JPH08245637A - セフェム誘導体の製造法及びその新規中間体 - Google Patents
セフェム誘導体の製造法及びその新規中間体Info
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- JPH08245637A JPH08245637A JP7051598A JP5159895A JPH08245637A JP H08245637 A JPH08245637 A JP H08245637A JP 7051598 A JP7051598 A JP 7051598A JP 5159895 A JP5159895 A JP 5159895A JP H08245637 A JPH08245637 A JP H08245637A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】次式（I）で示される、セフェム環上の３位置
換基として、置換もしくは無置換のイミダゾ[５,１―b]
チアゾリウム―６―イルを有するセファロスポリン誘導
体、および式（I）で示される化合物をアシル化し、必
要によっては脱保護することにより、式（II）で示され
る７―アシルアミノ―３―セフェム―４―カルボン酸に
導く製造方法。 【化１１】 【効果】 式（I）で示される化合物は、抗菌剤として有
用な式（II）で示されるセフェム誘導体を、経済的に工
業的規模で生産する際、有用な中間体である。
換基として、置換もしくは無置換のイミダゾ[５,１―b]
チアゾリウム―６―イルを有するセファロスポリン誘導
体、および式（I）で示される化合物をアシル化し、必
要によっては脱保護することにより、式（II）で示され
る７―アシルアミノ―３―セフェム―４―カルボン酸に
導く製造方法。 【化１１】 【効果】 式（I）で示される化合物は、抗菌剤として有
用な式（II）で示されるセフェム誘導体を、経済的に工
業的規模で生産する際、有用な中間体である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、セフェム誘導体の製造
方法に関する。さらに詳しくは、抗菌剤として有用なセ
フェム誘導体の改良製造方法、あるいはその新規中間体
の製造方法に関する。
方法に関する。さらに詳しくは、抗菌剤として有用なセ
フェム誘導体の改良製造方法、あるいはその新規中間体
の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の目的物である、セフェム環上の
３位置換基として、置換もしくは無置換のイミダゾ[５,
１―b]チアゾリウム―６―イルメチル基を有する化合
物及びその塩の製造方法としては、特願平０５―２３０
５７３及び特願平０６―２１１９０８記載の方法が知ら
れている。
３位置換基として、置換もしくは無置換のイミダゾ[５,
１―b]チアゾリウム―６―イルメチル基を有する化合
物及びその塩の製造方法としては、特願平０５―２３０
５７３及び特願平０６―２１１９０８記載の方法が知ら
れている。
【０００３】すなわち、式（１）
【化３】 （式中、 X及びnは、前記の定義と同じ意味を表し、 R8
はR7と同じ意味を表すが、R7がカルボキシル基を有する
場合、そのカルボキシル基は保護基（例えば、ジフェニ
ルメチル基、ベンジル基、p―メトキシベンジル基、ter
t―ブチル基、アリル基、２, ２, ２―トリクロロエチ
ル基等）で保護されていてもよく、またオキシム基の保
護基（例えば、トリチル基等）を表し、 R9は、水素原
子、またはアミノ保護基（例えばトリチル基、クロロア
セチル基、ホルミル基等）を表し、R10は、水素原子、
またはカルボキシル保護基（例えば、ジフェニルメチル
基、ベンジル基、p―メトキシベンジル基、p―ニトロベ
ンジル基、tert―ブチル基、アリル基、２, ２, ２―ト
リクロロエチル基等）を表し、 Wは脱離基を表し、例え
ばハロゲン原子、ジフェニルホスホリルオキシ基、メタ
ンスルホニルオキシ基、p―トルエンスルホニルオキシ
基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、アセトキ
シ基等を表す。）で示される出発化合物に、置換もしく
は無置換のイミダゾ[５, １―b]チアゾールを反応さ
せ、引き続いて保護基を脱保護することにより一般式
（ II ）の化合物を得る方法である。
はR7と同じ意味を表すが、R7がカルボキシル基を有する
場合、そのカルボキシル基は保護基（例えば、ジフェニ
ルメチル基、ベンジル基、p―メトキシベンジル基、ter
t―ブチル基、アリル基、２, ２, ２―トリクロロエチ
ル基等）で保護されていてもよく、またオキシム基の保
護基（例えば、トリチル基等）を表し、 R9は、水素原
子、またはアミノ保護基（例えばトリチル基、クロロア
セチル基、ホルミル基等）を表し、R10は、水素原子、
またはカルボキシル保護基（例えば、ジフェニルメチル
基、ベンジル基、p―メトキシベンジル基、p―ニトロベ
ンジル基、tert―ブチル基、アリル基、２, ２, ２―ト
リクロロエチル基等）を表し、 Wは脱離基を表し、例え
ばハロゲン原子、ジフェニルホスホリルオキシ基、メタ
