例7(1)記載之方法所製造的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物7.00g添加至0.45mol/L鹽酸77mL中，並加熱至60℃而使溶解。對此溶液添加活性碳(Japan Enviro Chemicals製特製白鷺)350mg，於60℃攪拌30分鐘。經過濾去除活性碳後，藉由0.45mol/L鹽酸7mL洗淨活性碳，將洗液與濾液合併。將此濾液冷卻至5~10℃，添加濃鹽酸7mL並於5~10℃攪拌1小時。濾取析出的結晶，以1.5mol/L鹽酸28mL洗淨，其次以丙酮28mL洗淨。進行減壓乾燥，獲得呈淡黃色之
結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物6.44g。
(2)氮氣環境下，於0.45mol/L鹽酸60mL添加獲得的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物5.00g，並加熱至50℃而使溶解。對此溶液滴加由甲酸鈉3.58g與水20mL調製的水溶液。將反應混合物於冰浴上冷卻至5℃並攪拌30分鐘後，濾取析出的結晶。結晶以丙酮5mL與水10mL之混合液洗淨，其次以丙酮15mL洗淨。進行減壓乾燥，獲得呈淡黃色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺．3/4水合物3.17g。紅外吸收光譜(ATR法)與實施例1一致。
(1)氮氣環境下，將依據參考例3記載之方法所製造的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物7.00g加到0.45mol/L鹽酸77mL，加熱至60℃而使溶解。對此溶液添加活性碳(Japan Enviro Chemicals製特製白鷺(TOKUSEI SHIRASAGI))350mg，於60℃攪拌30分鐘。經過濾去除活性碳後，藉由0.45mol/L鹽酸7mL將活性碳洗淨，洗液與濾液合併。將此濾液冷卻至5~10℃，添加濃鹽酸7mL並於5~10℃攪拌1小時。濾取析出的結晶，以1.5mol/L鹽酸28mL洗淨，其次以丙酮28mL洗淨。進行減壓乾燥，獲得呈淡黃色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物6.44g。
(2)氮氣環境下，於0.45mol/L鹽酸60mL中添加獲得的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物5.00g，並加熱至50℃而使溶解。對此溶液滴加由甲酸鈉3.58g與水20mL調製的水溶液。將反應混合物冷卻至5℃並攪拌30
分鐘後，濾取析出的結晶。結晶以丙酮5mL與水10mL之混合液洗淨，其次以丙酮15mL洗淨。進行減壓乾燥，獲得呈淡黃色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺．3/4水合物3.22g。紅外吸收光譜(ATR法)與實施例1一致。
氮氣環境下，於2-丙醇200mL中添加2-胺基丙二醯胺10.0g及p-甲苯磺酸一水合物81.2mg，加熱至82℃後，歷經5分鐘滴加原甲酸三乙酯35.4mL。反應混合物於80℃攪拌3小時。反應結束時之反應液之顏色為深藍色。將反應混合物冷卻至57℃，依序添加水10mL及濃鹽酸8mL。將反應混合物冷卻至5℃，濾取結晶，以丙酮40mL洗淨，獲得呈綠色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物15.6g。
氮氣環境下，於2-丙醇200mL中添加2-胺基丙二醯胺10.0g及硫酸44mg，加熱至80℃後，歷經10分鐘滴加原甲酸三乙酯35.4mL。反應混合物於80℃攪拌7小時。反應結束時之反應液之顏色為深藍色。將反應混合物冷卻至58℃，依序添加水10mL及濃鹽酸8mL。將反應混合物冷卻至5℃，濾取結晶，以丙酮40mL洗淨，獲得呈綠色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物15.6g。
(1)將依據專利文獻1(國際公開第2009/035168)之實施例6記載之方法所製造的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺100g添加至7%鹽酸1456g，加熱至75℃而使溶解。對此
溶液添加活性碳(Japan Enviro Chemicals製特製白鷺)4.6g及7%鹽酸14g，於75℃攪拌10分鐘。經過濾去除活性碳後，藉由7%鹽酸211g將活性碳洗淨，將洗液與濾液合併。將此濾液冷卻至20~25℃，並攪拌1小時。濾取析出的結晶，以2-丙醇314mL洗淨2次。進行減壓乾燥，獲得呈無色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物133g。
(2)氮氣環境下，於0.45mol/L鹽酸18mL中添加獲得的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物1.5g，並加熱至40~50℃而使溶解。於此溶液中歷經10分鐘滴加氫氧化鈉0.63g之水6mL溶液。反應混合物之pH為6.6。滴下結束後，將反應溶液冷卻至室溫並攪拌1小時。濾取結晶，以丙酮1.5mL及水3.0mL之混合液洗淨，其次以丙酮4.5mL洗淨，獲得呈藍色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺．3/4水合物0.52g。
