RU2118959C1 - ГИДРОХЛОРИД 7β-[(Z)-2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-ГИДРОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО]-3-(1,2,3-ТРИАЗОЛ-4-ИЛ)-ТИОМЕТИЛТИО-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЕГО КРИСТАЛЛОГИДРАТ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ - Google Patents
ГИДРОХЛОРИД 7β-[(Z)-2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-ГИДРОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО]-3-(1,2,3-ТРИАЗОЛ-4-ИЛ)-ТИОМЕТИЛТИО-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЕГО КРИСТАЛЛОГИДРАТ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2118959C1 RU2118959C1 RU93047027/04A RU93047027A RU2118959C1 RU 2118959 C1 RU2118959 C1 RU 2118959C1 RU 93047027/04 A RU93047027/04 A RU 93047027/04A RU 93047027 A RU93047027 A RU 93047027A RU 2118959 C1 RU2118959 C1 RU 2118959C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hydrochloride
- water
- crystalline
- thiazolyl
- thiomethylthio
- Prior art date
Links
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 126
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title abstract description 38
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- -1 2-amino-4-thiazolyl Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- 125000001359 1,2,3-triazol-4-yl group Chemical group [H]N1N=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 27
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004434 industrial solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- SHWXDEZMFCXAKD-UHFFFAOYSA-N s-(2h-triazol-4-ylsulfanylmethyl) ethanethioate Chemical compound CC(=O)SCSC1=CNN=N1 SHWXDEZMFCXAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Предложены гидрохлорид 7β-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетамидо] -3-(1,2,3-триазол-4-ил)-тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты и его кристаллогидраты, которые обладают сильной антибиотической активностью и фармацевтической устойчивостью, и, т.о., пригодны в качестве активных ингредиентов клинически пригодных композиций антибиотиков, а также способы их получения. 4 с. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил.
Description
Изобретение относится к новым производным триазолилтиометилтиоцефалоспорина, полезным в качестве активного антибиотического агента. Конкретно к гидрохлориду 7β - [(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетамидо] -3- (1,2,3-триазол-4-ил)-тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты и его кристаллогидрату, которые обладают сильной антибиотической активностью и низкой токсичностью и, кроме того, фармацевтически стабильны.
Авторы настоящего изобретения разработали эффективные при оральном применении производные цефалоспорина, содержащие в положении-3 цефемовых ядер тиоалкилтио боковую цепь, замещенную гетероциклической группой (см. заявку US N 07/729.413 от 12.07.91 и EP N 0.467.647 A 2). Среди этих антибиотических соединений соединение, содержащее тиоалкилтио боковую цепь, замещенную 1,2,3-триазолильнойгруппой,тоесть7β -[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетамидо] -3-(1,2,3- триазол-4-ил)тиометил-тио-3-цефем-4-карбоновая кислота (здесь и далее обозначенная как S-1090), которое было получено в виде бледно-желтого порошка, проявляет замечательно сильную антибактериальную активность. S-1090 представлен следующей формулой:
S-1090, однако, оказался недостаточно устойчив для введения его в лечебные композиции. Неустойчивость S-1090 приписывается следующим его свойствам:
a) S-1090 обычно содержит воду, так как гигроскопично. Проблема состоит в том, что содержание воды имеет тенденцию меняться в процессе приготовления, таком как измельчение в порошок, составление композиции и т.п., что сопровождается изменением содержания активного ингредиента в фармацевтических композициях, содержащих S-1090. Это создает проблему качественного контроля и делает продукт ненадежным в отношении поддержания качества и содержания активного ингредиента.
S-1090, однако, оказался недостаточно устойчив для введения его в лечебные композиции. Неустойчивость S-1090 приписывается следующим его свойствам:
a) S-1090 обычно содержит воду, так как гигроскопично. Проблема состоит в том, что содержание воды имеет тенденцию меняться в процессе приготовления, таком как измельчение в порошок, составление композиции и т.п., что сопровождается изменением содержания активного ингредиента в фармацевтических композициях, содержащих S-1090. Это создает проблему качественного контроля и делает продукт ненадежным в отношении поддержания качества и содержания активного ингредиента.
b) S-1090, полученный обычным способом, является аморфным порошком и нерастворимым в воде в количествах, достаточных для его перекристаллизации из воды, что делает трудным удаление примесей, содержащихся в аморфном порошке S-1090.
c) Даже сухой S-1090 содержит остаточный растворитель, который трудно удалим до фармацевтически приемлемого значения.
Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для получения улучшенных с клинической точки зрения производных S-1090, которые являются фармацевтически устойчивыми и содержат незначительное количество загрязняющего растворителя, и нашли, что гидрохлорид S-1090 и его кристаллогидрат обладают желаемыми свойствами, такими как низкая токсичность, высокая растворимость в воде, фармацевтическая стабильность и высокая антибактериальная активность.
Таким образом, настоящее изобретение предлагает гидрохлорид S-1090 и его кристаллогидрат. Последний дает рентгеноструктурную дифракционную картину решетки, представленную следующей таблицей 1 и фиг. 1, и кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (фиг. 2).
Условия измерения: трубка Cu, напряжение - 40 кВ, ток - 20 мА, угол расположения образца - 0,02o.
В данных дифракции рентгеновских лучей величина 2θ меняется в зависимости от структуры кристаллической решетки и изменение интенсивности пика зависит от направления, в котором растет кристалл, и скорости кристаллизации. Хорошо известно из практики, что изменение только интенсивности не обозначает изменение структуры кристаллической решетки.
Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 изобретения устойчив в отношении удерживания связанной воды, показывая содержание воды, соответствующее 1 или 2 гидратам, в широкой области условий сушки, как показано в опытах, приведенных ниже. Обычно данный кристаллогидрат остается устойчивым подобно кристаллогидратам, показывающим долю содержания воды, соответствующую гидратному числу от около 1,1 до около 1,3. Хотя соединение может терять связанную воду и превращаться в безводную кристаллическую форму в условиях сушки при низкой влажности и/или высокой температуре, конечные безводные кристаллы, если выдерживаются в условиях повышенной влажности, быстро поглощают воду до тех пор, пока не достигается устойчивая гидратная форма, показывающая степень содержания воды, соответствующую гидратному числу от 1,2 до 1,3, или даже 1,8 при определенных условиях, даже если их поместить в обычные атмосферные условия.
Фиг. 1 изображает кривую дифракции кристаллогидрата гидрохлорида S-1090, где интенсивность представлена на ординате в расчетных единицах и величина 2θ - по оси абсцисс. Условия измерения следующие: трубка - Cu; напряжение - 40 кВ; ток - 20 мА; и угол расположения образца 0,02o.
Фиг. 2 изображает кривую дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллогидрата гидрохлорида S-1090, где тепловой поток представлен на ординате в милливаттах (mW) и температура по оси абсцисс. Фиг. 2 указывает, что поглощение тепла происходит при температурах 70-120oC, с максимумом при 105oC, что вероятно обусловлено теплотой испарения воды, содержащейся в кристаллогидрате.
Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 представляет продукт особенно полезный при клиническом применении, так как содержит только фармацевтически приемлемое количество растворителя и обладает низкой токсичностью и стабильностью качества.
Способы получения гидрохлорида S-1090 и его кристаллогидрата будут описаны детально ниже, что не означает, что этим ограничивается объем изобретения.
Исходное соединение, 7β- [(Z)-2-(2-амино-4-триазолил)-2-гидроксииминоацетамидо] -3-(1,2,3-триазол-4- ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоновая кислота, может быть получено с использованием любых известных способов, применяемых в химии цефалоспоринов, например нейтрализацией натриевой соли S-1090, как описано в созаявке US 07/729.413 (особенно в примере 7(5)).
Гидрохлорид S-1090 может быть получен, обычно, взаимодействием S-1090 с соляной кислотой. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 получают кристаллизацией S-1090 из водного раствора S-1090, подкисленного соляной кислотой согласно способу настоящего изобретения.
Предварительно полученный S-1090 любым соответствующим способом обрабатывают предпочтительно одним или более эквивалентами, более предпочтительно - количеством соляной кислоты, достаточным для доведения pH до 0,1-5 при температуре около 0-50oC, предпочтительно 5-30oC в течение 1-60 минут, предпочтительно 10-30 минут, до получения гидрохлорида S-1090.
Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 может быть получен кристаллизацией S-1090 из водного раствора или суспензии, доведенной до кислой среды соляной кислотой, предпочтительно после введения затравки сырого гидрохлорида S-1090. Кристаллизация может обычно проводиться и в присутствии более высоких концентраций соляной кислоты. В частности, pH раствора или суспензии может быть предпочтительно около 1-5, более предпочтительно от 0 до 3. Хотя кристаллизация может осуществляться из воды как из единственного растворителя, в определенных случаях смесь воды и одного или более органических растворителей может быть предпочтительной. Такие растворители, используемые в настоящем способе, могут быть выбраны из типичных промышленных растворителей, например низших спиртов, кетонов, нитрилов, эфиров и им подобных.
Кристаллизацию обычно проводят при температуре между 0 и 90oC, предпочтительно от 30 до 50oC. При этих условиях кристаллический продукт осаждается в течение от 10 минут до 20 часов, предпочтительно от 1 до 6 часов, хотя время, необходимое для полного осаждения, меняется в зависимости от состава растворителя.
Конечный гидрохлорид S-1090 или его кристаллогидрат могут сушиться с использованием обычных условий, таких как повышенная, комнатная или пониженная температура; повышенное, атмосферное или пониженное давление; усиленная продувка воздухом, при этом воздух возможно нагревается; использование осушающего агента для удаления влаги. Необходимо отметить, что в случае кристаллогидратного продукта должны быть выбраны соответствующие условия для сушки, для того чтобы продукт не терял молекулу воды. Как отмечалось выше, безводный гидрохлорид S-1090 может превращаться в кристаллогидратный продукт через повторное поглощение воды, т.е. помещением его в соответствующие условия повышенной влажности, например, при температуре между 10-30oC и влажности между 50-90% на период, достаточный для повторной адсорбции воды.
Конечный гидрохлрорид S-1090 или кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 удерживает связанную воду при различных условиях, как показано в таблице 2 ниже, что указывает на то, что производные S-1090 изобретения достаточно устойчивы для использования в фармацевтических композициях и придают надежное качество конечному продукту.
Гидрохлорид S-1090 или его кристаллогидрат, если вводятся для лечения, могут превращаться в ту же активную форму, как и исходный S-1090 in vivo, и проявляют сильную антибактериальную активность, как продемонстрировано экспериментально в патенте US 07/729.413. Таким образом, в тестах in vitro S-1090 обеспечивает эффективное влияние на грамположительные бактерии, например Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, так же как на грамотрицательные бактерии, например Escherichia coli, Enterobacter cloacar, Pceudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Serratia marcescens, Haemophilus influenzae, Klebsiella pheumoniae и Morgania morganii.
S-1090 особенно эффективен в отношении грамотрицательных бактерий, если оценивать по Escherichia coli 7437 и Enterobacter cloacae SR 233.
Следующие примеры предназначены для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения, которое не ограничивается ими.
Все кристаллогидраты гидрохлорида S-1090, полученные в следующих примерах, показывают одну и ту же рентгеновскую картину дифракции и кривые дифференциальной сканирующей калориметрии, как они показаны на фиг. 1 и 2 соответственно, на основании той же самой кристаллической структуры.
Приготовление. 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-тиазолил)-2- тритилоксииминоацетамидо] -3-(1,2,3-триазол-4-ил)-тиометилтио-3- цефем-4-карбоксилат дифенилметиловый эфир.
К раствору 4-ацетилтиометилтио-1,2,3-триазола (11,50 г, 61 ммоля в диметилформамиде - 300 мл) добавляют по каплям раствор метоксида натрия (1,28н., 94 мл) в метаноле при -60oC... -50oC. После перемешивания в течение 20 минут раствор дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4- тиазолил)-2-тритилоксииминоацетамидо]-3-метансульфонилокси-3-цефем- 4-карбоновой кислоты (48,55 г, 50 ммолей) в диметилформамиде (190 мл) добавляют по каплям к смеси в течение 7 минут при той же температуре. Через 50 минут реакционную смесь разбавляют уксусной кислотой (10 мл) и водой (2 л) и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из толуола и перекристаллизовывают из смеси этилацетат - толуол с получением дифенилметилового эфира 7β-[(Z)-2-(2-трет-бутоксикарбониламино-4-тиазолил)-2-тритилоксиимино -ацетамидо] -3-(1,2,3-триазол-4-ил)-тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде бесцветных кристаллов (29,14 г), выход 57%, т.пл. 190-200oC (с разложением).
