BG60439B2 - Твърда цефалоспоринова сол - Google Patents
Твърда цефалоспоринова сол Download PDFInfo
- Publication number
- BG60439B2 BG60439B2 BG098463A BG9846394A BG60439B2 BG 60439 B2 BG60439 B2 BG 60439B2 BG 098463 A BG098463 A BG 098463A BG 9846394 A BG9846394 A BG 9846394A BG 60439 B2 BG60439 B2 BG 60439B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- formula
- crystals
- water
- compound
- product
- Prior art date
Links
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 92
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 55
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims description 9
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims description 9
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 64
- 239000000047 product Substances 0.000 description 54
- -1 alkaline earth metal salt Chemical class 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 19
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 14
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 12
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 8
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 4
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 4
- ODDAWJGQWOGBCX-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(dimethylazaniumyl)ethyl]tetrazole-5-thiolate Chemical compound CN(C)CCN1N=NN=C1S ODDAWJGQWOGBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710134784 Agnoprotein Proteins 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 3
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 3
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 2
- CIFZTJFBDLIEOW-JLOHTSLTSA-N (6r)-3-(acetyloxymethyl)-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1([C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)NC(=O)CC1=CSC(N)=N1 CIFZTJFBDLIEOW-JLOHTSLTSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMALJRSNVUBAI-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-4-imine Chemical compound N=C1CSC=N1 MYMALJRSNVUBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHVQVCBPLNREW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-oxobutanoyl chloride Chemical compound ClCC(=O)CC(Cl)=O WSHVQVCBPLNREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 231100000369 acute toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001479 atomic absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N butanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)CCC(Cl)=O IRXBNHGNHKNOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 150000004691 decahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- JVXJUBFIDOXFDY-UHFFFAOYSA-N dihydrate dihydrobromide Chemical compound O.O.Br.Br JVXJUBFIDOXFDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGSYWZJNFXZTKV-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(tetrazol-1-yl)ethanamine Chemical compound CN(C)CCN1C=NN=N1 JGSYWZJNFXZTKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical class [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- XNNKOVGFHZTMCJ-UHFFFAOYSA-M sodium;bromide;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Br-] XNNKOVGFHZTMCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003549 thiazolines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до цефалоспоринови производни в твърдо състояние с формула в която х е хлор или бром и n е число от 0 до 6, и до метод за получаване на производните, които се пречистват по-лесно и имат подобрена стабилност. 12 претенции
Description
Изобретението се отнася до цефалоспоринови производни в твърдо състояние с формула:
. анх вн2е (в която X е хлор или бром; η е число от 0 до 6) и метод за получаване на тези производни.
Известно е, че съединението с формула
II има отлична антибиотична активност (DE. 2461478). Един от недостатъците на съединението (II) е, че неговото пречистване е много затруднено поради присъствието на две базични групи, по-точно на иминотиазолинова и диметиламинова групи, и на една карбоксилна група в молекулата и неговата значителна разтворимост във вода. Друг недостатък е незадоволителната му способност за дълго съхранение, поради нестабилността му под форма на свободна киселина (амфотерен йон) или под форма на сол с бази.
При проучванията за преодоляване на тези недостатъци се установи, че може да се получи цефалоспориново производно (I) във вид на твърдо вещество при взаимодействие на посоченото съединение (II) или негова сол с най-малко 2 молни еквивалента киселина с формула НХ (където символите имат същите значения като посочените), в присъствие на вода, ако е необходимо и отделяне на получения твърд продукт. Полученото по този начин съединение (I) показва значителна стабилност при съхранение и може да бъде получено в кристална форма, така че онечистванията, които се отстраняват трудно чрез обичайните методи на пречистване, могат да бъдат напълно отстранени. Настоящото изобретение се основава на посочените открития.
Съединението с формула (I) включва не повече от 6 молекули вода. Съществуват шест различни хидрата, от моно- до хексахидрат, а също има случаи, в които по-малко от една молекула вода се абсорбира и/или включва, в зависимост от условията на получаването, но даже и в тези случаи съединението може да бъде получено и изолирано във вид на кристали. Тъй като анхидридите са аморфни или под формата на кристален прах, те могат да съдържат по-малко от един мол абсорбирана и/или включена вода. Обикновено, съединение (I), в което водното съдържание, определено по метода на Карл Фишер, е повече от 1%, показва кристална форма при рентгенов дифракционен анализ на прахообразна проба; и поляризационно микроскопско наблюдение на съединение с формула I, водното съдържание на което е повече от около 0,3%, се установява също, че съединението е в кристална форма. Съединение с формула I може също да бъде изолирано в аморфно състояние, което се установява също чрез изследване на прахообразна проба с рентгенов дифракционен анализ, както и с поляризационен микроскопски анализ. Тези продукти също влизат в обхвата на настоящето изобретение. От гледна точка на стабилността и чистотата на продукта предпочитаните значения на η са в граници 0,1 S η < 4 и особено предпочитани са значенията в граници 1S η 2, в които случаи съединение с формула I е в кристална форма. От търговска гледна точка най-желано е съединението с формула I, в което η има стойности около 1 или около 2. Съединението с формула I може също да съдържа малки количества от реакционния разтворител, като метанол, етанол, пропанол или ацетон, така че и тези съединения, в които е включен разтворител също влизат в обхвата на съединенията с формула I.
Съединението с формула I може да бъде получено по познатите за получаване на подобни съединения методи. Това означава, че съединението (I) може да се получи при взаимодействие на изходното съединение с формула II или на негови соли с най-малко 2 молекулни еквивалента от киселина с формула НХ, в която X има посоченото значение, в присъствие на вода, ако това е необходимо, след което полученото твърдо вещество се отделя. Като изходен материал с формула II може да се използва например: (1) реакционната смес, в която съединението (II) е било синтезирано, (2) разтвор, получен след отстраняване на голяма част от онечистванията от реакционната смес, (3) прахообразен продукт, получен при смесване на разтвора от вариант (2) с разтворител, в който съединението (И) е само частично разтворимо, и (4) прахообразен продукт, получен при концентриране до сухо или чрез лиофилизиране на разтвора, получен в (2). Изходното съединение (11) може да бъде подложено на това взаимодействие в свободна форма (като амфотерен йон) или под формата на сол с алкален или с алкалоземен метал, като натрий, калий, литий, или с органичен амин, като триетиламин, ди-п-бутиламин или дициклохексиламин. Киселината с формула НХ е за предпочитане хлороводородна или бромоводородна киселина, която може да бъде получена и като страничен продукт при получаването на изходното съединение с формула II. Използваната киселина обикновено е в количество в граници от 2 от 10 молекулни еквивалента и за предпочитане е в количество от 2 до 6 еквивалента. Когато се използва киселина в количество, по-малко от 2 мола за мол от изходното съединение с формула II, има известни трудности за получаването на хомогенни кристали, докато непропорционално голям излишък от киселината може да предизвика разлагане на изходното съединение с формула (II). Като се имат предвид условията за провеждане на метода по полек начин, добивите, ефективността на пречистване и т.н., реакцията обикновено се провежда в присъствие на вода или на органичен разтворител, или на смес от вода и органичен разтворител. Подходящ за използване при провеждане на взаимодействието може да бъде един от следните органични разтворители: (1) разтворител, в който съединението с формула 1 е само ограничено разтворимо и който е разтворим във вода, като например етанол, ппропанол, изопропанол, бутанол, изобутанол, ацетон, метилетилкетон, ацетонитрил, тетрахидрофуран, диоксан или други подобни; (2) смес от разтворител, като тези, посочени във вариант (1) и друг разтворител, в който съединението с формула I е лесно разтворимо, който също е разтворим във вода, като например метанол, диметилсулфоксид, формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, метилцелосолв (етиленгликолмонометилетер) и други подобни; или (3) смес от разтворител, както е описан във вариант (1) или смес, каквато е описана във вариант (2) по-горе с разтворител, в който очакваното да се получи съединение с формула I е само ограничено разтворимо, и който от своя страна е трудно разтворим във вода, като например етилацетат, етер, дихлорметан, хлоро форм или други подобни. Специално предпочетени са смеси от вода с ацетон, етанол, ппропанол, изопропанол, метилетилкетон, тетрахидрофуран, и т.н. Реакцията обикновено се провежда при температура от -10 до 40°С, за предпочитане при 0° до 30°С. При температура, по-ниска от -10°С, кристалите нарастват много бавно, докато температура над 40°С е неблагоприятна, поради разлагане на изходното съединение с формула II. Времето за протичане на реакцията е в зависимост от чистотата на изходното съединение с формула II и от вида на онечистванията, които то съдържа. Когато се използва изходно съединение (II) с чистота, по-висока от 80%, пречистено по познатите методи на пречистване, като например чрез адсорбционна колонна хроматография, реакцията се провежда в продължение на 30 мин до 24 ч, за предпочитане от 30 мин до 4 ч. Продуктът на реакцията се изолира например чрез филтриране, центрофугиране или лиофилизация. Когато в изолираното съединение с формула I има включен органичен разтворител, то това съединение може да се използва във вида , в който е получено, при положение, че включеният органичен разтворител не вреди на неговите свойства, като например на стабилността му при съхранение или на неговото използване.
