SI7911233A8 - Postopek za pripravo derivatov cefalosporina - Google Patents

Description

1. Področje tehnike v katero spada izum

Ta izum spada v področje kemije cefalosporinov, ki se uporabljajo za zdravljenje in profilakso infekcijskih bolezni, z oznako po mednarodni patentni klasifikaciji C07D50L/22, A 61K 31/545.

2. Tehnični problem

Tehnični problem, ki ga rešujemo s tem izumom, obstaja v tem, da dobimo nove derivate cefalosporina, ki so aktivnejši od doslej znanih derivatov in ki lahko ostanejo v krvnem obtoku v daljšem časovnem razdobju, s čemer so zagotovljeni daljši intervali med aplikacijami, kar predstavlja očitno prednost tako za paciente kot tudi za osebje, ki vrši zdravljenje.

3. Stanje tehnike

Cefalosporini, ki imajo 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-metoksiimino-acetamido-skupino v položaju 7, so znani iz DOS 25 56 736 in DOS 27 15 385. Cefalosporini, ki jih daje ta izum, imajo tak substituent v položaju 7 in imajo dodatno tudi specifičen substituent v položaju 3, ki ni objavljen v zgoraj omenjenih objavah, namreč 2,5dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-il-tiometilno skupino (ali njeno tavtomerno obliko l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-diokso-as-triazin-3-il-tiometil). Ta kvalificiran izbor z ozirom na razkritje zgoraj omenjenih objav daje nepričakovano nove cefalosporine s superiornimi farmakološkimi lastnostmi, kot sta večja antimikrobna aktivnost in daljša razpolovna življenska doba, t.j. novi cefalosporini, ki jih daje ta izum, ostanejo v daljšem časovnem razdobju v krvnem obtoku.

4. Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

V skladu z zgoraj navedenim se ta izum nanaša na postopek za pripravo derivatov cefalosporina s splošno formulo

CONH

H H

COOH

NsJ^A-CHg....... S '-X v kateri X označuje 1,2,5,6- tetrahidro-2-metil-5,6-diokso-as-triazin-3-ilno skupino ali njeno ustrezno tavtomemo obliko, 2,5-dihidro-6-hidroksi-2metil-5-okso-as-triazin-3-ilno skupino, kot tudi estrov (ki se dajo zlahka hidrolizirati), etrov (ki se dajo zlahka hidrolizirati) in soli te spojine in hidrate spojine s formulo I ali njenih estrov/etrov in soli.

Pod estri ( ki se dajo zlahka hidrolizirati) spojine s formulo I je treba razumeti tiste spojine, ki ustrezajo formuli I, v kateri je karboksi-skupina prisotna v obliki estrske skupine, ki se da zlahka hidrolizirati. Primeri za take estre, ki so lahko običajnega tipa, so nižji alkanoiloksialkil-estri (npr. acetoksimetil, pivaloiloksimetil-, 1-acetoksietil- in 1-pivaloiloksietil-ester), nižji alkoksikarboniloksialkil-estri (npr. metoksi-karboniloksimetil, 1-etoksi-karboniloksietil in 1-izopropoksikarboniloksietil-ester), laktonil-estri (npr. ftalidil in tioftalidil-ester), nižji alkoksimetil-estri (npr. metoksimetil-ester) in nižji alkanoilaminometil-estri (npr. acetamidometil-ester). Dajo se uporabiti tudi drugi estri (npr. benzil- in cianometil-estri).

Kot etre (ki se dajo zlahka hidrolizirati) spojin s formulo I je treba razumeti tiste spojine, ki ustrezajo formuli I, v kateri X označuje 2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil5-okso-as-triazin-3-ilno skupino,v kateri je enolna OH-skupina prisotna v obliki etrske skupine, ki se da zlahka hidrolizirati. Možne etrske skupine so prav tiste etrske skupine, ki so že preje omenjene v zvezi s skupinami, ki se dajo zlahka h drolizirati. Primeri za take etre so nižji alkanoiloksialkil-etri (npr. acetoksimetil, pivaloiloksimetil, 1-acetoksietil in 1-pivaloiloksietil eter), nižji alkoksikarboniloksialkil-etri (npr. metoksi-karboniloksimetil, 1-etoksikarboniloksietil in l-izopropoksikarboniloksietil-eter), laktonil-etri (npr. ftalidil in tioftalidil-eter), nižji alkoksimetil-etri (npr. metoksimetil-eter) in nižji alkanoilaminometil-etri (npr. acetamidometil-eter).

«

Primeri za soli spojin s formulo I so soli alkalijskih kovin, kot je natrijeva in kalijeva sol, amonijeva sol, soli zemljoalkalijskih kovin, kot je kalcijeva sol, potem soli z organskimi bazami, kot so soli z amini (npr. soli z N-etil-piperadinom, prokainom, dibenzil-aminom, Ν,Ν’-dibenziletiletilendiaminom, alkilamini ali dialkilamini) in soli z amino kislinami (npr. soli z argininom ali lizinom). Te soli so lahko mono-soli ali di-soli. Druga tvorba soli se da izvesti v spojinah s hidroksivrsto 2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-sa-triazin-3-ilne skupine.

Spojina s formulo I tvori tudi adicijske soli z organskimi ali anorganskimi kislinami. Primeri za take soli so hidrohalogenidi (npr. hidrokloridi, hidrobromidi in hidrojodidi), soli z drugimi mineralnimi kislinami, kot so sulfati, nitrati, fosfati ipd., alkilsulfonati in monoarilsulfonati, kot so etansulfonati, toluensulfonati, benzensulfonati ipd., in soli z drugimi organskimi kislinami, kot so acetati, tartrati, maleati, citrati, benzoati, salicilati, askorbati ipd.

