KR100696422B1 - 항생물질로서 사이클릭 아미노구아니딘 치환체를 가진세팔로스포린 - Google Patents

항생물질로서 사이클릭 아미노구아니딘 치환체를 가진세팔로스포린 Download PDF

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Abstract

다음 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]
상기식에서, R2는 이것이 결합되어 있는 질소원자와 함께 사이클릭 아미노구아니딘 그룹 또는 그의 유도체를 형성하며 다른 치환체는 약제로서 유용한, 다양한 의미를 가진다.

Description

항생물질로서 사이클릭 아미노구아니딘 치환체를 가진 세팔로스포린{Cephalosporines having cyclic aminoguanidine substituents as antibiotics}
본 발명은 아미노구아니딘 그룹 대신에 트리아미노-메틸리다인(methylidyne) 그룹을 가진 3-사이클릭 아미노구아니딘계 구조의 화합물을 비롯하여, 7-아실아미노-3-(사이클릭 아미노구아니딘)메틸렌 세팔로스포린인 항균제 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 일예에서 다음 화학식 I의 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
상기식에서,
W는 CH 또는 N을 나타내고,
V는 CH 또는 NO를 나타내며,
R1은 수소, 아실, 카복실 또는 알킬을 나타내며,
R3는 수소 또는 에스테르 부분을 나타내고,
R2는 다음 식의 그룹을 나타내며,
여기서,
X 및 Y는 각각 서로 독립적으로 (C2-5)알킬렌, 또는 (C2-5)알케닐렌(하나의 -C=C- 이중 결합이 존재하거나, 또는 적어도 C4-알케닐렌의 경우에, 두 개의 -C=C- 이중 결합이 존재함)을 나타내며,
R4는 수소 또는 알킬을 나타내고,
R5는 수소, 알킬, 또는 아미노이미노메틸을 나타내며,
R6는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아미노, 히드록시, 알콕시, 헤테로사이클릴 또는 식 -N=CHR8의 그룹을 나타내며, 여기서
R8은 알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내거나, 또는
R5 및 R6는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 나타내며,
R'6는 알킬을 나타내고,
R7은 수소를 나타내거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 나타낸다.
화학식 I에서 R3는 수소 또는 에스테르 부분이다.
에스테르 부분은 알킬; 예를들어 비치환된 알킬 또는 치환된 알킬(예를들어, 아릴, 이를테면 벤질, 알콕시벤질, 이를테면 4-메톡시벤질, 알콕시, 이를테면 메톡시메틸; 알킬옥시카보닐옥시; 알킬; 알콕시, 이를테면 글리실옥시, 페닐글리실옥시, 예를들어 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸; 헤테로사이클릴, 예를들어 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일에 의해 치환됨); 인다닐, 프탈리딜, 알콕시카보닐옥시 및 COO- 그룹과 함께 생리학적으로 가수분해될 수 있으며 생리학적으로 허용되는 에스테르를 형성하는 에스테르 부분, 예를들어 세팔로스포린의 기술 분야에서 가수분해될 수 있는 에스테르 그룹인 것으로 알려진 것들을 포함한다. 따라서 화학식 I의 화합물은 생리학적으로 가수분해될 수 있으며 생리학적으로 허용되는 에스테르의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에서 사용된 생리학적으로 가수분해될 수 있으며 생리학적으로 허용되는 에스테르란 COO- 그룹이 에스테르화되며 생리학적 조건하에 가수분해될 수 있어서 그 자신이 투여되는 투약량에서 생리학적으로 견딜 수 있는 산을 얻는 에스테르를 의미한다. 따라서 이 용어는 레귤러(regular) 프로드러그(pro-drug) 형태를 나타내는 것으로 이해될 것이다. 에스테르 부분은 바람직하게는 생리학적 조건하에 쉽게 가수분해될 수 있는 그룹일 수 있다. 이러한 에스테르는 바람직하게는 경구로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 에스테르 자체가 활성 화합물인지, 또는 혈액에서 가수분해가 일어나는지를 나타낼 수 있다.
화학식 I의 화합물에서:
V는 바람직하게는 NO를 나타낸다.
R1은 바람직하게는 수소 또는 알킬, 예를들어 비치환된 알킬 및 예를들어 할로겐, 카복실, 바람직하게는 할로겐에 의해 치환된 알킬을 포함한, 저급알킬을 나타낸다.
R2는 바람직하게는 화학식 a), a'), c), d), d'), e') 또는 f)의 그룹을 나타내며; R4는 바람직하게는 수소 또는 알킬, 예를들어 저급알킬을 나타낸다.
X 및 Y는 각각 서로 독립적으로 예를들어 비치환되고 치환된 알킬렌 또는 알케닐렌(예를들어 할로겐, 알킬, 예를들어 저급알킬; 사이클로알킬, 카복실 또는 알킬카보닐에 의해; 바람직하게는 예를들어 히드록시알킬, 아미노알킬; 카복실 및 (저급알킬)카보닐을 비롯하여, 알킬에 의해 치환됨)을 비롯하여, 바람직하게는 알킬렌 또는 알케닐렌, 예를들어 (C1-4)알킬렌 또는 (C1-4)알케닐렌, 이를테면 (C2-3 )알킬렌 또는 (C2-3)알케닐렌을 나타낸다.
R5는 바람직하게는 수소, 예를들어 비치환된 알킬 및 치환된 알킬(예를들어, 히드록시, 카복실, 예를들어 저급 알킬아미노 또는 디-저급알킬아미노를 비롯한, 아미노; 예를들어 5 또는 6 환 멤버를 포함하고 예를들어 O, S 및 N 중에서 선택된 헤테로원자 하나 또는 두 개를 포함한, 헤테로사이클릴; 카복실산, 설폰산 또는 포스포린산의 에스테르, 예를들어 알킬 또는 아릴 에스테르(여기서 카복실산 파트는 1 내지 12개의 탄소원자를 함유하며 에스테르 파트는 1 내지 8개의 탄소원자를 함유함)에 의해 치환됨)을 비롯한, 알킬을 나타내거나; 또는
예를들어 다음 식의 아미노-이미노메틸을 나타내며:
여기서, R11 및 R12는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 알킬, 예를들어 저급알킬을 나타내며,
R6는 바람직하게는 수소; 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노(예를들어, 여기서 알킬 파트는 비치환되거나 또는 예를들어 히드록시, 아미노에 의해 치환됨); 아릴아미노(예를들어 R6는 식 -NR9R10의 그룹을 나타내며, 여기서 R9 및 R10은 각각 서로 독립적으로 수소, 알킬(예를들어 히드록시알킬, 아미노알킬을 포함함), 아릴을 나타냄);
알킬(예를들어 비치환된 알킬 및 예를들어
- 헤테로사이클릴(예를들어 5 내지 6 환 멤버와 예를들어 N, O, S 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 가지며; 예를들어 비치환된 헤테로사이클릴 및 예를들어 히드록시에 의해 치환된 헤테로사이클릴을 포함함);
- 히드록시; 알콕시(예를들어 비치환된 알콕시와 예를들어 히드록시, 알콕시, 아미노에 의해 치환된 알콕시를 포함함);
- 구아니디노(예를들어, 여기서 아민 그룹은 비치환되거나 또는 치환되며, 예를들어 말단 아민 그룹이 헤테로사이클릴의 파트임);
- 아미노, 알킬아미노, 및 디알킬아미노(예, (저급알킬)아미노 및 (저급디알킬)아미노);
- 알킬(예, 저급알킬);
- 구아니디노(여기서 아민 그룹이 비치환되거나 또는 예를들어 알킬, 히드록시, 사이클로알킬(예, 비치환되고 예를들어 아미노에 의해 치환된 사이클로알킬을 포함함));
삭제
헤테로사이클릴(예, 5 또는 6 환 멤버와 예를들어 N, O, S 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 가진 헤테로사이클릴을 포함하며; 예를들어 비치환된 헤테로사이클릴 및 예를들어 알킬에 의해 치환된 헤테로사이클릴을 포함하며, 예를들어 R6는 식 -NR9'R10'의 그룹(여기서, R9' 및 R10' 은 이들이 결합되는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성함)을 나타냄); 또는
식 -N=CHR8의 그룹(여기서 R8은 바람직하게는 아릴, 헤테로사이클릴(예를들어 알킬에 의해 치환되고 비치환된 헤테로사이클릴을 포함하며, 5 또는 6 환 멤버와 예를들어 N, O, S 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 가짐)을 나타내며,
R5 및 R6는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 경우에, 바람직하게는 알킬렌, 예를들어 (C2-3)알킬렌과 같은 (C2-4)알킬렌을 나타내며;
R'6는 바람직하게는 알킬, 예를들어 저급알킬을 나타내고;
R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하는 경우, 헤테로사이클릴은 바람직하게는 5 내지 7 환 멤버와 예를들어 N, O, S 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 가지고 있다.
