KR0156275B1 - 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 세프타지딤으로부터 세프타지딤 펜타하이드레이트를 제조하는 개량된 방법을 제공하며, 이 방법은 하기 일반식 (2)의 하기 일반식 (4)의 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-부톡시카보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 하기 일반식 (4)의 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트의 N,N-디메틸포름아마이드 용매화물을 제조하고, 이 화합물을 증류수 또는 증류수와 수용성 유기용매와의 혼합용매에 용해시킨 후 산 또는 유기 또는 무기염기로 중화함을 특징으로 한다.
(상기식에서, DMF는 N,N-디메틸포름아마이드이고, X는 N,N-디메틸포름아마이드의 몰수를 나타낸다.)

Description

세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법
본 발명은 항생제로 유용한 무색 결정형인 세프타지딤의 안정성 및 순도를 증대시킨 약리적으로 유용한 하기 일반식(1)의 결정성 세프타지딤 펜타하이드레이트의 개량된 제조방법에 관한 것이다.
화학적 명칭이 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트의 5수화물인 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법은 한국특허공고 제84-1776호에 기술되어 있다.
한국특허공고 제84-1776호의 제조방법을 간단히 설명하면, 하기 반응도 1에 나타내는 바와 같이, 한국특허공고 제83-835호 및 제83-836호에 의하여 제조된 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-부톡시카보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트(일반식 2)를 포름산에 용해시킨 후 농염산을 가하여 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 비스하이드로클로라이드염(=세프타지딤 2염산염)(일반식 3)을 제조하고 이것을 물 또는 물과 유기용매의 혼합용매 중에서 염기로 중화가거나 용액의 액성을 중성화한 다음 이 용액을 다시 산을 이용하여 pH를 2.5-4.5로 조절하여 일반식 1의 세프타지딤 펜타하이드레이트를 결정화시키는 것을 특징으로 하고 있다.
한편, 세프타지딤을 세프타지딤 펜타하이드레이트의 형태로 결정화하기 위하여는 중간체로서 사용되는 물질의 순도가 매우 좋아야 하며, 용액중에는 이온성의 염이 적어야 결정화가 잘 이루어진다.
본 발명자들은 보다 제조가 용이한 공정으로 안정성과 순도가 높은 세프타지딤 펜타하이드레이트를 제조할 수 있는 방법을 제공하고자 예의연구한 결과, 중간체로서 세프타지딤 2염산염을 경유하지 않고 대신 신규한 세프타지딤의 N,N-디메틸포름아마이드 용매화물을 사용하면 상기 목적을 달성할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 일반식(2)의 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸)-2-(2-t-부톡시카보닐-2-프로프옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 하기 일반식(4)의 세프타지딤 디메틸포름아마이드 용매화물을 제조하고, 물 또는 물과 수용성 유기용매와의 혼합용매에 용해시킨 후 산 또는 유기, 무기 염기를 사용하여 결정화함을 특징으로 하는 하기 일반식(1)의 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법을 제공하는 것이다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따르면, 세프타지딤으로부터 세프타지딤 펜타하이드레이트 결정을 얻는 공정의 중간체로서 세프타지딤 2염산염 대신에 신규의 일반식 4의 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트의 N,N-디메틸포름아마이드 용매화물(세프타지딤 디메틸포름아마이드 용매화물)을 제조하여, 산 또는 알칼리를 사용하여 물 또는 물과 수용성 유기용매와의 혼합용매에 용해시켜 용액중의 이온성 화합물의 농도를 최소화시켜 세프타지딤 펜타하이드레이트를 효과적으로 결정화할 수 있다.
본 발명에 따른 방법을 반응도로 나타내면 다음과 같다.
상기와 같은 본 발명의 방법에 있어서, 중간체로서 사용되는 세프타지딤의 디메틸포름아마이드 용해화물은 신규의 물질로 세프타지딤 2염산염보다 작업시 취급이 용이하고, 대기중의 습도의 영향에 대해 매우 안정하며, 열에 대한 안정성이 우수할 뿐만 아니라 이 화합물을 이용하여 세프타지딤 펜타하이드레이트를 제조할 경우 종래기술에 비해 수율이 증가되고 비용이 감소되는 장점을 갖는다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
공지의 방법, 예를 들면 한국특허공고 제83-835호 또는 83-836호에 의하여 제조된 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸)-2-(2-t-부톡시카보닐-2-프로프옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 일반식 2)를 통상의 방법에 따라 포름산과 염산의 혼합용액에서 반응시켜 트리틸기의 t-부틸기를 제거하고, 이 용액을 여과하여 생성된 트리페닐카비놀을 제거한다. 이어 여액에 일정량의 N,N-디메틸포름아마이드를 첨가하고 아세톤 중에서 결정화하면 하기 일반식(4)의 무색 결정성 화합물이 얻어진다.
