KR20000057441A - 신규한 세펨 유도체 - Google Patents

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KR20000057441A
KR20000057441A KR1019990705058A KR19997005058A KR20000057441A KR 20000057441 A KR20000057441 A KR 20000057441A KR 1019990705058 A KR1019990705058 A KR 1019990705058A KR 19997005058 A KR19997005058 A KR 19997005058A KR 20000057441 A KR20000057441 A KR 20000057441A
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우메무라에이지로우
아츠미구니오
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이치로 키타사토
메이지 세이카 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기의 식(Ⅰ)로 나타낸 화합물이다. 이 화합물은 β-락탐아제 생산균을 포함한 그람양성균 및 그람음성균에 대해서 광범위한 강력한 항균활성을 나타내고 있다. 특히, 메티실린 내성 황색포도구균(MRSA), 페니실린 내성 폐렴구균(PRSP) 및 이미페넴 내성 녹농균에 대해서는 기존의 오늄염형 세펨유도체보다 강력한 항균력을 가지므로, 각종 병원성세균에 기인한 감염증의 치료제로서 매우 유용하다.
화학식 Ⅰ
(식중, X는 CH 또는 N을 나타내고, R1은 수소 원자, 치환 또는 비치환 C1-6알킬기, C2-6알케닐기, C2-6알키닐기 또는 시클로알킬기를 나타내고, R2, R3, R4및 R5의 어느 하나는 R6R7NSO2NH-C1-6알킬기(여기서, R6및 R7은 동일하거나 달라도 좋고, 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타냄)을 나타내고, n은 0 또는 1을 나타낸다.)

Description

신규한 세펨 유도체{NOVEL CEPHEM DERIVATIVES}
세펨계 항생물질은 우수한 항균작용을 갖고, 또한 포유류에 대해서 낮은 독성을 갖기 때문에 포유류의 감염치료에 매우 유효한 약제이다.
또한, 세포조프란(cefozopran) 및 세프피롬(cefpirome)으로 대표되는 소위 오늄염형 세펨계 항생물질은 7번 위치에 아미노티아졸릴(또는 아미노티아디아졸릴)아세틸기, 3번 위치에 4급염형의 치환기를 갖는 구조를 갖고, 강한 항균활성과 그람양성균으로부터 녹농균까지의 광범위 박테리아를 특징으로 하기 때문에, 세계 각국에서 많은 연구개발이 되고 있다.
그러나, 이들 세포조프란과 세프피롬과 같은 오늄염형 세펨계 화합물도 최근 임상적으로 문제로 되고 있는 녹농균이나 황색 포도구균으로 대표되는 그람양성균에 대한 항균활성이라는 점에서 반드시 만족스럽지는 않다. 여기에 추가로, 요즘에는 메티실린 내성 황색 포도구균(MRSA)이나 페니실린 내성 폐렴구균(PRSP) 등에 의한 감염증이 임상적으로 중요한 문제로 되고 있다. 그 때문에 이들 균에 대해서도 개선된 항균활성을 갖는 신규한 오늄염형 세펨계 항생물질을 얻는 것이 강하게 요망되고 있다(W. E. Wick, "Cephalosporins and Penicillins, Chemistry and Biology", E.H.Flynn편, Academic Press, New York, N. Y., 1972년 제 11장 ; 하츠오 아오키저(靑木初夫著), [항생물질연구의 최선단], 마사지 오노·사토시 오무라편(大野雅二·大村智編), 주식회사동경화학동인발행, 1987년, 18·1 세팔로스포린 ; 료이치 오가모토·마츠히사 이노우에저(岡本了一·井上松久著), 종합임상 제42권, 제2호, 1993년 내성발현과 분자유전학).
최근, 세펨고리의 3번 위치에 제 4급 암모늄 메틸, 7번 위치에 2-(2-아미노티아졸-4-일)- 또는 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-히드록시(또는 치환히드록시)이미노아세트아미드기를 모두 갖는 세펨 유도체가 강한 항균력과 β-락탐아제에 대한 안정성을 갖는 것이 발견되었고, 많은 연구개발이 되고 있다. 특히 세펨고리의 3번 위치에 치환 또는 비치환 이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일을 갖는 세펨 화합물은 WO95/07912호에 기재되어 있다.
그러나, 이 이미다조[5,1-b]티아졸륨 고리에 설파미도알킬기 또는 치환된 설파미도알킬기를 갖는 화합물에 대해서는 본 발명자들이 아는 한 보고된 것이 없다.
본 발명은 의약용 및 동물약용으로서 유용한 세펨계 항생물질에 관한 것이다.
본 발명자들은 3번 위치에 (치환 또는 비치환 설파미도)알킬이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일을 갖는 신규한 세펨 유도체를 합성하는 것을 성공하고, 이것이 그람양성균 및 그람음성균에 대해서 광범위한 강력 항균활성을 갖고 있고, 여러가지의 β-락탐아제 생산균에 대해서도 강력한 항균활성을 나타내고, 또한 메티실린 내성 황색포도구균(MRSA), 폐니실린 내성 폐렴구균(PRSP) 및 이미페넴 내성 녹농균에 대해서도 유효한 항균력을 갖고 있는 것을 발견하였다. 본 발명은 이런 발견에 기초한 것이다.
따라서, 본 발명은 그람양성균으로부터 녹농균까지의 광범위 세균에 강력한 항균활성을 갖고, 또한 메티실린 내성 포도구균(MRSA)이나 페니실린 내성 폐렴구균(PRSP) 등의 각종 내성균에 대해서도 개선된 항균활성을 갖는 신규한 오늄염형 세펨계 항생물질의 제공을 그의 목적으로 한다.