Spojina s formulo I in njene soli in estri (ki se dajo zlahka hidrolizirati) oz. etri (ki se dajo zlahka hidrolizirati) so lahko hidratizirani. Hidratiziranje lahko realiziramo v teku procesa priprave, ali pa lahko poteka postopoma kot rezultat higroskopnih lastnosti produkta, kije bil na pričetku brezvoden.

Derivati cefalosporina, kijih daje ta izum, lahko obstajajo v sin-izomerni obliki

CONH·

OCH₃ ali v anti-izomerni obliki

ali kot zmesi teh dveh oblik. Sin-izomerna oblika ima prednosti, kot tudi zmesi teh dveh oblik, v katerih prevladuje sin-izomerna oblika.

Prikladni derivati cefalosporina, ki jih daje ta izum, so:

(6R, 7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoksiimino)-acetamido]-3-[[(2,5dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-il)tio]metil]-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[4,2.0]okt-2-en-2-karboksilna kislina in njene soli kot tudi ustrezni hidrati.

Po postopku, ki ga daje ta izum, pripravimo zgoraj omenjene derivate cefalosporina tako, da

a. odcepimo zaščitno skupino R (ali po želji tudi skupino, ki ščiti eventualno prisotno karboksi-skupino) v spojini s splošno formulo

v kateri ima X zgoraj podani pomen, R označuje odcepljivo zaščitno skupino in je karboksi-skupina lahko prisotna v zaščiteni obliki, ali

b. za pripravo estrov/etrov (ki se dajo zlahka hidrolizirati) spojin s formulo I, le-to ustrezno zaestrimo ali zaetrimo, ali

c. za pripravo soli ali hidratov spojine s formulo I ali hidratov omenjenih soli, pretvorimo spojino s formulo I v sol ali hidrat ali v hidrat omenjene soli.

t

Po želji je karboksi-skupina, ki je prisotna v izhodnih snoveh s formulo II, lahko zaščitena; npr. z zaestrenjem, tako, da se tvori ester, ki se lahko cepi, kot je sililester (npr. trimetil-silii-ester). Karboksi-skupina je lahko tudi zaščitena v obliki enega od zgoraj omenjenih estrov, ki se dajo zlahka hidrolizirati. Nadalje je karboksi-skupina lahko zaščitena s tvorbo soli z anorgansko ali terciarno organsko bazo, kot je trietilamin. Možne zaščitne skupine, označene z R, so npr. zaščitne skupine, ki se dajo odcepiti s kislo hidrolizo (npr. terc-butoksikarbonilne ali tritilne skupine) ali z bazično hidrolizo (npr. trifluoracetilna skupina). Primerne zaščitne skupine, označene z R, so kloracetilna, bromacetilna in jodacetilna skupina, zlasti kloracetilna skupina. Zadnje omenjene zaščitne skupine se dajo odcepiti z obdelavo s tiosečnino.

Zgoraj omenjene izhodne snovi s formulo II se da dobiti npr. z N-aciliranjem ustrezne 7-amino-spojine, namreč z reagiranjem spojine s splošno formulo

v kateri ima X zgoraj navedeni pomen in sta karboksi-skupina in/ali amino-skupina lahko prisotni v zaščiteni obliki, s kislino s splošno formulo

CH₃ON=SC—COOH

RHN '/ v

IV v kateri ima R zgoraj navedeni pomen,ali z reaktivnim funkcionalnim derivatom te kisline in po želji, z odcepitvijo skupine, ki ščiti karboksi-skupino in je v danem primeru lahko prisotna.

Po želji je karboksi-skupina, prisotna v 7-amino-spojinah s formulo III, lahko zaščitena na enak način, kot je zgoraj omenjeno v zvezi z izhodnimi snovmi s formulo II. Amino-skupina v spojinah s formulo III je lahko zaščitena npr. z zaščitno sililno skupino, kot je trimetiIsililna skupina.

Primeri za reaktivne funkcionalne derivate kislin s formulo IV so halogenidi (t.j. kloridi, bromidi in fluoridi), azidi, anhidridi, zlasti mešani anhidridi z močnimi kislinami, reaktivni estri (npr. N-hidroksisukcinimidni estri) in amidi (npr. imidazolidi).

Reakcija 7-amino-spojin s formulo III s kislino s formulo IV ali z reaktivnim funkcionalnim derivatom te kisline se da izvesti na sam po sebi znan način. Tako npr. lahko prosta kislina s formulo IV reagira z zgoraj omenjenim estrom spojine s formulo III v prisotnosti karbodiimida, kot je dicikloheksilkarbodiimid, v inertnem organskem topilu, kot je etilacetat, acetonitril, dioksan, kloroform, metilen klorid, benzen ali dimetilformamid, zatem pa se da odcepiti estrsko skupino. Namesto karbodiimida se da pri zgoraj navedeni reakciji uporabiti tudi oksazolijeve soli (npr. N-etil-5-fenil-izoksazolijev 3’-sulfonat).

Po drugi izvedbi tega izuma, reagira sol kisline s formulo III (npr. trialkilamonijeva sol, kot je trietilamonijeva sol) z reaktivnim funkcionalnim dreivatom kisline s formulo IV, kot je zgoraj omenjeno, v inertnem topilu (npr. v enem izmed zgoraj omenjenih topil).

Po nadaljnji izvedbi izuma, reagira kislinski klorid, prednostno klorid kisline s formulo IV, z aminom s formulo III. Reakcijo prikladno izvedemo v prisotnosti sredstva za vezanje kisline, npr. v prisotnosti vodne raztopine alkalij, predvsem natrijevega hidroksida ali v prisotnosti karbonata alkalijske kovine, kot je kalijev karbonat, ali v prisotnosti nižjega alkilamina, kot je trietilamin. Kot topilo se uporablja prikladno voda, opcijsko v zmesi z inertnim organskim topilom, kot je tetrahidrofuran ali dioksan. Reakcija se da izvesti tudi v aprotičnem organskem topilu, kot je dimetilformamid, dimetilsulfoksid ali triamid heksametilfosforove kisline. Če uporabljamo sililirano spojino s formulo III, izvajamo reakcijo v brezvodnem mediju.