ЯМР δ (CDCl3 -CD3OD) м.д.: 1,53 (с, 9H), 3,45, 3,63 (АБ кв. J = 17,2 Гц, 2H), 4,12, 4,15 (АБ кв. J=14,2 Гц, 2H), 5,08 (д, J=5 Гц, 1H), 5,88 (д, J=5 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 7,08 (с, 1H), 7,2-7,5 (м, 25H), 7,60 (с, 1H).
ИК ν (KB r) см-1: 3390, 3210, 1800, 1725, 1688, 1555, 1495, 1449, 1375, 1275, 1245, 1225, 1155.
Пример 1. Гидрохлорид S-1090.
1) Гидрохлорид S-1090.
Дифенилметиловый эфир 7β-[(Z)-2-(2-третбутоксикарбониламино-4- тиазолил)-2-тритилоксииминоацетамидо] -3-(1,2,3-триазол-4- ил)тиометилтио-3-цефем-4-карбоксилата (26,0 г) суспендируют в смеси 270 мл дихлорметана и 51 мл анизола. К суспензии по каплям добавляют раствор 17,0 г хлористого алюминия в 60 мл анизола при 0-5oC при перемешивании и смесь перемешивают в течение 1 часа и 50 минут. Реакционную смесь, содержащую конечный S-1090, выливают в смесь 220 мл метанола и 114 мл воды и 29,8 г 36% соляной кислоты при 0-15oC при перемешивании. Водный слой, содержащий конечный гидрохлорид S-1090, собирают и дважды промывают 100 мл дихлорметана. В раствор помещают в виде затравки 30 мг кристаллов сырого гидрохлорида S-1090, перемешивают в течение 1,5 часа при 20-28oC и концентрируют при пониженном давлении до 150 мл. Полученный кристаллический осадок собирают, промывают 260 мл воды с получением 24,5 г S-1090.
2) Гидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 в том виде, как он получен в 1) выше, суспендируют в 228 мл воды, к которой по каплям добавляют 46 г 4% водного раствора гидроокиси натрия до получения раствора. Раствор обрабатывают 1,5 г активированного угля. Смесь фильтруют и осадок промывают 20 мл воды. Фильтрат и промывные фракции, содержащие натриевую соль S-1090, объединяют и доводят до pH 2 добавлением по каплям 4н. HCl при 5-10oC при перемешивании. В кислый раствор помещают затравку 50 мг кристаллов и смесь доводят до pH 1 добавлением по каплям 4н. HCl в течение 6 часов (общее количество добавленной 4н. HCl равно 63 г). Если смесь перемешивают в течение 16 часов при 60oC и охлаждают до 0oC, то осаждается кристаллический продукт, который собирают фильтрованием, промывают 160 мл воды и сушат с получением 11.0 г гидрата гидрохлорида S-1090 в виде светло-коричневого порошка. Т.пл. 177,6-181,0oC (с разложением). Процесс сушки проводят в аппарате с ожиженным слоем (305p FBD 68 л) в течение 2 часов, используя следующие условия: температура воздуха 20oC и скорость воздушного потока 1200 см3/мин.
Пример 2. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (10,7 г) в том виде, как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в 128 мл воды и 20 мл 1н. водного раствора гидроокиси натрия и полученный раствор доводят до pH 4 соляной кислотой. Затем доводят раствор до pH 0,5 добавлением 5% соляной кислоты в течение 1 часа. Если смесь перемешивают в течение 1-5 часов при 40oC и охлаждают до 5-10oC, осаждается кристаллический продукт. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают 70 мл воды и сушат с получением 5,0 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка. Процесс сушки проводят в течение 5 часов согласно способу, описанному в примере 1, используя следующие условия: температура воздуха 30oC и скорость потока воздуха 400 см3/мин.