그리고, 본 발명에 의하면, 하기 식(Ⅰ)로 나타낸 세펨유도체 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염이 제공된다.
여기서, X는 CH 또는 N을 나타내고,
R1은 수소 원자, C1-6알킬기(이 알킬기의 1 이상의 수소 원자는 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, C1-6알콕시-카르보닐기, 카바모일기, N-C1-6알킬카바모일기, 시아노기, 아미노기, 또는 C1-6알킬아미노기로 치환되어도 좋다), C2-6알케닐기, C2-6알키닐기 또는 시클로알킬기를 나타내고,
R2, R3, R4및 R5의 어느 하나는 R6R7NSO2NH-C1-6알킬기(여기서, R6및 R7은 동일하거나 달라도 좋고, 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타냄)을 나타내고,
그 외의 R2, R3, R4및 R5는 동일하거나 달라도 좋고, 각각 수소 원자; C1-6알콕시기; C1-6알킬티오기; 시아노기; 카르복실기; C1-6알콕시-카르보닐기; 카바모일기; C1-6알킬-카바모일기; 포르밀기; 아미노기; 포르밀아미노기; 아세틸아미노기; 메탄술포닐아미노기; 할로겐 원자; C1-6알킬기(이 알킬기의 1 이상의 수소 원자는 수산기, C1-6알콕시기, 메르캅토기, C1-6알킬티오기, 시아노기, 할로겐 원자, 카르복실기, C1-6알콕시-카르보닐기, 카바모일기, N-C1-6알킬-카바모일기, 포르밀기, 아세틸기, 아세톡시기, 히드록시이미노기, C1-6알콕시이미노기, 아미노기, 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 트리플루오로아세틸아미노기, 카바모일옥시기, N-C1-6알킬-카바모일옥시기, 메탄술포닐아미노기, 우레이도기, N-C1-6알킬우레이도기, C1-6알콕시-카르보닐아미노기, 또는 이미노메틸아미노기로 치환되어도 좋다.); C3-6알킬렌기, C3-6시클로알킬기; C2-6알케닐기; C2-6알키닐기를 나타내고,
또는 R2, R3, R4및 R5중 어느 두개가 함께 C1-6알킬렌기를 나타내서 고리를 형성해도 좋고, 이 알킬렌기의 하나 이상의 메틸렌기는 NH, O 또는 S로 치환되어도 좋고, 또한 이 고리는 옥소기(=O)를 치환기로 가져도 좋고, 그리고
n은 0 또는 1을 나타낸다.
[발명의 구체적설명]
정의
본 명세서에 있어서, 기 또는 기의 일부의 C1-6알킬기는 직쇄상 또는 분지쇄상이여도 좋고, 바람직하게는 C1-4알킬기이다. 또한, 할로겐 원자로는 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 의미한다.
화합물
식(Ⅰ)에서, X는 CH 또는 N을 나타내고, 바람직하게는 N이다. 또한, n은 0 또는 1을 나타내고, 바람직하게는 0이다.
R1은 수소 원자, C1-6알킬기, C1-6알케닐기(예를 들면, 2-프로페닐기), C2-6알키닐기, 또는 시클로알킬기(바람직하게는 C3-7시클로알킬기를 나타내고, 예를 들면 시클로펜틸기)를 나타낸다.
R1이 나타낸 알킬기의 1개 이상의 수소 원자는 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, C1-6알콕시-카르보닐기, 카바모일기, N-C1-6알킬카바모일기, 시아노기, 아미노기, 또는 C1-6알킬아미노기로 치환되어도 좋고, 바람직한 치환기로는 불소 원자를 들 수 있다. R1이 나타내는 치환 또는 비치환 알킬기의 예로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 1-메틸에틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 2-플루오로에틸기, 3-플루오로프로필기, 2-히드록시에틸기, 시아노메틸기, (S)-1-카르복시에틸기, 카바모일메틸기, 1-카르복시-1-메틸에틸기를 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 태양에 의하면, R1은 치환기를 가지고 있어도 좋은 C1-6알킬기인 것이 바람직하다.
식(Ⅰ)에 있어서, R2, R3, R4및 R5의 어느 하나는 R6R7NSO2NH-C1-6알킬기(여기서, R6및 R7은 동일하거나 달라도 좋고, 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타냄)을 나타낸다. 이 R6R7NSO2NH-C1-6알킬기는, 구체적으로 설파미도C1-6알킬기(예를 들면, 설파미도메틸기, 설파미도에틸기, (R)-1-(설파미도)에틸기, (S)-1-(설파미도)에틸기) , N-C1-6알킬설파미도C1-6알킬기(예를 들면, (N-설파미도)메틸기), N'-C1-6알킬설파미도C1-6알킬기(예를 들면, (N'-메틸설파미도)메틸기), N',N'-디-C1-6알킬설파미도C1-6알킬기(예를 들면, (N', N'-디메틸설파미도)메틸기)이고, 바람직하게는 설파미도C1-6알킬기, N-C1-6알킬설파미도C1-6알킬기, N',N'-디-C1-6알킬설파미도C1-6알킬기이다.