Reakcijo 7-amino-spojine s formulo III s kislino s formulo IV ali njenim reaktivnim derivatom izvedemo običajno pri temperaturi med okoli — 40 °C in sobne temperature, npr. pri temperaturi od okoli 0 do 10 °C.

Po izvedbi a. postopka, ki ga daje ta izum, se odcepi zaščitna skupina, ki ščiti amino-skupino in ki je označena z R v spojini s formulo II. Zaščitne skupine, ki se dajo odcepiti s kislo hidrolizo, odstranjujemo predvsem s pomočjo nižje alkankarboksilne kisline, kot je v danem primeru halogenirana alkankarboksilna kislina. Uporabljamo predvsem mravljinčno kislino ali trifluorocetno kislino. Na splošno izvajamo kislo hidrolizo pri sobni temperaturi, čeprav jo lahko izvajamo pri nekoliko zvišani ali nekoliko znižani temperaturi, npr. pri temperaturi v območju od okli 0 do +40°C. Zaščitne skupine, ki se jih da odcepiti pod alkalnimi pogoji, se na splošno hidrolizirajo z razredčeno vodno raztopino alkalijhidroksida alkalijske kovine pri od 0 do +30°C. Kloracetilno, bromacetilno in jodacetilno zaščitno skupino lahko odcepimo s pomočjo tiosečnine v kislini, v nevtralnem ali alkalnem mediju, pri temperaturi med 0 in 30°C. V tem primeru ni primerna hidrogenolitična cepitev (npr. odcepitve benzilne skupine), ker se v teku hidrogenolize oksimska skupina reducira do amino-skupine.

Po realizaciji izvedbe a. tega postopka se da po želji odcepiti skupino, ki ščiti karboksi-skupino in ki je lahko prisotna v dobljenem produktu. Če je zaščitna skupina sililna skupina (silil-ester), se da to skupino posebno lahko odcepiti z obdelavo z vodo. Nižji alkanoiloksi alkil-, alkoksikarboniloksialkil-, laktonil-, alkoksimetil- in alkanoilaminometil-estri se cepijo predvsem po encimatski poti s pomočjo primerne esteraze pri temperaturi od okoli 20 do 40°C. Če je karboksiskupina zaščitena s tvorbo soli (npr. s trietilaminom), se odcepitev te zaščitne skupine, vezane pri tvorbi soli, lahko izvede s kislinsko obdelavo. Kisline, kijih v ta namen lahko uporabimo, so npr. klorovodikova, žveplova, fosforna ali citronska kislina.

Skupino, ki ščiti karboksi-skupino, lahko odcepimo na enak način kot je pravkar opisano, tudi pred odcepitvijo zaščitne skupine, označene z R.

Za pripravo estrov (ki se dajo zlahka hidrolizirati) karboksilne kisline I po izvedbi

b. postopka, ki ga daje ta izum, karboksilna kislina s formulo I prikladno reagira z ustreznim halogenidom, prednostno jodidom, ki vsebuje želeno estrsko skupino. Reakcijo lahko pospešimo s pomočjo baze, kot je hidroksid alkalijske kovine, karbonat alkalijske kovine ali organski amin (npr. trietilamin). 2,5-dihidro-6hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-ilna skupina se s svojo enolno funkcijo zaetri ob tvorbi ustreznega etra, ki se da zlahka hidrolizirati. (Tako dobljeni, istočasno zaestreni in zaetreni produkti so v predhodnem tekstu in v nadaljevanju označeni kot estri/etri (ki se dajo zlahka hidrolizirati)). V tem primeru se s pridom uporablja prebitek ustreznega halogenida. Zaestrenje/zaetrenje se prikladno vrši v inertnem organskem topilu, kot je dimetilacetamid, triamid heksametilfosforne kisline, dimetilsulfoksid, ali zlasti dimetilformamid. Reakcijo prikladno izvajamo pri temperaturi v območju od okoli 0 do 40°C.

Pripravo soli in hidratov spojin s formulo I ali hidratov omenjenih soli po izvedbi

c. postopka, ki ga daje ta izum, se da izvesti na sam po sebi znan način; npr. z reagiranjem karboksilne kisline s formulo I z ekvivalentno množino želene baze, običajno v topilu, kot je voda ali organsko topilo (npr. etanol, metanol, aceton ipd.). Če uporabimo drugi ekvivalent baze, poteka tvorba soli tudi na tavtomerni enolni obliki (X označuje 2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-ilno skupino), pri čemer se tvori di-sol. Pri tem temperatura, pri kateri poteka tvorba soli, ni kritična. Tvorba soli običajno poteka pri sobni temperaturi, vendar pa lahko poteka tudi pri temperaturi, ki je nekoliko višja ali nižja od sobne temperature, npr. pri temperaturi v območju od 0 do +50°C.

Priprava hidrata poteka običajno avtomatsko v teku postopka priprave, ali kot rezultat higroskopnih lastnosti produkta, ki je bil na začetku brezvoden. Za kontrolirano pripravo hidrata lahko izpostavimo popolnoma ali delno brezvodno karboksilno kislino s formulo I ali njen ester, eter ali sol, delovanju vlažne atmosfere, npr. pri temperaturi od okoli +10 do +40°C.

7-Amino-spojine s formulo III, ki je zgoraj navedena, lahko dobimo z reagiranjem spojin s splošno formulo

v kateri Y označuje odcepljivo skupino ali odcepljiv atom, s tiolom s splošno formulo

HS-X VI v kateri ima X zgoraj navedeni pomen.