Пример 3. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (51 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в 200 мл воды и 72 мл 1н. водного раствора гидроокиси натрия при охлаждении льдом до получения водного раствора с pH 6,1. Раствор обрабатывают активированным углем и осадок отделяют фильтрованием и промывают 200 мл воды. Фильтрат и промывные части объединяют и добавляют 400 мл 6н. HCl и 50 мг кристаллов в виде затравки. Если раствор перемешивают при 0oC, то осаждается кристаллический продукт. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 16,7 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка. Процесс сушки проводят в течение 1 часа согласно способу описанному в примере 1, используя следующие условия: температура воздуха 40oC и скорость потока воздуха 1200 см3/мин.
Пример 4. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (25,8 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в 190 мл воды и 46 г 4% водного раствора гидроокиси натрия. Раствор доводят до pH 4 добавкой 3,1 г 20% соляной кислоты и выливают в избыток смеси 148 мл 36% соляной кислоты и 128 мл воды при перемешивании при 40oC в течение 40 минут, добавляя в это время затравку кристаллов через 10 минут после того, как раствор вылили в смесь. Осадок собирают фильтрованием, промывают 130 мл воды и сушат с получением 11,0 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090. Т.пл. 178,1-181,2oC (с разложением).
Пример 5. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Натриевую соль S-1090 (28,7 г), как она получена в примере 1 (2) выше, растворяют в 296 мл воды. Раствор доводят до pH 5 добавлением по каплям 4н. HCl при 5 - 10oC при перемешивании. Раствор выливают в смесь 164 г 36% соляной кислоты и 284 мл воды за один прием при перемешивании при 15oC. В раствор помещают в виде затравки кристаллы 50 мг и осадок собирают фильтрованием, промывают 145 мл воды и сушат с получением 12,2 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.
Пример 6. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Натриевую соль S-1090 (15,2 г), как она получена в примере 1 (2) выше, растворяют в 157 мл воды. К раствору добавляют 36% соляную кислоту до получения водного раствора с pH 2. Раствор выливают в смесь 187 г 36% соляной кислоты и 50 мл воды в течение 4 минут при охлаждении льдом. Если раствору позволяют оставаться в течение 1 часа при охлаждении льдом, осаждается кристаллический продукт, который собирают фильтрованием, промывают 75 мл воды и сушат с получением 6,6 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического продукта.
Пример 7. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 20 мл метанола, 4 мл воды и 0,3 мл 6н. HCl. В раствор помещают затравку кристаллов 10 мг и концентрируют при пониженном давлении до получения 32 г вещества по весу. Кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 3,0 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.
Пример 8. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в 15 мл метанола. Раствор по каплям добавляют к 100 мл 1н. соляной кислоты при 40oC. Кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 4,6 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.
Пример 9. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (8 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 130 мл этанола, 50 мл воды и 4 мл 6н. HCl. В раствор помещают в качестве затравки 10 мг кристаллов и концентрируют при пониженном давлении до 105 г по весу. Кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 5,9 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.
Пример 10. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в 100 мл смеси этанол вода (1:1). Раствор по каплям добавляют к 100 мл 1н. соляной кислоты при 40oC. Кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 4,5 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.
Пример 11. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 20 мл метанола и 0,2 мл 6н. HCl. Раствор концентрируют при пониженном давлении с получением 10,5 г вещества по весу. К остатку добавляют 5 мл этанола и 10 мг кристаллов в качестве затравки. Кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 2,5 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.
Пример 12. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 30 мл метанола, 30 мл изопропанола и 0,5 мл 6н. HCl. К раствору в качестве затравки добавляют 10 мг кристаллов и полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 1,9 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.
Пример 13. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 160 мл ацетона, 36 мл воды и 10 мл 3н. HCl. К раствору добавляют в качестве затравки 10 мг кристаллов и концентрируют при пониженном давлении с получением 85 г продукта по весу. Полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 0,9 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.