Следват предпочитани начини за осъществяване на изобретението:
(A) Съединението с формула II се разтваря в някой от разтворителите, както е описано, след което се прибавя изчислено количество от съединението НХ (където X има посочените по-горе значения). Полученият продукт се лиофилизира. Лиофилизатът се суши при понижено налягане в присъствие на дехидриращо средство, например като силикагел, фосфорен анхидрид или други подобни, при което се получава анхидрат на съединение с формула (I).
(B) Съединение с формула II или негова сол се разтваря във вода или в смес от вода и един от посочените хидрофилни органични разтворители, след което се прибавя съединението НХ. След като реакцията протече напълно, към получения разтвор се прибавя постепенно органичен разтворител, в който целевото съединение с формула 1 е ограничено разтворимо, докато разтворът започне да помътнява. Разтворът се оставя да стои от един до няколко часа, след което постепенно се прибавя органичен разтворител, в който съединението (I) е ограничено разтворимо, докато спре отделянето на кристали. Получените по този начин кристали се отделят чрез филтриране или центрофугиране. Кристалите се получават в различна хидратна форма, в зависимост от условията, при които се провежда кристализацията, като температура, разтворител или време за изкристализиране, но обикновено са от три-до декахидрати. Получените хидрати понякога съдържат малки количества от органичния разтворител, в зависимост от реакционните условия, но такива органични разтворители обикновено могат да се отстранят чрез сушене при понижено налягане, ако това е необходимо. Някои видове органични разтворители обаче трудно могат да бъдат отстранени при обикновено сушене под понижено налягане, поради което в такива случаи е желателно кристалите да бъдат обработени с водна пара докато се абсорбират около 5 до 10 молни еквивалента вода за мол от анхидрата на съединение с формула I, при което органичният разтворител се отстранява. Полученият продукт, който съдържа вода, след това се държи при понижено налягане (около 0 до 20 mmHg), при което водата постепенно се отстранява, като се получават кристали на хексахидрат, пентахидрат, тетрахидрат и тогава на трихидрат в споменатия ред. Ако кристалите на получения трихидрат се оставят да стоят при понижено налягане, както е описано по-горе и в присъствието на дехидратиращо средство, като например фосфорен анхидрид, се получават кристали на дихидрат, на монохидрат и накрая дехидрат (анхидрат) в споменатия ред. В тези кристали може да се съдържа по-малко от един мол вода (абсорбирана или включена). Алтернативно, от различните видове хидрати може да бъде отстранена помалко от един мол вода, която се съдържа абсорбирана или включена, така че трябва да се има предвид, че тези хидрати могат да представляват смес от различни хидрати.
(С) Полученият лиофилизат (А) се обработва с водна пара, при което парата се абсорбира до получаване на кристали от хидрати. Когато кристалите се сушат се получават последователно хексахидрат, пентахидрат, тетрахидрат, трихидрат, дихидрат, монохидрат или дехидрат в посочения ред, които съдържат по-малко от един мол вода (която е абсорбирана или включена) в тези хидрати или дехидрати.
D) Съединение (II) или негова сол се разтваря във вода, съдържаща около 5 до 35% MX (където М означава натрий, калий или литий и X означава хлор или бром), след което се прибавя НХ. При охлаждане на разтвора съединение I започва да се утаява под формата на кристали. Получените кристали се отделят по познатите начини, като филтриране или центрофугиране. Когато кристалите се сушат се получават пентахидрат, тетрахидрат, трихидрат, дихидрат, монохидрат и дехидрат в посочения ред, които съдържат по-малко от един мол вода (абсорбирана или включена) в тези хидрати или дехидрати.
(Е) Към сместа от съединение с формула II или негова сол и органичен разтворител, в който очакваното да се получи съединение I е разтворимо, както е посочено по-горе, се прибавя безводен НХ. Получената смес се филтрира, ако това е необходимо, и филтратът се смесва с органичен разтворител от посочените, в който съединение (I) е ограничено разтворимо. Получената утайка се отделя чрез филтриране или центрофугиране и се суши при понижено налягане в присъствие на дехидратиращо средство, като силикагел, фосфорен анхидрид и или други подобни, при което се получава дехидрат на съединение с формула I. Получените кристали от съединение I съдържат 2 мола от НХ на мол от изходното съединение с формула II, което се потвърждава чрез елементен анализ и титриране или чрез друг количествен анализ. Кристалният характер на полученото съединение с формула I може да се установи при микроскопско наблюдение чрез поляризационна микроскопия или чрез рентгенов дифракционен анализ. Инфрачервеният абсорбционен спектър на продукта показва тесни остри пикове, които потвърждават кристалния характер на продукта, тъй като напълно се различават от спектрите, получаващи се от прахове в некристално състояние. Има случаи, в които данните за кристален характер не се наблюдават от рентгенограмата при изследване на прахообразния продукт чрез дифракция на рентгеновите лъчи, което се случва когато водното съдържание в кристалите на продукта е понижено при сушенето до количество, по-малко от един мол, но в тези случаи при поляризационна микроскопи» на пробата се наблюдава интерференция на цветовете, което е доказателство за наличието на кристален продукт.
Продуктите, получени по описаните ме- 5 тоди (А) и (Е), обикновено са аморфни, което се установява при изследване чрез рентгенов дифракционен анализ и при поляризационна микроскопия и имат по-ниско качество по отношение на стабилност и чистота в сравнение 10 с продуктите, получени по описаните методи (В), (С) и (D), докато между продуктите има някои, които след това са загубили кристалния си характер поради загуба на кристална вода (обикновено под 0,3%). 15
Съединенията с формула 1 съгласно изобретението могат да се използват под формата на кристали и/или под формата на некристален прахообразен продукт, получен след изсушаването на кристалите, или в някои слу- 20 чай във вид на аморфен прах. Те могат също да се използват под формата на инжекционни разтвори или като форми за орално приложение в съчетание с нетоксични алкални или алкалоземни соли, като например натриев хид- 25 роген карбонат, натриев карбонат или тринатриев фосфат, при което трябва да се подберат подходящи условия, като желаното рН, вида на йоните и тяхната концентрация. Така например, разтвор на съединението с форму- 30 ла I във воден разтвор, съдържащ стехиометрично еквивалентно количество натриев карбонат (по-нататък в описанието обозначен като разтвор “С”) може да се използва не само като средство за локална дезинфекция,напри- 35 мер за дезинфекция на хирургически инструменти, на болнични помещения, на вода за пиене и т.н., но също така за интрамускулно и интравенозно приложение при топлокръвни животни, като мишки, котки, кучета, 40 както и при човека, за лечение на инфекциозни заболявания, причинени от грамположителни бактерии (например Staphylococcus aureus) или грамотрицателни бактерии (например Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus 45 vulgaris, Proteus morganii и др.).
Когато желаното съединение с формула I се използва за дезинфекция на хирургически инструменти, водният разтвор съдържа 1 ООу (спрямо дехидрата) от съединението (I) на ми- 50 лилитър от разтвора и може да се приложи под формата на спрей за напръскване на инструментите. За третиране на инфекции в пикочния тракт, причинени от Escherichia coli при човека или при мишки, може да се приложи разтвор “С”, съдържащ от 5 до 50 mg (спрямо анхидрата) от съединението с формула I на килограм телесно тегло, като приложени ето се осъществява за предпочитане интраве нозно на три дози дневно.
Следващите примери поясняват изобретението.
Примери за антибактериалната актив ност (определена в MIC) и токсичността на съединението с формула (I) (изчислени спрямо дехидрата) са дадени по-долу:
(1) Антибактериален спектър (в ага ров разтвор)
Staphylococcus aureus FDA 209 Р 0,39 mcg/ml
Staphylococcus aureus 1840 Escherichia coli NIHJ JC-2 Escherichia coli O-l 11 Escherichia coli T-7 Kleb&bpneumniaeDr Proteus vulgaris IFO 3988 Proteus morganii IFO 3848
0,78 mcg/ml
0,2 mcg/ml
0,05 mcg/ml
1,56 mcg/ml ОЦ mrg/ni
1,56 mcg/ml
0,39 mcg/ml (2) Акутна токсичност (при мишки, ин траперитонеално)
CD,„ а 20 g/kg
Данните за акутна токсичност се отнасят до молна смес 1:1 на използваното съединение с формула I и натриев карбонат.
