RU2118959C1 - ГИДРОХЛОРИД 7β-[(Z)-2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-ГИДРОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО]-3-(1,2,3-ТРИАЗОЛ-4-ИЛ)-ТИОМЕТИЛТИО-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЕГО КРИСТАЛЛОГИДРАТ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ - Google Patents

ГИДРОХЛОРИД 7β-[(Z)-2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-ГИДРОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО]-3-(1,2,3-ТРИАЗОЛ-4-ИЛ)-ТИОМЕТИЛТИО-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЕГО КРИСТАЛЛОГИДРАТ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
RU2118959C1
RU2118959C1 RU93047027/04A RU93047027A RU2118959C1 RU 2118959 C1 RU2118959 C1 RU 2118959C1 RU 93047027/04 A RU93047027/04 A RU 93047027/04A RU 93047027 A RU93047027 A RU 93047027A RU 2118959 C1 RU2118959 C1 RU 2118959C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydrochloride
water
crystalline
thiazolyl
thiomethylthio
Prior art date
Application number
RU93047027/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93047027A (ru
Inventor
Такахаси Хисанори (JP)
Такахаси Хисанори
Иде Ютака (JP)
Иде Ютака
Original Assignee
Сионоги Энд Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сионоги Энд Ко., Лтд. filed Critical Сионоги Энд Ко., Лтд.
Publication of RU93047027A publication Critical patent/RU93047027A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2118959C1 publication Critical patent/RU2118959C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Предложены гидрохлорид 7β-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетамидо] -3-(1,2,3-триазол-4-ил)-тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты и его кристаллогидраты, которые обладают сильной антибиотической активностью и фармацевтической устойчивостью, и, т.о., пригодны в качестве активных ингредиентов клинически пригодных композиций антибиотиков, а также способы их получения. 4 с. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил.

Description

Изобретение относится к новым производным триазолилтиометилтиоцефалоспорина, полезным в качестве активного антибиотического агента. Конкретно к гидрохлориду 7β - [(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетамидо] -3- (1,2,3-триазол-4-ил)-тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты и его кристаллогидрату, которые обладают сильной антибиотической активностью и низкой токсичностью и, кроме того, фармацевтически стабильны.
Авторы настоящего изобретения разработали эффективные при оральном применении производные цефалоспорина, содержащие в положении-3 цефемовых ядер тиоалкилтио боковую цепь, замещенную гетероциклической группой (см. заявку US N 07/729.413 от 12.07.91 и EP N 0.467.647 A 2). Среди этих антибиотических соединений соединение, содержащее тиоалкилтио боковую цепь, замещенную 1,2,3-триазолильнойгруппой,тоесть7β -[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетамидо] -3-(1,2,3- триазол-4-ил)тиометил-тио-3-цефем-4-карбоновая кислота (здесь и далее обозначенная как S-1090), которое было получено в виде бледно-желтого порошка, проявляет замечательно сильную антибактериальную активность. S-1090 представлен следующей формулой:
Figure 00000002

S-1090, однако, оказался недостаточно устойчив для введения его в лечебные композиции. Неустойчивость S-1090 приписывается следующим его свойствам:
a) S-1090 обычно содержит воду, так как гигроскопично. Проблема состоит в том, что содержание воды имеет тенденцию меняться в процессе приготовления, таком как измельчение в порошок, составление композиции и т.п., что сопровождается изменением содержания активного ингредиента в фармацевтических композициях, содержащих S-1090. Это создает проблему качественного контроля и делает продукт ненадежным в отношении поддержания качества и содержания активного ингредиента.
b) S-1090, полученный обычным способом, является аморфным порошком и нерастворимым в воде в количествах, достаточных для его перекристаллизации из воды, что делает трудным удаление примесей, содержащихся в аморфном порошке S-1090.
c) Даже сухой S-1090 содержит остаточный растворитель, который трудно удалим до фармацевтически приемлемого значения.