Primeri za odcepljive atome ali odcepljive skupine označene z Y v spojini s splošno formulo V, so atomi halogenov (npr. klorov, bromov ali jodov atom), aciloksi-skupine (npr. nižje alkanoiloksi-skupine, kot je acetoksi-skupina), nižje alkiloksi-skupine, nižje alkilsulfoniloksi- ali arilsulfoniloksi-skupine (npr. meziloksi- ali toziloksi-skupine) in azido-skupina.

Reakcija spojin s formulo V s tiolom s formulo VI lahko poteka na sam po sebi znan način, npr. pri temperaturi med okoli 40 in 80°C, primerno pri okoli 60°C, v polarnem topilu, npr. v vodi ali pufrski raztopini, ki ima pH vrednost od okolli 6 do 7, prednostno 6.5.

Sin-anti-zmesi spojin s formulo I, ki jih lahko dobimo, se da ločiti na ustrezne sinin anti-oblike na običajen način, npr. s prekristalizacijo ali s pomočjo kromatografskih metod, ob uporabi primernega topila ali zmesi topil.

Spojine s formulo I in s formulo II kot tudi njihovi estri/etri (ki se dajo zlahka hidrolizirati) in soli in hidrati teh spojin imajo antibiotično, zlasti baktericidno aktivnost. Imajo širok spekter aktivnosti proti gram-pozitivnim in gram10 negativnim mikroorganizmom (mikroorganizmom), vključno stafilokoke, ki tvorijo β-laktamazo, in različne gram-negativne bakterije, ki tvorijo β-laktamazo, kot so npr. Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Serratia marcescens in vrste Proteus in Klebsiella.

Spojine s formulo I in II kot tudi ustrezni estri/etri (ki se dajo zlahka hidrolizirati) in soli in hidrati teh spojin, se dajo uporabiti za zdravljenje in profilakso infekcijskih bolezni. Dnevna doza za odrasle je okoli 0.1 g do okoli 2 g. Posebno je prikladno parenteralno dajanje spojin, ki jih daje ta izum.

Za prikaz antimikrobne aktivnosti spojin, ki jih daje ta izum, sta testirana naslednja predstavnika:

Spojina A: (6R, 7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2(Z-metoksiimino)-aeetamido]-3-[[(2,5dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-astriazin-3-il)-tio]-metil]-8-okso-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2karboksilna kislina.

Spojina B: (6R, 7R)-7-[2-[2-(2-kloracetamido)4-tiazolil]-2-(Z-metoksiimino)acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-6-hidroksi2-metil-5-okso-as-triazin-3-il)-tiojmetil]-8-okso-5-tia-lazabiciklo[4.2.0jokt-2-en-2karboksilna kislina.

V naslednji tabeli je podana minimalna inhibitorska koncentracija (jug/ml) kot merilo aktivnosti in vitro.

Aktivnost in vitro:	minimalna (/xg/ml)	inhihitorna koncentracija
		A	B
Haemophilus influenzae	soj 1	0.08	1.2
	soj 2	0.005	0.3
	soj 3	0.005	0.16
	soj 4	0.005	0.16
	soj 5	0.0025	0.08
	soj 6	0.0025	0.16
	soj 7	0.0025	0.16
Klebsiela
pneumoniae		1.3	10
Escherichia coli	soj 1	0.02	0.16
	soj 2	0.6	5
Proteus mirabilis	soj 1	<0.01	0.08
	soj 2	<0.01	0.16
Proteus vulgaris		<0.01	0.16
Proteus rettjeri		<0.01	0.16
Staphylococcus	soj ATCC 6538	2.5	2.5
aureus	soj odporen na penicilin	2.5	5
Pseudomonas
aeruginosa	soj 1	0.3	1.2
	soj 2	10	>80
	soj 3	2.5	40
	soj 4	5	30
	soj 5	5	80
	soj 6	10	80
	soj 7	5	80
Serratia
marcescens		0.08	2.5

Aktivnost in vivo

Intraperitonealno srno inficirali skupine po 5 miši z vodno suspenzijo Escherichia coli. Preizkušano snov smo dajali podkožno-(subkutano) v fiziološki raztopini natrijevega klorida trikrat, t.j. 1 uro, 2.5 ur in 4 ure po izvedeni infekciji. Četrtega dne smo določili število preživelih živali. Dajali smo različne doze in z interpolacijo določili dozo, pri kateri preživi 50% poskusnih živali (CD5q, mg/kg).

Preizkušana snov	A	B
cd50> mg/kg	<0.005	0.16
Toksičnost
Preizkušana snov	A	B
ld50> mg/kg i.v.	250-500	250-500
s.c.	>4000	2000-4000
p.o.	>5000	>5000

Derivati cefalosporina, ki jih daje ta izum, se dajo uporabiti kot zdravila, npr. v obliki farmacevtskih preparatov, kijih vsebujejo skupaj z nosilnimi snovmi, ki so z njimi kompatibilne. Ta nosilni material je lahko organski ah anorganski inerten nosilni material, ki je primeren za enteralno ali parenteralno dajanje, kot je npr. voda, želatina, arabski gumi, laktoza, škrob, magnezijev stearat, smukec, rastlinska olja, polialkilenglikoli, petrolatum-gel itd. Farmacevtski preparati so lahko pripravljeni v trdni obliki (npr. kot tablete, dražeji, supozitoriji ah kapsule), ah v tekoči obliki (npr. kot raztopine, suspenzije ali emulzije). Farmacevtski preparati so lahko sterilizirani in/ali lahko vsebujejo dodatke, kot so agensi za konzerviranje, stabiliziranje, vlaženje ali emulgiranje, soli za variiranje osmotskega tlaka, anestetiki ah pufri. Farmacevtski preparati lahko vsebujejo tudi druge terapevtsko pomembne snovi. Spojine s formulo I in njihove soh in hidrati so posebno prikladni za parenteralno dajanje in v ta namen jih izdelujejo prednostno v obliki liofilizatov ali suhih praškov, ki se razredčijo z običajnimi sredstvi, kot je voda ah izotonična raztopina natrijevega klorida. Estri in etri (ki se dajo zlahka hidrolizirati) spojin s formulo I in njihove soli ali hidrati so prav tako primerni za enteralno dajanje.

