KR0123015B1 - 세프타지딤 이염산염 포름산 용매화물 - Google Patents

세프타지딤 이염산염 포름산 용매화물

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Abstract

내용 없음

Description

세프타지딤 이염산염 포름산 용매화물
본 발명은 세팔로스포린계 항생물질 세프타지딤의 합성에서 유용한 중간체에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 세프타지딤 이염산염의 결정성 포름산 용매화물 및 이 용매화물의 제조방법 및 용매화물을 예를 들면 오수화물 형태의 세프타지딤으로 전환시키는 방법에 관한 것이다.
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트인 세프타지딤은 영국 특허 제2025398호에 기재되어 있으며, 하기 구조식을 갖는다.
Figure kpo00001
세프타지딤은 광범위한 그람-양성균 및 그람-음성균에 대해 고도의 활성을 갖는 유효한 항생제이며, 이화합물은 광범위한 세균성 β-락타마제에 대해 고도의 안정성을 갖는다.
세프타지딤의 용매화물 및 비독성염, 예를 들면 염기염 및 산부가염도 일반적으로 무정형의 이염산염을 포함하여 영국 특허 제2025398호에 기재되어 있다. 이염산염, 즉 결정 형태의 세프타지딤 이염산염은 특히 영구 특허 제2064513호에 기재되어 있다.
영국 특허 제2063871호에는 결정성 오수화물 형태의 세프타지딤의 제조 및 단리법이 기재되어 있다. 이 오수화물은 명확한 결정성 구조를 가지며, 고온에서 장시간동안 안정하다. 그리하여, 이것은 특히 제약 용도에서 유용하다.
세프타지딤 오수화물은 세프타지딤 이염산염을 영국 특허 제2063871호에 기재된 결정성 세프타지딤 오수화물로 전환시킴으로써 편리하게 제조할 수 있다.
세프타지딤 제조 방법의 효율을 개선하기 위해, 쉽게 제조되며 고도의 순도로 얻는 중간체를 갖는 것이 유리하다. 본 발명은 이와 같은 중간체, 즉 세프타지딤 이염산염의 결정성 포름산 용매화물을 제공한다.
그리하여, 본 발명의 일면에 의하면, 본 발명자는 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염의 결정성 포름산 용매화물을 제공한다.
세프타지딤 이염산염의 이러한 신규 결정성 용매화물은 실질적으로 세프타지딤의 무정형 염 및(또는) 무정형 용매화물 없이 고도의 순도로 제조할 수 있으며, 이 생성물은 비용매화 물질에 비해 취급함에 있어서 조작상의 잇점을 갖는다. 비용매화 형태의 사용은 다소 어려운 건조 단계를 포함한다. 이 요인은 본 발명의 결정성 용매화물을 사용함으로써 실질적으로 제거된다. 항상 결정 형태로 고수율로 얻어지는 신규 용매화물 형태는 쉽게 여과되며, 쉽게 세척하여 건조시킬 수 있다. 결정성 포름산 용매화물의 이러한 특성 때문에 이 용매화물은 세프타지딤의 합성에서 중간체로서 특히 유용하다.
세프타지딤 이염산염의 결정성 포름산 용매화물은 그의 적외선 및(또는) X-선 분말 회절 패턴에 의해 특징지어진다(사용된 방법의 세부 설명을 위해, 실시예 참조).
1R 스펙트럼
νmax(Nujol)-3368,3175, 1775, 1731, 1680, 1541, 1500, 1411, 1203, 1190, 1150, 1134, 1014, 997, 753, 671 및 597cm-1
X-선 회절 패턴(면 간격(d)는 옴스트롬 단위, 강도(%)를 1로 표기함).
Figure kpo00002
세프타지딤 이염산염의 결정성 포름산 용매화물은 세프타지딤 이염산염을 함유하는 포름산 용액으로부터 편리하게 제조할 수 있다.
그리하여, 본 발명의 추가 실시예에 의하면, 본 발명자는 세프타지딤 이염산염을 함유하는 포름산 용액으로부터 결정화시켜서 상기 특성 데이터를 갖는 세프타지딤 이염산염의 목적하는 결정성 포름산 용매화물을 제조하는 방법을 제공한다. 특히, 이 방법은 유기 반대(counter) 용매를 세프타지딤 이염산염의 포름산 용액에 첨가하거나 또는 혼합시켜서 행할 수 있다. 생성물은 통상적인 방법으로 단리시키고, 건조시킬 수 있다.
유기 반대 용매는 포름산 용매화물의 결정화를 증진시키며, 알코올, 예를 들면 에탄올 또는 이소프로판올, 케톤, 예를 들면 아세톤, 또는 에테르, 예를 들면 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란일 수 있다. 용매 화합물을 사용할 수 있거나 또는 2종 이상의 카운터 용매를 결정화 매질에 연속적으로 첨가할 수 있다.
결정화는 0o내지 60oC 및 편리하게는 10o내지 40oC 범위내, 에를 들면 25o내지 35oC에서 행할 수 있으며, 이어서 바람직하게는 수율을 향상시키기 위해 0°내지 10oC 범위내의 온독가지 냉각시키는 단계가 이어진다. 결정화는 결정화 매질을 예를 들면, 목적하는 포름산 용매화물 또는 비용매화물 형태의 결정성 세프타지딤 이염산염 결정을 종정으로서 첨가함으로써 촉진할 수 있다.