(상기식에서, DMF는 N,N-디메틸포름아마이드이고, X는 1.0 에서 2.0 사이의 수이다.)
이 결정을 건조시킨 후 핵자기공명스펙트럼, 고압액체크로마토그람, 적외선스펙트럼과 가스크로마토그람을 통해 세프타지딤의 디메틸포름아마이드 용매화물임을 확인하였다.
이와 같은 방법으로 제조한 세프타지딤의 디메틸포름아마이드 용매화물을 적당량의 증류수 또는 적당량의 증류수와 적당량의 수용성 유기용매와의 혼합용매에 용해시킨 후 무기 또는 유기 염기, 또는 산을 이용하여 pH 3.75로 조정하면서 교반하면 결정이 석출된다. 이어 pH를 약 3.5~4.0으로 조정하고, 빙냉하에 냉각시키고 여과한 후 증류수와 아세톤으로 세척하고 건조하면 순도가 높은 세프타지딤 펜타하이드레이트를 제조할 수 있다.
본 발명의 반응에서 사용되는 수용성 유기용매로는 탄소수 1-5개의 저급알콜류, 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드, 디메틸설폭사이드와 아세톤 등을 예시할 수 있으나, 바람직하기로는 아세톤이나 메틸알콜이 사용된다. 무기염기로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아, 소디움비카보네이트, 소디움카보네이트, 포타시움카보네이트와 포타시움비카보네이트가 사용될 수 있으나, 바람직하기로는 수산화나트륨이나 암모니아가 사용된다. 유기염기로는 메틸아민, 에틸아민 등의 저급 1급, 디메틸아민, 디에틸아민 등의 저급 2급 아민, 트리에틸아민 등의 저급 3급 아민과 소디움메톡사이드, 포타시움메톡사이드, 초산나트륨, 2-에틸헥사노익산 나트륨 등의 금속알콕사이드 등이 사용될 수 있으나, 바람직하기로는 초산나트륨이나 소디움메톡사이드가 사용된다.
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 상세히 설명하면 다음과 같으며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것이 아니다.
[실시예 1]
메틸렌 클로라이드 200㎖에 오염화인 13.2g을 가하여 온도를 -15℃로 냉각하고, 여기에 [(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-부톡시카보닐-2-프로프옥시이미노)아세트산 32.8g을 첨가하였다. 반응혼합물을 0-5℃에서 1시간동안 교반한 후 -40℃로 냉각하고 트리에틸아민 12.8g을 5분간에 걸쳐 가하였다. 여기서 물 150㎖를 가하고 0~5℃에서 5분간 교반 시킨다음 분리하여, 7-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 요오드산염 23g을 디메틸포름아마이드 150㎖와 아세토니트릴 50㎖의 용액에 넣고 트리에틸아민 24.7g을 가하여 -40℃로 냉각한 용액에 15분 동안 가한다음 -20~25℃의 온도를 유지하면서 2시간동안 반응시켰다. 이어 물 400㎖를 가하여 5분간 교반한 후 유기층을 분리하고 다시 물 200㎖를 가하여 5분간 교반한 후 유기층을 분리하였다. 분리한 유기층에 무수 황산 나트륨 15g을 가하여 유기층의 수분을 제거하고 여과한 후 감압 농축하고, 여기에 메틸렌 클로라이드 100㎖와 디메틸 아세트 아마이드 150㎖를 가하고 밤새동안 교반한 후 여과하여 표제의 화합물 42g(91%)을 얻었다.
[실시예 2]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 30g을 포름산(98%) 40㎖에 용해한 후 상온에서 교반하면서 진한 염산 14.5㎖를 가한 후 상온에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 여과에 의해 생성된 트리페닐 카비놀을 제거하고 적당량의 포름산(98%)으로 세척하였다. 여기에 N,N-디메틸포름아마이드 60㎖와 아세톤 150㎖를 가하여 고체화 하고 상온에서 2시간 교반한 후 여과하면 표제의 화합물 19.8g(90%)을 얻었다.