Пример 14. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (5 г), полученный как указано в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 20 мл метанола, 80 мл метилэтилкетона и 2 мл 6н. HCl. После добавления в качестве затравки 10 мг кристаллов раствор концентрируют при пониженном давлении с получением 62 г по весу продукта. К остатку добавляют 4 мл метанола и в качестве затравки 10 мг кристаллов. Полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 4,4 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.
Пример 15. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 20 мл метанола, 30 мл ацетонитрила и 0,5 мл 6н. соляной кислоты. После добавления в качестве затравки 10 мг кристаллов раствор концентрируют при пониженном давлении с получением 40 г продукта по весу. Полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 2,0 г кристаллогидрата гидрохлорида в виде белого кристаллического порошка.
Пример 16. Кристаллогидрат гидрохлорида S-1090.
Гидрохлорид S-1090 (5 г), как он получен в примере 1 (1) выше, растворяют в смеси 20 мл метанола, 20 мл этилацетата и 0,5 мл 6н. соляной кислоты. После добавления в качестве затравки 10 мг кристаллов раствор концентрируют при пониженном давлении до получения 30 г по весу продукта. Полученный кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат с получением 3,5 г кристаллогидрата гидрохлорида S-1090 в виде белого кристаллического порошка.
Эксперимент. Стабильность гидрохлорида S-1090 и его кристаллогидрата.
Стабильность гидрохлорида S-1090 и его кристаллогидрата, как они получены в примерах, оценивали с помощью ускоренного теста на стабильность при условиях повышенной температуры, влажности и освещенности. Таким образом, свободный амин S-1090, гидрохлорид S-1090 и кристаллогидрат гидрохлорида S-1090 помещали в условия, как указано в таблице 2 ниже, и изменение титра и окраски оценивали через 0,5 и 1 месяц от начала испытания. Результаты показаны в таблице 2, в которой титр выражается % титра, остающегося через 0,5 и 1 месяц от начала испытаний.
Как видно из таблицы 2, гидрохлорид S-1090 и его кристаллогидрат по сравнению со свободным амином S-1090 обладают улучшенной стабильностью в отношении точного титра (%) и окрашивания, показывающих, что производные S-1090 настоящего изобретения обладают фармацевтической устойчивостью, загрязнены только небольшим количеством растворителя и полезны для получения клинических эффективных композиций. Эти характеристики являются значительными для медицины, где следует избегать загрязнения лекарств.
Claims (6)
1. Гидрохлорид 7β-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетамидо] -3-(1,2,3- триазол-4-ил)-тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты.
2. Кристаллогидрат гидрохлорида 7β-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетамидо] -3-(1,2,3- триазол-4-ил)-тиометилтио-3-цефем-4-карбоновой кислоты, имеющий следующую рентгеновскую картину дифракции, приведенной на с.301, при следующих условиях измерения: трубка - Cu, напряжение - 40 кВ, ток - 20 мА, угол расположения образца 0,02o.
3. Соединение по п.2, которое содержит воду в количестве, соответствующем гидратному числу, равному 1 или 2.
4. Способ получения соединения по п.1, отличающийся тем, что 7β-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетамидо] -3-(1,2,3- триазол-4-ил)-тиометилтио-3-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с соляной кислотой.
5. Способ получения соединения по п. 2, отличающийся тем, что 7β-[(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-гидроксииминоацетамидо] -3-(1,2,3- триазол-4-ил)-тиометилтио-3-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают кристаллизации из водного раствора соляной кислоты.