생성물은 임의의 편리한 방법, 예를 들면 여과, 따라내기 또는 원심분리로 단리시킬 수 있고, 임의의 통상적인 방법, 예를 들면 진공 중에서, 15o내지 40oC에서 건조시킬 수 있다.
본 발명에 의한 신규 결정성 포름산 용매화물의 제조에서 사용하기 위한 세프타지딤 이염산염은 영국 특허 제2064513호, 제2025398호 및 제2132616호에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 이염산염은 단리된 형태로 얻은 후 포름산 중에 용해시키거나, 또는 바람직한 방법에 의하면, 단리시키지 않고 포름산 용액으로 형성시킬 수 있다.
그리하여, 예를 들면 영국 특허 제2064513호 및 동 제2025398호에 기재된, 보호 중간체 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르보닐 프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 또는 그의 용매화물은 염산 함유 포름산중에서 보호기를 제거시킴으로써, 침전된 트리페닐카르비놀 제거 후에, 세프타지딤 이염산염을 고상물 형태로 단리시킬 수 있다.
영국 특허 제2025398호에 기재된 세프타지딤 이염산염의 단리 방법은 대규모 제조에는 특히 편리하지 않으며, 또한 이와 같이 하여 얻은 생성물은 무정형이다. 세프타지딤 이염산염의 보다 더 편리한 단리 방법은 영국 특허 제2064513호에 기재되어 있으나, 이 방법을 공업 규모로 사용하기 위해 조절할 경우, 일반적으로 이와 같이 생성된 세프타지딤 이염산염은 재결정시키지 않는 한 주로 무정형이다. 본 발명자는 세프타지딤 이염산염의 포름산 용액을 세프타지딤 이염산염의 포름산 용매화물 결정을 종정으로서 첨가하거나 또는 반대 용매의 비율을 조절함으로써 세프타지딤 이염산염의 포름산 용매화물을 고수율 및 고순도로 결정화시킬 수 있음을 발견하였다. 이것은 여과, 취급 및 건조가 용이한 잇점을 갖는 결정성 중간체를 생성하고자 할 경우 별개의 재결정 단계가 필요하지 않다.
일반적으로, 세프타지딤 이염산염의 결정성 포름산 용매화물은 원하지 않는 불순물의 면에서는 상기한 바와 같이 생성된 무정형 세프타지딤 이염산염보다 더 순수하다.
상기한 방법으로 제조한 세프타지딤 이염산염의 포름산 용매화물은 부분 수화물로서 결정화시킬 수 있으며 용매화 및 수화의 정도는 사용하는 정확한 반응 조건에 따라서 변화시킬 수 있다. 이것은 용매화물의 화학양론에 있어서 약간의 변화를 가져오게 할 수 있다. 그리하여, 결정성 생성물에서 포름산 백분율은 예를 들면 6.5 내지 80중량% 사이일 수 있으나, 약 6.9중량%가 바람직하다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에서 정의한 특성 데이터를 갖는 세프타지딤 이염산염의 수화된 결정성 포름산 용매화물 모두를 본 발명의 범위 내에 포함한다.
본 발명에 의해 제공된 세프타지딤 이염산염의 포름산 용매화물은 영국 특허 제2063871호에 기재된 수용액 중에 결정화 방법을 사용하여 예를 들면 오수화물 형태의 세프타지딤을 생성하는 데 사용할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않고 구체적으로 설명하기 위한 것이다.
실시예에서 온도는 섭씨 온도로 표시한다. 물 함량은 칼 피셔(Karl Fischer)법으로 측정 하였다. Nujol은 상표명이다.
[실시예 1]
세프타지딤 이염산염의 포름산 용매화물
영국 특허 제2064513호에서 제조한 것과 같은 결정성 고상물 세프타지딤 이염산염 25g을 20oC에서 포름산(98-100% w/w) 50ml중에 용해시켰다. 이와 같이 하여 얻은 맑은 용액을 10o내지 15oC에서 잘 교반시키고 여기에 아세톤 150ml를 15분에 걸쳐 첨가하였다. 용액 온도를 35oC로 상승시키고, 스프래칭시켜서 결정화를 개시하였다. 슬러리를 35oC에서 1시간 동안 교반시켰다. 20분에 걸쳐서 아세톤 302ml 및 10분에 결쳐서 디이소프로필 에테르 230ml를 연속 첨가하여 결정화를 종료시켰다. 혼합물을 35oC에서 1시간 동안 더 교반시킨 다음, 5oC로 냉각시켰다. 생성물을 여과시키고, 아세톤으로 세척(2회x80ml 슬러리, 1회x60ml 치환)한 후, 진공 중에서 35oC에서 건조시켜서 결정성 고상물로서 표제 화합물 25.55g을 얻었다.
포름산 함량 7.3% w/w
물 함량 0.3%
물과 용매가 없는 주성분에 기초한 순도 98.5%
[실시예 2]
세프타지딤 이염산염의 포름산 용매화물