R6R7NSO2NH-C1-6알킬기를 나타내지 않는 다른 R2, R3, R4및 R5는 동일하거나 달라도 좋고, 각각 수소 원자; C1-6알콕시기; C1-6알킬티오기(예를 들면, 메틸티오기); 시아노기; 카르복실기; C1-6알콕시-카르보닐기(예를 들면, 에톡시카르보닐기); 카바모일기; C1-6알킬-카바모일기(예를 들면, N-메틸카바모일기); 포르밀기, 아미노기, 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 메탄설포닐아미노기, 할로겐 원자, 치환 또는 비치환 C1-6알킬기, C3-6알킬렌기, C3-6시클로알킬기, C2-6알케닐기 또는 C2-6알키닐기를 나타낸다. 상기 치환 C1-6알킬기의 치환기로서는 수산기, C1-6알콕시(예를 들면, 메톡시기), 메르캅토기, C1-6알킬티오기, 시아노기, 할로겐 원자, 카르복실기, C1-6알콕시-카르보닐기, 카바모일기, N-C1-6알킬-카바모일기, 포르밀기, 아세틸기, 아세톡시기, 히드록시이미노기, C1-6알콕시이미노기, 아미노기, 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 트리플루오로아세틸아미노기, 카바모일옥시기, N-C1-6알킬-카바모일옥시기(예를 들면, N-메틸카바모일옥시기), 메탄설포닐아미노기, 우레이도기, N-C1-6알킬우레이도기(예를 들면, N-메틸우레이도기), C1-6알콕시-카르보닐아미노기, 또는 이미노메틸아미노기가 있고, 이들 치환기는 2개 이상 존재해도 좋다. 이 치환 또는 비치환 C1-6알킬의 예로서는 예를 들면, 메틸기, 에틸기, 카르복시메틸기, 카바모일메틸기, 히드록시메틸기, 히드록시에틸기, (포르밀아미노)메틸기, 플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, (히드록시이미노)메틸기, 디메톡시메틸기, 아세톡시메틸기, 메톡시메틸기, (R)-1-(포르밀아미노)에틸기, (S)-1-(포르밀아미노)에틸기, 포르밀아미노메틸기, (N-포르밀-N-메틸아미노)메틸기, 우레이도메틸기, (카바모일옥시)메틸기, (N-메틸카바모일옥시)메틸기, 2-(카바모일옥시)에틸기, (아세틸아미노)메틸기, (트리플루오로아세틸아미노)메틸기, (메탄설포닐아미노)메틸기, 및 (메탄설포닐아미노)에틸기가 있다. 본 발명의 바람직한 태양에 의하면, R6R7NSO2NH-C1-6알킬기를 나타내지 않는 다른 R2, R3, R4및 R5의 적어도 하나는 치환 알킬기인 것이 바람직하다.
R2, R3, R4및 R5는 또한 어느 두개가 함께 C1-6알킬렌기를 나타내서 고리를 형성해도 좋고, 이 알킬렌기의 1개 이상의 메틸렌기는 NH, O 또는 S로 치환되어도 좋고, 또한 이 고리는 옥소기(=O)를 치환기로서 갖고 있어도 좋다. 본 발명의 바람직한 태양에 의하면, 그의 구체적 예로서는 하기의 식 (A)에 나타낸 R2와 R3가 탄소원자수 3개의 알킬렌기를 나타내는 구조, 및 하기의 식(B)로 나타낸 R3와 R4가 1-옥소-2-아자알킬렌기를 나타내는 구조를 들 수 있다.
(식중, X, R1, R2, R4,R5및 n은 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 동일하다.)
본 발명의 바람직한 태양에 의하면, 본 발명의 바람직한 화합물군으로서, X가 질소 원자를 나타내고, R1이 할로겐 원자(바람직하게는 불소 원자)로 치환되거나 또는 비치환 알킬기를 나타내고, n이 0인 화합물이 있다.
또한, 본 발명의 다른 바람직한 화합물군으로서, R6R7NSO2NH-C1-6알킬기를 나타내지 않는 R2, R3, R4및 R5모두가 수소 원자인 화합물이 있다.
또한, 본 발명의 다른 바람직한 화합물군으로서, R6R7NSO2NH-C1-6알킬기를 나타내지 않는 R2, R3, R4및 R5의 적어도 하나가 C1-6알킬기이고, 또한 나머지 R2, R3, R4또는 R5모두가 수소 원자인 화합물이 있다.
또한, 다른 바람직한 화합물군으로서는 R3, R4또는 R5가 R6R7NSO2NH-C1-6알킬기(단, R6및 R7은 함께 수소 원자를 나타냄)인 화합물이 있고, 보다 바람직하게는 R6R7NSO2NH-C1-6알킬기를 나타내지 않는 R3, R4또는 R5가 수소 원자를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내는 화합물군이 있다.
또한, 다른 바람직한 화합물군으로서는 R2가 R6R7NSO2NH-C1-6알킬기(단, R6및 R7은 함께 C1-6알킬기를 나타냄)를 나타내고, R3가 C1-6알킬기를 나타내고, R4및 R5가 수소 원자를 나타내는 화합물군이 있다.
또한, 다른 바람직한 화합물군으로서는, R4가 R6R7NSO2NH-C1-6알킬기(단, R6및 R7은 어느 하나가 수소 원자를 나타내고, 다른 하나가 C1-6알킬기를 나타내거나, 또는 함께 C1-6알킬기를 나타냄)를 나타내는 화합물군을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 R2, R3또는 R5가 수소 원자인 화합물군을 들 수 있다.
본 발명에 의한 식(Ⅰ)의 화합물은 제약학적으로 허용된 그의 염으로 할 수 있다. 이와 같은 염으로서는 의학상 허용된 비독성염을 들 수 있다. 바람직하게, 아미노기에 있어서 염으로서는 불화수소산, 염산, 브롬산, 요오드산, 등의 할로겐화수소산염; 황산염, 질산염, 인산염, 과염소산염, 탄산염 등의 무기산염; 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 히드록시아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 옥살산, 벤조산, 만델산, 부티르산, 말레인산, 프로피온산, 포름산 및 말레산 등과 같은 카르복실산염; 아스파라긴산, 글루타민산 등의 산성아미노산염; 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기산염 등을 들 수 있고, 카르복실기에 있어서 염으로서는 나트륨, 칼륨 및 리튬 등의 알카리금속염; 칼슘 및 마그네슘염 등의 알카리토금속염; 암모늄염; 트리에틸아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 피리딘, 에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 벤질아민, N-메틸피페리딘, N-메틸모르포린 및 디에틸아닐린 등의 유기 아민염; 및 리신, 아르기닌 및 히스티딘 등의 아미노산염 등을 들 수 있다.