ンスルホニルオキシ基、p―トルエンスルホニルオキシ
基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、アセトキ
シ基等を表す。）で示される出発化合物に、置換もしく
は無置換のイミダゾ[５, １―b]チアゾールを反応さ
せ、引き続いて保護基を脱保護することにより一般式
（ II ）の化合物を得る方法である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】ところで、上記の反応
の出発化合物である式（１）の化合物は常温ではやや不
安定であり、工業的規模での生産の出発原料としては必
ずしも適しているとは言えない。また、式（１）の化合
物は、式（２）
の出発化合物である式（１）の化合物は常温ではやや不
安定であり、工業的規模での生産の出発原料としては必
ずしも適しているとは言えない。また、式（１）の化合
物は、式（２）
【化４】 （式中、R10、W及びnは、前記の定義と同じ意味を表
す）で示される化合物、またはそのアミノ基における反
応性誘導体、またはその塩を、式（３）
す）で示される化合物、またはそのアミノ基における反
応性誘導体、またはその塩を、式（３）
【化５】 （式中、R8、R9及びXは、前記の定義と同じ意味を表
す）で示される化合物、またはそのカルボキシ基におけ
る反応性誘導体、またはその塩と反応させることによっ
て製造される。ここで用いられる式（３）の化合物は多
工程を経て得られる化合物であり、特にR8にCH2Fを有す
る化合物では原料となるCH2FBrが高価であり、多大な製
造コストを必要とする。必然的に式（１）の化合物は高
価な原料化合物となり、さらに式（２）の化合物及び式
（３）の化合物から式（１）の化合物を得る工程や、式
（１）の化合物から一般式（ II ）の化合物へ至る工程
において、セフェム環内の二重結合部分の異性化、オキ
シム基の立体の異性化などの副反応がさけられず、精製
工程が複雑となる上、収率も満足できるものではなかっ
た。そこで式（３）の化合物をより有効に活用し、副生
物の生成を抑え、より短工程で経済的な一般式（ II ）
の化合物の製造工程について検討を行なった。
す）で示される化合物、またはそのカルボキシ基におけ
る反応性誘導体、またはその塩と反応させることによっ
て製造される。ここで用いられる式（３）の化合物は多
工程を経て得られる化合物であり、特にR8にCH2Fを有す
る化合物では原料となるCH2FBrが高価であり、多大な製
造コストを必要とする。必然的に式（１）の化合物は高
価な原料化合物となり、さらに式（２）の化合物及び式
（３）の化合物から式（１）の化合物を得る工程や、式
（１）の化合物から一般式（ II ）の化合物へ至る工程
において、セフェム環内の二重結合部分の異性化、オキ
シム基の立体の異性化などの副反応がさけられず、精製
工程が複雑となる上、収率も満足できるものではなかっ
た。そこで式（３）の化合物をより有効に活用し、副生
物の生成を抑え、より短工程で経済的な一般式（ II ）
の化合物の製造工程について検討を行なった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、一般式
（ II ）の化合物の、より簡便で低コストの製造工程の
確立を目的として研究を重ねてきた。その結果、一般式
（ I）の化合物、またはそのアミノ基における反応性誘
導体、またはその塩を、式（３）の化合物、またはその
カルボキシ基における反応性誘導体、またはその塩と反
応させ、必要によっては脱保護することにより、一般式
（ II ）の化合物を得ることに成功した。この製造工程
によれば、式（３）の化合物から１または２の短工程
で、一般式（II ）の化合物を合成することができ、副
生物の生成も抑えられる。以上の知見に基づいて、本発
明は完成された。
（ II ）の化合物の、より簡便で低コストの製造工程の
確立を目的として研究を重ねてきた。その結果、一般式
（ I）の化合物、またはそのアミノ基における反応性誘
導体、またはその塩を、式（３）の化合物、またはその
カルボキシ基における反応性誘導体、またはその塩と反
応させ、必要によっては脱保護することにより、一般式
（ II ）の化合物を得ることに成功した。この製造工程
によれば、式（３）の化合物から１または２の短工程
で、一般式（II ）の化合物を合成することができ、副
生物の生成も抑えられる。以上の知見に基づいて、本発
明は完成された。
【０００６】すなわち、本発明は、下記の一般式（ I）
で表されるセフェム誘導体、
で表されるセフェム誘導体、
【化６】
【０００７】（式中、 R1はCOO-、COOHまたはCOOR6（R6
はカルボキシル保護基、例えば、ジフェニルメチル基、
ベンジル基、p―メトキシベンジル基、p―ニトロベンジ
ル基、tert―ブチル基、アリル基、２,２,２―トリクロ
ロエチル基等）を表し、R2、R3、R4、及びR5は、同一で
も異なっていてもよく、それぞれ 水素原子； C1 - 4ア
ルコキシ基； C1 - 4 アルキルチオ基；シアノ基；カル
ボキシル基； C1 - 4アルコキシカルボニル基；カルバ