다른 일예에서 본 발명은 다음 화학식 Ia의 화합물을 제공한다:
[화학식 Ia]
상기식에서, W, R1, R3, R5 및 R6는 상기에 정의한 바와 같다.
다른 일예에서 본 발명은 다음 화학식 Ib의 화합물을 제공한다:
[화학식 Ib]
상기식에서, W, R1, R3, R5 및 R6는 상기에 정의한 바와 같으며 m은 1 또는 2를 나타낸다.
다른 일예에서 본 발명은 예를들어 히드로클로라이드의 형태로 화합물 7-{[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)아세틸]아미노}-3-{[(3-에틸-2-메틸이미노-이미다졸리딘-1-일)이미노]메틸}-3-세펨-4-카복실산을 제공한다.
본 발명의 명세서에서 "화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물"과 같은 용어는 달리 지시되지 않는다면 어떠한 형태, 예를들어 염 형태 및 유리 염기 형태의 화합물을 포함한다. 따라서 본 발명은 유리 염기 형태의 화합물을 포함하거나, 또는 이러한 형태가 존재하는 경우에, 염 형태, 예를들어 산부가염, 내부염, 4급 염 형태 및/또는 용매화물 형태, 예를들어 수화물 형태를 포함한다. 염은 화학식 I, Ia 및 Ib 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 이를테면 금속염 또는 아민염일 수 있다. 금속염은 예를들어 소듐, 포타슘, 칼슘, 바륨, 아연, 알루미늄염, 바람직하게는 소듐 또는 포타슘 염을 포함한다. 아민염은 예를들어 트리알킬아민, 프로카인, 디벤질아민 및 벤질아민 염을 포함한다. 화학식 I, Ia 및 Ib 화합물의 유리 형태는 염형태로 전환될 수 있으며 그 반대의 과정으로도 진행될 수 있다.
추가의 일예에서 본 발명은 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물을 유리 형태와 염, 예를들어 산부가염 또는 금속염의 형태로 제공하며; 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물을 예를들어 유리 형태 또는 염 형태, 용매화물의 형태로 제공한다.
본 발명에서 달리 언급되지 않는다면 탄소 함유 그룹은 20개 이하의 탄소원자를 함유할 수 있으며, 예를들어 알킬은 예를들어 직쇄 및 측쇄, (C1-20), 예를들어 (C1-8)알킬, 이를테면 (C1-6)알킬 및 저급알킬을 포함한다. 저급알킬은 예를들어 (C1-4)알킬, 이를테면 (C1-2)알킬을 포함한다. 사이클로알킬은 예를들어 (C3-7 )사이클로알킬, 특히 C3, C5 또는 C6 사이클로알킬을 포함한다. 아실은 알킬카보닐과 아릴카보닐, 예를들어 (C1-12)아실, 예를들어 (C1-6)아실, 이를테면 (C1-4)아실을 포함한다. 아릴은 페닐, 나프틸, 예를들어 페닐을 포함한다. 헤테로사이클릴은 예를들어, 축합된 헤테로사이클릴, 이를테면 벤즈티아졸릴을 비롯하여 4 내지 7개, 예를들어 5 내지 6개의 환 멤버와 1 내지 3개의 질소, 황 및/또는 산소 헤테로 원자(N, O, S)를 가진 헤테로사이클릴을 포함한다. 아미노는 유리 아민 그룹(예, 염의 형태로), 알킬아미노, 디알킬아미노 및 아릴아미노, 및 예를들어 보호된 아미노를 포함한다.
구아니디노는 3개의 질소 원자가 비치환되어 있거나 또는 서로 독립적으로 예를들어 알킬에 의해 치환되어 있는 구아니디노 그룹을 포함한다.
달리 언급되지 않는다면, 본 발명에서 언급된 그룹은 비치환되거나 예를들어 하나의 폴드(fold) 또는 복수 폴드가 예를들어 β-락탐 화학에서 종래의 그룹에 의해, 이를테면
- 알킬, 예를들어 CF3, 아릴, 알콕시, 할로겐, 히드록시, 카복실, 설폰산 유도체, 이를테면 SO3H, 포스포린산 유도체, 아실, 아미노; 구아니디노, 헤테로사이클릴, 예를들어 피리딜, 옥소, 티오노, 머캅토, 알킬 - 또는 아릴티오, 이미노, 알킬이미노, CHO에 의해 치환될 수 있다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 발명은 존재할 수 있는 이성체 형태의 화학식 I 화합물을 포함한다. 예를들어 그룹 -C=V-R1(여기서 V-R1은 N-O를 나타냄)의 형태는 syn [(Z)] 및 anti [(E)]일 수 있으며 바람직하게는 syn [(Z)]이다. 예를들어 기하 이성체는 예를들어 화학식 I 화합물의 제조 공정 중에, 예를들어 -CX'=CX"- 이중 결합(여기서 X' 및 X"는 서로 다른 의미를 가지는 그룹임)의 존재로 인해 얻을 수 있다. 예를들어 키랄(chiral) 탄소원자는 예를들어 화학식 I 화합물의 제조 공정 중에 도입될 수 있으며 화학식 I 화합물의 대응하는 입체이성체 형태를 얻을 수 있으며, 예를들어 각각의 입체이성체의 혼합물, 예를들어 라세메이트, 또는 순수한 유사 입체이성체 형태를 얻을 수 있다. 이성체의 혼합물은 분리될 수 있다.
본 발명은 토오토머 형태의 화학식 I 화합물을 포함한다. 예를들어 R2는 화학식 a)의 그룹(R5는 수소임)이거나, 또는 R2는 화학식 d)의 그룹(R5 또는 R6는 수소임)인 화학식 I의 화합물은 예를들어 다음에 설명한 바와 같이 토오토머 형태로 존재할 수 있다:
또다른 일예에서 본 발명은 유리 형태로, 또는 가능한 경우에, 그의 산부가염, 내부염, 4급 염 또는 수화물 형태의 다음 화학식 Ip 화합물을 제공한다:
[화학식 Ip]
상기식에서,
Wp는 CH 또는 N을 나타내며,
Vp는 =CH- 또는 =N-O-를 나타내고,
R1p는 수소, 아실, 카복실, 비치환된 알킬, 또는 할로겐 또는 카복실에 의해 치환된 알킬을 나타내며,
R3p는 수소, 에스테르 형성 그룹 또는 양이온을 나타내고,
R2p는 다음 식의 그룹을 나타내며:
여기서 Xp 및 Yp는 같거나 서로 다르며 각각 -(CH2)n-그룹을 나타내며, n은 2 내지 5의 수를 나타내고, 임의로 하나 또는 두 개의 CH2-그룹은 -CH=CH-그룹으로 대체되며 임의로 하나 이상의 수소원자는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 카복실 또는 에톡시카보닐에 의해 대체되며,
R4p는 수소, 알킬 또는 히드록시알킬을 나타내고,
R5p는 수소, 알킬, (폴리)히드록시알킬 또는 아미노알킬을 나타내며, 여기서 임의로 알킬 그룹은 작용기, 예를들어 카복실 산 잔기, 설폰산 잔기 또는 포스포린산 잔기에 의해 추가로 치환되며,
R6p는 수소, 알킬, 히드록시알킬, 아미노알킬, 아미노, 히드록시, 알콕시알킬, 사이클로알킬, 그룹 N=CHR8p를 나타내며, 여기서
R8p는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내거나, 또는 그룹 -NR9pR10p을 나타내며, 여기서 R9p 및 R10p는 같거나 서로 다르며 각각 수소, 알킬, 히드록시알킬 또는 아릴을 나타내거나 또는 질소원자와 함께 5 또는 6 환 멤버 및 하나 또는 두 개의 질소 및/또는 산소 원자를 가진, 포화되고, 비치환된 헤테로사이클을 나타내며,
R7p는 수소를 나타내거나, 또는
R7p 및 R6p는 질소원자와 함께 하나 또는 두 개의 질소 및/또는 산소 원자를 함유한 5 내지 7개 환 멤버를 가진 헤테로사이클을 나타내며, 단 Wp가 CH를 나타내고, Vp가 =N-O-를 나타내며, R1p가 수소 또는 메틸을 나타내고, R2p가 식 d)의 그룹을 나타내고 R3p가 수소를 나타내면, R5p 및 R6p는 동시에 수소 또는 메틸 이외의 다른 그룹을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 다음에 설명한 바와 같이 실시예에서, 그리고 β-락탐 화학에서 종래 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
또다른 일예에서 본 발명은 유리 형태 또는 그의 산부가염 형태의 다음 화학식의 화합물을 다음 화학식의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 II]
[화학식 III]
R2-NH2
상기식에서, W, V 및 R1과 R2는 상기에 정의한 바와 같고,
α) Rb는 히드록시를 나타내고 Rc 및 Rd는 함께 결합을 나타내거나, 또는
β) Rd는 수소, 양이온, 에스테르 형성 그룹 또는 실릴 그룹을 나타내고, Rb 및 Rc는 함께 옥소 그룹을 나타낸다.