Naslednji primeri pojasnjujejo postopek, ki ga daje ta izum:

Primer 1

Priprava natrijeve soli (6R, 7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoksiimino)acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-il)-tio]-metil]-8okso-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilne kisline

15.3 g (6R, 7R)-7-[2-[2-(2-kloracetamido)-4-tiazolil]-2-(Z-metoksiimino)acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-il)-tio]-metil]-8okso-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilne kisline (frakcija I, glej dalje) suspendiramo v 150 ml vode skupaj s 5 g tiosečnine. Ob dobrem prepihavanju z dušikom in močnem mešanju nastavimo pH na 6.8 - 7.0 s pomočjo nasičene raztopine natrijevega hidrogen karbonata, pri čemer dobimo oranžno obarvano raztopino. Vrednost pH te raztopine vzdržujemo konstantno pri 6.8 v teku 6 ur z dodajanjem raztopine natrijevega hidrogen karbonata z uporabo avtotitratorja. Zatem dodamo nadaljnjih 2.5 g tiosečnine in raztopino mešamo še 3 ure ob vzdrževanju pH vrednosti na 6.8, kar dosežemo z dodajanjem nasičene raztopine natrijevega hidrogen karbonata. Po tem dobljeno rdečo raztopino hranimo čez noč v hladilniku, pri čemer potemni. pH vrednost te raztopine nastavimo na 2.0 do 2.5 z dodajanjem 100% mravljinčne kisline, pri čemer se izloča snov. Oborino odfiltriramo ob sesanju z vakuumom in izpiramo s 100 ml 10% mravljinčne kisline. Matično lužnico zavržemo. Rjavkast material s filtra suspendiramo v 200 ml vode in nastavimo pH na 7 s pomočjo trietilamina, pri čemer dobimo rjavo raztopino. To raztopino mešamo z 2 g aktivnega oglja v teku 30 minut, odfiltriramo aktivno oglje in še vedno rjavi filtrat nastavimo na pH vrednost 3.5 z dodatkom 100% mravljinčne kisline (ob močnem mešanju). Snov, ki se pri tem obarja, odfiltriramo ob sesanju v vakuumu, izpiramo s 50 ml 10% mravljinčne kisline in zatem zavržemo. Temnorumeni filtrat nastavimo na pH vrednost 2 - 2.5 s pomočjo 100% mravljinčne kisline, pri čemer se obori snov. To oborino odfiltriramo ob odsesanju ob vakuumu, izpiramo z ledeno vodo in sušimo. Zaradi pretvorbe v dinatrijevo sol dobljeno cefalosporinsko kislino suspendiramo v zmesi iz 40 ml acetona in 40 ml vode in obdelamo z 20 ml 2N raztopine natrijeve soli 2etilkapronske kisline v etil acetatu. Tako dobljeni, oranžno obarvani raztopini dodamo 50 ml acetona, pri čemer se obori rjava smola, ki jo odločimo s filtriranjem. Rumeni filtrat mešamo 30 minut, pri čemer kristalizira dinatrijeva sol. Zmes obdelamo z deleži po 50 ml acetona in hranimo čez noč v hladilniku. Kristalizat odfiltriramo ob odsesanju v vakuumu, izpiramo zapored z zmesjo acetona/vode (85 : 15), čistim acetonom in petroletrom z nizkim vreliščem in zatem sušimo čez noč pri temperaturi 40°C v vakuumu. Naslovno snov dobimo v obliki kristalov beige barve;

[a]_D ²⁰ = -144° (c - 0.5 v vodi). Spekter nuklearne magnetne rezonance in mikroanaliza ustrezata pripisani strukturi.

(6R, 7R)-7-[2-[2-(2-kloracetamido)-4-tiazolil]-2-(Zmetoksiimino)-acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3il)-tio]-metil]-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kislina, ki je uporabljena kot izhodna snov, se da dobiti na naslednji način:

22.24 g 2-(2-kloracetamido-tiazol-4-il)-2-(Z-metoksiimino)-ocetne kisline suspendiramo v 240 ml metilenklorida. V to suspenzijo dodamo 13.39 ml trietilamina, pri čemer dobimo svetlorjavo raztopino. To raztopino ohladimo na 0 do 5°C in obdelamo s 16.72 g fosforovega pentaklorida. Zmes mešamo 5 minut pri 0 do 5°C in nato nadaljnjih 20 minut brez hlajenja. Dobljeno rumeno raztopino uparimo pri 35°C v vakuumu. Uparilni ostanek dvakrat stresemo z nheptanom in slednjega dekantiramo. Smolnat ostanek obdelamo z 240 ml tetrahidrofurana in nato odfiltriramo neraztopljeni trietilamin-hidroklorid. Rumeni filtrat vsebuje kislinski klorid.