氮氣環境下，於0.45mol/L鹽酸60mL中添加比較例3(1)獲得的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物5.0g，並加熱至40~50℃而使溶解。歷經10分鐘於此溶液中滴加25%氨水3.9mL。反應混合物之pH為6.6。滴加結束後，將反應溶液冷卻至室溫並攪拌1小時。濾取結晶，以丙酮5mL及水10mL之混合液洗淨，其次以丙酮15mL洗淨，獲得呈藍色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺．3/4水合物0.54g。
依據專利文獻1(國際公開第2009/035168)之實施例6記載之方法，獲得呈淡黃色固體之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺。
藉由1H-NMR分析的結果，獲得的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺含有約0.15%之苯甲酸。
(1)氮氣環境下，於2-丙醇400mL中添加2-胺基丙二醯胺20g及p-甲苯磺酸一水合物325mg，並加熱至82℃後，歷經4小時8分鐘分數份添加至原甲酸三乙酯56.7mL。其次，反應混合物於79℃攪拌3小時21分鐘。冷卻至51℃後，將水20mL其次將濃鹽酸15.7mL低加至反應混合物。冷卻至室溫後，濾取結晶，其次以丙酮100mL洗淨，獲得呈灰色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物30.56g。
(2)氮氣環境下，於0.45mol/L鹽酸11mL添加獲得的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物1g，並加熱至46~48℃而使溶解。加熱至65℃後，添加0.45mol/L鹽酸1mL。將此溶液冷卻至50℃後，滴加由甲酸鈉0.72g與水2mL調製的水溶液。冷卻反應混合物並濾取結晶，以丙酮1mL與水2mL之混合液洗淨，其次以丙酮3mL洗淨。進行減壓乾燥，獲得呈褐色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺．3/4水合物0.63g。紅外吸收光譜(ATR法)與實施例1一致。
(1)氮氣環境下，將依據比較例6(1)記載之方法所製
造的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物7.00g加到0.45mol/L鹽酸77mL，加熱至60℃而使溶解。對此溶液添加活性碳(Japan Enviro Chemicals製特製白鷺)350mg，於60℃攪拌30分鐘。經過濾去除活性碳後，藉由0.45mol/L鹽酸7mL將活性碳洗淨，將洗液與濾液合併。將此濾液冷卻至5~10℃，添加濃鹽酸7mL並於5~10℃攪拌1小時。濾取析出的結晶，以1.5mol/L鹽酸28mL洗淨，其次以丙酮28mL洗淨。進行減壓乾燥，獲得呈淡黃色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物6.44g。
(2)將獲得的5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺鹽酸鹽二水合物5.00g，於氮氣環境下，添加至0.45mol/L鹽酸60mL，並加熱至50℃而使溶解。對此溶液滴加由甲酸鈉3.58g與水20mL調製的水溶液。將反應混合物冷卻至5℃並攪拌30分鐘後，濾取析出的結晶。結晶以丙酮5mL與水10mL之混合液洗淨，其次以丙酮15mL洗淨。進行減壓乾燥，獲得呈淡黃色之結晶之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺．3/4水合物3.21g。紅外吸收光譜(ATR法)與實施例1一致。
本發明之有用性以下列試驗例說明。
又，於各試驗例，使用各參考例、實施例或比較例獲得的最終化合物。
觀察參考例2~4以及比較例1及2之反應液之顏色。反應結束時之反應液示於第5~9圖，結果示於表2。
參考例2及3之反應液之顏為淡黃色。另一方面，參考例4之反應液之顏色為淡藍色，比較例1及2之反應液之顏色為深藍色。
化合物A之製造於礦酸類之不存在下且磺酸類之不存在下進行時，反應液之藍色之著色被抑制。
觀察實施例2及5以及比較例3及4獲得的結晶之顏色。結果示於表3。
實施例2及5之結晶之顏色為淡黃色。另一方面，比較例3及4之結晶之顏色為藍色。
實施例2及5之結晶為藍色之著色被抑制。
使用實施例6、8及10以及比較例5及6之化合物作為試驗物質。
將試驗物質約1g置入保存袋，該保存袋為由厚度為0.04mm之聚乙烯製袋置入另一聚乙烯製袋重疊的保存
袋，將各別聚乙烯製袋密封，於空氣環境下，於溫度40℃、相對濕度75%之條件保存2週。試驗前後之結晶之顏色變化藉由色差加以評價。結果示於表4。
測色計：日本電色工業股份有限公司製之分光色差計SE2000型
測定法：反射法
比較例6之化合物與比較例5之化合物相比，色差為小。
實施例6、8及10之化合物與比較例5及6之化合物相比，色差為小。
再者，實施例6之化合物即使於溫度60℃、相對濕度75%之條件下保存2週的情形，以肉眼未見到藍色之著色。
試驗開始前之實施例6之化合物示於第3圖。
於溫度60℃、相對濕度75%之條件下保存2週後之實施例6之化合物示於第4圖。
本發明之製造方法所獲得的化合物A之水合物係於保存前及保存後之結晶之色差小，保存安定性優異。
使用實施例9及比較例7之化合物作為試驗物質。