モイル基； N―C1 - 4 アルキルカルバモイル基； ホル
ミル基；アミノ基（このアミノ基の一以上の水素原子
は、ホルミル基、C1 - 4 アルキルカルボニル基またはC
1 - 4 アルキルスルホニル基で置換されていてもよ
い）； ハロゲン原子； C1 - 4 アルキル基（このアル
キル基の一以上の水素原子は、水酸基、C1 - 4 アルコ
キシ基、メルカプト基、C1 - 4 アルキルチオ基、シア
ノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、C1 - 4 アルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基、N―C1 - 4アルキ
ルカルバモイル基、ホルミル基、アルキルカルボニル
基、ヒドロキシイミノ基、C1 - 4 アルコキシイミノ
基、アミノ基、ホルミルアミノ基、C1 - 4 アルキルカ
ルボニルアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよ
いC1 - 4 アルキルカルボニルアミノ基、カルバモイル
オキシ基、N―C1 - 4 アルキルカルバモイルオキシ基、
C1 - 4 アルキルスルホニルアミノ基、ウレイド基、N―
C1 - 4 アルキルウレイド基、C1 - 4 アルコキシカルボ
ニルアミノ基、及びイミノC1 - 4 アルキルアミノ基か
らなる群から選択される基で置換されていてもよい）；
C3 - 6 シクロアルキル基； C2 - 4 アルケニル基；C
2 - 4 アルキニル基； または O及びNを１つずつ含ん
でなる５員複素飽和環（この環はオキソ（= O）で置換
されてもよい）を表わすか、もしくは R2、R3、R4、及
びR5のいずれか二つが一緒になって、C3 - 6 アルキレ
ン基を表し、このアルキレン基の一以上のメチレン基
は、― NH ―、― O―、― S―、または― CO ―で置換
されていてもよく、 n は０または１を表す。）とその
塩類の製造法及び、 一般式（ I）で示される化合物を
アシル化し、必要によっては脱保護することにより、一
般式（ II ）
はカルボキシル保護基、例えば、ジフェニルメチル基、
ベンジル基、p―メトキシベンジル基、p―ニトロベンジ
ル基、tert―ブチル基、アリル基、２,２,２―トリクロ
ロエチル基等）を表し、R2、R3、R4、及びR5は、同一で
も異なっていてもよく、それぞれ 水素原子； C1 - 4ア
ルコキシ基； C1 - 4 アルキルチオ基；シアノ基；カル
ボキシル基； C1 - 4アルコキシカルボニル基；カルバ
モイル基； N―C1 - 4 アルキルカルバモイル基； ホル
ミル基；アミノ基（このアミノ基の一以上の水素原子
は、ホルミル基、C1 - 4 アルキルカルボニル基またはC
1 - 4 アルキルスルホニル基で置換されていてもよ
い）； ハロゲン原子； C1 - 4 アルキル基（このアル
キル基の一以上の水素原子は、水酸基、C1 - 4 アルコ
キシ基、メルカプト基、C1 - 4 アルキルチオ基、シア
ノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、C1 - 4 アルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基、N―C1 - 4アルキ
ルカルバモイル基、ホルミル基、アルキルカルボニル
基、ヒドロキシイミノ基、C1 - 4 アルコキシイミノ
基、アミノ基、ホルミルアミノ基、C1 - 4 アルキルカ
ルボニルアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよ
いC1 - 4 アルキルカルボニルアミノ基、カルバモイル
オキシ基、N―C1 - 4 アルキルカルバモイルオキシ基、
C1 - 4 アルキルスルホニルアミノ基、ウレイド基、N―
C1 - 4 アルキルウレイド基、C1 - 4 アルコキシカルボ
ニルアミノ基、及びイミノC1 - 4 アルキルアミノ基か
らなる群から選択される基で置換されていてもよい）；
C3 - 6 シクロアルキル基； C2 - 4 アルケニル基；C
2 - 4 アルキニル基； または O及びNを１つずつ含ん
でなる５員複素飽和環（この環はオキソ（= O）で置換
されてもよい）を表わすか、もしくは R2、R3、R4、及
びR5のいずれか二つが一緒になって、C3 - 6 アルキレ
ン基を表し、このアルキレン基の一以上のメチレン基
は、― NH ―、― O―、― S―、または― CO ―で置換
されていてもよく、 n は０または１を表す。）とその
塩類の製造法及び、 一般式（ I）で示される化合物を
アシル化し、必要によっては脱保護することにより、一
般式（ II ）
【０００８】
【化７】 （式中、 Xは、CHまたはNを表し、R7は、水素原子；C
1 - 4 アルキル基（このアルキル基の１以上の水素原子
は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、C1 - 4 ア
ルコキシカルボニル基、カルバモイル基、N―C1 - 4 ア
ルキルカルバモイル基、シアノ基、アミノ基、またはC