예를들어 원하는 (반응성) 그룹은 반응 조건하에, 또는 상기에 설명한 반응의 종료후에 분리될 수 있거나, 분리되는 보호기, 예를들어 β-락탐 화학에서 종래의 보호기로 보호될 수 있다. R3가 수소를 나타내는 화학식 I의 화합물은 예를들어 종래 방법과 유사한 방법에 의해 R3가 에스테르 부분, 예를들어 카복실산 에스테르 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있으며, 그 반대 과정으로도 전환될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 종래 방법으로, 예를들어 종래 방법과 유사하게 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
예를들어 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:
화학식 II의 화합물을 반응 조건하에 불활성인 용매, 예를들어 극성 용매, 예를들어 물 및 저급알코올 또는 디옥산과 물의 혼합물, 또는 이극성 비양성자성 용매, 예를들어 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 디메틸아세트아미드, 바람직하게는 디메틸아세트아미드, 또는 각각의 용매, 예를들어 상기에 기재된 용매의 혼합물, 예를들어 알코올 또는 물과 함께 디메틸아세트아미드에서 -20 내지 50℃의 온도에서 화학식 III의 화합물과 반응할 수 있다. 예를들어 염기 또는 산, 예를들어 무기 또는 유기산을 첨가함으로써 적합한, 예를들어 최적 pH로 조절될 수 있다. 얻어진 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터, 예를들어 종래와 같은 방법과 유사하게, 예를들어 반응 혼합물에 역용매(anti-solvent)를 첨가하거나, 예를들어 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 필요하다면, 어떤 그룹, 예를들어 반응성 그룹은 반응 전에, 예를들어 상기에 기재된 바와 같이, 각각의 용매 혼합물을 비롯하여, 적합한 용매, 예를들어 반응 조건하에 불활성인 용매, 예를들어 할로겐화 카보히드레이트, 예를들어 디클로로메탄, 니트릴, 이를테면 아세토니트릴, 에테르, 예를들어 테트라히드로푸란, 또는 이극성 비양성자성 용매, 예를들어 디메틸포름아미드에서 실릴 보호 그룹 기술에 의해 보호될 수 있다. 보호 그룹은 탈보호 방법, 예를들어 종래 방법에 의해 분리될 수 있다.
출발 화합물은 공지되어 있거나 또는 종래 방법, 예를들어 유사 방법 또는 실시예에 기재된 방법에 의해 얻을 수 있다. 예를들어 유리 형태 또는 염 형태, 예를들어 히드로클로라이드 형태인 다음 화학식의 출발 화합물은 신규하다:
상기식에서
Y'는 알킬렌, 예 (C2-3)알킬렌을 나타내며,
R'5는 수소, 알킬 또는 알킬이미노;
예 비치환된 알킬,
- 히드록시,
- 카복실,
- 아미노, 예 아민 그룹, 알킬아미노 및 디알킬아미노를 포함함;
- 헤테로사이클릴, 예 5 또는 6 환 멤버와 N, O, S 중에서 선택된, 하나 또는 두 개의 헤테로원자, 예 N를 가진 헤테로사이클릴, 예 피페리디노, 피롤리디노;
- 구아니디노에 의해 치환된 알킬;
피리딜메틸이미노를 나타내고;
R"6는 수소, 알킬, 히드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 아미노 또는 헤테로사이클릴를 나타내며; 예를들어 알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 페닐아미노; 비치환된 알킬,
- 예를들어 5 내지 6 환 멤버를 가지고 N, O, S 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자, 예 N을 함유한 헤테로사이클릴, 예 피페라지노, 피페리디노, 피리디노, 모르폴리노, 피리독살; 비치환된 헤테로사이클릴 및 예를들어 알킬에 의해 치환된 헤테로사이클릴 포함;
- 예를들어 아민 그룹, 알킬아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬아미노, (디)아미노알킬아미노를 비롯한, 아미노;
- 히드록시, 히드록시알콕시, 알콕시, 예 히드록시알콕시, 알콕시알콕시, 아미노알콕시알콕시;
- 구아니디노(예, 여기서 아민 그룹은 비치환되거나 예를들어 알킬에 의해 치환됨); 예를들어 및 말단 그룹이 예를들어 5 내지 6 환 멤버를 가지며 N, O, S 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자; 적어도 N을 함유하는 헤테로사이클릭 환 시스템의 일부인 구아니디노;
- 알킬, 예 저급알킬에 의해 치환된 알킬;
예를들어 5 내지 6 환 멤버를 가지며 N, O, S 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는, 헤테로사이클릴; (C3-7)사이클로알킬, 예 비치환된 사이클로알킬 또는 아미노에 의해 치환된 사이클로알킬을 나타내며;
R'7 및 R'8은 서로 독립적으로 수소, 카복실, 알콕시카보닐, 또는 알킬; 예 저급알킬, 예 비치환된 알킬 및 예를들어 히드록시에 의해 치환된 알킬을 나타내며;
R'''6 및 R''''6는 서로 독립적으로 알킬, 예 저급알킬을 나타내거나; 또는,
R'''6 및 R''''6는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 예를들어 5 내지 6 환 멤버를 가지며 예를들어 N, O, S 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자; 적어도 하나의 N을 함유하는, 헤테로사이클릴을 나타내며;
R''5는 알킬, 예 저급알킬을 나타내거나; 또는
R''5 및 R'''6는 함께 알킬렌, 예 (C2-3)알킬렌을 나타내고;
R'''5 및 R'''''6는 서로 독립적으로 알킬, 예 저급알킬을 나타내며;
R''''''6 및 R''7은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 예를들어 5 또는 6 환 멤버 및 예를들어 N, O, S, 예를들어 N 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 가진 헤테로사이클릴을 형성하며;
R'4 및 R'''''''6은 서로 독립적으로 알킬, 예 저급알킬을 나타내고;
Hal-는 할로겐, 예 클로로, 브로모를 나타내며;
단, R'5, R'7 및 R'8이 수소이고 R''6가 수소, 2-(N-모르폴리노)에틸, 3-(N,N-디메틸아미노)-프로필; (2-히드록시에틸)아미노 또는 2-히드록시에틸인 화학식 IInt의 화합물이 제외된다.
또다른 일예에서 본 발명은 화학식 IInt, IIInt, IIIInt, IVInt, VInt 또는 VIInt의 화합물이 제공되며, 여기서 잔기는 상기에 정의된 바와 같으며, 조건도 상기에 언급된 바와 같다.
이후 "본 발명의 활성 화합물"로서 지칭된, 화학식 I의 화합물은 예를들어 저독성외에도 다른 약리학적 활성을 나타내며 따라서 의약제제로서 유용하다. 특히, 본 발명의 활성 화합물은 규격 [National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 1993, Document M7-A3 Vol.13, No.25: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Third Edition, Approved Standard"]에 따른 한천 희석 시험의 시험관내 시험에서 예를들어 그람 음성 및 그람 양성 박테리아, 예를들어 슈도모나스(Pseudomonas), 예 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa); 에스케리치아(Escherichia), 예 에스케리치아 콜리(Escherichia coli); 엔테로박터(Enterobacter), 예 엔테로박터 클로아카에(Enterobacter cloacae); 클레브시엘라(Klebsiella), 예 클레브시엘라 에드와르드시이(Klebsiella edwardsii), 클레브시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae); 엔테로코쿠스(Enterococcus), 예 엔테로코쿠스 파에칼리스 (Enterococcus faecalis); 모락셀라(Moraxella), 예 모락셀라 카타르할리스 (Moraxella catarrhalis); 스트렙토코쿠스(Streptococcus), 예 스트렙토코쿠스 뉴모니아에(Streptococcus pneumoniae), 스트렙토코쿠스 피요게네스(Streptococcus pyogenes); 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 예 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus)와 같은 그람 양성 박테리아에 대해 항미생물, 예를들어 항균 활성을 보여준다. 활성 화합물은 한천 희석 시험에서 약 <0.0125 내지 약 >25.6의 MIC (μg/ml)를 보여준다. 본 발명의 활성 화합물은 놀랄만한 전체 활성 스펙트럼을 보여준다.