본 발명에 의한 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다.
1. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-설파미도메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
2. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-설파미도메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
3. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-설파미도에틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
4. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[5-설파미도메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
5. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[5-설파미도메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
6. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-[5-설파미도메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
7. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[5-((R)-1-설파미도에틸)이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
8. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[5-((S)-설파미도에틸)이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
9. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[7-설파미도메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
10. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[2-(N', N'-디메틸설파미도메틸)-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
11. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[5-((R)-1-N',N'-디메틸설파미도에틸)이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
12. (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[5-(N-메틸설파미도메틸)이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
본 발명에 의한 식(Ⅰ)의 화합물은 β-락탐아제 생산균을 함유한 그람양성균 및 그람음성균에 대해서 광범위한 강력 항균활성을 나타내고 있다. 특히, 메티실린 내성 황색포도구균(MRSA), 페니실린 내성 폐렴구균(PRSP) 및 이미페넴 내성 녹농균에 대해서는 기존의 오늄염형 세펨 유도체보다 강한 항균활성을 가지므로, 각종 병원성 세균에 기인한 감염증의 치료제로서 대단히 유용하다.
화합물의 제조
본 발명에 의한 식(Ⅰ)의 화합물은 하기의 반응식에 기재된 방법에 의해 더욱 바람직하게 제조될 수 있다.
상기의 반응식 중, X, R2, R3, R4, R5및 n은 상기 식(Ⅰ)에서 정의한 것과 동일하다.
또한, R8은 수소 원자 또는 트리틸기, 클로로아세틸기, 포르밀기 등의 아미노보호기를 나타내고, R9은 R1과 동일한 치환기이거나, 또는 디페닐메틸기, 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, t-부틸기, 알릴기, 2,2,2-트리클로로에틸기 등으로 보호된 카르복실기이여도 좋고, 또는 트리틸기 등의 옥심기의 보호기를 나타낸다.
R10은 수소 원자 또는 디페닐메틸기, 벤질기, p-메톡시벤질기, p-니트로벤질기, t-부틸기, 알릴기, 2,2,2-트리클로로에틸기 등의 카르복실보호기인 에스테르 형성기를 나타낸다.
또한, W는 할로겐 원자(바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자, 또는 요오드 원자를 나타낸다), 디페닐포스포릴옥시기, 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기 또는 아세톡시기 등의 이탈기를 나타낸다.
공정 1에서, 사용되는 화합물(1)은 WO95/07912호공보에 기재된 공지의 방법 또는 이것에 준하는 방법으로 제조할 수 있다. 또한, 화합물(2)의 치환 이미다조[5,1-b]티아졸(2)은 WO95/07912호, WO96/28455호 또는 일본국특허공개평8-311071호공보에 기재된 공지의 방법 또는 그에 준하는 방법으로 제조할 수 있다.
공정 1에서 화합물(1)을 무수 또는 함수의 유기용매 중에 있어서, 적어도 등량, 바람직하게는 과잉량의 화합물(2)와 반응시켜서, 화합물(3)을 얻는다. 반응에 사용되는 유기용매로서는 아세톤, 메틸에틸케톤, 아세트산에틸, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 헥사메틸인산트리아미드, 톨루엔, 메탄올 및 에탄올 등이 바람직하다. 반응온도는 -20 내지 50℃가 바람직한다. 반응 종료 후, 반응액은 통상의 후처리로 처리하고, 얻어진 화합물(3)은 필요하다면 실리카겔 또는 Sephadex LH-20 등의 컬럼 크로마토그래피나 결정화 등으로 정제하였다.
R8과 R10이 함께 수소 원자이고, 또한 R9이 R1과 동일한 경우, 공정 2를 경유하지 않고, 본 발명의 식(Ⅰ)으로 나타낸 화합물을 얻을 수 있다.
한편, R8, R9및 R10의 어느 하나 또는 모두가 보호기인 경우에는, 공정(2)에 의해 화합물(3)의 보호기를 탈보호에 의해 제거해서, 식(Ⅰ)으로 나타낸 화합물을 얻을 수 있다. 탈보호반응은 존재하는 보호기를 제거하는데에 통상적으로 이용되는 방법에 따라서 행하고, 또한 그의 탈보호의 순서는 적당히 결정되어도 좋다. 구체적으로는, 산성조건에서 탈보호할 수 있는 경우는 트리플루오로아세트산, 포름산, 염산 등으로 화합물(3)을 처리하면 좋다. 또한, 환원조건에서 탈보호할 수 있는 경우에는 여러가지의 촉매에 의해 접촉환원 또는 아연 등의 금속환원제로 화합물(3)을 처리하면 좋다. 또한, R8이 클로로아세틸기인 경우는 화합물(3)을 여러가지 티오아미드와 반응시켜서 그의 보호기를 제거할 수 있다.
이와 같이해서 얻은 식(Ⅰ)으로 나타낸 화합물은 그의 함수용액으로부 pH를 조절하여서 결정화·침전화시킬 수 있다. 또한, 필요하다면, 비이온성의 미공성(microporous) 수지를 이용한 크로마토그래피나 Sephadex를 이용한 겔여과 등으로 정제해서 단리할 수 있다.