1 - 4 アルキルアミノ基で置換されていてもよい）；C
2 - 4 アルケニル基；C2 - 4 アルキニル基；またはC
3 - 6 シクロアルキル基を表し、R2、R3、R4、R5及びn
は、前記の定義に同じ）で示される７―アシルアミノ―
３―セフェム―４―カルボン酸及び製薬学的に許容され
るその塩類に導く製造方法を提供する。
1 - 4 アルキル基（このアルキル基の１以上の水素原子
は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、C1 - 4 ア
ルコキシカルボニル基、カルバモイル基、N―C1 - 4 ア
ルキルカルバモイル基、シアノ基、アミノ基、またはC
1 - 4 アルキルアミノ基で置換されていてもよい）；C
2 - 4 アルケニル基；C2 - 4 アルキニル基；またはC
3 - 6 シクロアルキル基を表し、R2、R3、R4、R5及びn
は、前記の定義に同じ）で示される７―アシルアミノ―
３―セフェム―４―カルボン酸及び製薬学的に許容され
るその塩類に導く製造方法を提供する。
【０００９】[本発明の具体的説明]本明細書において、
基または基の一部としての「C1 - 4 アルキル基」とは、
直鎖または分岐鎖状のC1 - 4 アルキル基を意味する。
その具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、iso―プロピル基、n―ブチル基、iso―ブチル基、s
―ブチル基、t―ブチル基が挙げられる。また、「アルキ
レン基」とは、直鎖または分岐鎖状のアルカン鎖の両鎖
端から水素原子を一つずつ除いて誘導された二価の基を
意味する。また、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
基または基の一部としての「C1 - 4 アルキル基」とは、
直鎖または分岐鎖状のC1 - 4 アルキル基を意味する。
その具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、iso―プロピル基、n―ブチル基、iso―ブチル基、s
―ブチル基、t―ブチル基が挙げられる。また、「アルキ
レン基」とは、直鎖または分岐鎖状のアルカン鎖の両鎖
端から水素原子を一つずつ除いて誘導された二価の基を
意味する。また、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
【００１０】一般式（ I）においてR2、R3、R4、及びR5
は、同一または異なっていてもよく、C1 - 4 アルコキ
シ基（例えば、メトキシ、エトキシ）；C1 - 4 アルキ
ルチオ基（例えば、メチルチオ）；シアノ基；カルボキ
シル基；C1 - 4 アルコキシカルボニル基（例えば、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル）；カルバモイ
ル基；N―C1 - 4 アルキルカルバモイル基（例えば、N
―メチルカルバモイル、N―エチルカルバモイル）；ホ
ルミル基；アミノ基；ハロゲン原子；C1 - 4 アルキル
基；C3 - 6 シクロアルキル基（例えば、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル）；C2 - 4 アルケニル基（例え
ば、２―プロペニル）；C2 - 4 アルキニル基（例えば
２―プロピニル）；オキソ（= O）で置換されても良いO
及びNを１つずつ含んでなる５員複素飽和環（例えば、
２―、４―、または５―オキサゾリジニル、２―オキソ
―４―または―５―オキサゾリジニル）を表わす。ここ
で、上記のC1 - 4 アルキル基の一以上の水素原子は置
換されていてもよく、その置換基の具体例としては、水
酸基、C1 - 4 アルコキシ基、メルカプト基、C1 - 4 ア
ルキルチオ基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル
基、C1 - 4 アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、N―C1 - 4 アルキルカルバモイル基、ホルミル基、
アルキルカルボニル基、ヒドロキシイミノ基、C1 - 4
アルコキシイミノ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、C
1 - 4 アルキルカルボニルアミノ基、ハロゲン原子で置
換されていてもよいC1 - 4 アルキルカルボニルアミノ
基、カルバモイルオキシ基、N―C1 - 4 アルキルカルバ
モイルオキシ基、C1 - 4 アルキルスルホニルアミノ
基、ウレイド基、N―C1 - 4 アルキルウレイド基、及び
C1 - 4 アルコキシカルボニルアミノ基が挙げられる。
これらの置換基で置換されたC1 - 4アルキル基の具体例
としては、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル
基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、（ホル