28oC 이하로 유지시킨 포름산(98-100% w/w) 92ml 중의 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-부톡시카르복닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트의 DMF 용매화물 50g의 교반 슬러리에 진한 염산 21ml를 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 첨가하고 이어서 1시간 50분의 반응 기간 중에 혼합물의 온도는 28oC 이하로 유지시켰다. 침전된 트리페닐 카르비놀을 여과시켜서 제거하고, 포름산으로 세척하였다(2회x14.5ml). 합한 여액과 세척물을 15oC로 냉각시키고, 잘 교반시킨 혼합물에 아세톤 638ml를 20분에 걸쳐서 첨가하였다. 생성된 맑은 용액을 35oC로 가열시키되, 용액 온도가 25℃에 도달했을 때 세프타지딤 이염산염의 포름산 용매화물 결정 0.2g을 종정으로서 첨가하였다. 결정화 혼합물을 35oC에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 아세톤 302ml를 15분에 걸쳐서 첨가하고, 이어서 디이소프로필에테르 230ml를 10분에 걸쳐서 첨가하엿다. 혼합물을 35oC에서 1시간 더 교반시킨 다음, 5oC로 냉각시켰다. 생성물을 여과시키고, 아세톤으로 세척하고 (2회x80ml 슬러리, 1회x60ml 치환), 진공 중에서 35oC에서 건조시켜서 결정성 고상물로서 표제 화합물 30.27g을 얻었다.
포름산 함량 6.7%
물 함량:0.7%
물과 용매가 없는 주성분에 기초한 순도 96.8%
[실시예 3]
세프타지딤 이염산염의 포름산 용매화물
28oC 이하로 유지시킨 포름산(98-100% w/w) 92ml 중의(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-부톡시카르복닐프로프-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트의 DM F 용매화물 50g의 교반 슬러리에 진한 염산 21ml를 30분에 걸쳐서 첨가하였다. 첨가하고 이어서 1시간 50분의 반응 기간 중에 혼합물의 온도는 28oC 이하로 유지시켰다. 침전된 트리페닐 카르비놀을 여과시켜서 제거하고, 포름산으로 세척하였다(2회x14.5ml). 합한 여액과 세척물을 15oC로 냉각시키고, 잘 교반시킨 혼합물에 아세톤 520ml를 20분에 걸쳐서 첨가하였다. 생성된 맑은 용액을 35oC로 가열시키되, 용액 온도가 25oC에 도달했을 때 세프타지딤 이염산염 결정 0.2g을 종정으로서 첨가하였다. 결정화 혼합물을 35oC 에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 아세톤 302ml를 15분에 걸쳐서 첨가하고, 이어서 디이소프로필 에테르 230ml를 10분에 걸쳐서 첨가하엿다. 혼합물을 35oC 에서 1시간 더 교반시킨 다음, 5oC로 냉각시켰다. 생성물을 여과시키고, 아세톤으로 세척하고 (2회x80ml 슬러리, 1회x60ml 치환), 진공 중에서 35oC에서 건조시켜서 결정성 고상물로서 표제 화합물 29.53g을 얻었다.
포름산 함량 7.7%
수분:0.3%
물과 용매가 없는 주성분에 기초한 순도 97.4%
실시예 1 내지 3에서와 같이 제조한 세프타지딤 이염산염의 포름산 용매화물에 대한 전형적인 적외선 및 X-선 회절 스펙트럼은 다음과 같다.
1R 스펙트럼
νmax(Nujol)-3368, 3175, 1775, 1731, 1680, 1541, 1500, 1411, 1203, 1190, 1150, 1134, 1014, 997, 753, 671 및 597cm-1
X-선 회절패턴(면 간격(d)는 옹스트롬 단위, 강도(%)는 I로 표기함)
Figure kpo00003
결정성 시료를 직경 0.3mm의 유리 모세관에 채워 넣고, Debye-Scherrer법에 의해, CuKα 방사선에 3시간 동안 노출시켜서 직경 114.6mm 카메라로 사진을 찍었다.
[실시예 4]
세프타지딤 이염산염의 포름산 용매화물 20g을 물 40ml 중에 용해시키고, 용액에 2N 수산화나트륨 용액 55ml를 첨가하여 pH 6으로 조절시켰다. 용액을 목탄 0.5g으로 10분 동안 처리한 후, 목탄을 여과시켜서 제거하고, 물 20ml로 세척한 다음, 세척물을 여액과 합하였다. 3N 황산 8ml를 첨가하여 용액의 pH를 4.2로 조절시키고, 혼합물에 세프타지딤 오수화물을 종정으로서 첨가하였다. 이어서, 혼합물에 3N 황산을 첨가하여 pH 3.7로 조절시키고, 5oC로 냉각시킨 후 여과시켰다. 생성물을 물과 이어서 아세톤으로 세척한 다음, 실온에서 공기 오븐 중에서 건조시켜서 결정성 고상물로서 표제 화합물 15.93g을 얻었다.
물 함량 13.8%
포름산 함량 0.02%
물과 용매가 없는 주성분에 기초한 순도 98.0%