화합물의 용도/의약조성물
본 발명에 의한 식(Ⅰ)의 화합물은 β-락탐아제 생산균을 함유한 그람양성균 및 그람음성균에 대해서 광범위한 강력 항균활성을 나타내고 있다. 특히 메티실린 내성 황색포도구균(MRSA), 페니실린 내성 폐렴구균(PRSP) 및 이미페넴 내성 녹농균에 대해서는 기존의 오늄염형 세펨 유도체보다 강력한 항균력을 가지므로, 각종 병원성 세균에 기인한 감염증의 치료제로서 대단히 유용하다. 또한, 그의 독성도 낮고 흡수성도 높다.
따라서, 본 발명에 의한 화합물은 인간을 포함한 동물의 각종 병원성 세균에 기인한 감염증의 치료에 이용할 수 있다.
본 발명에 의한 화합물 및 그의 약리학상 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하여 되는 의약조성물은 경구 또는 비경구(예를 들면, 정맥주사, 근육주사, 피하투여, 직장투여, 경피투여) 어느 투여경로로 인간 및 인간 이외의 동물에 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명에 의한 화합물을 유효성분으로 하여서 되는 의약조성물은 투여경료에 따라서 적당한 제형으로 되고, 구체적으로는 주로, 정맥주사, 근육주사 등의 주사제, 캡슐제, 정제, 과립제, 분말제, 환제, 미립제, 트로치정 등의 경구제, 직장투여제, 유지성좌제, 수성좌제 등의 어느 제제형태로 조제할 수 있다.
이들 각종 제제는 통상적으로 사용되는 부형제, 증량제, 결합제, 습윤화제, 붕해제, 표면활성제, 윤활제, 분산제, 완충제, 보존제, 용해보조제, 방부제, 풍미제, 무통화제, 안정화제 등을 이용해서 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 사용가능한 무독성의 상기 첨가제로서는 예를 들면 락토즈, 프락토즈, 글루코스, 전분, 젤라틴, 탄산마그네슘, 합성 규산마그네슘, 활석, 스테아린산마그네슘, 메틸셀룰로스 또는 그의 염, 아라비아 고무, 폴리에틸렌 글리콜, 시럽, 와셀린, 글리세린, 에탄올, 프로필렌글리콜 시트르산, 염화나트륨, 아황산나트륨 및 인산나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별, 증상의 정도 등을 고려해서 적당히 결정되지만, 감염증 치료를 위해서는, 통상 성인 1일 1인당 약 100㎎ 내지 4000㎎, 바람직하게는 500㎎ 내지 2000㎎의 투여량이고, 이것을 1일 1회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예에 의해 설명하지만, 본 발명은 하기의 실시예 및 시험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-설파미도메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질에스테르 0.171g의 아세톤 1㎖ 용액에, 아르곤 분위기하, 냉각하에서, 요오드화 나트륨 90㎎을 첨가하고, 이 혼합물을 차광하에서, 1시간동안 교반하였다. 아세톤을 감압하에서 증류제거하고, 잔류물에 디클로로메탄:아세트산에틸(3:1) 20㎖와 물20㎖를 첨가해서 잘 교반하였다. 유기층을 분리하고, 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에서 농축건조하였다. 잔류물의 디메틸포름아미드 1㎖ 용액에 냉각하에 3-설파미도메틸아미다조[5,1-b]티아졸 0.07g을 첨가하고, 차광하에, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 냉각하에, 아세트산에틸 10㎖을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과해내고, 건조시켰다. 이 침전물의 디메틸포름아미드 1㎖ 용액에 냉각하에 2M 트리플루오로아세트산나트륨 수용액 15㎖을 적하하고, 생성된 침전물을 여과해내고, 건조시켰다. 침전물에, 아니졸 1㎖을 첨가하여 잘 교반한 후, 냉각하에 트리플루오로아세트산 3㎖을 첨가하고 1시간동안 교반하였다. 반응액에 냉각한 이소프로필에테르 15㎖을 첨가하고, 생성된 침전을 여과해서 이소프로필에테르 15㎖로 2회 세정하였다. 이것을 감압하에 건조 후, 물 10㎖에 현탁시켜서 잘 교반하면서 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가해 pH 7.5로 조절하였다. 이것을 Diaion HP-20 수지(三菱化學사제) 15㎖의 컬럼크로마토그래피(용리액 : 물 50㎖, 물 50㎖중에 용해시킨 10 내지 50% 메탄올 용액)을 이용하여 정제하였다. 목적물을 함유한 분획을 농축건조하고, 이것을 Sephadex LH-20 칼럼(Pharmacia Biotech. 사제) 크로마토그래피(물중 용해시킨 50% 메탄올 용액), 옥타데실 실리카겔(Nacalai Tesuque 사제) 크로마토그래피(물중 용해된 15% 메탄올 용액)에 의해 정제 후, 감압하에서 농축하고, 동결건조해서, 표제화합물 0.055g을 얻었다.
NMR(D2O)δ(HDO=4.70) : 3.12, 3.55(2H, dd, J=18.1Hz), 4.43(2H, s), 5.04, 5.21(2H, dd, J=17.0Hz), 5.17(1H, d, J=5.0Hz), 5.71(2H, d, J=54.7Hz), 5.77(1H, d, J=5.0Hz), 7.40(1H, s), 7.70(1H, s), 9.29(1H, s).
실시예 2
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-설파미도메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질에스테르 0.24g, 3-설파미도메틸이미다조[5,1-b]티아졸 0.07g 및 요오드화나트륨 0.09g으로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 표제 화합물 0.034g을 얻었다.