ミルアミノ）メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロ
メチル基、（ヒドロキシイミノ）メチル基、ジメトキシ
メチル基、アセトキシメチル基、メトキシメチル基、
（R）―１―（ホルミルアミノ）エチル基、（S）―１―
（ホルミルアミノ）エチル基、２―（ホルミルアミノ）
エチル基、（N―ホルミル―N―メチルアミノ）メチル
基、ウレイドメチル基、（カルバモイルオキシ）メチル
基、（N―メチルカルバモイルオキシ）メチル基、２―
（カルバモイルオキシ）エチル基、（アセチルアミノ）
メチル基、（トリフルオロアセチルアミノ）メチル基、
（N―メチルウレイド）メチル基、（S）―１―ホルミル
アミノ―２―ヒドロキシエチル基、（R）―１―ホルミ
ルアミノ―２―ヒドロキシエチル基などが挙げられる。
は、同一または異なっていてもよく、C1 - 4 アルコキ
シ基（例えば、メトキシ、エトキシ）；C1 - 4 アルキ
ルチオ基（例えば、メチルチオ）；シアノ基；カルボキ
シル基；C1 - 4 アルコキシカルボニル基（例えば、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル）；カルバモイ
ル基；N―C1 - 4 アルキルカルバモイル基（例えば、N
―メチルカルバモイル、N―エチルカルバモイル）；ホ
ルミル基；アミノ基；ハロゲン原子；C1 - 4 アルキル
基；C3 - 6 シクロアルキル基（例えば、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル）；C2 - 4 アルケニル基（例え
ば、２―プロペニル）；C2 - 4 アルキニル基（例えば
２―プロピニル）；オキソ（= O）で置換されても良いO
及びNを１つずつ含んでなる５員複素飽和環（例えば、
２―、４―、または５―オキサゾリジニル、２―オキソ
―４―または―５―オキサゾリジニル）を表わす。ここ
で、上記のC1 - 4 アルキル基の一以上の水素原子は置
換されていてもよく、その置換基の具体例としては、水
酸基、C1 - 4 アルコキシ基、メルカプト基、C1 - 4 ア
ルキルチオ基、シアノ基、ハロゲン原子、カルボキシル
基、C1 - 4 アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基、N―C1 - 4 アルキルカルバモイル基、ホルミル基、
アルキルカルボニル基、ヒドロキシイミノ基、C1 - 4
アルコキシイミノ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、C
1 - 4 アルキルカルボニルアミノ基、ハロゲン原子で置
換されていてもよいC1 - 4 アルキルカルボニルアミノ
基、カルバモイルオキシ基、N―C1 - 4 アルキルカルバ
モイルオキシ基、C1 - 4 アルキルスルホニルアミノ
基、ウレイド基、N―C1 - 4 アルキルウレイド基、及び
C1 - 4 アルコキシカルボニルアミノ基が挙げられる。
これらの置換基で置換されたC1 - 4アルキル基の具体例
としては、カルボキシメチル基、カルバモイルメチル
基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、（ホル
ミルアミノ）メチル基、フルオロメチル基、ジフルオロ
メチル基、（ヒドロキシイミノ）メチル基、ジメトキシ
メチル基、アセトキシメチル基、メトキシメチル基、
（R）―１―（ホルミルアミノ）エチル基、（S）―１―
（ホルミルアミノ）エチル基、２―（ホルミルアミノ）
エチル基、（N―ホルミル―N―メチルアミノ）メチル
基、ウレイドメチル基、（カルバモイルオキシ）メチル
基、（N―メチルカルバモイルオキシ）メチル基、２―
（カルバモイルオキシ）エチル基、（アセチルアミノ）
メチル基、（トリフルオロアセチルアミノ）メチル基、
（N―メチルウレイド）メチル基、（S）―１―ホルミル
アミノ―２―ヒドロキシエチル基、（R）―１―ホルミ
ルアミノ―２―ヒドロキシエチル基などが挙げられる。
【００１１】さらにR2、R3、R4、及びR5のいずれか二つ
が一緒になって、C3 - 6 アルキレン基を表わし、環構
造を形成していてもよい。さらに、このC3 - 6 アルキ
レン基の一以上のメチレン基は、― NH ―、― O―、―
S―、または― CO ―で置換されていてもよい。このよ
うな構造の好ましい例としては、R2とR3とが一緒になっ
てプロパノ基を表わす構造、R3とR4とが一緒になって１
―オキソ―２―アザプロパノ基を表わす構造等が挙げら
れる。それらの構造を示せば下記の通りである。
が一緒になって、C3 - 6 アルキレン基を表わし、環構
造を形成していてもよい。さらに、このC3 - 6 アルキ
レン基の一以上のメチレン基は、― NH ―、― O―、―
S―、または― CO ―で置換されていてもよい。このよ
うな構造の好ましい例としては、R2とR3とが一緒になっ
てプロパノ基を表わす構造、R3とR4とが一緒になって１
―オキソ―２―アザプロパノ基を表わす構造等が挙げら
れる。それらの構造を示せば下記の通りである。
【化８】
【００１２】本発明による化合物の、より好ましい具体