예를들어 E.coli 균주 ATCC 35218 및 ATCC 10536에 대해 실시예 48의 화합물에 대한 MIC(μg/ml)sms <0.0125이며; 엔테로박터 클로아카에 균주에 대해서는 <0.0125이다.
따라서, 본 발명의 활성 화합물은 미생물, 예를들어 박테리아 질병의 치료에 유용하다.
또다른 일예에서 본 발명은 의약, 바람직하게는 항미생물제, 이를테면 항생제로서의 용도를 위한 제 1 항의 화합물을 제공한다. 추가 일예에서 본 발명은 미생물 질병, 예를들어 슈도모나스, 에스케리치아, 엔테로박터, 클레브시엘라, 엔테로코쿠스, 모락셀라, 스트렙토코쿠스 및 스타필로코쿠스 중에서 선택된 박테리아에 의해 야기된 질병의 치료용 약물의 제조에 사용하기 위한 제 1 항의 화합물을 제공한다.
추가 일예에서, 본 발명은 화학식 I 화합물의 유효량을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 미생물 질병의 치료방법을 제공한다.
이러한 징후에 대해, 적합한 투약량은 물론 예를들어 사용된 화학식 I 화합물, 숙주, 투여 형태 및 치료되는 증상의 특성과 중증도에 좌우될 것이다. 그러나, 일반적으로 큰 포유류, 예를들어 인체에서 만족스런 결과를 위해서는, 지시된 1일 투약량은 본 발명의 활성 화합물 약 0.05 내지 5g, 예를들어 0.1 내지 약 2.5g이며, 편리하게도 예를들어 1일 4회 이하의 분할된 1회분으로 투여된다.
본 발명의 활성 화합물은 종래의 경로, 예를들어 경구, 예 정제 또는 캡슐 형태, 또는 주사용 액제 또는 현탁액 형태의 비경구로, 예를들어 세프타지딤(ceftazidime)과 유사한 방법으로 투여될 수 있다.
화합물 7-{[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)-아세틸]아미노}-3-{[(3-에틸-2-메틸이미노-이미다졸리딘-1-일)이미노]메틸}-3-세펨-4-카복실산(실시예 48의 화합물)이 항미생물제로서 사용하기 위한 본 발명의 바람직한 화합물이다.
예를들어 클레브시엘라 에드와르드시이, 균주 ATCC 10896에 대한 실시예 48의 화합물(히드로클로라이드의 형태로 시험함)에 대한 MIC(μg/ml)는 약 0.8이며 이에 비해, 예를들어 세프타지딤은 약 1.6의 MIC(μg/ml)를 보여준다. 따라서, 미생물 질병, 예를들어 박테리아 질병의 치료를 위해 본 발명의 바람직한 화합물이 세프타지딤에 의해 종래 사용된 것과 유사한 투약량에서 유사한 투여 모드에 의해 큰 포유류, 예를들어 인체에 투여될 수 있다는 사실을 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염 형태, 예를들어 산부가염 형태 또는 염기부가염 형태로 또는 대응하는 유리 형태로, 임의로 용매화물 형태로 투여될 수 있다. 이러한 염은 유리 형태와 동일한 차수의 활성을 나타낸다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 약제학적 담체 또는 희석제와 조합하여 약제학적으로 허용되는 염형태 또는 유리 형태로 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 종래의 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명은 추가 일예에서
- 슈도모나스, 에스케리치아, 엔테로박터, 클레브시엘라, 모락셀라, 엔테로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 스타필로코쿠스 중에서 선택된 박테리아에 의해 야기된 미생물 질병의 치료에 약품으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물;
- 화학식 I의 화합물의 용도, 또는 약품으로서 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제 조성물의 용도 및
- 화학식 I 화합물의 유효량을 이러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 특징으로 하는 미생물 질병의 치료방법을 제공한다.
본 발명을 예시하는 다음 실시예에서 모든 온도는 섭씨 온도로 제공된다.
다음 약호를 사용한다:
t-BOC = N-tert. 부틸록시카보닐
BOC 안하이드라이드 = 디-tert. 부틸디카보네이트
<실시예 1>
0.2 g의 1,2-디아미노-4,5-디히드로-1H-이미다졸(디히드로클로라이드 형태), 0.73 ml의 2N HCl, 0.57 ml의 디메틸아세트아미드 및 0.57 ml의 물의 혼합물에 0.57 g의 N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토[2,1-b]푸로[3,4-d][1,3]-티아진-6-일)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트산 아미드를 첨가하고 얻어진 혼합물을 실온에서 약 3 시간 교반한다. 얻어진 혼합물을 교반하면서 150 ml의 아세토니트릴에 붓는다. 침전물을 얻고, 여과하고, 세척하고 건조시킨다. 7-{[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸- 3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)아세틸]아미노}-3-{[(2-아미노-4,5-디히드로-1H-이미다졸-1-일)이미노]메틸}-3-세펨-4-카복실산(트리-히드로클로라이드 형태)을 황색 분말 형태로 얻는다. 추가 정제를 위해 얻어진 조화합물을 물에 용해시키고, 크로마토그래피 칼럼(LiChroprep RP-18R, Merck) 위에 붓고 물 또는 물/메탄올로 용리시킨다. 원하는 화합물을 함유한 분획(HPLC에 의해 측정)을 모아 동결건조시킨다.
실시예 1에 기재된 것과 유사하게 하여 다음 표 1에서 실시예(Ex.) 2 내지 83하에 제시된 화합물(V-R1= N-OCH2F; W는 표 1에 정의된 바와 같으며; R3 = 수소; 및 R2 = 화학식 a)의 화합물, R5 및 R6는 표 1에서 정의한 바와 같으며 X = -CH2CH2-인 화학식 I의 화합물(표 1에 정의된 염의 형태)임)을 얻는다:
[표 1]
<실시예 84>
실시예 1에 기재한 것과 유사하게 하여, 화학식 I의 화합물(여기서 V-R1= N-OCH2F; R3 = -CH2-O-CO-C(CH3)3; W = N 및 R2 = 화학식 a)의 화합물, R5 = -C2H5, R6 = CH3 및 X = -CH2CH2-)을 히드로클로라이드의 형태로 얻는다.
실시예 1에 기재한 것과 유사하게 하여, 다음 표 2에서 실시예(Ex.) 85 내지 90으로 기재된 화합물(W = N; V-R1 = N-OCH2F; R3 = 수소; 및 R2 = 화학식 a')의 화합물, R5, R6, R6' 및 Hal이 표 2에 정의한 바와 같고 X = -CH2CH 2-인 화학식 I의 화합물임)을 표 2에서 정의한 염의 형태로 얻는다:
[표 2]
실시예 1에 기재한 것과 유사하게 하여, 다음 표 3에서 실시예(Ex.) 91 내지 97하에 기재된 화합물(W = N; V-R1 = N-OCH2F; R3 = 수소 및 R2 = 화학식 a)의 화합물, R5, R6 및 X가 표 3에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물임)을 표 3에서 정의한 염의 형태로 얻는다:
[표 3]
실시예 1에 기재한 것과 유사하게 하여, 다음 표 4에서 실시예(Ex.) 98 내지 100하에 기재된 화합물(V-R1 = N-OH; R3 = 수소; W는 표 4에 정의한 바와 같고; R2 는 화학식 a)의 화합물인 화학식 I의 화합물임)을 표 4에서 정의한 염의 형태로 얻는다:
[표 4]
실시예 1에 기재한 것과 유사하게 하여, 다음 표 5에서 실시예(Ex.) 101 내지 115하에 기재된 화합물(V-R1 = N-OCH2F; W = N; R3 = 수소 및 R2 = 화학식 d)의 화합물, R5, R6 및 Y가 표 5에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물임)을 표 5에서 정의한 염의 형태로 얻는다:
[표 5]
실시예 1에 기재한 것과 유사하게 하여, 다음 표 6에서 실시예(Ex.) 116 내지 118하에 기재된 화합물(V-R1 및 W는 표 6에서 정의한 바와 같고; R3 = 수소 및 R2 = 화학식 f)의 화합물, R4 = CH3, R6 는 표 6에서 정의한 바와 같고 Y = -CH2CH2-인 화학식 I의 화합물임)을 표 6에서 정의한 염의 형태로 얻는다:
[표 6]
<실시예 119>
실시예 1에 기재한 것과 유사하게 하여, 화학식 I의 화합물(W = N; V-R1 = N-OCH2F; R3 = 수소; 및 R2 = 화학식 c)의 화합물, R6 및 R 7은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 다음 식의 그룹을 나타내며 X = -CH2CH2임)을 히드로클로라이드의 형태로 얻는다:
<실시예 120>
실시예 1에 기재한 것과 유사하게 하여, 화학식 I의 화합물(W = N; V-R1 = N-OCH2F; R3 = 수소; 및 R2 = 화학식 d')의 화합물, R5 및 R 6은 수소임)을 히드로클로라이드의 형태로 얻는다.