Трябва да се отбележи, че съединението с формула I може да се превърне в тавтомерната си форма, чрез тавтомеризация, както е показано по-долу.
ν - u ацсснп-,—
Д sJ “И*“ ° 60011 CHjCHjNtCHjJj
Направени са много изследвания, например свързани с формите на съществуване на съединения от този тип. В литературатасъществуват съобщения за тиазолиновата форма на съединението при определени условия (Acta Crystallographica 27, 326 (1971)) и за тиазоловата форма на съществуване на съединенията при други условия (Chemistry и Industry, 1966 ed., Р. 1634).
Резултатите от много изследвания водят до предположението, че съединението с формула I съгласно изобретението е стабилно в тиазолиновата форма, поради участието на водородната връзка, както е показано на следната формула:
hnUL °^σΝΗτ—Γ*Ί ΪΓ-
Y IP CH2 J—CH2S . ΪΗΧ nH2O s COOH CHjCHjN( CHjlj което определя преобладаването на тази тиазолинова форма.
Възможно е равновесието да се изтегля в другата посока в зависимост от условията, при които е поставено съединението с формула I, като например pH, полярност на разтворителя, температура и други параметри. Следователно, така както е описано тук съединението с формула I има повече връзка с неговата тиазолинова форма, макар че разбира се то може да бъде представено и по друг начин в неговата тиазолова форма.
Настоящото изобретение е пояснено с повече подробности в примерите, но примерите служат само за илюстрация и не трябва да ограничават обхвата на изобретението, като могат да се реализират различни варианти на метода, без да се излиза от идеята и обхвата на изобретението. Смолата с наименованието Амберлит е запазена марка, произведена от фирмата Rohm & Haas в САЩ. Всички температури са некоригирани и всички проценти са тегловни, с изключение на тези, които са специално определени. ЯМР-спектрите са измервани при използване на спектрометър Varian НА 100 (100 MHz) или на Т60 (60 MHz) с тетраметилсилан като вътрешен или външен стандарт и всички стойности са ppm. Символът s означава синглет, d означава дублет, t е триплет, dd е двоен дублет и m е мултиплет, а sh е рамо. Водното съдържание в следващите примери е измерено по метода на Karl Fischer.
Пример 1.
(1) Към 400 г 2-(Ь1,М-диметиламино)етиламин се прибавят 2,4 л етер и след охлаждане се прибавя на капки смес от 400 г въглероден дисулфид и 4,0 л етер при 18-23°С в продължение на 1 ч. Сместа се бърка допълнително още 1 ч при температура в същите граници и получените кристали от 2-(1Ч,М-диметиламино) етил амин-дитиокарбонова киселина се отделят чрез филтриране и се сушат. Добив 695 г, 93,3%, т.т.156-157°С.
Към получените по-горе кристали се прибавят 4,4 л вода и при разбъркване при 8-13°С се прибавя 4,32 л 1N КОН на капки в продължение на 30-40 мин. Тогава при температура 0-5°С на капки се прибавя смес от 668 г метилйодид и 6,68 л ацетон в продължение на 30-40 мин, след което сместа се бърка още 30 мин при температура в същите граници. Ацетонът се дестилира при понижено налягане и водният слой се екстрахира с две порции от 3 л и след това от 2 л етилацетат. Етилацетатните слоеве се обединяват, промиват се с 2 л наситен воден разтвор на натриев хлорид, сушат се над безводен натриев сулфат и се концентрират. Кристалният остатък се прекристализира чрез прибавяне на 500 мл п-хексан. По описания начин се получава 575 г S-метил-(2- (N,N-диметиламино)) етиламин карбодитиоат с добив 75,5 % и т.т. 61-62°С. Към 520 г от получените кристали се прибавя 1,05 л етанол, 190 г натриев азид и 2,1 л чиста вода, след което реакционната смес се кипи под обратен хладник в продължение на 3
ч. Към нея се прибавя разтвор на 52 г кристали от S-метил-(2-(Ν,Ν-диметиламино))етиламин карбодитиоат в 100 мл етанол и сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 1 ч.След охлаждане на сместа до 20°С към нея се прибавя 2,0 л чиста вода и pH на разтвора се довежда до стойност от 2 до 2,5 чрез прибавяне на концентрирана солна киселина в поток от азот. Етанолът се дестилира при понижено налягане и остатъкът се пропуска през Амберлит IR-120 (FIформа) , след което смолата се промива с чиста вода до отмиване на киселината. Фракциите, елюирани с 5% воден разтвор на амоняк се обединяват и концентрират. Получава се 350 г 1-(2-(1Ч,М-диметиламино)етил)-5-меркапто-1Н-тетразол във вид на кристали, с добив 69,3%, т.т. 218-219°С.
ЯМ Р-спектър (в D2O със стехиометрично количество NaHCO3) т :
(2). Към 2,6 β 1 вода се прибавя 206 g 7 - (2- (2-имино-4-тиазолин-4-ил) ацетамидо) -3ацетилоксиметил-З-цефем-4-карбоксилна киселина и при разбъркване се прибавя 86,5 г от получения в етап (1) 1-(2-(М,1Ч-диметиламино)етил)-5-меркапто-1Н-тетразол заедно с 42 г натриев хидрогенкарбонат. Сместа се бърка при 65°С в продължение на 75 мин, след което тя се охлажда до 10°С. Сместа се подкиселява до pH 2,0 чрез прибавяне на 250 мл 5N-HCL и полученият неразтворим продукт се отделя чрез филтриране и се промива с вода. Филтратът се обединява с промивните води, алкализира се до рН 5,2 с натриев хидрогенкарбонат и се пропуска през колона с 10 л Амберлит (XAD-2, 100-200 меша). Колоната се промива с 60 л вода, а елюирането се осъществява с 20% метанол и след това с 40% метанол. Фракциите, които съдържат желания продукт, са с обем 11 л и се подлагат на концентриране до обем 5 л, след което се пропускат през колона, съдържаща 300 g активиран алуминиев оксид (“Activated Alumina (около 300 меша), произведен от Wako Pure Chemical.ind., Ltd. в Япония) и през колона със 100 ml Амберлит (IR-120, Н-форма). Колоната се промива с вода. Елюентът и промивните води се обединяват и концентрират до 2 л. Концентратът се охлажда до 5°С и се бърка с 5 г активен въглен в продължение на 5 мин, след което активният въглен се отделя чрез филтриране. Филтратът се лиофилизира. По описания начин се получава 51,2 л Ί β (2(2-имино-4-тиазолин-4-ил)ацетамидо)-3-(1(2- (Ν, N-диметиламино) етил) -1 Н-тетразол-5 ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина.
ЯМР-спектър (60 MHz, D2O) τ :3,45 (s, тиазолин 5-H); 4,35 (d, 7-Н); 4,88 (d, 6-Н); 5,0-6,7 (m, 5 х СН2); 6,95 (s, 2 х СН3).
(3) В 1,0 л вода се разтваря 263 г лиофилизат на 7 β - (2-(2-имино-4-тиазолин-4ил ) ацетамидо) -3-(1-(2- (Ν,Ν-диметиламино) етил) -1 Н-тетразол-5-ил) тиометил-З-цефем-4карбоксилна киселина, получен при шесткратно повторение на процедурата, описана в етап (2) по-горе, с 93% чистота, спрямо дехидрата, която е определена чрез високоефективна течна хроматография, след което се прибавя 1,0 л ацетон и след това 150 мл 12N солна киселина.
След прибавяне на 20 г активиран въглен към този разтвор сместа се бърка при 5°С в продължение на 10 мин и тогава въгленът се отстранява чрез филтриране. Към филтрата се прибавя 5 л ацетон и сместа се бърка в продължение на 1 час при 10°С. Тогава се добавя ново количество от 2 л ацетон, отново се бърка в продължение на един час и получените кристали се отделят чрез филтриране, промиват се четири пъти с по 500 мл ацетон и се сушат. По описания начин се получават 262 g кристали от посочената карбоксилна киселина като дихидрохлорид монохидрат (добив 94% спрямо неговия чист продукт).
ИЧ-спектър (KBr) cm1: 1770 {β -лактам).