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для получения улучшенных с клинической точки зрения производных S-1090, которые являются фармацевтически устойчивыми и содержат незначительное количество загрязняющего растворителя, и нашли, что гидрохлорид S-1090 и его кристаллогидрат обладают желаемыми свойствами, такими как низкая токсичность, высокая растворимость в воде, фармацевтическая стабильность и высокая антибактериальная активность.
Таким образом, настоящее изобретение предлагает гидрохлорид S-1090 и его кристаллогидрат. Последний дает рентгеноструктурную дифракционную картину решетки, представленную следующей таблицей 1 и фиг. 1, и кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (фиг. 2).
Условия измерения: трубка Cu, напряжение - 40 кВ, ток - 20 мА, угол расположения образца - 0,02o.
В данных дифракции рентгеновских лучей величина 2θ меняется в зависимости от структуры кристаллической решетки и изменение интенсивности пика зависит от направления, в котором растет кристалл, и скорости кристаллизации. Хорошо известно из практики, что изменение только интенсивности не обозначает изменение структуры кристаллической решетки.
Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 изобретения устойчив в отношении удерживания связанной воды, показывая содержание воды, соответствующее 1 или 2 гидратам, в широкой области условий сушки, как показано в опытах, приведенных ниже. Обычно данный кристаллогидрат остается устойчивым подобно кристаллогидратам, показывающим долю содержания воды, соответствующую гидратному числу от около 1,1 до около 1,3. Хотя соединение может терять связанную воду и превращаться в безводную кристаллическую форму в условиях сушки при низкой влажности и/или высокой температуре, конечные безводные кристаллы, если выдерживаются в условиях повышенной влажности, быстро поглощают воду до тех пор, пока не достигается устойчивая гидратная форма, показывающая степень содержания воды, соответствующую гидратному числу от 1,2 до 1,3, или даже 1,8 при определенных условиях, даже если их поместить в обычные атмосферные условия.
Фиг. 1 изображает кривую дифракции кристаллогидрата гидрохлорида S-1090, где интенсивность представлена на ординате в расчетных единицах и величина 2θ - по оси абсцисс. Условия измерения следующие: трубка - Cu; напряжение - 40 кВ; ток - 20 мА; и угол расположения образца 0,02o.
Фиг. 2 изображает кривую дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллогидрата гидрохлорида S-1090, где тепловой поток представлен на ординате в милливаттах (mW) и температура по оси абсцисс. Фиг. 2 указывает, что поглощение тепла происходит при температурах 70-120oC, с максимумом при 105oC, что вероятно обусловлено теплотой испарения воды, содержащейся в кристаллогидрате.
Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 представляет продукт особенно полезный при клиническом применении, так как содержит только фармацевтически приемлемое количество растворителя и обладает низкой токсичностью и стабильностью качества.
Способы получения гидрохлорида S-1090 и его кристаллогидрата будут описаны детально ниже, что не означает, что этим ограничивается объем изобретения.
Исходное соединение, 7β- [(Z)-2-(2-амино-4-триазолил)-2-гидроксииминоацетамидо] -3-(1,2,3-триазол-4- ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновая кислота, может быть получено с использованием любых известных способов, применяемых в химии цефалоспоринов, например нейтрализацией натриевой соли S-1090, как описано в созаявке US 07/729.413 (особенно в примере 7(5)).
Гидрохлорид S-1090 может быть получен, обычно, взаимодействием S-1090 с соляной кислотой. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 получают кристаллизацией S-1090 из водного раствора S-1090, подкисленного соляной кислотой согласно способу настоящего изобретения.
Предварительно полученный S-1090 любым соответствующим способом обрабатывают предпочтительно одним или более эквивалентами, более предпочтительно - количеством соляной кислоты, достаточным для доведения pH до 0,1-5 при температуре около 0-50oC, предпочтительно 5-30oC в течение 1-60 минут, предпочтительно 10-30 минут, до получения гидрохлорида S-1090.
Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 может быть получен кристаллизацией S-1090 из водного раствора или суспензии, доведенной до кислой среды соляной кислотой, предпочтительно после введения затравки сырого гидрохлорида S-1090. Кристаллизация может обычно проводиться и в присутствии более высоких концентраций соляной кислоты. В частности, pH раствора или суспензии может быть предпочтительно около 1-5, более предпочтительно от 0 до 3. Хотя кристаллизация может осуществляться из воды как из единственного растворителя, в определенных случаях смесь воды и одного или более органических растворителей может быть предпочтительной. Такие растворители, используемые в настоящем способе, могут быть выбраны из типичных промышленных растворителей, например низших спиртов, кетонов, нитрилов, эфиров и им подобных.
Кристаллизацию обычно проводят при температуре между 0 и 90oC, предпочтительно от 30 до 50oC. При этих условиях кристаллический продукт осаждается в течение от 10 минут до 20 часов, предпочтительно от 1 до 6 часов, хотя время, необходимое для полного осаждения, меняется в зависимости от состава растворителя.
Конечный гидрохлорид S-1090 или его кристаллогидрат могут сушиться с использованием обычных условий, таких как повышенная, комнатная или пониженная температура; повышенное, атмосферное или пониженное давление; усиленная продувка воздухом, при этом воздух возможно нагревается; использование осушающего агента для удаления влаги. Необходимо отметить, что в случае кристаллогидратного продукта должны быть выбраны соответствующие условия для сушки, для того чтобы продукт не терял молекулу воды. Как отмечалось выше, безводный гидрохлорид S-1090 может превращаться в кристаллогидратный продукт через повторное поглощение воды, т.е. помещением его в соответствующие условия повышенной влажности, например, при температуре между 10-30oC и влажности между 50-90% на период, достаточный для повторной адсорбции воды.
Конечный гидрохлрорид S-1090 или кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 удерживает связанную воду при различных условиях, как показано в таблице 2 ниже, что указывает на то, что производные S-1090 изобретения достаточно устойчивы для использования в фармацевтических композициях и придают надежное качество конечному продукту.
Гидрохлорид S-1090 или его кристаллогидрат, если вводятся для лечения, могут превращаться в ту же активную форму, как и исходный S-1090 in vivo, и проявляют сильную антибактериальную активность, как продемонстрировано экспериментально в патенте US 07/729.413. Таким образом, в тестах in vitro S-1090 обеспечивает эффективное влияние на грамположительные бактерии, например Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, так же как на грамотрицательные бактерии, например Escherichia coli, Enterobacter cloacar, Pceudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Haemophilus influenzae, Klebsiella pheumoniae и Morgania morganii.
S-1090 особенно эффективен в отношении грамотрицательных бактерий, если оценивать по Escherichia coli 7437 и Enterobacter cloacae SR 233.
Следующие примеры предназначены для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения, которое не ограничивается ими.
Все кристаллогидраты гидрохлорида S-1090, полученные в следующих примерах, показывают одну и ту же рентгеновскую картину дифракции и кривые дифференциальной сканирующей калориметрии, как они показаны на фиг. 1 и 2 соответственно, на основании той же самой кристаллической структуры.
Приготовление. 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-тиазолил)-2- тритилоксииминоацетамидо] -3-(1,2,3-триазол-4-ил)-тиометилтио-3- цефем-4-карбоксилат дифенилметиловый эфир.
К раствору 4-ацетилтиометилтио-1,2,3-триазола (11,50 г, 61 ммоля в диметилформамиде - 300 мл) добавляют по каплям раствор метоксида натрия (1,28н., 94 мл) в метаноле при -60oC... -50oC. После перемешивания в течение 20 минут раствор дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4- тиазолил)-2-тритилоксииминоацетамидо]-3-метансульфонилокси-3-цефем- 4-карбоновой кислоты (48,55 г, 50 ммолей) в диметилформамиде (190 мл) добавляют по каплям к смеси в течение 7 минут при той же температуре. Через 50 минут реакционную смесь разбавляют уксусной кислотой (10 мл) и водой (2 л) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из толуола и перекристаллизовывают из смеси этилацетат - толуол с получением дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-тиазолил)-2-тритилоксиимино -ацетамидо] -3-(1,2,3-триазол-4-ил)-тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов (29,14 г), выход 57%, т.пл. 190-200oC (с разложением).