치환된 1,2-디아미노-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 다음과 같이 얻는다:
<실시예 A>
a. 5g의 1-벤질리덴아미노-이미다졸리딘-2-티온을 40ml의 메탄올에 현탁시키고 1.7ml의 메틸요오다이드로 처리한다. 얻어진 혼합물을 약 1 시간 동안 환류시키고 용매를 증발시킨다. 히드로요오다이드 형태의 1-벤질리덴아미노-2-메틸티오-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 고체 형태로 얻고, 이 화합물에 120ml의 물과 70ml의 클로라이드 형태의 음이온교환수지(Amberlite IRA-400 (Cl)R)를 첨가한다. 혼합물을 실온에서 약 2 시간 동안 교반하고, 여과시키고 냉동건조한다. 히드로클로라이드 형태의 1-벤질리덴아미노-2-메틸티오-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 냉동건조체의 형태로 얻는다.
b. 10ml의 메탄올에서 히드로클로라이드 형태인 1g의 1-벤질리덴아미노-2-메틸티오-2-이미다졸린을 0.33ml의 NH3(28% H2O에서)로 처리한다. 얻어진 혼합물을 약 5 시간 동안 환류시키고 얻어진 침전물을 여과시킨다. 얻어진 여과액으로부터 용매를 증발시킨다. 얻어진 잔류물을 아세토니트릴로 처리한다. 얻어진 침전물을 여과시키고 건조시킨다. 히드로클로라이드 형태로 고체 2-아미노-1-벤질리덴아미노-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 얻는다.
c. 5.9ml의 2N HCl에서 히드로클로라이드 형태의 2-아미노-1- 벤질리덴아미노-4,5-디히드로-1H-이미다졸 유도체 0.89g의 혼합물로부터, 벤즈알데히드를 증기 증류에 의해 증류시킨다. 남아 있는 혼합물로부터 용매를 증발시킨다. 디히드로클로라이드 형태의 고체 1,2-디아미노-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 얻는다.
<실시예 B>
0.18ml의 히드라진 히드레이트와 10ml의 메탄올내 히드로클로라이드 형태의 1-벤질리덴아미노-2-메틸티오-4,5-디히드로-1H- 이미다졸 0.79g의 혼합물을 실온에서 약 6 시간 교반한다. 얻어진 혼합물로부터 용매를 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴로 처리한다. 1-벤질리덴-아미노-2-히드라지노-4,5-디히드로-1H-이미다졸 침전물을 여과시키고 건조시킨다.
<실시예 C>
a. 25ml의 디클로로메탄에서 0.58g의 1-(β-아미노에틸)이미다졸리딘-2-티온을 0.96g의 BOC-안하이드라이드로 처리한다. 얻어진 혼합물을 실온에서 약 4시간 동안 교반하고 용매를 증발시킨다. 고체 1-[β-(t-BOC-아미노에틸)]이미다졸리딘-2-티온을 얻는다.
b. 20ml의 메탄올내 0.5g의 β-(t-BOC-아미노에틸)이미다졸리딘-2-티온과 0.32g의 메틸요오다이드의 혼합물을 약 1 시간 동안 환류시키고 용매를 증발시킨다. 히드로요오다이드 형태의 1-[β-(t-BOC-아미노에틸)]-2-메틸티오-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 얻고 20ml의 물과 클로라이드 형태의 음이온 교환수지(6ml의 IRA-400(Cl)R)하에 실온에서 약 1 시간 교반한다. 얻어진 혼합물로부터 음이온 교환수지를 여과시키고 얻어진 여과액을 냉동건조한다. 1-[β-(t-BOC-아미노에틸)]-2-메틸티오-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 냉동건조체의 형태로 얻는다.
c. 25ml의 메탄올내 1.06g의 1-[β-(t-BOC-아미노에틸)]-2-메틸티오-4,5-디히드로-1H-이미다졸린과 0.2g의 히드라진 히드레이트의 혼합물을 약 2 시간 동안 환류시키고 용매를 증발시킨다. 고체 1-[β-(t-BOC-아미노에틸)]-2-히드라지노-4,5-디히드로-1H-이미다졸을 얻는다.
<실시예 D>
a. 40ml의 물에서 히드로클로라이드 형태의 1-벤질리덴아미노-4,5-디히드로-2-메틸아미노-1H-이미다졸 1.59g의 용액에 대한 pH를 2M NaOH에 의해 12.0으로 조정한다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시키고 증발시킨다. 1-벤질리덴아미노-4,5-디히드로-2-메틸아미노-1H-이미다졸을 분말 형태로 얻는다.
b. 1.26g의 프로필요오다이드와 30ml의 아세토니트릴내 1-벤질리덴아미노-4,5-디히드로-2-메틸아미노-1H-이미다졸 1g의 혼합물을 약 8 시간 동안 환류시킨다. 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 히드로요오다이드 침전물 형태의 1-벤질리덴아미노-2-메틸이미노-3-프로필-이미다졸리딘을 여과시키고 건조한다.
c. 10ml의 클로라이드 형태의 음이온 교환수지(Amberlite IRA-400 (Cl)R)와 20ml의 물 H2O내 히드로요오다이드 형태의 1-벤질리덴아미노-2-메틸이미노-3-프로필-이미다졸리딘 0.70g의 혼합물을 실온에서 약 3 시간 교반하고, 음이온 교환수지를 여과시키고 얻어진 여과액을 3.6ml의 2M HCl로 처리한다. 벤즈알데히드를 얻어진 혼합물로부터 증기 증류에 의해 증류시킨다. 남아 있는 혼합물로부터 용매를 증발시킨다. 히드로클로라이드 형태의 1-아미노-2-메틸이미노-3-프로필-이미다졸리딘을 오일 형태로 얻는다.
<실시예 E>
a. 클로라이드 형태의 음이온 교환수지(Amberlite IRA-400 (Cl)R)와 20ml H2O내 히드로요오다이드 형태의 1-벤질리덴아미노-2-메틸이미노-3-프로필-이미다졸리딘 0.89 g의 혼합물을 실온에서 약 3 시간 교반하고, 음이온 교환수지를 여과시키고 얻어진 여과액의 pH를 2 M NaOH에 의해 12.6으로 조정한다. 1-벤질리덴아미노-2-메틸이미노-3-프로필-이미다졸리딘 침전물을 여과시키고, 건조시켜 분말 형태로 얻는다.
b. 0.36g의 메틸요오다이드와 15ml의 아세토니트릴내 1-벤질리덴아미노-2-메틸이미노-3-프로필-이미다졸리딘 0.51g의 혼합물을 약 1 시간 환류시키고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 처리하고 용매를 증발시킨다. (1-벤질리덴아미노-3-프로필-이미다졸리딘-2-일리덴)-디메틸-암모늄 요오다이드를 분말 형태로 얻는다.
c. 히드로클로라이드 형태의 고체 (1-아미노-3-프로필-이미다졸리딘-2-일리덴)-디메틸-암모늄클로라이드를 실시예 D, c.에 기재된 것과 유사하게 하여 얻는다.
<실시예 F>
0.53g의 S-메틸이소티오우레아 클로라이드와 15ml의 무수 에탄올내 2-(3-아미노-프로필이미노)-이미다졸리딘-1-일-벤질리덴아민 0.72g의 혼합물을 약 4 시간 환류시키고 용매를 증발시킨다. 4ml의 2M HCl과 4ml의 H2O에 용해된, 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 칼럼(LiChroprep RP-18R, Merck) 위에 붓고 물로 용리한다. 히드로클로라이드 형태(HPLC에 의해 측정)의 2-(3-구아니디노-프로필이미노)-이미다졸리딘-1-일-벤질리덴아민을 함유한, 얻어진 분획을 모은다. 2M HCl과 함께 얻어진 분획의 혼합물로부터 증기 증류에 의해 벤즈알데히드를 증류시킨다. 남아있는 혼합물로부터 용액를 증발시킨다. 디히드로클로라이드 형태의 고체 2-(3-구아니디노-프로필이미노)-이미다졸리딘-1-일-아민을 얻는다.