Елементен анализ за
C,gH23N,O4S3.2HCl.H2O
Изчислено; С, 35,06; Н, 4,47; N, 20,45;
S, 15,60; С1,11,50.
Установено: С, 34,87; Н, 4,52; N, 20,01; S, 15,33; С1, 11,24.
Водно съдържание: Изчислено 2,92%.
Установено 3,15%.
ЯМР-спектър (60 MHz, D2O) τ :3,20 (s, тиазолин 5-H), 4,25 (d, 7-H), 4,75 (d, 6-H),
4,9-6,5 (m, 5 x CH2), 6,85 (s, 2 x CH3).
Чистотата на този продукт се определя чрез високоефективна течна хроматография и е 99,6% спрямо дехидрата, а чрез прахов рентгенов дифракционен анализ се установява, че продуктът е кристален.
Условия за провеждане на течната хроматография. Използва се разделителна колона с йонообменна смола 2614 Hitachi! произведена от фирмата Hitachi Ltd. Токио, Япония), 2,1 мм х 50 см; температура на колоната 50°С;елюентът е 0,ЗМ цитратен буфер, рН“6,5, 0,2 мл/мин; налягане 4,3 кг/см2; чувствителност на рекордера 10 mV; скорост на придвижване на хартията за регистриране 2,5 мм/мин.
(4) В присъствие на фосфорен анхидрид и при 35°С 10 г от кристалите, получени в етап (3), се сушат във вакуум (2mmHg) в продължение на 3 ч до получаване на 9,8 г прахообразен продукт, който е дихидрохлорид 0,64 хидрат на карбоксилната киселина с водно съдържание 1,9%.
При прахов рентгенов дифракционен анализ на този продукт се установява, че той представлява некристален прах. При наблюдение с поляризационен микроскоп се установява, че завъртането на предметната масичка с продукта предизвиква интерференция на цветовете през кръстосани призми на Nicol, което потвърждава наличие на оптическа анизотропия и е доказателство за кристалния характер на прахообразния продукт.
(5) В 200 мл вода се разтварят 20 г от кристалния продукт, получен в етап (3) и разтворът се охлажда до 10°С. Разтворът се пропуска през колона със 135 мл Амберлит IR-45 (ОН-форма) в продължение на 30 мин и колоната се промива с 300 мл вода. Елюентът се лиофилизира до получаване на 16,0 г Ί β (2(2-имино-4-тиазолин-4-ил) ацетамидо)-3- (1 7 (2-(№№диметиламино)-етил)-1Н-тетразол-5ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина. Водното съдържание на продукта е 3,20%, а чистотата му, определена чрез високоефективна течна хроматография е 99,2%, спрямо дехидрата.
Пример 2.
В 30 мл вода се разтваря 10 г 7 β (2-(2имино-4-тиазолин-4-ил) ацетамидо) -3-(1-(2Ш,М-диметиламино)етил) -1 Н-тетразол-5ил) тиометил-З-цефем-4-карбоксилна киселина, получена както е описано в пример 1 етап (2) и при разбъркване при 5°С се прибавя 5,5 ml 12 N солна киселина и 150 ml метилетилкетон. Сместа се бърка в продължение на 3 ч и тогава се оставя да стои една нощ при температура 5°С. Получените кристали се отделят чрез филтриране, промиват се четири пъти с по 20 мл метилетилкетон и се сушат. По описания начин се получават 10,5 г кристали от дихидрохлорид дихидрат на посочената карбоксилна киселина.
Елементен анализ за
С1ЖНиН,ОД.2НС1.2НгО
Изчислено: С, 34,07; Н, 4,61; N, 19,86; С1, 11,17.
Установено: С, 33,94; Н, 4,80; N, 20,02; С1, 11,15.
Водно съдържание: Изчислено 5,68%.
Установено: 5,80%.
Пример 3.
В 1,5 мл вода се разтваря 0,53 г Ί β -(2(2-имино-4-тиазолин-4-ил) ацетамидо) -3-(1-(2(Ν,Ν-диметиламино) етил) -1 Н-тетразол-5ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, получена в пример 1 - (2) и при 5°С се прибавя 0,7 мл 5N воден разтвор на бромоводород. След това към реакционната смес се прибавя 11 мл ацетон и разбъркването продължава 2 часа при 10°С. Към сместа се прибавя допълнително 5 мл ацетон и се бърка 1 ч при температура 25°С. Получените кристали се отделят чрез филтриране, промиват се петкратно с порции от по 2 мл ацетон и се сушат на въздух. След това продуктът се суши във вакуум до получаване на 0,56 г кристали от дихидробромид дихидрат на посочената в началото на примера киселина.
ЯМР-спектър (60 MHz, в D2O) r :3,22 (s, тиазолин 5-Н), 4,26 (d, 7-Н), 4,75 (d, 6Н), 4,9-6,5 (т, 5 х СН2), 6,88 (s, 2 х СН3).
Кристалният характер на продукта, получен в този пример се потвърждава чрез прахов рентгенов дифракционен анализ, както и при наблюдение с поляризационен микроскоп.
Пример 4.
(1) В 50 мл вода се разтваря 5,26 г лиофилизат на 7 β -(2-(2-имино-4-тиазолин-4ил)ацетамидо)-3-(1-(2-(Ν,Ν-диметиламино)етил) -1 Н-тетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, получена по същия начин, както е описано в пример 1(2), при използване на 15 г спрямо 5 г активен въглен.
(Водното съдържание е 3,2%, заедно с неговия амфотерен компонент, който е 95,5% при определяне с високоефективна течна хроматография) . Разтворът се охлажда до 5°С и се прибавя 18,7 мл 1N солна киселина. След лиофилизация се получават 6,2 г от посочената киселина като 2НС1.1.5Н2О в прахообразна форма.
Водно съдържание: 4,2% (изчислено за C1,H23N,O4S3.2HC1.1.5Н2О:4,3 %).
Елементен анализ за
C1,H23N,O4Sj.2HC1.1.5H2O.
Изчислено: С,34,56; Н, 4,19; N, 20,15; С1, 11,33.
Определено: С, 34,21; Н, 4,03;п, 19,82; С1, 11,50.
Чистота на дехидрата (определена чрез високоефективна течна хроматография) 95,3%.
Прахов рентгенографски дифракционен анализ: структурата не е кристална.
Поляризационна микроскопия (с кръстосани призми на Nicol): не се наблюдава интерференция на цветовете при завъртане, което потвърждава липсата на кристали в пробата.
(2) 2 г от продукта, получен в етап(1), се сушат под вакуум в ексикатор със силикагел до получаване на 1,9 г от посочената киселина като 2НС1.0.17Н2О в прахообразна форма.
Водно съдържание: 0,5 % (изчислено за C1,HI3N,04S3.2HC1.0.17H20:0.5%).
Чистотата на дехидрата, определена чрез високоефективна течна хроматография, е 95,3%; рентгеновият дифракционен анализ показва, че структурата не е кристална. При поляризационна микроскопия не се наблюдава интерференция на цветовете.
(3) В 0,5 г чиста вода се разтваря 1 г лиофилизирана 7 β (2-(2-имино-4-тиазолин4-ил) ацетамидо) -3- (1 - (2- (Ν,Ν-диметиламино) -етил) -1 Н-тетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина. 2НС1.1.5Н2О, получена в етап (1),и разтворът се оставя да стои при 5°С в продължение на 15 ч. Продуктът се суши в ексикатор с фосфорен анхидрид до получаване на 1,05 г кристали от посочената карбоксилна киселина, като дихидрохлорид дихидрат.
Елементен анализ за
С„НаМ,ОД.2НС1.2Н1О.
Изчислено: С, 34,07; Н, 4,61; Ν, 19,86; S, 15,16; С1, 11,17.
Определено: С, 33,84; Н, 4,63; Ν, 19,71; S, 15,40; С1, 11,29.
Водно съдържание: 6,00% (изчислено 5,68%).
ИЧ-спектър (КВг) см1: 1770 (-лактам) с тесни остри пикове, характерни за кристална форма, наблюдаващи се при 1670, 1190 и 1170.
Пример 5.
В 25 мл Н2О се разтваря 5,5 г лиофилизат от Ί β (2- (2-имино-4-тиазолин-4-ил) ацетамидо) -3-(1-(2- (N ,Ν-диметиламино) етил) 1Н-тетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, получена в пример 1(2), (с чистота 93% спрямо дехидрата), последвано от прибавяне на 25 мл ацетон и след това на 4 мл 12N солна киселина. Прибавя се допълнително 100 мл ацетон и сместа се бърка при 15°С в продължение на 1 ч, след което се добавя 50 мл ацетон. Получената смес се бърка още 1 ч и се филтрира. Полученият твърд продукт се промива четири пъти с порции от по 10 мл ацетон. След изсушаване се получават 5,55 г кристали от посочената киселина, като дихидрохлорид монохидрат.
