JPH08245632A

JPH08245632A - セフェム誘導体の製造法

Info

Publication number: JPH08245632A
Application number: JP7051605A
Authority: JP
Inventors: Eijiro Umemura; 英二郎梅村; Toshiaki Kudo; 利秋工藤; Yasuo Sato; 康夫佐藤; Hiromasa Takizawa; 博正滝沢; Kazuko Amano; 和子天野; Kunio Atsumi; 國夫渥美; Katsuyoshi Iwamatsu; 勝義岩松
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1995-03-10
Filing date: 1995-03-10
Publication date: 1996-09-24

Abstract

(57)【要約】【構成】次式で示される４級アンモニウム塩型セフ
ェム誘導体のヨウ化水素酸塩をトリフルオロ酢酸塩に塩
交換した後、脱保護を行う合成方法【化９】【効果】塩交換をすることにより、脱保護の際オキ
シムの異性化がほとんど無くなり収率が大幅に向上し
た。また、精製が容易になりスケールアップが可能とな
った。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗菌剤として非常に有用
な、３位に第４級アンモニウム塩を含む炭化水素をも
ち、７位に２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾ
ール−３−イル）−２−置換オキシイミノアセチル基を
もつセフェム誘導体の効率的な製造に関するものであ
る。

【０００２】

【従来の技術】一般式（３）で示される様な、３位に第
４級アンモニウム塩を含む炭化水素をもち、７位に２−
（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−置換オキシイミノアセチル基をもつセフェム
誘導体は、一般式（１）に示す中間体を酸性条件下（例
えばトリフルオロ酢酸／アニソール）で脱保護すること
により得られる。

【０００３】

【発明が解決しようとしている課題】しかし、上記の方
法では置換オキシイミノ基の立体配置が反転した抗菌力
の弱いアンチ体が多量に生成し、目的物（シン体）の収
率の低下、また精製はダイヤイオンＨＰ−２０では不可
能で、工業的使用できない逆相シリカゲルカラムクロマ
トグラフィ−を用いなければならない。そこで脱保護反
応でアンチ体の生成を抑え、目的物（シン体）の収率を
向上させ、工業的に高純度品が得られる方法の検討を行
った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記のアンチ体が生成す
る原因を究明したところ、原料化合物がヨウ化水素酸塩
であると上記の様な現象が起き、トリフルオロ酢酸等ヨ
ウ化水素酸以外の塩ではほとんどできない事が見いださ
れ、また本発明を完成した。

【０００５】すなわち本発明は一般式（１）

【化５】（式中、Ｒ¹はトリチル基、ジフェニルメチル基、t-ブ
トキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカルボ
ニル基、p-メトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基の
アミノ保護基または水素、Ｒ²はＣ_1-4アルキル基（こ
のアルキル基の１以上の水素原子は、ハロゲン原子、カ
ルボキシル基、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基、カルバ
モイル基、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル基、シアノ
基、アミノ基、またはＣ_1-4アルキルアミノ基で置換さ
れていてもよい）、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4アルキ
ニル基またはＣ_3-6シクロアルキル基等または水素、Ｒ
³はトリチル基、ジフェニルメチル基、t-ブチル基、p-
メトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基等のカルボキ
シ保護基、Ｙはメチレン基、ビニレン基、プロペニレン
基等、Ｂは下記の基