ЯМР δ (CDCl3 -CD3OD) м.д.: 1,53 (с, 9H), 3,45, 3,63 (АБ кв. J = 17,2 Гц, 2H), 4,12, 4,15 (АБ кв. J=14,2 Гц, 2H), 5,08 (д, J=5 Гц, 1H), 5,88 (д, J=5 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,2-7,5 (м, 25H), 7,60 (с, 1H).
ИК ν (KB r) см-1: 3390, 3210, 1800, 1725, 1688, 1555, 1495, 1449, 1375, 1275, 1245, 1225, 1155.
Пример 1. Гидрохлорид S-1090.
1) Гидрохлорид S-1090.
Дифенилметиловый эфир 7β-[(Z)-2-(2-третбутоксикарбониламино-4- тиазолил)-2-тритилоксииминоацетамидо] -3-(1,2,3-триазол-4- ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоксилата (26,0 г) суспендируют в смеси 270 мл дихлорметана и 51 мл анизола. К суспензии по каплям добавляют раствор 17,0 г хлористого алюминия в 60 мл анизола при 0-5oC при перемешивании и смесь перемешивают в течение 1 часа и 50 минут. Реакционную смесь, содержащую конечный S-1090, выливают в смесь 220 мл метанола и 114 мл воды и 29,8 г 36% соляной кислоты при 0-15oC при перемешивании. Водный слой, содержащий конечный гидрохлорид S-1090, собирают и дважды промывают 100 мл дихлорметана. В раствор помещают в виде затравки 30 мг кристаллов сырого гидрохлорида S-1090, перемешивают в течение 1,5 часа при 20-28oC и концентрируют при пониженном давлении до 150 мл. Полученный кристаллический осадок собирают, промывают 260 мл воды с получением 24,5 г S-1090.
2) Гидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 в том виде, как он получен в 1) выше, суспендируют в 228 мл воды, к которой по каплям добавляют 46 г 4% водного раствора гидроокиси натрия до получения раствора. Раствор обрабатывают 1,5 г активированного угля. Смесь фильтруют и осадок промывают 20 мл воды. Фильтрат и промывные фракции, содержащие натриевую соль S-1090, объединяют и доводят до pH 2 добавлением по каплям 4н. HCl при 5-10oC при перемешивании. В кислый раствор помещают затравку 50 мг кристаллов и смесь доводят до pH 1 добавлением по каплям 4н. HCl в течение 6 часов (общее количество добавленной 4н. HCl равно 63 г). Если смесь перемешивают в течение 16 часов при 60oC и охлаждают до 0oC, то осаждается кристаллический продукт, который собирают фильтрованием, промывают 160 мл воды и сушат с получением 11.0 г гидрата гидрохлорида S-1090 в виде светло-коричневого порошка. Т.пл. 177,6-181,0oC (с разложением). Процесс сушки проводят в аппарате с ожиженным слоем (305p FBD 68 л) в течение 2 часов, используя следующие условия: температура воздуха 20oC и скорость воздушного потока 1200 см3/мин.
Пример 2. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (10,7 г) в том виде, как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в 128 мл воды и 20 мл 1н. водного раствора гидроокиси натрия и полученный раствор доводят до pH 4 соляной кислотой. Затем доводят раствор до pH 0,5 добавлением 5% соляной кислоты в течение 1 часа. Если смесь перемешивают в течение 1-5 часов при 40oC и охлаждают до 5-10oC, осаждается кристаллический продукт. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают 70 мл воды и сушат с получением 5,0 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка. Процесс сушки проводят в течение 5 часов согласно способу, описанному в примере 1, используя следующие условия: температура воздуха 30oC и скорость потока воздуха 400 см3/мин.