(Добив 92% спрямо чистия продукт).
Елементен анализ за
C„H23N,O4Sj.2HC1.HiO
Изчислено: С, 35,06; Н, 4,41; N, 20,45; S, 15,60; С1, 11,50.
Установено: С, 34,48; Н, 4,48; N, 20,55; S, 15,22;С1, 11,49.
Праховият рентгенов дифракционен анализ показва, че продуктът представлява кристален прах, с 99,4% чистота спрямо дехидрата, определена чрез високоефективна течна хроматография.
Пример 6.
Към 6,2 г 7 β -(2-(2-имино-4-тиазолин4-ил)ацетамидо-3-(1-(2-(Ν,Ν-диметиламино)етил)-1Н-тетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина дихидрохлорид. 1,5 хидрат, получен по начина, описан в пример 4(1), се прибавя 19 мл 2ΝНС1 и полученият разтвор се бърка при 5°С заедно с 250 мл етанол в продължение на 2 ч. Сместа се бърка след това още 2 ч при температура 10°С, получената утайка се отделя чрез филтриране, промива се четири пъти с порции по 15 мл етанол, суши се първоначално във въздух и след това при понижено налягане при температура 30°С. По описания начин се получава 5,6 г от посочената киселина като дихидрохлорид дихидрат.
При изследванията чрез рентгенографски дифракционен анализ и поляризационна микроскопи» се потвърждава, че продуктът е кристален.
Пример 7.
(1) 5,0 л воден разтвор, подкиселен с 12N-HCI до pH 2,0, съдържащ 510 г 7 β -(2(2-имино-4-тиазолин-4-ил) ацетамидо)-3-(1(2- (Ν, N-диметиламино) етил) -1Н-тетразол-5ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, получена чрез десетократно повтаряне на процедурата, описана в пример 1(2), се охлажда до 10°С и след прибавяне на 7,0 г активен въглен разтворът се бърка 5 мин. Активният въглен се отстранява чрез филтриране и се промива с 500 мл вода. Филтратът се обединява с промивните води и се концентрира до
2,28 л при понижено налягане и при вътрешна температура 15-17°С.
Концентрираният разтвор се филтрира отново и се промива. Филтратът и промивните води са с обем 2,38 л и съдържат 478 г от посочената карбоксилна киселина. Към филтрата се прибавя 0,2 л ацетон, след което се прибавя 170 мл 12N солна киселина. Тогава се прибавя 7 л ацетон, в продължение на 10 мин. Разтворът се разбърква в продължение на 2 ч при 5-10°С, след което се прибавят нови 7 л ацетон в продължение на 30 мин и разтворът се бърка още 1 ч. Реакционната смес се оставя да престои една нощ и получените кристали се отделят чрез филтриране и се промиват 4 пъти с порции от по 1 л ацетон. (Порция от кристалния продукт се взима и се суши в ексикатор при стайна температура и налягане 30 mmHg в продължение на 30 мин.
Изсушените кристали съдържат 8,9% вода и включение от 2,2% ацетон). Изчисленото водно съдържание, базирано на СиНиМ9О453.2НС1.3Н2О е 8,28%, се прехвърля в отделен стъклен филтър и през слоя от кристали се пропуска поток от азот, предварително овлажнен чрез преминаване през съдържащ вода съд (температурата на водата се поддържа между 25 до 30°С) със скорост на пропускане 8 л/мин в продължение на 6 ч. Кристалите (водното съдържание на проба от тях е 19,5%; изчисленото водно съдържание на базата на ClgHBN,O4S3.2HCI.8H2O е 19,41%. Този продукт не съдържа ацетон и неговият прахов рентгенов дифракционен анализ показва наличие на кристална структура) се разстилат в слой с дебелина около 3 см и се сушат при 30°С под вакуум от 5 mmHg в продължение на
1,5 ч (водното съдържание на проба от този продукт е 17,2%;изчислено водно съдържание за C„H23N9O4S3.2HCb.7H2O е 17,41%). Кристалите след това се сушат при същите условия в продължение на 1,5 ч (водното съдържание е 15,4%, изчисленото съдържание за Ο,,Η,,Ν,Ο^Ηα.βΗ,Ο е 15,3%). Тогава кристалите се сушат още 1,5 ч (водното съдържание е 13,3%, при изчислено водно съдържание за CltH23N,O4S3.2HC1.5H2O-13,08 %). Кристалите се сушат още 1,5 ч, при което водното съдържание става 10,5%, при изчислено водно съдържание за
ClgH23N,O4S3.2HC1.4H2O-10,75%. След сушене при същите условия още 1,5 ч кристалите имат следните свойства.
Водно съдържание: 8,50 % (изчислено водно съдържание за
C1,H23N,O4S3.2HC1.3H2O:8,28%); Прахов рентгенов дифракционен анализ: кристален продукт; Хлорно съдържание (определено чрез титруване на AgNO3) :10,6% (изчислено за C„H23N9O4S3.2HC1.3H2O:10,8%).
(2) Кристалите, получени в етап (1), се сушат при 30°С и 2 mmHg в присъствие на фосфорен анхидрид в продължение на 5 ч.
По този начин се получава 510 г кристален продукт. Водно съдържание: 5,7% (изчислено за C1,H23N,O4S3.2HC1.2H2O:5,68%); Прахов рентгенов дифракционен анализ: кристален продукт.
ИЧ-спектьр (КВг) см1: 1770 ( β -лактам), с остри пикове, характерни за кристали при 1670, 1190 (остър) и при 1170.
(3) Кристалите, получени в етап (2), се сушат при 30°С във вакуум от 2 mmHg и в присъствие на фосфорен анхидрид в продължение на 8 ч.
По този начин се получава 495 г кристален продукт.
Водно съдържание:3,12% (изчислено за C1sH23N9O4S3.2HC1.H2O:2,92%); Чистота като дехидрат (определена чрез високоефективна течна хроматография):99,5%;
Прахов рентгенов дифракционен анализ:кристален продукт.
Елементен анализ за
Cj.H^N^SjJHCLHjO.
Изчислено: С, 35,06; Н, 4,41; N, 20,45; S, 15,60; С1, 11,50.
Определено: С, 34,78; Н, 4,51; N, 20,62; S, 15,31; CI, 11,77.
( d)D20 (С=1%, Н2О)=м-67,0°;
Остатъчен разтворител (ацетон)-не повече от 50 ppm;
Хлорно съдържание (определено чрез титруване с AgNO3):l 1,4%, изчислено: 11,50%;
А тах(Н2О):258 τημ (ε 19,500); Биоанализ*:865 мкг/мл.
•Биоанализът се провежда по метода на цилиндрите при използване като стандарт на сол на 7/1-(2-(2-имино-4-тиазолин-4-ил)ацетамидо) -3-(1-(2-(Ν, N-диметиламино) етил) 1Н-тетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина. 2HCI срещу микроорганизма Bacillus subtilis ATCC 6633.
Активността на безводното амфотерно съединение е 1000 мкг/мл. Изчислената активност на проба съдържаща 2 mol НС1 за mol от амфотерното съединение, което не е свързано нито с хлороводородна киселина нито с вода, нито съдържа остатъчен разтворител или друго онечистване е 878 мкг/мл.
Пример 8.
В 20 мл вода се разтваря 5,26 г лиофилизат от Ίβ -(2-(2-имино-4-тиазолин-4ил) ацетамидо) -3-(1-(2- (N ,Ν-диметиламино)етил)-1Н-тетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, получена както е описано в пример 1 (2) (с водно съдържание 3,1%; съдържание на амфотерен йон 93,5%, определено чрез високоефективна течна хроматография) . Към разтвора се прибавя 20 мл ацетон, последвано от 4 мл 10N солна киселина. Тогава при разбъркване се прибавя мл ацетон в продължение на 10 мин при 20°С. Получената реакционна смес се бърка 2 ч и отново се прибавя ацетон-72 мл в продължение на 20 мин. След като привърши прибавянето на ацетона сместа се бърка още 30 мин и получените кристали си отделят чрез филтриране и се промиват пет пъти с порции по 15 мл ацетон. Кристалите се сушат в съдържащ влага въздух (с относителна влажност 58%) в продължение на 2 ч. По този начин се получават 6,0 г влажни кристали с водно съдържание 13%. Този продукт след това се суши при понижено налягане в продължение на 2 ч, при което се получават 5,7 г кристали (дихидрохлорид четирихидрат на посочената по-горе киселина). Водно съдържание: 10,9% ( изчислено за C„H23N9O4Sj.2HC1.4HiO:10,8%); Чистотата като дехидрат, определена чрез високоефективна течна хроматография е 99,6%. При прахов рентгенов дифракционен анализ се установява, че продуктът е кристален .