的化合物としては、（６R,７R）―７―アミノ―３―[５
―（（R）―１―ホルミルアミノ）エチルイミダゾ[５,
１―b]チアゾリウム―６―イル]メチル―３―セフェム
―４―カルボキシレート（分子内塩）、（６R,７R）―
７―アミノ―３―[５―（（S）―１―ホルミルアミノ―
２―ヒドロキシエチル）イミダゾ[５,１―b]チアゾリウ
ム―６―イル]メチル―３―セフェム―４―カルボキシ
レート（分子内塩）、（６R,７R）―７―アミノ―３―
（イミダゾ[５,１―b]チアゾリウム―６―イル）メチル
―３―セフェム―４―カルボキシレート（分子内塩）、
（６R,７R）―７―アミノ―３―（５―ホルミルアミノ
メチルイミダゾ[５,１―b]チアゾリウム―６―イル）メ
チル―３―セフェム―４―カルボキシレート（分子内
塩）、（６R,７R）―７―アミノ―３―[５―（（R）―
１―ホルミルアミノ）エチルイミダゾ[５,１―b]チアゾ
リウム―６―イル]メチル―３―セフェム―４―カルボ
ン酸p―メトキシベンジルエステル、（６R,７R）―７―
アミノ―３―[５―（（S）―１―ホルミルアミノ―２―
ヒドロキシエチル）イミダゾ[５,１―b]チアゾリウム―
６―イル]メチル―３―セフェム―４―カルボン酸p―メ
トキシベンジルエステル、（６R,７R）―７―アミノ―
３―（イミダゾ[５,１―b]チアゾリウム―６―イル）メ
チル―３―セフェム―４―カルボン酸p―メトキシベン
ジルエステル、及び （６R,７R）―７―アミノ―３―
（５―ホルミルアミノメチルイミダゾ[５,１―b]チアゾ
リウム―６―イル）メチル―３―セフェム―４―カルボ
ン酸p―メトキシベンジルエステル、が挙げられる。
的化合物としては、（６R,７R）―７―アミノ―３―[５
―（（R）―１―ホルミルアミノ）エチルイミダゾ[５,
１―b]チアゾリウム―６―イル]メチル―３―セフェム
―４―カルボキシレート（分子内塩）、（６R,７R）―
７―アミノ―３―[５―（（S）―１―ホルミルアミノ―
２―ヒドロキシエチル）イミダゾ[５,１―b]チアゾリウ
ム―６―イル]メチル―３―セフェム―４―カルボキシ
レート（分子内塩）、（６R,７R）―７―アミノ―３―
（イミダゾ[５,１―b]チアゾリウム―６―イル）メチル
―３―セフェム―４―カルボキシレート（分子内塩）、
（６R,７R）―７―アミノ―３―（５―ホルミルアミノ
メチルイミダゾ[５,１―b]チアゾリウム―６―イル）メ
チル―３―セフェム―４―カルボキシレート（分子内
塩）、（６R,７R）―７―アミノ―３―[５―（（R）―
１―ホルミルアミノ）エチルイミダゾ[５,１―b]チアゾ
リウム―６―イル]メチル―３―セフェム―４―カルボ
ン酸p―メトキシベンジルエステル、（６R,７R）―７―
アミノ―３―[５―（（S）―１―ホルミルアミノ―２―
ヒドロキシエチル）イミダゾ[５,１―b]チアゾリウム―
６―イル]メチル―３―セフェム―４―カルボン酸p―メ
トキシベンジルエステル、（６R,７R）―７―アミノ―
３―（イミダゾ[５,１―b]チアゾリウム―６―イル）メ
チル―３―セフェム―４―カルボン酸p―メトキシベン
ジルエステル、及び （６R,７R）―７―アミノ―３―
（５―ホルミルアミノメチルイミダゾ[５,１―b]チアゾ
リウム―６―イル）メチル―３―セフェム―４―カルボ
ン酸p―メトキシベンジルエステル、が挙げられる。
【００１３】本発明の一般式（ I）の化合物は、その塩
とすることができる。そのような塩としては、好適に
は、アミノ基または／及びイミダゾチアゾリウム塩にお
ける塩としては、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸等のハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
リン酸塩、過塩素酸塩、炭酸塩等の無機酸塩、酢酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳
酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、マンデル
酸、酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、ぎ酸、リンゴ酸
等のカルボン酸塩、アスパラギン酸、グルタミン酸等の
酸性アミノ酸塩、メタンスルホン酸、p―トルエンスル
ホン酸等のスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸
塩等が挙げられ、カルボキシル基における塩としては、
ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、
カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩、トリエチルアミン、トリメチルアミン、
ジエチルアミン、ピリジン、エタノールアミン、トリエ
タノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイ
ン、ベンジルアミン、N―メチルピペリジン、N―メチル
モルホリン、ジエチルアニリン等の有機アミン塩、リジ