<실시예 G>
a. 0.48g의 메틸이소티오시아네이트와 함께 25ml의 디클로로메탄내 1.61g의 2-(3-아미노-프로필이미노)-이미다졸리딘-1-일-벤질리덴아민의 혼합물을 실온에서 약 90분간 교반하고 용매를 증발시킨다. 얻어진 잔류물을 40ml의 H2O로 처리하고 얻어진 혼합물의 pH를 2M HCl에 의해 1.00으로 조정한다. 히드로클로라이드 침전물 형태의 1-[2-(1-벤질리덴아미노-이미다졸리딘-2-일리덴-아미노)-프로필]-3- 메틸-티오우레아를 여과시키고, 건조하여 분말 형태로 얻는다.
b. 0.52ml의 메틸요오다이드와 30ml의 메탄올내 히드로클로라이드 형태의 1-[2-(1-벤질리덴아미노-이미다졸리딘-2-일리덴-아미노)-프로필]-3-메틸-티오우레아 1.79g의 혼합물을 약 3 시간 환류시키고, 용매를 증발시킨다음 얻어진 잔류물을 80ml의 H2O 및 30ml의 음이온 교환수지(클로라이드 형태, Amberlite IRA-400 (Cl)R)과 함께 약 2 시간 동안 교반한다. 얻어진 혼합물로부터 이온교환수지를 여과시키고 얻어진 여과액을 냉동건조시킨다. 히드로클로라이드 형태의 1-[(1-벤질리덴아미노-이미다졸리딘-2-일리덴-아미노)-프로필]-3-메틸-2-메틸이소티오우레아를 냉동건조체 형태로 얻는다.
c. 0.54ml의 메틸아민(무수 에탄올에서 33% 용액)과 30ml의 메탄올과 함께 히드로클로라이드 형태의 1-[(1-벤질리덴아미노-이미다졸리딘-2-일리덴-아미노)-프로필]-3-메틸-2-메틸-이소티오우레아 1g의 혼합물을 약 7 시간 동안 환류시키고 용매를 증발시킨다. 4ml의 2M HCl과 6ml의 H2O에 용해된, 얻어진 잔류물을 크로마토그래피 칼럼(LiChroprep RP-18R, Merck) 위에 붓고 H2O/메탄올로 용리한다. 히드로클로라이드(HPLC에 의해 측정) 형태의 2-[3-(N,N'-디메틸구아니디노)-프로필아미노]-이미다졸리딘-1-일-벤질리덴아민을 함유한 분획을 모으고 모아진 분획을 냉동건조한다.
d. 2.1ml의 2M HCl내 히드로클로라이드 형태의 2-[3-(N,N'-디메틸구아니디노)-프로필아미노]-이미다졸리딘-1-일-벤질리덴아민 유도체 0.5g의 용액으로부터 벤질알데히드를 증기 증류에 의해 증류시킨다. 디히드로클로라이드 형태의 2-[3-N,N'-디메틸-구아니디노)-프로필아미노]-이미다졸리딘-1-일-아민을 남아있는 잔류물로부터 용매 증발에 의해 얻는다.
<실시예 H>
a. 10ml의 디클로로메탄내 0.99ml의 N,N'-디이소프로필카보디이미드를 20ml의 디클로로메탄내 2-아미노-1-벤질리덴아미노-4,5-디히드로-1H-이미다졸 1g의 용액에 약 30분이내에 적가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 약 6일간 교반하고 용매를 증발시킨다. 얻어진 잔류물을 6ml의 2M HCl과 4ml의 H2O에 용해시키고, 크로마토그래피 칼럼(LiChroprep RP-18R, Merck) 위에 붓고 물로 용리한다. 1-벤질리덴아미노-3-(N,N'-디이소프로필-구아니디노)-2-이미노-이미다졸리딘(HPLC 측정)을 함유한 분획을 모아 냉동건조시킨다.
b. 실시예 G, d.에 기재한 것과 유사하게 하여 1-벤질리덴아미노-3-(N,N'-디이소프로필구아니디노)-2-이미노-이미다졸리딘으로부터 벤질알데히드를 제거함으로써 디히드로클로라이드 형태의 고체 1-아미노-3-(N,N'-디이소프로필구아니디노)-2-이미노-이미다졸리딘을 얻는다.
<실시예 I>
a. 1.22ml의 티오닐 클로라이드와 함께 50ml의 메틸렌 클로라이드내 2-[(1-벤질리덴아미노-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)아미노]-에탄올 3g의 혼합물을 실온에서 약 1시간 교반한다. 2-(2-클로로-에틸이미노)-이미다졸리딘-1-일-벤질리덴아민 침전물을 여과시키고 건조시킨다.
b. 2.25ml의 N-에틸디이소프로필아민과 함께 50ml의 무수 에탄올내 2-(2-클로로-에틸이미노)-이미다졸리딘-1-일-벤질리덴아민 3.7g의 혼합물을 약 22시간 환류시키고, 용매를 증발시킨다음 얻어진 잔류물을 아세토니트릴로 처리한다. 히드로클로라이드 형태의 고체 2,3,5,6-테트라히드로-이미다조[1,2a]이미다졸-1-일-벤질리덴아민을 얻는다.
c. 실시예 G, d.에 기재한 것과 유사하게 하여 히드로클로라이드 형태의 2,3,5,6-테트라히드로-이미다조[1,2a]이미다졸-1-일-벤질리덴아민으로부터 벤질알데히드를 제거함으로써 히드로클로라이드 형태의 고체 2,3,5,6-테트라히드로-이미다조[1,2a]이미다졸-1-일아민을 얻는다.
<실시예 J>
a. 40ml의 에탄올내 4g의 히드라지노-아세트알데히드 디에틸아세탈의 혼합물을 1.97g의 메틸이소티오시아네이트와 함께 실온에서 약 4시간 교반하고, 용매를 증발시키고 2-(2,2-디에톡시-에틸)-4-메틸-티오세미카바지드를 결정 형태로 얻는다.
b. 40ml의 메탄올내 2-(2,2-디에톡시-에틸)-4-메틸-티오세미카바지드 4g과 메틸요오다이드 2.82g의 혼합물을 약 90분간 환류시키고 용매를 증발시킨다. 히드로요오다이드 형태의 2-(2,2-디에톡시-에틸)-3,4-디메틸-이소티오세미카바지드 4.53g을 얻고 이것을 물에 용해시키고 클로라이드 형태의 강염기 이온교환수지(Amberlite IRA 400 (Cl)R)과 함께 약 2.5시간 교반한다. 이온교환수지를 여과시키고 얻어진 여과액을 냉동건조시킨다. 히드로클로라이드 형태의 2-(2,2-디에톡시-에틸)-3,4-디메틸-이소티오세미카바지드를 오일 형태로 얻는다.
c. 0.91ml의 메틸아민(무수 에탄올에서 33% 용액)과 함께 20ml의 에탄올내 히드로클로라이드 형태의 2-(2,2-디에톡시-에틸)-3,4-디메틸-이소티오세미카바지드 2g의 혼합물을 실온에서 약 26시간 교반한다. 얻어진 혼합물에 0.91g의 벤질알데히드를 첨가한다. 얻어진 혼합물을 약 21시간 교반하고, 용매를 증발시키고 잔류물을 디에틸에테르로 처리한다. 히드로클로라이드 형태의 1-(벤질리덴아미노)-1-(2,2-디에톡시-에틸)-2,3-디메틸-구아니딘을 수지계 형태로 얻는다.
d. 5ml의 진한 염산과 함께 히드로클로라이드 형태의 1-(벤질리덴아미노)-1-(2,2-디에톡시-에틸)-2,3-디메틸-구아니딘 1.39g의 혼합물을 실온에서 약 30분간 교반한다. 얻어진 혼합물의 pH를 1N NaOH에 의해 6.4로 조정한다. 얻어진 혼합물을 디에틸에테르로 추출한다. 수성상의 pH를 1N NaOH에 의해 12로 조정한다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 유기상을 Na2SO4에서 건조시키고, 용매를 증발시키고 벤질리덴-(3-메틸-2-메틸이미노-2,3-디히드로-이미다졸-1-일)-아민을 오일 형태로 얻는다.
e. 실시예 G, d.에 기재된 것과 유사하게 하여 10ml의 물내 벤질리덴-(3-메틸-2-메틸이미노-2,3-디히드로-이미다졸-1-일)-아민 384mg과 3.55ml의 2N HCl로부터 벤질알데히드를 제거하고 디히드로클로라이드 형태의 3-메틸-2-메틸이미노-2,3-디히드로-이미다졸-1-일아민을 오일 형태로 얻는다.