6. Способ по п.5, отличающийся тем, что pH указанного водного раствора соляной кислоты находится между 1 и 5.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP204965/92 | 1992-07-31 | ||
| JP204965 | 1992-07-31 | ||
| JP20496592 | 1992-07-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU93047027A RU93047027A (ru) | 1996-02-27 |
| RU2118959C1 true RU2118959C1 (ru) | 1998-09-20 |
Family
ID=16499234
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU93047027/04A RU2118959C1 (ru) | 1992-07-31 | 1993-07-30 | ГИДРОХЛОРИД 7β-[(Z)-2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-ГИДРОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО]-3-(1,2,3-ТРИАЗОЛ-4-ИЛ)-ТИОМЕТИЛТИО-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЕГО КРИСТАЛЛОГИДРАТ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5407929A (ru) |
| EP (1) | EP0581552B1 (ru) |
| KR (1) | KR100245938B1 (ru) |
| CN (1) | CN1037683C (ru) |
| AT (1) | ATE165360T1 (ru) |
| AU (1) | AU657866B2 (ru) |
| BR (1) | BR9303235A (ru) |
| CA (1) | CA2101502A1 (ru) |
| DE (1) | DE69318077T2 (ru) |
| ES (1) | ES2115725T3 (ru) |
| FI (1) | FI933391A (ru) |
| GR (1) | GR3026699T3 (ru) |
| HU (1) | HU219637B (ru) |
| IL (1) | IL106516A (ru) |
| MX (1) | MX9304611A (ru) |
| NO (1) | NO303734B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ248285A (ru) |
| PH (1) | PH30109A (ru) |
| PL (2) | PL172835B1 (ru) |
| RU (1) | RU2118959C1 (ru) |
| TW (1) | TW307769B (ru) |
| UA (1) | UA37181C2 (ru) |
| ZA (1) | ZA935529B (ru) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2444772T3 (es) * | 2001-02-24 | 2014-02-26 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Derivados de xantina, su preparación y uso como medicamentos |
| AT413282B (de) * | 2002-02-01 | 2006-01-15 | Sandoz Ag | Kristalline salze der 7-(((5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) (fluoromethoxy-imino)acetyl)amino)-3- ((imino-1-piperazinylmethyl) |
| KR20030076759A (ko) * | 2002-03-21 | 2003-09-29 | 주식회사 엘지생명과학 | 신규 세팔로스포린 화합물 및 그의 제조 방법 |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US6727277B1 (en) | 2002-11-12 | 2004-04-27 | Kansas State University Research Foundation | Compounds affecting cholesterol absorption |
| DE202004021379U1 (de) | 2003-02-12 | 2008-02-21 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Kristalline Formen von Pitivastatin Calcium |
| AU2004224181B2 (en) | 2003-03-27 | 2011-06-02 | Basilea Pharmaceutica Ag | Cephalosporin in crystalline form |
| US7501426B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| UA97244C2 (en) | 2006-05-04 | 2012-01-25 | Берингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Polymorphs of 1-((4-methyfquinazolin-2-yl)methyl)-3-methyl-7- (2-butyn-1-yl)-8-(3-(r)-aminopiperidin-l-yl)xanthine |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| ES2733348T3 (es) * | 2007-08-17 | 2019-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de purina para uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con FAP |
| PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
| KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| KR101657960B1 (ko) * | 2008-08-15 | 2016-09-20 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Ｆａｂ-관련 질환의 치료에 사용하기 위한 푸린 유도체 |
| AU2009290911A1 (en) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| CN102256976A (zh) | 2008-12-23 | 2011-11-23 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 有机化合物的盐形式 |
| TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
| KR20190071840A (ko) | 2009-11-27 | 2019-06-24 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료 |
| ES2935300T3 (es) | 2010-05-05 | 2023-03-03 | Boehringer Ingelheim Int | Combiterapia |
| CN106975074A (zh) | 2010-06-24 | 2017-07-25 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 糖尿病治疗 |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| US8883800B2 (en) | 2011-07-15 | 2014-11-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| JP6615109B2 (ja) | 2014-02-28 | 2019-12-04 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｄｐｐ−４阻害薬の医学的使用 |
| EP3468562A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations of linagliptin and metformin |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE65926B1 (en) * | 1990-07-19 | 1995-11-29 | Shionogi & Co | Thioalkylthio cephalosporin derivatives |
-
1993
- 1993-07-26 ES ES93305864T patent/ES2115725T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-26 AT AT93305864T patent/ATE165360T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-26 TW TW082105942A patent/TW307769B/zh active