[실시예 3]
실시예 1의 세프타지딤 디메틸포름아마이드 용매화물 7.0g을 증류수 17.5㎖ 중에 용해시키고, 2N-수산화나트륨 용액을 서서히 가하여 pH 3.75로 조정하는 동안 교반하였다. 결정화가 잘되면 4.3으로 상승되었던 pH를 1N-염산을 이용하여 다시 3.75로 유지시켰다. 현탁액을 빙냉시키고, 표제 화합물을 여과하여 증류수 10㎖ 및 아세톤으로 세척하고 에어오븐에서 1시간 동안 실온에서 건조시켜 6.1g의 결정상 고체를 수득하였다.
[실시예 4]
실시예 2의 세프타지딤 디메틸포름아마이드 용매화물 7.0g을 증류수 17.5㎖ 중에 용해시키고 50% 초산 나트륨 용액을 서서히 가하여 pH 3.75로 조정하는 동안 교반하였다. 결정화가 잘되면 4.4로 상승되었던 pH를 1N-염산을 이용하여 다시 3.75로 유지시켰다. 현탁액을 빙냉하에 냉각시키고, 표제화합물을 여과하여 증류수 10미리리터 및 아세톤으로 세척하고 에어오븐에서 1시간동안 실온에서 건조시켜 6.0그람의 결정성 고체를 수득하였다.
핵자기 공명 스펙트럼 : 실시예 3의 화합물과 동일
고압 액체 크로마토그램 : 97.9%(표준 화합물 대비)
수분 함량(칼피셔 방법) : 14.1%
[실시예 5]
실시예 2의 세프타지딤 디메틸포름아마이드 용매화물 3.0Kg을 증류수 8.75ℓ 중에 용해시키고, 약 14 내지 15℃로 유지시키면서 2N-수산화 나트륨 용액(대략 6.5ℓ)을 이용하여 pH 6으로 염기성화 시켰다. 이렇게 얻은 나트륨염 용액을 막여과기(0.22㎛ 구멍크기)를 통과시키고 이어서 증류수(4ℓ)로 세척하여 무균화 하였다. 차후의 조작도 무균적으로 수행하였다. 여과된 용액을 1N-염산(대략 3.0ℓ)으로 pH 3.75로 조정하고 14 내지 15℃에서 살균한 표제화합물 1.0g으로 시딩한 후 결정화가 다 될 때까지 교반하였다.
혼합물을 14 내지 15℃에서 밤새 교반하지 않고 유지시켰다. 필수적으로 pH를 다시 3.75로 재조정하였다. 표제 화합물을 섬유질이 없는 나이론 매쉬로 여과하여 모아, 세척하고 주입용 빙냉수(대략 5.0ℓ) 및 멸균 아세톤(대략 5.0ℓ)로 세척하였다.
생성물을 아세톤 함량이 0.2% 이하기 될 때까지 멸균 여과된 질소기류 중에서 건조시켜 표제화합물 2.6Kg 을 얻었다.
핵자기 공명 스펙트럼 : 실시예 3의 화합물과 동일
고악 액체 크로마토그람 : 97.8% (표준화합물 대비)
수분 함량(칼피셔 방법) : 13.8%

Claims (2)

  1. 하기 일반식 (2)의 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-부톡시카보닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트로부터 하기 일반식(4)의 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-이미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미노]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트의 N,N-디메틸포름아마이드 용매화물을 제조하고, 이 화합물을 증류수 또는 증류수와 수용성 유기용매와의 혼합용매에 용해시킨 후 산 또는 유기 또는 무기염기로 중화함을 특징으로 하는 하기 일반식(1)의 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트 펜타하이드레이트의 제조방법.
    (상기식에서, DMF는 N,N-디메틸포름아마이드이고, X는 N,N-디메틸포름아마이드의 몰수를 나타낸다)
  2. 제1항에 있어서, 일반식 (4)의 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)-3-세펨-4-카르복실레이트의 N,N-디메틸포름아마이드 용매화물의 디메틸포름아마이드의 몰당양이 1.0 내지 2.0 사이임을 특징으로 하는 제조방법.
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