<실시예 K>
a. 0.6ml의 CS2를 교반하면서 6ml의 물과 14ml의 에탄올내 포타슘 히드록사이드 1.7g의 용액에 적가한다. 얻어진 혼합물을 디히드로클로라이드 형태의 (R,S)-2,3-디아미노-1-프로판올 1.47g과 함께 약 4시간 환류시킨다. 얻어진 혼합물의 pH를 6N 염산에 의해 2로 조정하고 용매를 증발시킨다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 처리한다음 메탄올로 처리한다. KCl이 침전한다음 여과시킨다. 얻어진 여과액으로부터 용매를 증발시키고 고체 (R,S)-4-히드록시메틸-이미다졸리딘-2-티온을 얻는다.
b. 1.8g의 메틸요오다이드와 함께 25ml의 메탄올내 (R,S)-4-히드록시메틸-이미다졸리딘-2-티온 1.4g의 혼합물을 약 2시간 동안 환류시키고, 용매를 증발시키며 히드로요오다이드 형태의 (R,S)-2-메틸티오-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일)-메탄올 2.26g을 얻고, 4ml의 물에 용해시키고 클로라이드 형태의 강염기 이온교환수지(Amberlite IRA 400R)로 충진된 칼럼 위에 붓고 물로 용리시킨다. 히드로클로라이드 형태(HPLC 측정)의 (R,S)-2-메틸티오-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일)-메탄올을 함유한 분획을 모아서 냉동건조시킨다.
c. 462mg의 히드라진 히드레이트와 함께 메탄올에 용해된 히드로클로라이드 형태의 (R,S)-2-메틸티오-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-일)-메탄올 1.54g의 혼합물을 실온에서 약 1일간 교반하고, 용매를 증발시키고 얻어진 잔류물을 에탄올에 용해시킨다음 에테르성(etheric) 염산으로 처리한다. 디히드로클로라이드 형태의 (R,S)-2-히드라조노-이미다졸리딘-4-일)-메탄올을 결정 형태로 얻는다.
<실시예 L>
a. 2.86ml의 CS2를 교반하면서 30ml의 물과 64ml의 에탄올내 포타슘 히드록사이드 7.9g의 용액에 적가한다. 얻어진 혼합물을 히드로클로라이드 형태의 DL-2,3-디아미노-프로피온산 6.0g과 함께 약 4시간 동안 환류시킨다. 얻어진 혼합물의 pH를 6N 염산에 의해 2로 조정하고 용매를 증발시킨다. 고체 (R,S)-2-티옥소-이미다졸리딘-4-카복실산을 얻고 5ml의 1N 에테르성 염산을 첨가하면서 150ml의 메탄올과 함께 밤새 교반한다. KCl이 침전한다음 여과시킨다. 얻어진 여과액으로부터 용매를 증발시키고 고체 (R,S)-2-티옥소-이미다졸리딘-4-카복실산 메틸에스테르를 얻는다.
b. 4g의 메틸요오다이드와 함께 100ml의 메탄올내 (R,S)-2-티옥소-이미다졸리딘-4-카복실산 메틸에스테르 6g의 혼합물을 약 2시간 환류시키고, 용매를 증발시킨다음 히드로요오다이드 형태의 (R,S)-2-메틸티오-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카복실산 메틸에스테르 5g을 고체 형태로 얻고, 이것을 30ml의 물에 용해시킨다. 얻어진 용액에 3g의 소듐 카보네이트를 일부분씩 첨가한다. 얻어진 수용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 위에서 건조시킨다음 용매를 증발시킨다. 고체 (R,S)-2-메틸티오-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카복실산 메틸에스테르를 얻는다.
c. 모노히드로클로라이드 형태의 히드라진 710mg 및 1ml의 물과 함께 15ml의 메탄올내 (R,S)-2-메틸티오-4,5-디히드로-1H-이미다졸-4-카복실산 메틸에스테르 1.36g의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 용매를 증발시킨다. 히드로클로라이드 형태의 고체 (R,S)-2-히드라조노-이미다졸리딘-4-카복실산 메틸에스테르를 얻는다.
실시예 A 내지 실시예 L에 기재된 것과 유사하게 하여 다음 실시예 M 내지 실시예 CZ에 기재된 화합물을 얻는다:
<실시예 M 내지 실시예 CK>
다음 표 7(Ex. = 실시예)에 정의된 염 형태로 다음 화학식 a)의 화합물
[화학식 a)]
상기식에서, R5 및 R6는 다음 표 7에 정의된 바와 같다:
[표 7]
<실시예 CL 내지 실시예 CP>
다음 표 8(Ex. = 실시예)에 정의된 염 형태로 다음 화학식 a')의 화합물
[화학식 a')]
상기식에서, R5, R6 및 R'6는 다음 표 8에 정의된 바와 같다:
[표 8]
<실시예 CQ 내지 실시예 CU>
다음 표 9(Ex. = 실시예)에 정의된 염 형태로 다음 화학식 a)의 화합물
[화학식 a)]
상기식에서, R5, R6 및 X는 다음 표 9에 정의된 바와 같다:
[표 9]
<실시예 CV 내지 실시예 CX>
다음 표 10(Ex. = 실시예)에 정의된 염 형태로 다음 화학식 d)의 화합물
[화학식 d)]
상기식에서, R5 및 R6는 다음 표 10에 정의된 바와 같다:
[표 10]
<실시예 CY>
디히드로클로라이드 형태로 다음 화학식 c)의 화합물
[화학식 c)]
상기식에서, R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 다음 식의 그룹을 나타낸다:
<실시예 CZ>
히드로클로라이드 형태로 다음 화학식 f)의 화합물
[화학식 f)]
상기식에서, R4= CH3이고 R6= CH3이다.
<실시예 DA>
4g의 1-(2-히드록시에틸)-3-니트로소이미다졸리딘-2-티온과 68.5ml(약 -5°)의 2N H2SO4의 냉각된 혼합물을 3.42g의 Zn-분말로 처리하고, 얻어진 혼합물을 약 15분간 교반한다음 여과시킨다. 얻어진 여과액을 2.88ml의 벤질알데히드로 처리하고 실온에서 약 1시간 교반한다. 1-벤질리덴아미노-3-(2-히드록시에틸)이미다졸리딘-2-티온이 침전되면, 여과시키고, 디에틸에테르로 세척하고 건조시킨다.
실시예 DA에 기재된 것과 유사하게 하여:
1-벤질리덴아미노-3-에틸-이미다졸리딘-2-티온을 1-에틸-3-니트로소이미다졸리딘-2-티온으로부터 얻고,
1-벤질리덴아미노-3-메틸-이미다졸리딘-2-티온을 1-메틸-3-니트로소이미다졸리딘-2-티온으로부터 얻고,
1-벤질리덴아미노-3-프로필-이미다졸리딘-2-티온을 1-프로필-3-니트로소이미다졸리딘-2-티온으로부터 얻고,
1-벤질리덴아미노-4-메틸-이미다졸리딘-2-티온을 1-니트로소-4-메틸-이미다졸리딘-2-티온으로부터 얻고,
1-벤질리덴아미노-4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-티온을 4,4-디메틸-3-니트로소-이미다졸리딘-2-티온으로부터 얻는다.
<실시예 DB>
440ml의 디클로로메탄내 6.81g의 1-에틸-이미다졸리딘-2-티온과 3.6g의 NaNO2의 빙냉된 혼합물에 63ml의 1M HCl을 적가하고 얻어진 혼합물을 약 10분간 교반한다. 2상 시스템을 얻고 상을 분리한다. 유기상을 H2O로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 용매를 증발시킨다. 고체 1-에틸-3-니트로소이미다졸리딘-2-티온을 얻는다.
실시예 DB에 기재된 것과 유사하게 하여
1-메틸-3-니트로소이미다졸리딘-2-티온을 1-메틸-이미다졸리딘-2-티온으로부터 얻고,
3-니트로소-1-프로필-이미다졸리딘-2-티온을 1-프로필-이미다졸리딘-2-티온으로부터 얻고,
4-메틸-1-니트로소-이미다졸리딘-2-티온을 4-메틸-이미다졸리딘-2-티온으로부터 얻고,
4,4-디메틸-1-니트로소-이미다졸리딘-2-티온을 4,4-디메틸-이미다졸리딘-2-티온으로부터 얻는다.