g (7R)-7-amino-3-dezacetoksi-3-[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-astriazin-3-il)-tio]-cefalosporanske kisline suspendiramo v zmesi 300 ml vode in 150 ml tetrahidrofurana. V to suspenzijo dokapavamo s pomočjo avtotitratorja raztopino 2N natrijevega hidroksida ob močnem prepihavanju z dušikom, dokler ne dobimo rjavordeče raztopine, ki ima pH vrednost 8. To raztopino ohladimo na 0 do 5°C in obdelujemo v teku 15 minut z dokapavanjem raztopine kislinskega klorida v tetrahidrofuranu, ki je dobljen tako, kot je opisano v predhodnem odstavku. Zatem zmes mešamo pri 25 °C v teku 2.5 ur. Vrednost pH te zmesi vzdržujemo konstantno pri 8 z dodajanjem 2N raztopine natrijevega hidroksida. Iz skoraj črno obarvane raztopine odstranimo tetrahidrofuran pri 40°C v vakuumu. Nato dodamo 100 ml 2N žveplove kisline. Pri tem oborjeno snov odfiltriramo v vakuumu, izperemo z vodo in dobro odsesamo v vakuumu. Vlažni rjavi material s filtra raztopimo v 1.5 1 acetona. Temno obarvano raztopino odfiltriramo skozi Hvflo iz majhne množine temno obarvanega netopnega materiala, zatem obdelamo z aktivnim ogljem, mešamo 30 minut in ponovno filtriramo skozi Hyflo. Oranžno obarvani filtrat sušimo nad natrijevim sulfatom, koncentriramo v vakuumu in uparimo z etil acetatom. Pri tem se obori črna smola. To smolo odfiltriramo in zavržemo. Dvofazni filtrat, ki še vsebuje nekoliko vode, azeotropno destiliramo trikrat z benzenom pri temperaturi 40°C v vakuumu. Snov, ki se pri tem obori, odfiltriramo v vakuumu in sušimo pri 40°C v vakuumu. To snov dvakrat mešamo s po 1 1 acetona, pri čemer preostane rjava smola, ki jo zavržemo. Združene, oranžno obarvane acetonske ekstrakte koncentriramo do okoli 150 ml pri 40°C v vakuumu, nato pa rjavo smolo odfiltriramo in zavržemo. Filtrat obdelamo z 1 1 etil acetata in koncentriramo pri 40°C v vakuumu. Pri tem oborjeno snov odfiltriramo v vakuumu, izperemo z etil acetatom in nato z etrom [t.j. (6R, 7R)-7-[2-[2-(2-kloracetamido)-4-tiazolil]-2-(Zmetoksi-imino)-acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-astriazin-3-il)-tioj-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kislina, frakcija I; beige obarvana amorfna kislina.]. Ta frakcija I se da uporabiti direktno za pripravo želenega derivata cefalosporina.

Etil acetatno matično lužnico močno koncentriramo v vakuumu pri 40°C, razredčimo z etrom in oborjeno snov odfiltriramo v vakuumu [t.j. (6R, 7R)-7-[2[2-(2-kloracetamido)-4-tiazolil]-2-(Z-metoksiimino)-acetamido]-3-[[(2,5-dihidro6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-il)-tio]-metil]-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kislina, frakcija II; svetlo beige obarvana, amorfna kislina, nekoliko čistejša od frakcije I, po kromatografiji v tankem sloju].

Za pripravo dinatrijeve soli raztopimo 3.5 g te kisline (frakcija 11) v zmesi 20 ml acetona in 11 ml vode. Raztopino obdelamo s 7 ml 2N raztopine natrijeve soli 2etilkapronske kisline v etilacetatu, pri čemer kristalizira dinatrijeva sol. Sedaj po deležih dodajamo 25 ml acetona in zmes pustimo stati v zmrzovalniku v teku 2 ur. Zatem kristalizat odfiltriramo v vakuumu, zapored izpiramo s 25 ml z ledom hlajene zmesi aceton/voda (80 : 20), čistim acetonom in petroletrom z nizkim vreliščem ter sušimo preko noči pri 40°C v visokem vakuumu. Na ta način dobimo dinatrijevo sol (6R, 7R)-7-[2-[2-(2-kloracetamido)-4-tiazolil]-2-(Zmetoksiimino)-acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3il)-tio]-metil]-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]-okt-2-en-2-karboksilne kisline v obliki svetlorumenih kristalov;

[a]_D ²⁰ = —142.7 ⁰ (c - lv vodi). Spekter nuklearne magnetne rezonance in mikroanaliza ustrezata zgoraj pripisani strukturi.

Primer 2

Priprava (6R, 7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoksiimino)-acetamido]-3[[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metiI-5-okso-as-triazin-3-il)-tio]-metil]-8-okso-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilne kisline

Na naslednji način pripravljeni trimetilsilil ester surove (6R, 7R)-7-[2-[2-(2kloracetamido)-4-tiazolil]-2-(Z-metoksi-imino)-acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-6hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-il)-tio]-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilne kisline raztopimo v 50 ml absolutnega metanola in pomešamo s 23 g (0.3 moli) tiosečnine in 14 ml (0.1 mol) trietilamina. Nastalo oranžno raztopino stresamo 3.5 ure pri 25°C; k temu dodamo nato 100 ml 2N raztopine 2-etil-kapronske kisline v etil acetatu. Po razredčenju s 500 ml etanola oborjeno dinatrijevo sol filtriramo skozi nučo, izperemo z etanolom in petroletrom, ki vre pri nizki temperaturi, in sušimo čez noč v vakuumu pri 25°C. Dobimo surovo dinatrijevo sol naslovne snovi. To sol za čiščenje raztopimo v 150 ml vode in nastavimo pH vrednost na 2.5 s pomočjo 3N klorovodikove kisline, pri čemer se obori prosta kislina. Po 1 urnem mešanju pri 0 do 5°C jo filtriramo skozi nučo, izperemo z vodo, alkoholom in petroletrom, ki vre pri nizki temperaturi, in sušimo čez noč v visokem vakuumu pri 40°C. Dobimo naslovno snov kot čisto kislino, katere lastnosti so identične s snovmi, pripravljenimi po Primeru 1.