(2) В присъствие на фосфорен анхидрид 3 г от кристалите, получени в етап (1), се сушат под вакуум от 5 mmHg в продължение на 2 ч при 30°С и след това при 50°С в продължение на 5 ч. Като продукт се получава
2,6 г прах, който представлява посочената карбоксилна киселина като 2НС1.0.1Н2О.
Водно съдържание: 0,3% (изчислено за С|*Н2зН»°А-2НС101Н20:0’3%)· При прахов рентгенов дифракционен анализ се установява, че продуктът не е кристален. Чрез поляризационна микроскопия при завъртане се наблюдава интерференция на цветовете през кръстосани призми на Nicol, което е потвърждение за оптична анизотропия и доказателство за наличие на кристална структура на прахообразния продукт. Чистота като дехидрат:99,6% ( определена чрез високоефективна течна хроматография) .
Пример 9.
(1) Към 5 мл воден разтвор, съдържащ 7 β- (2- (2-имино-4-тиазолин-4-ил) ацетамидо) -
3- (1 - (2- (Н^-диметиламино)етил) -1Г-тетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, получена в пример 1(2), (както е определено чрез високоефективна течна хроматография, този разтвор съдържа 1,05 г от посочената по-горе карбоксилна киселина и 15 мг 1-(2-(М,М-диметиламино)етил)-5-меркапто-1Н-тетразол, както и следи от други онечиствания), се прибавя 1,0 мл 4Ν солна кисе лина и полученият разтвор се прибавя при разбъркване постепенно на капки към 300 мл ацетон, предварително охладен до 5°С. Получената утайка се отделя чрез филтриране, промива се четири пъти с порции от по 5 мл ацетон и се суши при понижено налягане. По описания начин се получава 1,2 г от посочената киселина като дихидрохлорид 1,2-хидрат в прахообразна форма.
Водно съдържание: 3,45% (изчислено за C1sH23N9O«S3.2HC1.1.2H2O:3,48%). Съдържание на С1, (определено чрез титруване с AgNO3):ll,6% (изчислено за C1|Hi3N9O4S3.2HC1.1.2H2O:ll,4%). Чистотата спрямо дехидрата (определена чрез високоефективна течна хроматография е 96,2%). Резултат от прахов рентгенов дифракционен анализ:продуктът не е кристален.
(2) 0,3 г от прахообразен продукт, получен в етап (1) се разстила в блюдо и се оставя в затворен съд, съдържащ наситен разтвор на натриев бромид в продължение на една нощ при 25°С. Прахът се овлажнява, след това започва да прилича на масло и накрая се втвърдява. Твърдият продукт се суши при понижено налягане до получаване на 0,3 г от карбоксилната киселина, като дихидрохлорид,
2,З-хидрат в кристална форма. Водно съдържание: 6,6% (изчислено за
C„H23N9O4S3.2HC1.2.3H2O:6,5%); чистота 95,2%; съдържание на CI (определено чрез елементарен анализ) :11,5% (изчислено: 11,1%). Резултат от прахов рентгенов дифракционен анализжристален продукт.
Пример 10.
(1) Към 1,1 л дихлорметан се прибавя
42,4 г 7-амино-3-(1-(2-(Н,К-диметиламино) етил) -1 Н-тетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина и при разбъркване при -10°С се прибавя в продължение на 5 мин 59,8 g дициклохексиламин. След разбъркване в продължение на 20 мин се прибавя за период от 35 мин 154 г разтвор на 4-хлоро-Зоксо-бутирил-хлорид в дихлорметан (1,4 мол/ кг). Сместа се бърка в продължение на 35 мин, прибавя се 22 г от същия разтвор и отново се бърка 20 мин. Към получения разтвор се прибавят 300 мл вода, заедно с 20 мл 5N солна киселина и сместа се бърка при температура 25°С в продължение на 30 мин, след което продуктът се филтрира и се промива с вода. Филтратът се обединява с промивните води, промива сс с дихлорметан и дихлорметановият слой се екстрахира с вода. Към обединените водни слоеве се прибавя 12,5 г тиокарбамид и сместа се алкализира до pH 5,0 с натриев хидрогенкарбонат и се оставя при стайна температура в продължение на 3 ч. След това сместа се оставя да стои при температура 10°С в продължение на една нощ и pH на разтвора се довежда до 5,2 чрез добавяне на натриев хидрогенкарбонат. Така полученият разтвор се пропуска през колона с Амберлит XAD-2(100200 меша;2,5 1), която се промива с 7,5 л вода и се елюира с 4 л 15% метанол и след това с 6 л 40% метанол на 6 фракции. Втората до шестата фракции, елюирани с 40% метанол се обединяват, концентрират и лиофилизират. По описания по-горе начин се получава 37,1 г 7 (2- (2-имино-4-тиазолин-4-ил) ацетамидо) -3- (1 (2- (Ν, N-диметил амино) етил) -1Н -тетразол-5 ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина.
ИЧ-спектър (КВг) cm1: 1765 (^-лактам). ЯМР-спектьр (60 MHz, D2O) т :3,45 (s, тиазолин 5-H), 4,35 (Cl, 7-Н), 4.88 (d, 6-Н), 5,0-6,7 (m, 5 х СН2), 6,95 (s, 2 х СН3);
Съдържание на хлор (елементен анализ): не повече от 0,1%; N+a съдържание (атомна абсорбционна спектроскопия):не повече от 100 ppm.
(2) Лиофилизат от 7/1(2-(2-имино-4-тиазолин-4-ил) ацетамидо) -3- (1 - (2- (Ν,Ν-диметиламино) етил) -1 Н-тетразол-5-ил) тиометил-3цефем-4-карбоксилна киселина, получена в етап (1) се обработва по подобен начин на този, описан в етапи (3 и 4) на пример 1 до получаване на посочената карбоксилна киселина като дихидрохлорид 0,64 хидрат в прахообразна форма.
ЯМР-спектьр (60 MHz, D2O) τ :3,20 (s, тиазолин 5-H), 4,25 (d, 7-H), 4,75 <d, 6-H),
4,9-6,5 (m, 5 x CH2), 6,85 (s, 2 x CH3).
Пример 11.
При разбъркване на смес от 3 мл 1,5 N солна киселина и 3 мл n-пропанол при температура 10°С се прибавя 0,53 г 7/1(2-(2-имино-
4-тиазолин-4-ил) ацетамидо) -3-(1-(2- (N, N-диметил амино) етил) -1Н -тетразол-5-ил) тиометил-З-цефем-4-карбоксилна киселина, получена в пример 10(1). Тогава се прибавя 9 мл ппропанол и сместа се бърка при 10°С в продължение на 5 ч, след което се прибавя отново 9 мл n-пропанол. Сместа се оставя да стои в продължение на една нощ при 5°С. Кристалите се отделят чрез филтриране, сушат се във въздух и накрая се дехидратират до получаване на 0,50 г от посочената киселина като дихидрохлорид дихидрат в кристална форма.
ИЧ-спектър (КВг) cm ':177О (/1-лактам), 1670, 1190, 1170.
Елементен анализ за
C1!H23N,O4S3.2HC1.2H2O
Изчислено: С, 34,07; Н, 4,61; N,19,86; С1, 11,17.
Определено: С, 33,81; Н, 4,50; N, 20,11; С1, 10,98.
Опит
По една проба от всяко от следващите съединения се съхранява при 50°С в затворена ампула в продължение на 4 седмици.
Изследват се натриева сол, амфотерен йон и монохидрохлорид на 7/1(2-(2-имино-4тиазолин-4-ил) ацетамидо) -3- (1 - (2- (Ν,Ν-диметиламино) етил) -1 Н-тетразол-5-ил) тиометил-З-цефем-4-карбоксилна киселина, както и лиофилизиран прах от дихидрохлорид на тази киселина (аморфен прах, получен както е описано в пример 4 (2)), кристали от дихидрихлорид на тази киселина (получени в пример 1 (3) и некристален прах, получен при сушене на дихидрохлоридните кристали (пример 1(4)), които са получени съгласно изобретението.