ン、アルギニン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸塩等が
挙げられる。
とすることができる。そのような塩としては、好適に
は、アミノ基または／及びイミダゾチアゾリウム塩にお
ける塩としては、フッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸等のハロゲン化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、
リン酸塩、過塩素酸塩、炭酸塩等の無機酸塩、酢酸、ト
リクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ヒドロキシ酢酸、乳
酸、クエン酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、マンデル
酸、酪酸、マレイン酸、プロピオン酸、ぎ酸、リンゴ酸
等のカルボン酸塩、アスパラギン酸、グルタミン酸等の
酸性アミノ酸塩、メタンスルホン酸、p―トルエンスル
ホン酸等のスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸
塩等が挙げられ、カルボキシル基における塩としては、
ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、
カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩、トリエチルアミン、トリメチルアミン、
ジエチルアミン、ピリジン、エタノールアミン、トリエ
タノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイ
ン、ベンジルアミン、N―メチルピペリジン、N―メチル
モルホリン、ジエチルアニリン等の有機アミン塩、リジ
ン、アルギニン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸塩等が
挙げられる。
【００１４】一般式（ II ）においてR7が表わすC
1 - 4 アルキル基の好ましい具体例としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、１―メチルエチル基、フル
オロメチル基、ジフルオロメチル基、２―フルオロエチ
ル基、３―フルオロプロピル基、２―ヒドロキシエチル
基、シアノメチル基、カルバモイルメチル基、（S）―
１―カルボキシエチル基、１―カルボキシ―１―メチル
エチル基などが挙げられる。また、R7が表わすC3 - 6
シクロアルキル基の好ましい例としては、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。さらに、R7
が表わすC2 - 4 アルケニル基の好ましい例としては、
２―プロペニル基など、C2 - 4 アルキニル基の好まし
い例としては、２―プロピニル基などが挙げられる。
1 - 4 アルキル基の好ましい具体例としては、メチル
基、エチル基、プロピル基、１―メチルエチル基、フル
オロメチル基、ジフルオロメチル基、２―フルオロエチ
ル基、３―フルオロプロピル基、２―ヒドロキシエチル
基、シアノメチル基、カルバモイルメチル基、（S）―
１―カルボキシエチル基、１―カルボキシ―１―メチル
エチル基などが挙げられる。また、R7が表わすC3 - 6
シクロアルキル基の好ましい例としては、シクロペンチ
ル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。さらに、R7
が表わすC2 - 4 アルケニル基の好ましい例としては、
２―プロペニル基など、C2 - 4 アルキニル基の好まし
い例としては、２―プロピニル基などが挙げられる。
【００１５】より好ましい具体的化合物としては、（６
R,７R）―７―[（Z）―２―（５―アミノ―１, ２, ４
―チアジアゾール―３―イル）―２―（フルオロメトキ
シイミノ）アセトアミド]―３―[５―（（R）―１―ホ
ルミルアミノ）エチルイミダゾ[５,１―b]チアゾリウム
―６―イル]メチル―３―セフェム―４―カルボキシレ
ート（分子内塩）、（６R,７R）―７―[（Z）―２―
（５―アミノ―１, ２, ４―チアジアゾール―３―イ
ル）―２―（フルオロメトキシイミノ）アセトアミド]
―３―[５―（（S）―１―ホルミルアミノ―２―ヒドロ
キシエチル）イミダゾ[５,１―b]チアゾリウム―６―イ
ル]メチル―３―セフェム―４―カルボキシレート（分
子内塩）、 （６R,７R）―７―[（Z）―２―（５―ア
ミノ―１, ２, ４―チアジアゾール―３―イル）―２―
（２―フルオロエトキシイミノ）アセトアミド]―３―
（イミダゾ[５,１―b]チアゾリウム―６―イル）メチル
―３―セフェム―４―カルボキシレート（分子内塩）及
び（６R,７R）―７―[（Z）―２―（５―アミノ―１,
２, ４―チアジアゾール―３―イル）―２―（エトキシ
イミノ）アセトアミド]―３―（５―ホルミルアミノメ
チルイミダゾ[５,１―b]チアゾリウム―６―イル）メチ
ル―３―セフェム―４―カルボキシレート（分子内塩）
が挙げられる。