Trimetilsilil ester surove (6R, 7R)-7-[2-[2-(2-kloracetamido)-4-tiazolil]-2-(Zmetoksi-imino)-acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin3-il)-tio]-metil]-8-okso-5-tia-l-aza-biciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilne kisline, kije zgoraj uporabljen kot izhodna snov, se da pripraviti na naslednji način:

11.1 g (0,=3 mole) (7R)-7-amino-3-dezacetoksi-3-[[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2metil-5-okso-as-triazin-3-il)-tio]-cefalosporanske kisline suspendiramo v 120 ml tetrahidrofurana in pomešamo z 29 ml Ν,Ο-bistrimetilsilil acetamida. Zmes stresamo 1 uro pri 40°C ob izključitvi vlage, pri čemer nastane raztopina. Ta raztopina vsebuje trimetilsilil ester (7R)-7-amino-3-dezacetoksi-3-[[(2,5-dihidro-6hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-il)-tio]-cefalosporanske kisline.

12.2 g ( 0.044 mole) 2-(kIoracetamido-tiazol-4-il)-2-(Z-metoksiimino)-ocetne kisline suspendiramo v 70 ml tetrahidrofurana in mešamo z 0.6 ml dimetilformamida. Suspenzijo ohladimo na - 10°C in mešamo po kaplicah s 4 ml (0.047 molov) oksalilklorida v teku približno 15 minut. Reakcijsko zmes stresamo uro pri - 10°C . Potem dodamo 50 ml benzena in dobljeno rumeno raztopino uparimo v vakuumu pri 30°C . Dobimo klorid 2-(kloracetamido-tiazol-4-il)-2-(Zmetoksiiminoj-ocetne kisline kot rumeno olje, ki ga prevzamemo s 50 ml diklormetana.

Na zgornji način pripravljeno raztopino trimetilsilil estra (7R)-7-amino-3dezacetoksi-3-[(2,5-dihidro-6-trimetilsililoksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-il)-tiojcefalosporanske kisline ohladimo na - 10°C . Tej raztopini dodajamo v teku pol ure po kapljicah zgoraj pripravljeno raztopino klorida 2-(kloracetamido-tiazol-4il)-2-(Z-metoksiimino)-ocetne kisline. Reakcijsko zmes stresamo 3 ure na 0 do 5 °C in zatem uparimo vakuumu pri 40°C. Dobimo surovi trimetilsilil ester (6R, 7R)-7-[2-[2-(2-kloracetamido)-4-tiazolil]-2-(Z-metoksiimino)-acetamido]-3-[[(2,5dihidro-6-trimetilsililoksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-il)-tio]-metil]-8-okso-5-tia-lazabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilne kisline kot smolnat ostanek, ki ga vzdržujemo 12 ur pri okoli - 20°C in nato direktno pretvorimo pri zgornji reakciji.

Primer 3

Če v Primeru 1 namesto (6R, 7R)-7-[2-[2-(2-kloracetamido)-4-tiazolil]-2-(Zmetoksiimino)-acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3il)-tio]-metil]-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilne kisline kot izhodne snovi uporabimo eno izmed naslednjih spojin:

(6R, 7R)-7-[2-[2-(2-bromacetamido)-4-tiazolil]-2-(Z-metoksiimino)acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-il)-tio]metil]-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kislina (6R, 7R)-7-[2-[2-(2-jodacetamido)-4-tiazolil]-2-(Z-metoksiimino)acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-il)-tio]metil]-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kislina dobimo pod sicer enakimi pogoji (obdelava z vodno raztopino tiosečnine), isti produkt, t.j. dinatrijevo sol (6R, 7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoksiimino)-acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-2-il)-tio]metil]-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksi!ne kisline, ki je v vsakem oziru identična s produktom, dobljenim po Primeru 1.

Primer 4

Če v Primeru 1 namesto (6R, 7R)~7-[2-[2-(2-kloracetamido)-4-tiazolil]-2-(Zmetoksiimino)-acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3il)-tio]-metil]-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilne kisline kot izhodno snov uporabimo eno od naslednjih spojin:

(6R, 7R)-7-[2-[2-(2-butoksikarbonilamino)-4-tiazolil]-2-(Zmetoksiimino)-acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-astriazin-3-il)-tio]-metil]-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2karboksilna kislina (6R, 7R)-7-[2-[2-(2-tritilamino)-4-tiazolil]-2-(Z-metoksiimino)acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-il)-tio]metil]-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kislina (6R, 7R)-7-[2-[2-(2-formamido)-4-tiazolil]-2-(Z-metoksiimino)acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-il)-tio]metil]-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilna kislina dobimo pod sicer enakimi pogoji (pri čemer pa je obdelava z vodno raztopino sečnine nadomeščena z obdelavo z 80% vodno raztopino mravljinčne kisline), dinatrijevo sol (6R, 7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoksi-imino)acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-2-il)-tio]-metil]-8okso-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilne kisline, ki je v vsakem oziru identična s produktom, dobljenim po Primeru 1.

Primer 5

Če v Primeru 1 namesto (6R, 7R)-7-[2-[2-(2-kloracetamido)-4-tiazolil]-2-(Zmetoksiimino)-acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3il)-tio]-metil]-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilne kisline kot izhodno snov uporabimo (6R, 7R)-7-[2-[2-(2-trifluoracetamido)-4-tiazolil]-2-(Zmetoksiimino)-acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3il)-tio]-metil]-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilno kislino, dobimo pod sicer enakimi pogoji (pri čemer pa je obdelava z vodno raztopino sečnine nadomeščena z obdelavo z 0.1 N vodno raztopino natrijevega hidroksida), dinatrijevo sol (6R, 7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoksi-imino)acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-2-il)-tio]-metil]-8okso-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilne kisline, ki je v vsakem oziru identična s produktom, dobljenim po Primeru 1.

Naslednji primer ponazarja farmacevtske preparate, ki vsebujejo derivate cefalosporina, ki jih daje ta izum.