Пример 3. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (51 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в 200 мл воды и 72 мл 1н. водного раствора гидроокиси натрия при охлаждении льдом до получения водного раствора с pH 6,1. Раствор обрабатывают активированным углем и осадок отделяют фильтрованием и промывают 200 мл воды. Фильтрат и промывные части объединяют и добавляют 400 мл 6н. HCl и 50 мг кристаллов в виде затравки. Если раствор перемешивают при 0oC, то осаждается кристаллический продукт. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 16,7 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка. Процесс сушки проводят в течение 1 часа согласно способу описанному в примере 1, используя следующие условия: температура воздуха 40oC и скорость потока воздуха 1200 см3/мин.
Пример 4. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (25,8 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в 190 мл воды и 46 г 4% водного раствора гидроокиси натрия. Раствор доводят до pH 4 добавкой 3,1 г 20% соляной кислоты и выливают в избыток смеси 148 мл 36% соляной кислоты и 128 мл воды при перемешивании при 40oC в течение 40 минут, добавляя в это время затравку кристаллов через 10 минут после того, как раствор вылили в смесь. Осадок собирают фильтрованием, промывают 130 мл воды и сушат с получением 11,0 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090. Т.пл. 178,1-181,2oC (с разложением).
Пример 5. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Натриевую соль S-1090 (28,7 г), как она получена в примере 1 (2) выше, растворяют в 296 мл воды. Раствор доводят до pH 5 добавлением по каплям 4н. HCl при 5 - 10oC при перемешивании. Раствор выливают в смесь 164 г 36% соляной кислоты и 284 мл воды за один прием при перемешивании при 15oC. В раствор помещают в виде затравки кристаллы 50 мг и осадок собирают фильтрованием, промывают 145 мл воды и сушат с получением 12,2 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.
Пример 6. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Натриевую соль S-1090 (15,2 г), как она получена в примере 1 (2) выше, растворяют в 157 мл воды. К раствору добавляют 36% соляную кислоту до получения водного раствора с pH 2. Раствор выливают в смесь 187 г 36% соляной кислоты и 50 мл воды в течение 4 минут при охлаждении льдом. Если раствору позволяют оставаться в течение 1 часа при охлаждении льдом, осаждается кристаллический продукт, который собирают фильтрованием, промывают 75 мл воды и сушат с получением 6,6 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического продукта.
Пример 7. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 20 мл метанола, 4 мл воды и 0,3 мл 6н. HCl. В раствор помещают затравку кристаллов 10 мг и концентрируют при пониженном давлении до получения 32 г вещества по весу. Кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 3,0 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.
Пример 8. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в 15 мл метанола. Раствор по каплям добавляют к 100 мл 1н. соляной кислоты при 40oC. Кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 4,6 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.
Пример 9. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (8 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 130 мл этанола, 50 мл воды и 4 мл 6н. HCl. В раствор помещают в качестве затравки 10 мг кристаллов и концентрируют при пониженном давлении до 105 г по весу. Кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 5,9 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.
Пример 10. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в 100 мл смеси этанол вода (1:1). Раствор по каплям добавляют к 100 мл 1н. соляной кислоты при 40oC. Кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 4,5 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.
Пример 11. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 20 мл метанола и 0,2 мл 6н. HCl. Раствор концентрируют при пониженном давлении с получением 10,5 г вещества по весу. К остатку добавляют 5 мл этанола и 10 мг кристаллов в качестве затравки. Кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 2,5 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.
Пример 12. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 30 мл метанола, 30 мл изопропанола и 0,5 мл 6н. HCl. К раствору в качестве затравки добавляют 10 мг кристаллов и полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 1,9 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.
Пример 13. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 160 мл ацетона, 36 мл воды и 10 мл 3н. HCl. К раствору добавляют в качестве затравки 10 мг кристаллов и концентрируют при пониженном давлении с получением 85 г продукта по весу. Полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 0,9 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.