화합물(Ex.= 실시예)에 대한 1H-NMR-스펙트럼
(달리 언급되지 않는다면 DMSO-d6에서)

Claims (16)

  1. 하기 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    상기식에서,
    W는 CH 또는 N을 나타내고,
    V는 CH 또는 NO를 나타내며,
    R1은 수소, 또는 할로겐으로 치환되거나 비치환된 (C1-8)알킬을 나타내고,
    R3는 수소, 또는 (C1-8)알킬카르보닐옥시로 치환되거나 비치환된 (C1-8)알킬인 에스테르 형성 그룹을 나타내며,
    R2는 다음 식의 그룹을 나타내고:
    또는
    여기서,
    X 및 Y는 각각 서로 독립적으로 (C2-3)알킬렌, 또는 (C2-3)알케닐렌(하나의 -C=C- 이중 결합이 존재함)을 나타내고,
    R4는 수소 또는 (C1-8)알킬을 나타내며,
    R5는 수소, (C1-8)알킬, 또는 아미노이미노메틸을 나타내고,
    R6는 수소, (C1-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬, 아미노, 히드록시, (C1-8)알콕시, 5 또는 6환 멤버 및 N, O 또는 S 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 가진 헤테로사이클릴, 또는 다음 식 -N=CHR8의 그룹을 나타내며, 여기서
    R8은 페닐, 나프틸, 또는 5 또는 6환 멤버 및 N, O 또는 S 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 가진 헤테로사이클릴을 나타내거나, 또는
    R5 및 R6는 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하여 (C2-3)알킬렌을 나타내고,
    R'6는 (C1-4)알킬을 나타내며,
    R7은 수소를 나타내거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 5 내지 7환 멤버 및 N, O 또는 S 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 가진 헤테로사이클릴을 형성하고,
    Hal은 염소 또는 브롬으로부터 선택되는 할로겐을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물:
    [화학식 Ia]
    상기식에서, W, R1, R3, R5 및 R6는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서, 7-{[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)아세틸]아미노}-3-{[(3-에틸-2-메틸이미노-이미다졸리딘-1-일)이미노]메틸}-3-세펨-4-카복실산인 화합물.
  5. 제 1, 2 또는 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, 유리 형태인 화합물.
  6. 제 1, 2 또는 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, 염 형태인 화합물.
  7. 제 1, 2 또는 4 항 중의 어느 한 항의 화합물의 수화물.
  8. 하기 화학식 Ip 화합물, 그의 유리 형태, 또는 가능한 경우 그의 산부가염, 내부염, 4급염 또는 수화물:
    [화학식 Ip]
    상기식에서,
    Wp는 CH 또는 N을 나타내고,
    Vp는 =CH- 또는 =N-O-를 나타내며,
    R1p는 수소, 비치환된 (C1-8)알킬, 또는 할로겐 또는 카복실에 의해 치환된 (C1-8)알킬을 나타내고,
    R3p는 수소, 또는 (C1-8)알킬카르보닐옥시로 치환되거나 비치환된 (C1-8)알킬인 에스테르 형성 그룹을 나타내며,
    R2p는 다음 식의 그룹을 나타내고:
    또는
    여기서,
    Xp는 -(CH2)n- 그룹을 나타내며, 여기서 n은 2 내지 3의 수를 나타내고, 임의로 2개의 CH2-그룹은 -CH=CH- 그룹에 의해 대체되며 임의로 하나 이상의 수소원자는 (C1-8)알킬에 의해 대체되고,
    R5p는 수소, (C1-8)알킬, 하나 이상의 히드록시로 치환된 (C1-8)알킬 또는 아미노(C1-8)알킬을 나타내고, 여기서 임의로 (C1-8)알킬 그룹은 카복실산 잔기 또는 설폰산 잔기로부터 선택되는 작용 그룹에 의해 추가로 치환되며,
    R6p는 수소, (C1-8)알킬, 히드록시(C1-8)알킬, 아미노(C1-8)알킬, 아미노, 히드록시, (C1-8)알콕시(C1-8)알킬, (C3-7)사이클로알킬, 그룹 N=CHR8p(여기서, R8p는 페닐, 나프틸, 또는 (C1-8)알킬로 치환되거나 비치환된 피리딘을 나타냄), 또는 그룹 -NR9pR10p(여기서, R9p 및 R10p는 같거나 서로 다르며 각각 수소, (C1-8)알킬, 히드록시(C1-8)알킬, 페닐 또는 나프틸을 나타내거나, 또는 질소원자와 함께, 질소 또는 산소원자로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자 및 5 또는 6 환 멤버를 가진 포화되고 비치환된 헤테로사이클을 나타냄)을 나타내고,
    R7p는 수소를 나타내거나, 또는
    R7p 및 R6p는 질소원자와 함께, 질소 또는 산소원자로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유한 5 내지 7 환 멤버를 가진 헤테로사이클을 나타낸다.
  9. 하기 화학식 II의 화합물을 유리 형태 또는 그의 산부가염 형태로 하기 화학식 III의 아민과 반응시키는 것을 특징으로 하는 화학식 I 화합물의 제조방법:
    [화학식 II]
    [화학식 III]
    R2-NH2
    상기식에서, W, V 및 R1과 R2는 제 1 항에 정의한 바와 같고,
    α) Rb는 히드록시를 나타내고 Rc 및 Rd는 함께 단일결합을 나타내거나, 또는
    β) Rd는 수소, 양이온, 또는 (C1-8)알킬카르보닐옥시로 치환되거나 비치환된 (C1-8)알킬인 에스테르 형성 그룹을 나타내고, Rb 및 Rc는 함께 옥소 그룹을 나타낸다.
  10. 삭제
  11. 활성성분으로서 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 항균제.
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    W는 N을 나타내고,
    V는 NO를 나타내며,
    R1은 할로겐으로 치환된 (C1-8)알킬을 나타내고,
    R3는 수소를 나타내며,
    R2는 다음 식의 그룹을 나타내고:
    여기서,
    X는 (C2-3)알킬렌을 나타내고,
    R5는 (C1-8)알킬을 나타내며,
    R6는 (C1-8)알킬을 나타낸다.
  12. 적어도 하나의 약제학적 담체 또는 희석제와 결합하여 약제학적으로 허용되는 염 형태 또는 유리 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 포함하는 항균용 약제 조성물.
    [화학식 I]
    상기 식에서,
    W는 N을 나타내고,
    V는 NO를 나타내며,
    R1은 할로겐으로 치환된 (C1-8)알킬을 나타내고,
    R3는 수소를 나타내며,
    R2는 다음 식의 그룹을 나타내고:
    여기서,
    X는 (C2-3)알킬렌을 나타내고,
    R5는 (C1-8)알킬을 나타내며,
    R6는 (C1-8)알킬을 나타낸다.
  13. 제 11 항에 있어서, 슈도모나스(Pseudomonas), 에스케리치아 (Escherichia), 엔테로박터(Enterobacter), 클레브시엘라(Klebsiella), 모락셀라 (Moraxella), 엔테로코쿠스(Enterococcus), 스트렙토코쿠스(Streptococcus) 및 스타필로코쿠스(Staphylococcus)로 구성된 그룹으로부터 선택된 박테리아 종에 의해 야기되는 미생물 감염증을 치료하기 위한 항균제.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 하기 화학식의 화합물:
    상기식에서,
    R'5는 수소, (C1-8)알킬 또는 (C1-8)알킬이미노를 나타내고,
    R''6는 수소, (C1-8)알킬, 히드록시, (C1-8)알콕시, (C3-7)사이클로알킬, 아미노 또는 5 또는 6환 멤버 및 N, O 또는 S 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 가진 헤테로사이클릴을 나타내며,
    R'7 및 R'8은 서로 독립적으로 수소 또는 (C1-4)알킬을 나타내고,
    R'''6 및 R''''6는 서로 독립적으로 (C1-4)알킬을 나타내며,
    R''5는 (C1-4)알킬을 나타내거나, 또는
    R''5 및 R'''6는 함께 (C2-3)알킬렌을 나타내고,
    R''''''6 및 R''7은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께 5 또는 6환 멤버 및 N, O 또는 S 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 가진 헤테로사이클릴을 형성하며,
    Hal'-는 염소 또는 브롬으로부터 선택된 할로겐을 나타내고,
    단, R'5, R'7 및 R'8이 수소이고 R''6가 수소, 2-(N-모르폴리노)에틸, 3-(N,N-디메틸-아미노)-프로필; (2-히드록시에틸)아미노 또는 2-히드록시에틸인 화학식 IInt의 화합물은 제외된다.
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