NMR(D2O)δ(HDO=4.70) : 3.13, 3.54(2H, dd, J=17.9Hz), 4.34-4.58(4H, m), 4.44(2H, s), 5.04, 5.21(2H, dd, J=14.7Hz), 5.17(1H, d, J=4.8Hz), 5.77(1H, d, J=4.8Hz), 7.41(1H, s), 7.70(1H, s).
실시예 3
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[3-설파미도에틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질에스테르 0.16g, 3-설파미도에틸이미다조[5,1-b]티아졸 0.07g 및 요오드화나트륨 0.084g으로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 표제 화합물 0.05g을 얻었다.
NMR(D2O)δ(HDO=4.70) : 3.04(2H, t, J=6.1Hz), 3.09, 3.50(2H, dd, J=17.4Hz), 5.02, 5.18(2H, dd, J=14.0Hz), 5.15(1H, d, J=4.8Hz), 5.70(2H, d, J=54.3Hz), 5.75(1H, d, J=4.8Hz) 7.18(1H, s), 7.66(1H, s), 9.32(1H,s).
실시예 4
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[5-설파미도메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질에스테르 0.108g, 5-설파미도메틸이미다조[5,1-b]티아졸 0.044g 및 요오드화나트륨 0.057g으로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 표제 화합물 0.036g을 얻었다.
NMR(D2O)δ(HDO=4.70) : 3.09, 3.44(2H, dd, J=18.5Hz), 4.81(2H, s), 5.16(1H, d, J=4.7Hz), 5.20(2H, s), 5.72(2H, d, J=54.2Hz), 5.77(1H, d, J=4.7Hz), 7.48(1H, d, J=4.4Hz), 7.66(1H, s), 7.94(1H, d, J=4.4Hz).
실시예 5
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미드]-3-[5-설파미도메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질에스테르 0.553g의 디메틸포름아미드 2㎖ 용액에 빙냉하에서, 5-설파미도메틸이미다조[5,1-b]티아졸 0.278g 및 요오드화나트륨 0.332g을 첨가하고, 차광하고, 실온하에서 밤새 교반하였다. 이 용액을 이하 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하고, 정제해서 표제 화합물 0.127g을 얻었다.
NMR(D2O)δ(HDO=4.70) : 3.09, 3.43(2H, dd, J=17.7Hz), 3.94(3H, s), 4.80(2H, s), 5.14(1H, d, J=4.8Hz), 5.20(2H, s), 5.75(1H, d, J=4.8Hz), 7.47(1H, d, J=4.4Hz), 7.65(1H, s), 7.93(1H, d, J=4.4Hz).
실시예 6
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-[5-설파미도메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질에스테르 0.155g, 5-설파미도메틸이미다조[5,1-b]티아졸 0.07g 및 요오드화나트륨 0.082g으로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 표제 화합물 0.032g을 얻었다.
NMR(D2O)δ(HDO=4.70) : 1.27(3H, t, J=7.0Hz), 3.18, 3.49(2H, dd, J=18.1Hz), 4.27(2H, q, J=7.0Hz), 4.83(2H, s), 5.18(1H, d, J=4.8Hz), 5.27(2H, s), 5.81(1H, d, J=4.8Hz), 7.60(1H, d, J=4.3Hz), 7.79(1H, s), 8.04(1H, d, J=4.3Hz).
실시예 7
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[5-((R)-1-설파미도에틸)이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질에스테르 0.171g, 5-((R)-1-설파미도에틸)이미다조[5,1-b]티아졸 0.081g 및 요오드화나트륨 0.09g으로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 표제 화합물 0.033g을 얻었다.
NMR(DMSO-d6)δ : 1.55(3H, d, J=7.1Hz), 3.15, 3.37(2H, dd, J=17.4Hz), 4.98(1H, d, J=5.0Hz), 5.19, 5.60(2H, dd, J=14.2Hz), 5.32-5.36(1H, m), 5.64-5.69(1H, m), 5.76(2H, d, J=54.4Hz), 7.15(2H, br-s), 7.80(1H, d, J=4.3Hz), 7.87(1H, br-s), 8.07(1H, s), 8.22(2H, br-s), 8.25(1H, d, J=4.3Hz), 9.72(1H, d J=8.2Hz).
실시예 8
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[5-((S)-1-설파미도에틸)이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질에스테르 0.171g, 5-((S)-1-설파미도에틸)이미다조[5,1-b]티아졸 0.08g 및 요오드화나트륨 0.09g으로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 표제 화합물 0.029g을 얻었다.
NMR(D2O)δ(HDO=4.70) : 1.57(2H, d, J=7.1Hz), 3.10, 3.39(2H, dd, J=17.7Hz), 5.17(1H, d, J=4.8Hz), 5.22, 5.31(2H, dd, J=15.3Hz), 5.36(1H, q, J=7.4Hz), 5.73(2H, d, J=54.5Hz), 5.78(1H, d, J=4.8Hz), 7.51(1H, d, J=4.3Hz), 7.63(1H, s), 8.05(1H, d, J=4.3Hz).
실시예 9
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[7-설파미도메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질에스테르 0.098g, 7-설파미도메틸이미다조[5,1-b]티아졸 0.04g 및 요오드화나트륨 0.052g으로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 표제 화합물 0.034g을 얻었다.
NMR(D2O)δ(HDO=4.70) : 3.12, 3.43(2H, dd, J=18.0Hz), 4.45(2H, s), 5.17(1H, d, J=4.8Hz), 5.18(2H, s), 5.72(2H, d, J=55.2Hz), 5.77(1H, d, J=4.8Hz), 7.42(1H, d, J=4.0Hz), 7.78(1H, d, J=4.0Hz).
실시예 10
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[2-(N',N'-디메틸설파미도메틸)-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질에스테르 0.114g, 2-(N',N'-디메틸설파미도메틸)-3-메틸이미다조[5,1-b]티아졸 0.053g 및 요오드화나트륨 0.06g으로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 표제 화합물 0.059g을 얻었다.