Получените резултати от опита са дадени в процентно съдържание на остатъка, както следва: Проба Водно съдържание, % оста% тьк
| Кристали от | ||
| пример 1(3) | 3,1 | 99 |
| Прах от пример 1 (4) | 1,9 | 98 |
| Продукт от пример 4(2) | 0,50 | 86 |
| Натриева сол (лиофилизат) | 0,48 | 76 |
| Амфотерен йон (лиофилизат) | 0,50 | 54 |
| Монохидрохлорид (лиофилизат) | 0,58 | 73 |
Пример 12.
2,49 г 7 /?(2-(2-имино-4-тиазолин-4ил)ацетамидо) -3- (1 - (2- (Ν,Ν-диметиламино)етил)-1Н-тетразол-5-ил)тиометил-3-це12 фем-4-карбоксилна киселина, получена по начина, описан в етап (1) на пример 10, се разтваря в 10 мл 2N HCI, последвано от прибавяне на 25 мл тетрахидрофуран. След като реакционната смес се остави една нощ при температура 5-10°С, получените кристали се филтрират и се промиват с тетрахидрофуран. Кристалите се сушат във вакуум в продължение на 2,5 ч, при което се получават 2,4 г кристали от посочената киселина като 2НС1.6Н2О.
Водно съдържание: 15,1 %. Прахов рентгенов дифракционен анализжристален продукт.
Пример 13.
2,0 г Ίβ (2-(2-имино-4-тиазолин-4ил) ацетамидо) -3- (1 - (2- (Ν,Ν-диметиламино)етил-1 Н-тетразол-5-ил) -тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, получена по начина, описан в етап (1) на пример 10, се разтваря в 13 мл 30%-ен воден разтвор на натриев хлорид при 25°С. След прибавяне на 7 мл 2Ν солна киселина разтворът се бърка 4 ч при 20°С. Получената утайка се отделя чрез филтриране и се промива с изстуден 10%-ен воден разтвор на натриев хлорид. След съхранение в продължение на 2 дни в ексикатор, относителната влажност в който се контролира и се поддържа 58 % чрез наситен воден разтвор на натриев бромид дихидрат, се получава 1,8 г от посочената карбоксилна киселина, като 2НС1.5Н2О в кристална форма.
Водно съдържание: 12,9%. Прахов рентгенов дифракционен анализжристален продукт.
Пример 14.
Към смес от 12,5 г 7 Д-амино-3-(1-(2(N ,Ν-диметиламино) етил) -1 Н-тетразол-5ил) тиометил-З-цефем-4-карбоксилна киселина и 180 мл дихлорметан се прибавят 11,6 г ди-п-бутиламин при разбъркване и при температура -10° до -15°С. След 15 мин се получава бистър разтвор. Към този разтвор се прибавят 39,0 мл 4-хлоро-З-оксо-бутирилхлорид в дихлорметан (1,54 мМ/мл) при -15° до -20°С в продължение на 5 мин при разбъркване. След бъркане в продължение на 15 мин при -10°С от реакционната смес се екстрахира 7/?(4-хлоро-3-оксобутирамидо) -3-(1 -(2-(N,N-flHMenuiaмино)етил) -1 Н-тетразол-5-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина хидрохлорид, с порции съответно от 40 мл и 25 мл 1N солна киселина. Екстракционните водни слоеве се обединяват и се промиват двукратно с порции от по 30 мл дихлорметан. Към водния слой се прибавят 5,7 г тиокарбамид и 455 мл ацетон и сместа се бърка в продължение на 7 ч при 20 до 22°С и се оставя да престои една нощ. След филтриране, промиване с 4 порции по 60 мл ацетон и сушене във вакуум се получават 17,5 г кристали от 7 /?-(2-(2-имино-4-тиазолин-4ил) ацетамидо) -3-(1-(2- (Ν,Ν-диметиламино) етил) -1Н -тетразол-5-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина 2НС1.4Н2О. Съдържанието на ацетон в тези кристали, както се вижда от ЯМР-спектъра е 0,25 mol на 1 mol от посочената карбоксилна киселина.
ЯМР(60 MHz, DjO) :3,20 (s, тиазолин
5-Н), 4,25 (d, 7-Н), 4,75 (d, 6-Н), 4,9-9,5 (m, 5 х СН2), 6,85 (s, 2 х СН3), 7,70 (s, СН3 (ацетон)).
Водно съдържание: 10,5%. Прахов рентгенов дифракционен анализжристален продукт.
Пример 15.
Към 1,0 г 7 /?-(2-(2-иминотиазолин-4ил) ацетамидо) -3- (1 - (2- (Ν,Ν-диметиламино)етил)-1Н-тетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина, получена по начина, описан в етап (1) на пример 10, се прибавят 46 мл вода и 4 мл 1N солна киселина. След прибавяне на 500 мл ацетон сместа се бърка в продължение на 2 ч и се прибавя още 700 мл ацетон, след което сместа се оставя да престои една нощ при 5®С. Утаилите се иглести кристали се отделят чрез филтриране, промиват се с ацетон и се сушат в ексикатор в продължение на 15 ч под вакуум при температура 15-20°С, при което се получават 0,4 г кристали.
Елементен анализ за
СиНиМ,О483.2НС1.Н2О.0.13 ацетон
Изчислено: С, 35,39; Н, 4,49; N, 20,20; S, 15,38.
Определено: С, 34,78; Н, 4,53; N, 19,87; S, 15,38.
Водно съдържание: 2,91%. Прахов рентгенов дифракционен анализжристален продукт.
Пример 16.
Към 1,7 г 7 /1-(2-(2-имино-4-тиазолин4-ил) ацетамидо) -3-(1-(2- (N ,Ν-диметиламино) етил) -1 Н-тетразол-5-ил) тиометил-3-цефем-4-карбоксилна киселина се прибавя 8 мл 2N солна киселина, след което се прибавя 73 мл етанол. Сместа се оставя да престои една нощ при 5°С и утаилите се кристали се отделят чрез филтриране и се сушат 30 мин във вакуум, при което се получават 1,0 г кристали. Етанолното съдържание на тези кристали е установено чрез ЯМР-спектъра (60 MHz, D2O) и е 0,65 mol за I mol от карбоксилната киселина. Водно съдържание :7,70%; Изчислено за ClgH23N9O4Sr2HC1.3H2O.0.65 етанол:7,92; Прахов рентгенов дифракционен анализ: кристален продукт.
Пример 17.
Към 1,64 г Ίβ -(2-(2-имино-4-тиазолин4-ил)ацетамидо) -3- (1 - (2- (Ν,Ν-диметиламино) етил) -1 Н-тетразол-5-ил) тиометил-3-цефем4-карбоксилна киселина, получена по начина, описан в етап (1) на пример 10, се прибавя 10 мл безводен метанол и 6,2 мл 1Ν метанолна солна киселина (безводна). Сместа се бърка, докато разтворът се избистри и се прибавя при разбъркване към 150 мл безводен диетилетер. Получената утайка се филтрира, промива се с безводен диетилетер и се суши във вакуум до получаване на 1,74 г от карбоксилната киселина. 2НС1.
ЯМР-спектър (60 MHz, D2O) т :3,20 (s, тиазолин 5-Н), 4,25 (d, 7-Н), 4,75 (d, 6-Н),
4,9-6,5 (m, 5 х СН2), 6,85 (s, 2' х СН3).
Елементен анализ за ClgH23N9O«S3.2HCl Изчислено: С, 36,12; Н, 4,21; N, 21,06. Определено: С, 36,20; Н, 4,25; N, 20,80. Прахов рентгенов дифракционен анализ:аморфен продукт.
Поляризационно микроскопско наблюдение: аморфен продукт.
Claims (12)
- Патентни претенции1. Метод за получаване на цефалоспориново производно в твърдо състояние с формулаΗΝ * OZ * 000,1 CHICHaN(CHl)1 в която X е хлор или бром и η е число от 0 до 6, характеризиращ се с това, че съединение с формула или негова сол взаимодейства с 2 молекулни еквивалента от киселина с формула нх в която X има посоченото значение, в присъствие на вода, ако това е необходимо, и полученият твърд продукт се отделя чрез филтриране.
- 2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че че X е хлор.
- 3. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че продуктът се изолира като хидрат с формула I, в която η е число от 0,1 до 4.
- 4. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че продуктът се изолира като хидрат с формула I, в която η е число от1 до 2.
- 5. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че продуктът се изолира като хидрат с формула I, в която η е числото 1.
- 6. Метод съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че продуктът се изолира като хидрат с формула I, в която η е числото2.