【化６】（式中、ＱはＳまたはＯを表し、Ｒ⁴〜Ｒ¹²、Ｒ¹⁴〜Ｒ
²¹は同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素原子；
Ｃ_1-4アルコキシ基；Ｃ_1-4アルキルチオ基；シアノ
基；カルボキシル基；Ｃ_1- ₄アルコキシカルボニル基；
カルバモイル基；Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル基；
ホルミル基；アミノ基（このアミノ基の一以上の水素原
子は、ホルミル基、Ｃ_1-4アルキルカルボニル基、また
はＣ_1-4アルキルスルホニル基で置換されてもよい）；
ハロゲン原子；Ｃ_1-4アルキル基（このアルキル基の一
以上の水素原子は、水酸基、Ｃ_1-4アルコキシ基、メル
カプト基、Ｃ_1-4アルキルチオ基、シアノ基、ハロゲン
原子、カルボキシル基、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル
基、カルバモイル基、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル
基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、ヒドロキシイ
ミノ基、Ｃ_1-4アルコキシイミノ基、アミノ基、ホルミ
ルアミノ基、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノ基、ハロ
ゲン原子で置換されてもよいＣ_1-4アルキルカルボニル
アミノ基、カルバモイルオキシ基、Ｎ−Ｃ_1-4アルキル
カルバモイルオキシ基、、Ｃ_1-4アルキルスルホニルア
ミノ基、ウレイド基、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルウレイド基、
Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノ基、及びイミノＣ_1-4
アルキルアミノ基からなる群から選択される基で置換さ
れてもよい）；Ｃ_3-6シクロアルキル基；Ｃ_2-4アルケ
ニル基；またはＣ_2-4アルキニル基を表すか、もしくは
Ｒ⁴〜Ｒ⁸、Ｒ³〜Ｒ¹²またはＲ¹⁵〜Ｒ¹⁸の組合せの中
で、いずれか二つが一緒になって、Ｃ_3-6アルキレン基
を表し、このアルキレン基の一つ以上のメチレン基は、
−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＣＯ−で置換され
てもよい）を表し、Ｒ¹³はＣ_1-4アルキル基（このアル
キル基の一以上の水素原子は、水酸基、Ｃ _1-4アルコキ
シ基、メルカプト基、Ｃ_1-4アルキルチオ基、シアノ
基、ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ_1-4アルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカ
ルバモイル基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、ヒ
ドロキシイミノ基、Ｃ_1-4アルコキシイミノ基、アミノ
基、ホルミルアミノ基、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミ
ノ基、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ_1-4アルキル
カルボニルアミノ基、カルバモイルオキシ基、Ｎ−Ｃ
_1-4アルキルカルバモイルオキシ基、、Ｃ_1-4アルキル
スルホニルアミノ基、ウレイド基、Ｎ−Ｃ_1-4アルキル
ウレイド基、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノ基、及び
イミノＣ_1-4アルキルアミノ基からなる群から選択され
る基で置換されてもよい）；Ｃ_3-6シクロアルキル基；
Ｃ_2-4アルケニル基；またはＣ_2-4アルキニル基）を表
す）で示されるヨウ化水素酸塩に、塩酸、臭化水素酸、
硫酸、炭酸、重炭酸等の無機酸；酢酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、安
息香酸、フタール酸等の有機カルボン酸；メタンスルホ
ン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、ヒドロキシエタン
スルホン酸、タウリン、ベンゼンスルホン酸、トルエン
スルホン酸等の有機スルホン酸等の、ナトリウム塩、カ
リウム塩等のアルカリ金属塩、アンモニウム塩；テトラ
エチルアンモニウム塩、ベタイン塩等の４級アンモニウ
ム塩を反応させる事を特徴とする、一般式（２）

【化７】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、Ｂは前記の定義に同じ
で、Ａは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭
酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息
香酸、フタール酸等の有機カルボン酸塩；メタンスルホ
ン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエ
タンスルホン酸塩、タウリン塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩であ
る）で示される塩を得、これを酸性条件下（例えばトリ
フルオロ酢酸／アニソール）で脱保護し工業的に使用可
能なダイヤイオンＨＰ−２０で精製することにより、一
般式（３）

【０００６】

【化８】（式中、Ｒ²、Ｙ、Ｂは前記の定義に同じ）で示される
セフェム誘導体の工業的な製造方法である。

【０００７】

【実施例】実施例１（１）（６Ｒ、７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−
（フルオロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−［５
−［（Ｒ）−１−ホルミルアミノ）エチル］イミダゾ
［５，１−ｂ］チアゾリウム−６−イル］メチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエス
テルトリフルオロ酢酸塩（６Ｒ、７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（フル
オロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−［５−
（（Ｒ）−１−ホルミルアミノ）エチルイミダゾ［５，
１−ｂ］チアゾリウム−６−イル）メチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
ヨウ化水素酸塩965ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド2.3Lに溶解し、２Ｎトリフルオロ酢酸ナトリウム水溶
液29Lに加えた。生じた沈殿を濾取し表題の化合物892g
を得る。

【０００８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１．６
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｂ
ｒ），３．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），
３．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ），３．８５
（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），
５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），５．３９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），５．４８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｓ），
５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ），５．８６
（２Ｈ，ｓ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．００
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），
７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．３４
（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈ
ｚ），９．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）¹³Ｃ−
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１６．０４（ｑ，ＣＦ₃
ＣＯＯ，Ｊ＝２８８．３Ｈｚ），１６１．２９（ｑ，
ＣＦ ₃ＣＯＯ，Ｊ＝３７．５Ｈｚ）