NMR(D2O)δ(HDO=4.70) : 2.36(3H, s), 2.68(6H, s), 3.11, 3.54(2H, dd, J=17.7Hz), 4.30(2H, s), 5.00, 5.19(2H, dd, J=14.8Hz), 5.16(1H, d, J=4.7Hz), 5.71(2H, d, J=54.7Hz), 5.80(1H, d, J=4.7Hz), 7.64(1H, s), 9.22(1H, s).
실시예 11
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[5-((R)-1-N',N'-디메틸설파미도에틸)이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질에스테르 0.171g, 5-((R)-1-N',N'-디메틸설파미도에틸)이미다조[5,1-b]티아졸 0.099g 및 요오드화나트륨 0.09g으로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 표제 화합물 0.049g을 얻었다.
NMR(D2O)δ(HDO=4.70) : 1.56(3H, d, J=7.4Hz), 2.62(6H, s), 3.08, 3.40(2H, dd, J=18.0Hz), 5.14(1H, d, J=5.0Hz), 5.28-5.30(3H, m), 5.71(2H, d, J=54.2Hz), 5.76(1H, d, J=5.0Hz), 7.53(1H, d, J=4.2Hz), 7.65(1H, s), 8.03(1H, d, J=4.2Hz).
실시예 12
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[5-(N-메틸설파미도메틸)이미다조[5,1-b]티아졸륨-6-일]메틸-3-세펨-4-카르복실레이트(분자내염)
a) 5-설파미도메틸이미다조[5, 1-b]티아졸 2g을 디메틸포름아미드:아세트니트릴 = 1:1의 혼합액 20㎖에 용해하고, 이 용액에 산화은 2.5g 및 요오드화메틸 1.0㎖을 첨가하고, 0 내지 5℃에서 1시간동안, 또한 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응액을 여과후, 감압농축하고, Sephadex LH-20에서 정제해서, 5-(N-메틸설파미도메틸)이미다조[5,1-b]티아졸 0.615g을 얻었다.
b) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-클로로메틸-3-세펨-4-카르복실산 p-메톡시벤질에스테르 0.171g, 5-(N-메틸설파미도메틸)이미다조[5,1-b]티아졸 0.102g 및 요오드화나트륨 0.09g으로부터 실시예 1과 동일한 방법으로 하여 표제 화합물 0.037g을 얻었다.
NMR(D2O)δ(HDO=4.70) : 2.76(3H, s), 3.03, 3.38(2H, dd, J=18.5Hz), 4.78(2H, s), 5.07(1H, d, J=4.7Hz), 5.18(2H, s), 5.67(2H, d, J=54.2Hz), 5.71(1H, d, J=4.7Hz), 7.45(1H, d, J=4.4Hz), 7.64(1H, s), 7.87(1H, d, J=4.4Hz).
상기 실시예에 있어서 제조된 화합물의 구조를 나타내면 하기의 표와 같다.
시험예
본 발명에 의한 화합물의 항균활성을 CHEMOTHERAPY, 제 29권, 제 1호, 제76-79페이지(1981) 등에 기재된 통상의 배수희석법으로 측정된 각종 세균에 대한 최소발육억제농도를 나타내는 것으로 분석하였다. 이 경우의 측정은 감성 테스트용 배지 N(日水製藥사제)에 테스트용 균을 106CFU/㎖로 접종하고, 35℃에서 18 내지 20시간동안 배양후에 평가하였다.
테스트에 제공된 화합물은 상기 실시예 4 및 5의 화합물, 및 세포조프란(CZOP, 참조 1), 세프피롬(CPR, 참조 2), WO95/07912호공보의 실시예 66(참조 3)의 화합물이다. 이들의 최소발육억제농도(㎍/㎖)의 측정값을 표 1에 나타내었다.
최소발육억제농도(㎍/㎖)
시험 균주 실시예 4 실시예 5 참조 1 참조 2 참조 3
S. aureus 209P JC-1 0.78 0.78 0.39 0.20 0.78
S. aureus 126*1 6.25 6.25 50 50 6.25
S. epidermidis ATCC14990 0.78 0.78 0.78 0.39 1.56
S. pneumoniae IP692 ≤0.025 ≤0.025 0.05 ≤0.025 ≤0.025
S. pneumoniae PRC9*2 0.39 0.39 1.56 0.78 0.39
S. pneumoniae JPR9*2 0.20 - - - 0.78
S. pneumoniae JPR20*2 0.05 - - - 0.39
E. coli NIHJ JC-2 ≤0.025 0.05 0.05 0.05 ≤0.025
K. pneumoniae PCI602 ≤0.025 0.05 0.10 0.05 ≤0.025
M. morganii 1510/S-1 ≤0.025 0.05 0.10 ≤0.025 ≤0.025
C. freundii GN346/16 ≤0.025 0.05 0.05 0.05 ≤0.025
E. cloacae G-0008 0.05 0.10 0.10 0.05 0.05
S. marcescens No.1 0.05 0.10 0.10 ≤0.025 0.05
P. aeruginosa GN10362 0.39 0.78 0.78 3.13 0.78
P. aeruginosa E-2 0.78 0.78 0.78 3.13 1.56
P. aeruginosa PA01*3 3.13 3.13 12.5 25 3.13
상기에서 *1 : 메티실린 내성 황색포도구균(MRSA)
*2 : 페니실린 내성 폐렴구균(PRSP)
*3 : 이미페넴, 아즈트레오남 내성 녹농균임
제제예
주사용제제
1 바이알 중 본 발명에 의한 화합물 1000㎎(역가)을 함유하도록 무균적으로 분주하였다.