Пример 14. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (5 г), полученный как указано в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 20 мл метанола, 80 мл метилэтилкетона и 2 мл 6н. HCl. После добавления в качестве затравки 10 мг кристаллов раствор концентрируют при пониженном давлении с получением 62 г по весу продукта. К остатку добавляют 4 мл метанола и в качестве затравки 10 мг кристаллов. Полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 4,4 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.
Пример 15. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 20 мл метанола, 30 мл ацетонитрила и 0,5 мл 6н. соляной кислоты. После добавления в качестве затравки 10 мг кристаллов раствор концентрируют при пониженном давлении с получением 40 г продукта по весу. Полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 2,0 г кристаллогидрата гидрохлорида в виде белого кристаллического порошка.
Пример 16. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 20 мл метанола, 20 мл этилацетата и 0,5 мл 6н. соляной кислоты. После добавления в качестве затравки 10 мг кристаллов раствор концентрируют при пониженном давлении до получения 30 г по весу продукта. Полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 3,5 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.
Эксперимент. Стабильность гидрохлорида S-1090 и его кристаллогидрата.
Стабильность гидрохлорида S-1090 и его кристаллогидрата, как они получены в примерах, оценивали с помощью ускоренного теста на стабильность при условиях повышенной температуры, влажности и освещенности. Таким образом, свободный амин S-1090, гидрохлорид S-1090 и кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 помещали в условия, как указано в таблице 2 ниже, и изменение титра и окраски оценивали через 0,5 и 1 месяц от начала испытания. Результаты показаны в таблице 2, в которой титр выражается % титра, остающегося через 0,5 и 1 месяц от начала испытаний.
Как видно из таблицы 2, гидрохлорид S-1090 и его кристаллогидрат по сравнению со свободным амином S-1090 обладают улучшенной стабильностью в отношении точного титра (%) и окрашивания, показывающих, что производные S-1090 настоящего изобретения обладают фармацевтической устойчивостью, загрязнены только небольшим количеством растворителя и полезны для получения клинических эффективных композиций. Эти характеристики являются значительными для медицины, где следует избегать загрязнения лекарств.

Claims (6)

1. Гидрохлорид 7β-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетамидо] -3-(1,2,3- триазол-4-ил)-тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты.
2. Кристаллогидрат гидрохлорида 7β-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетамидо] -3-(1,2,3- триазол-4-ил)-тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты, имеющий следующую рентгеновскую картину дифракции, приведенной на с.301, при следующих условиях измерения: трубка - Cu, напряжение - 40 кВ, ток - 20 мА, угол расположения образца 0,02o.
3. Соединение по п.2, которое содержит воду в количестве, соответствующем гидратному числу, равному 1 или 2.
4. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что 7β-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетамидо] -3-(1,2,3- триазол-4-ил)-тиометилтио-3-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с соляной кислотой.
5. Способ получения соединения по п. 2, отличающийся тем, что 7β-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетамидо] -3-(1,2,3- триазол-4-ил)-тиометилтио-3-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают кристаллизации из водного раствора соляной кислоты.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что pH указанного водного раствора соляной кислоты находится между 1 и 5.