【０００９】（２）（６Ｒ、７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−（フルオロメトキシイミノ）アセトアミド］
−３−［５−［（Ｒ）−１−（ホルミルアミノ）エチ
ル］イミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリウム−６−イル］
メチル−３−セフェム−４カルボキシレ−ト（分子内
塩）（６Ｒ、７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（フル
オロメトキシイミノ）アセトアミド］−３−（５−
（（Ｒ）−１−ホルミルアミノ）エチルイミダゾ［５，
１−ｂ］チアゾリウム−６−イル）メチル−３−セフェ
ム−４カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステルト
リフルオロ酢酸塩890gを、アニソール2.68L,トリフルオ
ロ酢酸8Lに加え氷冷下1.5時間攪拌する。反応液をイソ
プロピルエ−テル45.5Lに加え生じた沈殿を濾取する。
これを炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解後、ダイヤイオ
ンＨＰ−２０、カラムクロマトグラフィ−で精製し、表
題の化合物245gを得る。

【００１０】Ｈ¹−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ＨＤＯ＝4.8
0）：１．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．
２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），３．４９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝４．７Ｈｚ），５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
４．９Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈ
ｚ），５．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），
５．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５４．２Ｈｚ），５．８８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｓ），
７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ），８．１１
（１Ｈ，ｓ）

【００１１】実施例２（１）（６Ｒ、７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミ
ノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エ
トキシイミノアセトアミド］−３−［５−（ホルミルア
ミノ）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリウム−６
−イル］メチル−３−セフェム−４カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩（６
Ｒ、７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−１，
２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エトキシイ
ミノアセトアミド］−３−（５−（ホルミルアミノ）メ
チルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリウム−６−イル）
メチル−３−セフェム−４カルボン酸ｐ−メトキシベ
ンジルエステルヨウ化水素酸塩1142gより実施例１と
同様にして表題の化合物915gを得る。

【００１２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１．３
２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），３．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
１８．５Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．２５
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．８Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
７Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），８．２８（１Ｈ，ｓ），
８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），９．７３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）

【００１３】¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１
５．１８（ｑ，ＣＦ₃ＣＯＯ，Ｊ＝２８５．８Ｈｚ），
１６２．３８（ｑ，ＣＦ ₃ＣＯＯ，Ｊ＝３７．７Ｈ
ｚ）

【００１４】（２）（６Ｒ、７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２
−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イ
ル）−２−エトキシイミノアセトアミド］−３−［５−
（ホルミルアミノ）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チア
ゾリウム−６−イル］メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシレ−ト（分子内塩）（６Ｒ、７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（５−アミノ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−エトキ
シイミノアセトアミド］−３−（５−（ホルミルアミ
ノ）メチルイミダゾ［５，１−ｂ］チアゾリウム−６−
イル）メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メ
トキシベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩915gより
実施例１と同様にして表題の化合物268gを得る。

【００１５】¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）δ（ＨＤＯ＝4.8
0）：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．
６９（３Ｈ，ｓ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．
９Ｈｚ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈ
ｚ），４．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．１２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．３２（２Ｈ，ｓ），５．
８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．１４（１
Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），８．１７（１
Ｈ，ｓ）