- 7. Цефалоспориново производно в твърдо състояние с формула « -*HN S ι 000,1 CH1CHtN(CH,)2 в която X означава хлор или бром и η означава число от 0 до 6, получено по метода съгласно претенция 1, или по друг метод, който е очевидно негов химически еквивалентен.
- 8. Цефалоспориново производно в твърдо състояние съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че X е хлор и е получено по метода съгласно претенция 2 или по друг метод, който е очевидно негов химически еквивалентен.
- 9. Цефалоспориново производно в твърдо състояние съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че η е число от 0,1 до 4 и е получено по метода съгласно претенция 3 или по друг метод, който е очевидно негов химически еквивалентен.
- 10. Цефалоспориново производно в твърдо състояние съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че η е число от 1 до2 и е получено по метода съгласно претенция 4 или по друг метод, който е очевидно негов химически еквивалентен.
- 11. Цефалоспориново производно в твърдо състояние съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че η е 1 и е получено по метода съгласно претенция 5 или по друг метод, който е очевидно негов химически 5 еквивалентен.
- 12. Цефалоспориново производно в твърдо състояние съгласно претенция 7, характеризиращо се с това, че η е 2 и е получено по метода съгласно претенция 6 или по друг метод, който е очевидно негов химически еквивалентен.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP51104583A JPS603314B2 (ja) | 1976-08-31 | 1976-08-31 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG60439B2 true BG60439B2 (bg) | 1995-03-31 |
Family
ID=14384446
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098463A BG60439B2 (bg) | 1976-08-31 | 1994-02-11 | Твърда цефалоспоринова сол |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4146710A (bg) |
| JP (1) | JPS603314B2 (bg) |
| BE (1) | BE858296A (bg) |
| BG (1) | BG60439B2 (bg) |
| CA (1) | CA1102310A (bg) |
| CH (1) | CH630088A5 (bg) |
| DE (1) | DE2738711C2 (bg) |
| DK (1) | DK151340C (bg) |
| FR (1) | FR2364922A1 (bg) |
| GB (1) | GB1589841A (bg) |
| HK (1) | HK27784A (bg) |
| MY (1) | MY8500266A (bg) |
| NL (1) | NL189355C (bg) |
| NO (1) | NO154015C (bg) |
| SE (1) | SE426069B (bg) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1575803A (en) * | 1976-03-09 | 1980-10-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof |
| US4189479A (en) * | 1977-12-22 | 1980-02-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephalosporin esters |
| US4180658A (en) * | 1978-02-24 | 1979-12-25 | Bristol-Myers Company | 7[-2-Alkoxyamino(acetamido)]cephalosporin derivatives |
| JPS5579393A (en) * | 1978-12-11 | 1980-06-14 | Takeda Chem Ind Ltd | Cephalosporin derivative and its preparation |
| JPS55151588A (en) * | 1979-05-14 | 1980-11-26 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of cephalosporin salt crystal |
| JPS58189186A (ja) * | 1982-04-30 | 1983-11-04 | Takeda Chem Ind Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| JPS63266177A (ja) * | 1987-04-22 | 1988-11-02 | Toyota Autom Loom Works Ltd | 揺動斜板型圧縮機におけるコンロツドの連結方法 |
| JPH06122630A (ja) * | 1992-10-12 | 1994-05-06 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | 安定な塩酸セフォチアム製剤 |
| GB9503717D0 (en) * | 1995-02-24 | 1995-04-12 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| CN103601737B (zh) * | 2013-12-04 | 2016-02-03 | 哈药集团制药总厂 | 一种盐酸头孢替安的制备方法 |
| CN104926835B (zh) * | 2015-06-24 | 2017-10-03 | 山东罗欣药业集团股份有限公司 | 一种盐酸头孢替安化合物、其制备方法及其药物组合物 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ176206A (en) * | 1973-12-25 | 1978-03-06 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporins |
| JPS5119765A (en) * | 1974-08-09 | 1976-02-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Aminochiazoorujudotaino seizoho |
-
1976
- 1976-08-31 JP JP51104583A patent/JPS603314B2/ja not_active Expired
-
1977
- 1977-08-26 NO NO772960A patent/NO154015C/no unknown
- 1977-08-27 DE DE2738711A patent/DE2738711C2/de not_active Expired
- 1977-08-29 US US05/828,842 patent/US4146710A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-29 CH CH1051377A patent/CH630088A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 CA CA285,795A patent/CA1102310A/en not_active Expired
- 1977-08-30 SE SE7709745A patent/SE426069B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-30 GB GB36146/77A patent/GB1589841A/en not_active Expired
- 1977-08-30 FR FR7726357A patent/FR2364922A1/fr active Granted
- 1977-08-30 DK DK385777A patent/DK151340C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-08-31 NL NLAANVRAGE7709614,A patent/NL189355C/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-31 BE BE180591A patent/BE858296A/xx not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-03-22 HK HK277/84A patent/HK27784A/xx not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-12-30 MY MY266/85A patent/MY8500266A/xx unknown
-
1994
- 1994-02-11 BG BG098463A patent/BG60439B2/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK385777A (da) | 1978-03-01 |
| DE2738711C2 (de) | 1985-07-11 |
| JPS603314B2 (ja) | 1985-01-26 |
| DE2738711A1 (de) | 1978-03-02 |
| DK151340C (da) | 1988-04-25 |
| US4146710A (en) | 1979-03-27 |
| NO772960L (no) | 1978-03-01 |
| CH630088A5 (de) | 1982-05-28 |
| FR2364922A1 (fr) | 1978-04-14 |
| JPS5329913A (en) | 1978-03-20 |
| NL7709614A (nl) | 1978-03-02 |
| HK27784A (en) | 1984-03-30 |
| GB1589841A (en) | 1981-05-20 |
| BE858296A (fr) | 1978-02-28 |
| FR2364922B1 (bg) | 1981-07-31 |
| SE7709745L (sv) | 1978-03-01 |
| SE426069B (sv) | 1982-12-06 |
| MY8500266A (en) | 1985-12-31 |
| NL189355C (nl) | 1993-03-16 |
| DK151340B (da) | 1987-11-23 |
| NO154015B (no) | 1986-03-24 |
| CA1102310A (en) | 1981-06-02 |
| NO154015C (no) | 1986-07-02 |
| NL189355B (nl) | 1992-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR840001776B1 (ko) | 세프타지딤 펜타하이드레이트의 제조방법 | |
| RU2118959C1 (ru) | ГИДРОХЛОРИД 7β-[(Z)-2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-ГИДРОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО]-3-(1,2,3-ТРИАЗОЛ-4-ИЛ)-ТИОМЕТИЛТИО-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ЕГО КРИСТАЛЛОГИДРАТ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| DE2462736C2 (de) | 7-Aminothiazolylacetamido-3-cephem-4-carbonsäuren und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| JP5852562B2 (ja) | 新規なセフェム誘導体 | |
| BG60439B2 (bg) | Твърда цефалоспоринова сол | |
| JPS6153359B2 (bg) | ||
| EP0303223B1 (en) | Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of new cephem compounds | |
| NO161068B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-((z)-2-2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyimino-ace-tamido)-3-cefem-4-carboxylsyreforbindelser. | |
| AU2006300882B2 (en) | Crystalline sodium salt of cephalosporin antibiotic | |
| US4298607A (en) | Crystalline salt of 7β-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]ceph-3-em-4-carboxylic acid and HCl or HBr | |
| KR100696422B1 (ko) | 항생물질로서 사이클릭 아미노구아니딘 치환체를 가진세팔로스포린 | |
| CA1339419C (en) | Crystalline dihydrochloride of cephalosporin derivative and a method forpreparation thereof | |
| US4668782A (en) | Anhydrous crystalline or crystalline hemihydrate monohydrate or trihydrate of cephalosporin derivative | |
| CA1215355A (en) | Cephalosporin esters, their production and use | |
| KR830001415B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| DD201142A5 (de) | Verfahren zur herstellung von bistetrazolyl-methylsubstituierten cephalosporiantibiotika | |
| KR890000787B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체 성분의 주사용 또는 외용제의 제조방법 | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
| KR960011780B1 (ko) | 세팔로스포린 결정성 수화물의 신규 제조방법 | |
| EP0058250A2 (de) | Cephalosporinderivate, deren Herstellung und entsprechende pharmazeutische Präparate | |
| SI7911233A8 (sl) | Postopek za pripravo derivatov cefalosporina | |
| JPS63264488A (ja) | セファロスポリン化合物 | |
| SI8510745A8 (sl) | Postopek za pripravo soli-hidratov derivatov cefalosporina |