將試驗物質約1g置入保存袋，該保存袋為由厚度為0.04mm之聚乙烯製袋置入另一聚乙烯製袋重疊的保存袋，將各別聚乙烯製袋密封，於空氣環境下，溫度40℃、相對濕度75%之條件下保存2週。試驗前後之結晶之顏色變化藉由色差評價。結果示於表5。
測色計：日本電色工業股份有限公司製之分光色差計SE2000型
測定法：反射法
比較例7之化合物係使用活性碳而被製造。然而，色差大，比較例7之化合物與實施例9之化合物相比，保存安定性差。另一方面，實施例9之化合物係色差小。
本發明之製造方法所獲得的化合物A之水合物係於保存前及保存後之結晶之色差小，保存安定性優異。
測定實施例6及8~11之結晶之孟塞爾顏色系統中的色相(H)。結果示於表6。
測色計：日本電色工業股份有限公司製之分光色差計SE2000型
測定法：反射法
本發明之製造方法係有用於作為(1)不含有添加物、(2)保存前與保存後之結晶之色差小、(3)保存安定性優異、(4)不純物少之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺．3/4水合物之工業的製造方法。
2011年9月28日申請之日本特願2011-213501號說明書之全部內容係藉由參照而併入本說明書。
第1圖係呈示化合物A之水合物之粉末X射線繞射樣式之一例的圖。
第2圖係呈示化合物A之水合物之紅外線吸收光譜(ATR法)之一例的圖。
第3圖係化合物A之水合物之相片。
第4圖係呈示溫度60℃、相對濕度75%之條件下保存2週後之化合物A之水合物之狀態的相片。
第5圖係呈示參考例2中的反應結束時之反應液之狀態的相片。
第6圖係呈示參考例3之反應結束時之反應液之狀態的相片。
第7圖係呈示參考例4之反應結束時之反應液之狀態的相片。
第8圖係呈示比較例1之反應結束時之反應液之狀態的相片。
第9圖係呈示比較例2之反應結束時之反應液之狀態的相片。
Claims (13)
- 一種5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺‧3/4水合物之製造方法，其包含：於羧酸類之存在下，使2-胺基丙二醯胺與通式[1]所表示之化合物反應，而獲得5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺的步驟，
- 如申請專利範圍第1項之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺‧3/4水合物之製造方法，其中羧酸類為草酸。
- 如申請專利範圍第1項之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺‧3/4水合物之製造方法，其中羧酸類之使用量係相對於2-胺基丙二醯胺為0.001倍莫耳~0.05倍莫耳。
- 如申請專利範圍第1項之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺‧ 3/4水合物之製造方法，其中酸性溶媒為鹽酸。
- 如申請專利範圍第1項之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺‧3/4水合物之製造方法，其中酸性溶媒為0.3mol/L~0.8mol/L鹽酸。
- 如申請專利範圍第1項之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺‧3/4水合物之製造方法，其中鹽為乙酸鈉、甲酸鈉、甲酸鉀或蘋果酸鈉。
- 如申請專利範圍第1項之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺‧3/4水合物之製造方法，其中鹽係第一酸解離常數(pKa1)為2~4之羧酸之鹼金屬鹽。
- 如申請專利範圍第1項之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺‧3/4水合物之製造方法，其中鹽係第一酸解離常數(pKa1)為3~4之羧酸之鹼金屬鹽。
- 一種5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺‧3/4水合物之結晶之製造方法，其包含：於羧酸類之存在下，使2-胺基丙二醯胺與通式[1]所表示之化合物反應，而獲得5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺的步驟，
- 如申請專利範圍第9項之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺‧3/4水合物之結晶之製造方法，其中結晶的色差(△E)為3以下。
- 如申請專利範圍第9項之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺‧3/4水合物之結晶之製造方法，其中結晶的色差(△E)為3以下，酸性化合物之含有率為0.05質量%以下。
- 如申請專利範圍第9項之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺‧3/4水合物之結晶之製造方法，其中於40℃、相對濕度75%之條件下保存2週前之結晶為無色、淡黃色或黃色。
- 如申請專利範圍第9項之5-羥基-1H-咪唑-4-甲醯胺‧3/4水合物之結晶之製造方法，其中於40℃、相對濕度75%之條件下保存2週前之結晶為無色或孟塞爾顏色系統(Munsell Color System)中之色相(H)為1Y~6Y。
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