RU93047027/04A 1992-07-31 1993-07-30 ГИДРОХЛОРИД 7β-[(Z)-2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-ГИДРОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО]-3-(1,2,3-ТРИАЗОЛ-4-ИЛ)-ТИОМЕТИЛТИО-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЕГО КРИСТАЛЛОГИДРАТ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ RU2118959C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP204965 1992-07-31
JP20496592 1992-07-31
JP204965/92 1992-07-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93047027A RU93047027A (ru) 1996-02-27
RU2118959C1 true RU2118959C1 (ru) 1998-09-20

Family

ID=16499234

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU93047027/04A RU2118959C1 (ru) 1992-07-31 1993-07-30 ГИДРОХЛОРИД 7β-[(Z)-2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-ГИДРОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО]-3-(1,2,3-ТРИАЗОЛ-4-ИЛ)-ТИОМЕТИЛТИО-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЕГО КРИСТАЛЛОГИДРАТ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5407929A (ru)
EP (1) EP0581552B1 (ru)
KR (1) KR100245938B1 (ru)
CN (1) CN1037683C (ru)
AT (1) ATE165360T1 (ru)
AU (1) AU657866B2 (ru)
BR (1) BR9303235A (ru)
CA (1) CA2101502A1 (ru)
DE (1) DE69318077T2 (ru)
ES (1) ES2115725T3 (ru)
FI (1) FI933391L (ru)
GR (1) GR3026699T3 (ru)
HU (1) HU219637B (ru)
IL (1) IL106516A (ru)
MX (1) MX9304611A (ru)
NO (1) NO303734B1 (ru)
NZ (1) NZ248285A (ru)
PH (1) PH30109A (ru)
PL (2) PL172830B1 (ru)
RU (1) RU2118959C1 (ru)
TW (1) TW307769B (ru)
UA (1) UA37181C2 (ru)
ZA (1) ZA935529B (ru)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007485B1 (ru) * 2001-02-24 2006-10-27 Берингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг Производные ксантина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения
AT413282B (de) * 2002-02-01 2006-01-15 Sandoz Ag Kristalline salze der 7-(((5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) (fluoromethoxy-imino)acetyl)amino)-3- ((imino-1-piperazinylmethyl)
KR20030076759A (ko) * 2002-03-21 2003-09-29 주식회사 엘지생명과학 신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조 방법
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US6727277B1 (en) 2002-11-12 2004-04-27 Kansas State University Research Foundation Compounds affecting cholesterol absorption
EP1592668A1 (en) 2003-02-12 2005-11-09 Ciba SC Holding AG Crystalline forms of pitavastatin calcium
PL1606293T3 (pl) 2003-03-27 2010-01-29 Basilea Pharmaceutica Ag Cefalosporyna w postaci krystalicznej
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
EP3542801A1 (en) * 2007-08-17 2019-09-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
PE20140960A1 (es) * 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CN103816158A (zh) * 2008-08-15 2014-05-28 勃林格殷格翰国际有限公司 用于治疗fab-相关疾病的嘌呤衍生物
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
EP2504002B1 (en) 2009-11-27 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
KR20200028498A (ko) 2010-06-24 2020-03-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
HUE061596T2 (hu) 2011-07-15 2023-07-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin származék, annak elõállítása és alkalmazása az I. és II. típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekben
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
ES2929025T3 (es) 2012-05-14 2022-11-24 Boehringer Ingelheim Int Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de dpp-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1098523A3 (ru) * 1977-07-12 1984-06-15 Фудзисава Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма) Способ получени производных 7- @ 2-/2-аминотиазолил/-2-оксииминоацетамидо @ -3-цефем-4-карбоновых кислот или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами
EP0467647B1 (en) * 1990-07-19 1994-08-17 SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI & CO. LTD. Thioalkylthio cephalosporin derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1098523A3 (ru) * 1977-07-12 1984-06-15 Фудзисава Фармасьютикал Ко,Лтд (Фирма) Способ получени производных 7- @ 2-/2-аминотиазолил/-2-оксииминоацетамидо @ -3-цефем-4-карбоновых кислот или их сложных эфиров или их солей с щелочными металлами