Primer A

Priprava suhih ampul za intramuskulamo dajanje:

na običajen način pripravimo in polnimo v ampulo liofilizat iz 1 g dinatrijeve soli (6R, 7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoksiimino)-acetamido]-3-[[(2,5dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-il)-tio]-metil]-8-okso-5-tia-l-azabiciklo[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilne kisline. Pred dajanjem ta liofilizat obdelamo z

2.5 ml 2% vodne raztopine lidokain-hidroklorida.

Za

F. Hoffmann-La Roche AG :

AVRELIJA UitAlteGUtVUi

ΙΟ

NAVEDBA Ο NAJBOLJŠEM NAČINU ZA GOSPODARSKO UPORABO IZUMA

Najboljši način za gospodarsko uporabo zuma obstaja iz priprave hidrata dinatrijeve soli (6R, 7R)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(Z-metoksiimino)acetamido]-3-[[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-il)-tio]-metil]-8okso-5-tia-l-azabiciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilne kisline, ki ima izrazito visoko antibakterijsko aktivnost in ostane dalj časa v krvnem obtoku. Najboljši način priprave te spojine je očiten iz zgoraj navedenega Primera 1 in obsega reakcijo (6R, 7R)-7-[2-[2-(2-kloracetamido)-4-tiazolil]-2-(Z-metoksiimino)-acetamido]3-[[(2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-il)-tio]-metil]-8-5-tia-lazabiciklo-[4.2.0]okt-2-en-2-karboksilne kisline v vodni suspenziji s tiosečnino, pri čemer daje želeni končni produkt kot kislino, ki jo prikladno pretvorimo v trihidrat dinatrijeve soli z reagiranjem same kisline v vodnem topilu, kot je zmes aceton/voda, z najmanj dvema ekvivalentoma 2-etilkapronske kisline, raztopljene v topilu, kot je etil acetat, pri sobni temperaturi. Z uporabo vodnega topila se po obdelavi dobljena sol dobi avtomatsko v hidratizirani obliki, v kateri je 3.5 molov hidratne vode na mol snovi (trihidrat).

Za

F. Hoffmann-La Roche AG :

OHIU* a

Claims (2)

PATENTNI ZAHTEVKI

1. Postopek za pripravo derivata cefalosporina s splošno formulo v kateri X označuje l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-diokso-as-triazin-3-ilno skupino ali 2,5-dihidro-6- hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-ilno skupino kot tudi soli te spojine in hidratov spojine s formulo I in hidratov njenih soli, označen s tem, da obsega obdelavo spojine s splošno formulo v kateri ima X zgoraj podani pomen, R označuje kloracetil, bromacetil, jodacetil, trifluormetil, t-butoksikarbonil, tritil ali formil, pa je vodik ali trimetilsilil, s kislino pri temperaturi od okoli 0 °C do +40 °C, da se odstrani t-butoksikarbonilna, tritilna ali formilna skupina R, z alkalijo pri temperaturi od okoli 0 °C do +30 °C, da se odstrani trifluoracettlna skupina R, in s tiosečnino pri

22, temperaturi od okoli 0 °C do +30 °C, da se odstrani klor-, brom- ali jod-acetilna skupina R, in odcepitev preostale trimetilsililne skupine Rl z obdelavo z vodo; in po tem, če se želi dobiti soli ali hidrate spojine s formulo I ali hidrate omenjene soli, pretvorbo dobljene spojine s formulo I v sol ali hidrat ali v hidrat omenjene soli.

2. Postopek po zahtevku 1, o z n a č e n s tem, da spojino s formulo II, v kateri R označuje kloracetil, obdelamo s tiosečnino.

3. Postopek po zahtevku 1 ali 2, o z n a č e n s t e m, da dobimo spojine v sinizomerni obliki ali zmesi, v katerih prevladuje sin-izomerna oblika, z uporabo spojine s formulo II kot izhodne snovi, kije v sin-izomerni obliki ali v obliki zmesi, v kateri prevladuje sin-izomerna oblika.

4. Postopek po enem izmed zahtevkov 1 - 3, o z n a č e n s t e m, da dobimo dinatrijevo sol - trihidrat tako, da podvržemo dobljeno spojino s formulo I delovanju natrijeve baze v vlažni atmosferi.

Za

F. Hoffmann-La Roche AG :

2.3

IZVLEČEK

POSTOPEK ZA PRIPRAVO DERIVATOV CEFALOSPORINA

Izum se nanaša na pripravo derivatov cefalosporina v kateri X označuje l,2,5,6-tetrahidro-2-metil-5,6-diokso-as-triazin-3-ilno skupino ali 2,5-dihidro-6-hidroksi-2-metil-5-okso-as-triazin-3-ilno skupino, kot tudi soli te spojine in hidratov spojine s formulo I in hidratov njenih soli, z obdelavo spojine

COOR

Μ v kateri ima X zgoraj navedeni pomen, R označuje odcepljivo zaščitno skupino, in je karboksi-skupina lahko zaščitena s sililiranjem, zaestrenjem estrske skupine, ki se da zlahka hidrolizirati, ali s tvorbo soli z anorgansko ali terciarno organsko bazo, s kislino, da se odstrani skupina R, ki se da odcepiti s pomočjo kisline, z alkalijo, da se odstrani skupina R, ki se da odstraniti z alkalijo, in s tiosečnino, da se odstrani skupina R v obliki kloracetilne, bromacetilne ali jod-acetilne skupine, pri čemer odcepimo skupino, ki ščiti karboksi-skupino, s cepitvijo silil-estra z vodo, tistega estra, ki se da zlahka hidrolizirati, pa z delovanjem esteraze, in skupin, nastalih s tvorbo soli z anorgansko ali terciarno organsko bazo, z obdelavo s kislino; nakar po potrebi spojino s formulo 1 pretvorimo v sol ali hidrat ali v hidrat omenjene soli.

Produkti imajo antibiotičen učinek in se uporabljajo za zdravljenje ali profilakso infekcijskih bolezni.