- 1993-07-26 DE DE69318077T patent/DE69318077T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-26 EP EP93305864A patent/EP0581552B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-27 US US08/097,205 patent/US5407929A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-27 UA UA93003172A patent/UA37181C2/ru unknown
- 1993-07-28 IL IL106516A patent/IL106516A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-07-28 HU HU9302194A patent/HU219637B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-07-28 AU AU44227/93A patent/AU657866B2/en not_active Ceased
- 1993-07-28 CA CA002101502A patent/CA2101502A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-29 PH PH46601A patent/PH30109A/en unknown
- 1993-07-29 PL PL93299870A patent/PL172835B1/pl unknown
- 1993-07-29 FI FI933391A patent/FI933391A/fi unknown
- 1993-07-29 NZ NZ24828593A patent/NZ248285A/en unknown
- 1993-07-29 PL PL93317972A patent/PL172830B1/pl unknown
- 1993-07-30 MX MX9304611A patent/MX9304611A/es unknown
- 1993-07-30 NO NO932745A patent/NO303734B1/no unknown
- 1993-07-30 KR KR1019930014742A patent/KR100245938B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-07-30 RU RU93047027/04A patent/RU2118959C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-07-30 ZA ZA935529A patent/ZA935529B/xx unknown
- 1993-07-30 BR BR9303235A patent/BR9303235A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-31 CN CN93117437A patent/CN1037683C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-23 GR GR980400753T patent/GR3026699T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2118959C1 (ru) | ГИДРОХЛОРИД 7β-[(Z)-2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-ГИДРОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО]-3-(1,2,3-ТРИАЗОЛ-4-ИЛ)-ТИОМЕТИЛТИО-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЕГО КРИСТАЛЛОГИДРАТ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| US4935507A (en) | Crystalline 7-(2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido)-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) | |
| DE2727753C2 (ru) | ||
| FI71157B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av (6r,7r)-7-/(z)-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-karboxiprop-2-oxiimino)-acetamido/-3-(1-pyridiniummetyl)cef-3-em-4-karboxylat-pentahydrat | |
| CS207646B2 (en) | Method of making the crystallic hydrated form of the sodium salt of the oximine derivative of the 7-aminothiazolylacetamidocephalosporan acid | |
| JPWO2002046175A1 (ja) | アミノチアゾール誘導体の無水物の製造方法 | |
| FI65069C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av kristallvattenfri ny-kristallin form av natrium-7-(d-alfa-formyloxi-alfa-fenylacetamido)-3-(1-metyl-1h-tetrazol-5-yltiometyl)-3-cefem-4-karboxylat | |
| BG60439B2 (bg) | Твърда цефалоспоринова сол | |
| AU2006300882B2 (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
| DD139857A5 (de) | Verfahren zur herstellung von cephalosporinderivaten | |
| EP0547646B1 (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
| US4943632A (en) | Ceftazidime dihydrochloride formic acid solvates | |
| EP0553792B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Ceftriaxon-dinatriumsalzhemiheptahydrat | |
| JP2575590B2 (ja) | トリアゾリルチオメチルチオセファロスポリン塩酸塩およびその水和物結晶ならびにそれらの製法 | |
| HU205936B (en) | Process for producing cephalosporing derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1185598A (en) | 7-¬(carboxymethoxyimino)-1h-pyrazol-3-yl-acetyl| amino-3-desacetoxy-3-(1-methyl-1h-tetrazol-5-yl- thio) cephalosporanic acid | |
| EP0638573A1 (en) | Crystalline hydrates of cephalosporin and process for preparation thereof | |
| US5068322A (en) | Crystalline cephalosporin compounds | |
| KR960011778B1 (ko) | 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| DE3788279T2 (de) | Kristalline cephalosporinzusammensetzungen, verfahren und zwischenprodukte für ihre herstellung. | |
| US5589593A (en) | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic | |
| FI72123C (fi) | 7-/d(-)- -(4-etyl-2,3-dioxo-1 -piperazinkarboxiamido)- -(4-hydroxifenyl)acetamido/-3-/5-(1-metyl -1,2,3,4-tetrazolyl)tiometyl/- 3-cefem-4-karboxylsyrans n,n-dimetylacetamidaddukt och foerfarande foer framstaellning av denna. | |
| DE3444367C2 (ru) | ||
| JPH10152491A (ja) | 結晶性カルバペネム化合物 | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20030731 |