EP0467647B1 (en) * 1990-07-19 1994-08-17 SHIONOGI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA trading under the name of SHIONOGI & CO. LTD. Thioalkylthio cephalosporin derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE69318077T2 (de) 1998-10-29
AU657866B2 (en) 1995-03-23
HU219637B (hu) 2001-06-28
NZ248285A (en) 1994-07-26
TW307769B (ru) 1997-06-11
CN1089948A (zh) 1994-07-27
NO932745L (no) 1994-02-01
NO303734B1 (no) 1998-08-24
DE69318077D1 (de) 1998-05-28
MX9304611A (es) 1994-02-28
FI933391A7 (fi) 1994-02-01
PL299870A1 (en) 1994-02-07
BR9303235A (pt) 1994-03-01
GR3026699T3 (en) 1998-07-31
US5407929A (en) 1995-04-18
FI933391L (fi) 1994-02-01
PL172835B1 (pl) 1997-12-31
EP0581552B1 (en) 1998-04-22
IL106516A (en) 1998-06-15
HUT68602A (en) 1995-06-28
NO932745D0 (no) 1993-07-30
HU9302194D0 (en) 1993-10-28
KR100245938B1 (ko) 2000-04-01
EP0581552A3 (en) 1994-06-01
IL106516A0 (en) 1993-11-15
CA2101502A1 (en) 1994-02-01
FI933391A0 (fi) 1993-07-29
PL172830B1 (pl) 1997-12-31
ES2115725T3 (es) 1998-07-01
KR940005636A (ko) 1994-03-22
EP0581552A2 (en) 1994-02-02
UA37181C2 (ru) 2001-05-15
CN1037683C (zh) 1998-03-11
AU4422793A (en) 1994-02-03
ATE165360T1 (de) 1998-05-15
ZA935529B (en) 1994-02-24
PH30109A (en) 1996-12-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2118959C1 (ru) ГИДРОХЛОРИД 7β-[(Z)-2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-ГИДРОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО]-3-(1,2,3-ТРИАЗОЛ-4-ИЛ)-ТИОМЕТИЛТИО-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЕГО КРИСТАЛЛОГИДРАТ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ
US4935507A (en) Crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer)
DE2727753C2 (ru)
FI71157B (fi) Foerfarande foer framstaellning av (6r,7r)-7-/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)-acetamido/-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat-pentahydrat
CS207646B2 (en) Method of making the crystallic hydrated form of the sodium salt of the oximine derivative of the 7-aminothiazolylacetamidocephalosporan acid
JPWO2002046175A1 (ja) アミノチアゾール誘導体の無水物の製造方法
FI65069C (fi) Foerfarande foer framstaellning av kristallvattenfri ny-kristallin form av natrium-7-(d-alfa-formyloxi-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat
DD139857A5 (de) Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten
EP0547646B1 (en) Crystalline form of a cephalosporin antibiotic
BG60439B2 (bg) Твърда цефалоспоринова сол
US4943632A (en) Ceftazidime dihydrochloride formic acid solvates
EP0553792B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Ceftriaxon-dinatriumsalzhemiheptahydrat
JP2575590B2 (ja) トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法
US5068322A (en) Crystalline cephalosporin compounds
CA1185598A (en) 7-¬(carboxymethoxyimino)-1h-pyrazol-3-yl-acetyl| amino-3-desacetoxy-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl- thio) cephalosporanic acid
EP0638573A1 (en) Crystalline hydrates of cephalosporin and process for preparation thereof
DE3788279T2 (de) Kristalline cephalosporinzusammensetzungen, verfahren und zwischenprodukte für ihre herstellung.
KR960011778B1 (ko) 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법
US5589593A (en) Crystalline form of a cephalosporin antibiotic
FI72123C (fi) 7-/d(-)- -(4-etyl-2,3-dioxo-1 -piperazinkarboxiamido)- -(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl -1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/- 3-cefem-4-karboxylsyrans n,n-dimetylacetamidaddukt och foerfarande foer framstaellning av denna.
JPH10152491A (ja) 結晶性カルバペネム化合物
EP0098615B1 (en) 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same
DE3444367A1 (de) Kristallines chlorcefadroxil-monohydrat, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltendes, pharmazeutisches mittel
SI9200001A (sl) Postopek za pripravo ceftriaksona v obliki dinatrijeve soli hemiheptahidrata
JPH08113573A (ja) 結晶性カルバペネム化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20030731