캡슐제
본 발명에 의한 화합물 250부(역가)
유당 60부(역가)
스테아린산마그네슘 5부(역가)
이들을 균일하게 혼합하고, 250㎎(역가)/캡슐로 되도록 캡슐에 충전하였다.
직장투여용 소프트 캡슐제
올리브유 160부
폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 10부
헥사메타인산 나트륨 5부
이들로부터 되는 균일한 기제에 본 발명에 의한 화합물 25부(역가)를 첨가해서 균일하게 혼합하고, 250㎎(역가)/캡슐로 되도록 직장투여용 소프트 캡슐에 충전하였다.

Claims (14)

  1. 하기의 식(Ⅰ)로 나타낸 세펨유도체 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
    화학식 Ⅰ
    식 중, X는 CH 또는 N을 나타내고,
    R1은 수소 원자, C1-6알킬기(이 알킬기의 1이상의 수소 원자는 할로겐 원자, 수산기, 카르복실기, C1-6알콕시-카르보닐기, 카바모일기, N-C1-6알킬카바모일기, 시아노기, 아미노기, 또는 C1-6알킬아미노기로 치환되어도 좋다), C2-6알케닐기, C2-6알키닐기 또는 시클로알킬기를 나타내고,
    R2, R3, R4및 R5의 어느 하나는 R6R7NSO2NH-C1-6알킬기(여기서, R6및 R7은 동일하거나 달라도 좋고, 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타냄)을 나타내고,
    그 외의 R2, R3, R4및 R5는 동일하거나 달라도 좋고, 각각 수소 원자; C1-6알콕시기; C1-6알킬티오기; 시아노기; 카르복실기; C1-6알콕시-카르보닐기; 카바모일기; C1-6알킬-카바모일기; 포르밀기; 아미노기; 포르밀아미노기; 아세틸아미노기; 메탄설포닐아미노기; 할로겐 원자; C1-6알킬기(이 알킬기의 1 이상의 수소 원자는 수산기, C1-6알콕시기, 메르캅토기, C1-6알킬티오기, 시아노기, 할로겐 원자, 카르복실기, C1-6알콕시-카르보닐기, 카바모일기, N-C1-6알킬-카바모일기, 포르밀기, 아세틸기, 아세톡시기, 히드록시이미노기, C1-6알콕시이미노기, 아미노기, 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 트리플루오로아세틸아미노기, 카바모일옥시기, N-C1-6알킬-카바모일옥시기, 메탄설포닐아미노기, 우레이도기, N-C1-6알킬우레이도기, C1-6알콕시-카르보닐아미노기, 또는 이미노메틸아미노기로 치환되어도 좋다.); C3-6알킬렌기; C3-6시클로알킬기; C2-6알케닐기; C2-6알키닐기를 나타내고,
    또는 R2, R3, R4및 R5중 어느 두개가 함께 C1-6알킬렌기를 나타내서 고리를 형성해도 좋고, 이 알킬렌기의 하나 이상의 메틸렌기는 NH, O 또는 S로 치환되어도 좋고, 또한 이 고리는 옥소기(=O)를 치환기로 가져도 좋고, 그리고
    n은 0 또는 1을 나타낸다.
  2. 제 1항에 있어서, X가 질소 원자를 나타내고, R1이 할로겐 원자로 치환되거나 또는 비치환 알킬기를 나타내고, n이 0인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 할로겐 원자가 불소원자인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 하나의 항에 있어서, R6R7NSO2NH-C1-6알킬기를 나타내지 않는 R2, R3, R4및 R5의 모두가 수소 원자인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
  5. 제 1항 내지 제 3항중 어느 하나의 항에 있어서, R6R7NSO2NH-C1-6알킬기를 나타내지 않는 R2, R3, R4및 R5의 적어도 하나가 C1-6알킬기이고, 나머지의 R2, R3, R4또는 R5가 모두 수소 원자인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
  6. 제 1항 내지 제 3항중 어느 하나의 항에 있어서, R3, R4또는 R5가 R6R7NSO2NH-C1-6알킬기(단, R6및 R7은 함께 수소 원자를 나타냄)인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
  7. 제 6항에 있어서, R6R7NSO2NH-C1-6알킬기(단, R6및 R7은 함께 수소 원자를 나타냄)를 나타내지 않는 R3, R4또는 R5가 수소 원자를 나타내고, R2가 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
  8. 제 1항 내지 제 3항중 어느 하나의 항에 있어서, R2가 R6R7NSO2NH-C1-6알킬기(단, R6및 R7은 함께 C1-6알킬기를 나타냄)를 나타내고, R3가 C1-6알킬기를 나타내고, R4및 R5가 수소 원자를 나타내는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
  9. 제 1항 내지 제 3항중 어느 하나의 항에 있어서, R4가 R6R7NSO2NH-C1-6알킬기(단, R6및 R7은 어느 하나가 수소 원자를 나타내고, 다른 하나가 C1-6알킬기를 나타내거나, 또는 함꼐 C1-6알킬기를 나타냄)을 나타내는 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
  10. 제 9항에 있어서, R2, R3및 R5가 수소 원자인 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.
  11. 제 1항 내지 제 10항중 어느 하나의 항에 기재된 화합물을 제약학적으로 허용되는 담체와 함께 함유해서 되는 의약 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 항균제로서 사용되는 의약조성물.
  13. 제 1항 내지 제 10항중 어느 하나의 항에 기재된 화합물을 인간을 포함한 동물에 투여하는 것으로 되는 감염증의 치료방법.
  14. 제 1항 내지 제 10항중 어느 하나의 항에 따른 화합물로 제조된 항균제.
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