Claims (10)

  1. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프로프-2-옥시아미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 이염산염(세프타지딤 이염산염)의 결정성 포름산 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, Nujol 중에서 실질적으로 다음과 같은 적외선 스펙트럼을 나타내는 것을 특징으로하는 세프타지딤 이염산염의 결정성 포름산 용매화물.
    νmax-3368, 3175, 1775, 1731, 1680, 1541, 1500, 1411, 1203, 1190, 1150, 1134, 1014, 997, 753, 671 및 597cm-1
  3. 제1항에 있어서, 실질적으로 다음과 같은 X-선 회절 패턴(면 간격(d) 및 상대적 강도(I)로 표시됨)을 나타내는 것을 특징으로 하는 세프타지딤 이염산염의 결정성 포름산 용매화물.
    Figure kpo00004
  4. 제1항에 있어서, 실질적으로 무정형 세프타지딤 염 및(또는) 용매화물이 없는 세프타지딤 이염산염의 결정성 포름산 용매화물.
  5. 세프타지딤 이염산염의 포름산 용액중에서 용매화물을 결정화시키는 것으로 이루어지는 제1항의 세프타지딤 이염산염의 결정성 포름산 용매화물을 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 결정화가 세프타지딤 이염산염의 포름산 용액을 유기 반대 용매와 혼합시켜서 행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제5항에 있어서, 상기 결정화가 세프타지딤 이염산염의 포름산 용매화물 종정을 첨가하여 행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, 상기 결정화가 세프타지딤 이염산염의 포름산 용매화물 종정을 첨가하여 행하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제5항에 있어서, 상기 세프타지딤 이염산염의 포름산 용액이 충분한 염산을 함유하는 포름산 용액 중에서 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-t-부톡시카르복닐프로프-2-옥시아미노)아세트아미도]-3-(1-피리디늄메틸)세프-3-엠-4-카르복실레이트 또는 그의 용매화물을 탈보호시켜서 이염산염을 형성함으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제5항에 있어서, 이와 같이 생성된 세프타지딤 이염산염의 포름산 용매화물을 결정성 세프타지딤 오수화물의 제조에 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1019890001322A 1988-02-05 1989-02-04 세프타지딤 이염산염 포름산 용매화물 KR0123015B1 (ko)

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