フロントページの続き (72)発明者滝沢博正神奈川県横浜市港北区師岡町760番地明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者天野和子神奈川県横浜市港北区師岡町760番地明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者渥美國夫神奈川県横浜市港北区師岡町760番地明治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者岩松勝義神奈川県横浜市港北区師岡町760番地明治製菓株式会社薬品総合研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（１）【化１】（式中、Ｒ¹はトリチル基、ジフェニルメチル基、t-ブ
トキシカルボニル基、p-メトキシベンジルオキシカルボ
ニル基、p-メトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基等
のアミノ保護基または水素、Ｒ²はＣ_1-4アルキル基
（このアルキル基の１以上の水素原子は、ハロゲン原
子、カルボキシル基、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基、
カルバモイル基、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル基、
シアノ基、アミノ基、またはＣ_1-4アルキルアミノ基で
置換されていてもよい）、Ｃ_2-4アルケニル基、Ｃ_2-4
アルキニル基またはＣ_3-6シクロアルキル基等または水
素、Ｒ³はトリチル基、ジフェニルメチル基、t-ブチル
基、p-メトキシベンジル基、p-ニトロベンジル基等のカ
ルボキシ保護基、Ｙはメチレン基、ビニレン基、プロペ
ニレン基等、Ｂは下記の基【化２】（式中、ＱはＳまたはＯを表し、Ｒ⁴〜Ｒ¹²、Ｒ¹⁴〜Ｒ²¹は同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ水素原子；Ｃ_1-4アルコキシ基；Ｃ_1-4ア
ルキルチオ基；シアノ基；カルボキシル基；Ｃ_1- ₄アル
コキシカルボニル基；カルバモイル基；Ｎ−Ｃ_1-4アル
キルカルバモイル基；ホルミル基；アミノ基（このアミ
ノ基の一以上の水素原子は、ホルミル基、Ｃ_1-4アルキ
ルカルボニル基、またはＣ_1-4アルキルスルホニル基で
置換されてもよい）；ハロゲン原子；Ｃ_1-4アルキル基
（このアルキル基の一以上の水素原子は、水酸基、Ｃ
_1-4アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ_1-4アルキルチオ
基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、Ｃ_1-4
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−Ｃ_1-4
アルキルカルバモイル基、ホルミル基、アルキルカルボ
ニル基、ヒドロキシイミノ基、Ｃ_1-4アルコキシイミノ
基、アミノ基、ホルミルアミノ基、Ｃ_1-4アルキルカル
ボニルアミノ基、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ
_1-4アルキルカルボニルアミノ基、カルバモイルオキシ
基、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイルオキシ基、、Ｃ
_1-4アルキルスルホニルアミノ基、ウレイド基、Ｎ−Ｃ
_1-4アルキルウレイド基、Ｃ_1-4アルキルカルボニルア
ミノ基、及びイミノＣ_1-4アルキルアミノ基からなる群
から選択される基で置換されてもよい）；Ｃ_3-6シクロ
アルキル基；Ｃ_2-4アルケニル基；またはＣ_2-4アルキ
ニル基を表すか、もしくはＲ⁴〜Ｒ⁸、Ｒ³〜Ｒ¹²また
はＲ¹⁵〜Ｒ¹⁸の組合せの中で、いずれか二つが一緒にな
って、Ｃ_3-6アルキレン基を表し、このアルキレン基の
一つ以上のメチレン基は、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、
または−ＣＯ−で置換されてもよい）を表し、Ｒ¹²はＣ_1-4アルキル基（このアルキル基の一以上の水
素原子は、水酸基、Ｃ _1-4アルコキシ基、メルカプト
基、Ｃ_1-4アルキルチオ基、シアノ基、ハロゲン原子、
カルボキシル基、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基、カル
バモイル基、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバモイル基、ホル
ミル基、アルキルカルボニル基、ヒドロキシイミノ基、
Ｃ_1-4アルコキシイミノ基、アミノ基、ホルミルアミノ
基、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノ基、ハロゲン原子
で置換されてもよいＣ_1-4アルキルカルボニルアミノ
基、カルバモイルオキシ基、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルカルバ
モイルオキシ基、、Ｃ_1-4アルキルスルホニルアミノ
基、ウレイド基、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルウレイド基、Ｃ
_1-4アルキルカルボニルアミノ基、及びイミノＣ_1-4ア
ルキルアミノ基からなる群から選択される基で置換され
てもよい）；Ｃ_3-6シクロアルキル基；Ｃ_2-4アルケニ
ル基；またはＣ_2-4アルキニル基）を表す）で示される
ヨウ化水素酸塩に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、炭酸、重炭酸等の無機酸；酢
酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、
乳酸、酒石酸、安息香酸、フタール酸等の有機カルボン
酸；メタンスルホン酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、
ヒドロキシエタンスルホン酸、タウリン、ベンゼンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸等の、
ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、アンモ
ニウム塩；テトラエチルアンモニウム塩、ベタイン塩等
の４級アンモニウム塩を作用させて塩交換を行い一般式
（２）【化３】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｙ、Ｂは前記の定義に同じ
で、Ａは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭
酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフ
ルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息
香酸、フタ−ル酸等の有機カルボン酸塩；メタンスルホ
ン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエ
タンスルホン酸塩、タウリン塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩であ
る）で示される塩を得、これを酸性条件下(例えばトリ
フルオロ酢酸／アニソール）で脱保護することにより、
一般式（３）【化４】（式中、Ｒ²、Ｙ、Ｂは前記の定義に同じ）で示される
セフェム誘導体の製造方法。