R,７R）―７―[（Z）―２―（５―アミノ―１, ２, ４
―チアジアゾール―３―イル）―２―（フルオロメトキ
シイミノ）アセトアミド]―３―[５―（（R）―１―ホ
ルミルアミノ）エチルイミダゾ[５,１―b]チアゾリウム
―６―イル]メチル―３―セフェム―４―カルボキシレ
ート（分子内塩）、（６R,７R）―７―[（Z）―２―
（５―アミノ―１, ２, ４―チアジアゾール―３―イ
ル）―２―（フルオロメトキシイミノ）アセトアミド]
―３―[５―（（S）―１―ホルミルアミノ―２―ヒドロ
キシエチル）イミダゾ[５,１―b]チアゾリウム―６―イ
ル]メチル―３―セフェム―４―カルボキシレート（分
子内塩）、 （６R,７R）―７―[（Z）―２―（５―ア
ミノ―１, ２, ４―チアジアゾール―３―イル）―２―
（２―フルオロエトキシイミノ）アセトアミド]―３―
（イミダゾ[５,１―b]チアゾリウム―６―イル）メチル
―３―セフェム―４―カルボキシレート（分子内塩）及
び（６R,７R）―７―[（Z）―２―（５―アミノ―１,
２, ４―チアジアゾール―３―イル）―２―（エトキシ
イミノ）アセトアミド]―３―（５―ホルミルアミノメ
チルイミダゾ[５,１―b]チアゾリウム―６―イル）メチ
ル―３―セフェム―４―カルボキシレート（分子内塩）
が挙げられる。
【００１６】[化合物の製造]本発明による一般式（ I）
の化合物は好ましくは下記のスキームに従って製造する
ことができる。
の化合物は好ましくは下記のスキームに従って製造する
ことができる。
【００１７】
【化９】
【００１８】（上記スキーム中で、 R1、R2、R3、R4、R
5、R10、W、及びnは前記の定義と同じ意味を表わし、 R
9は、水素原子、アミノ保護基（例えばトリチル基、ク
ロロアセチル基、ホルミル基等）、またはアシル基を表
す。）
5、R10、W、及びnは前記の定義と同じ意味を表わし、 R
9は、水素原子、アミノ保護基（例えばトリチル基、ク
ロロアセチル基、ホルミル基等）、またはアシル基を表
す。）
【００１９】スキーム中の式（４）の化合物と式（５）
の化合物との反応は、式（４）の化合物に対して等量ま
たは過剰量の式（５）の化合物を、適当な（例えば、ア
セトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、クロロホル
ム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、N, N―ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド、トルエン、メタノール、
エタノール等）中で、―２０℃〜５０℃の温度で、０.
５〜７２時間反応させることによって終了させることが
できる。反応終了後、反応液を通常の後処理にかけ、得
られた式（６）の化合物は必要があればシリカゲルまた
はセファデックスL H ２０などのカラムクロマトグラフ
ィー、結晶化等で精製することができる。ここで、R1が
COO- またはCOOHであり、R9が水素原子の場合には、次
の脱保護の工程を経ることなく本発明の一般式（ I）で
示される化合物を得ることができる。
の化合物との反応は、式（４）の化合物に対して等量ま
たは過剰量の式（５）の化合物を、適当な（例えば、ア
セトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、クロロホル
ム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、N, N―ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド、トルエン、メタノール、
エタノール等）中で、―２０℃〜５０℃の温度で、０.
５〜７２時間反応させることによって終了させることが
できる。反応終了後、反応液を通常の後処理にかけ、得
られた式（６）の化合物は必要があればシリカゲルまた
はセファデックスL H ２０などのカラムクロマトグラフ
ィー、結晶化等で精製することができる。ここで、R1が
COO- またはCOOHであり、R9が水素原子の場合には、次
の脱保護の工程を経ることなく本発明の一般式（ I）で
示される化合物を得ることができる。
【００２０】一方、式（６）の化合物で、R1及び／また
はR9が保護基を示し、これらを脱保護して本発明による
一般式（ I）の化合物が得られる場合、脱保護反応は、
用いた保護基R1及び／またはR9を除去する通常の方法に
従って行なうことができる。酸性条件で基R1及び／また
はR9が脱保護できる場合はトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩
酸、p―トルエンスルホン酸等で式（６）の化合物を処
理すればよい。還元条件で基R1とR9のいずれか又は全部
が除去される場合は、各種の触媒による接触還元あるい
は亜鉛等の金属還元剤で、式（６）の化合物を処理すれ
ばよい。また、R9がクロロアセチル基である場合は、式
（６）の化合物を各種のチオアミドと反応させることで
除去できる。
はR9が保護基を示し、これらを脱保護して本発明による
一般式（ I）の化合物が得られる場合、脱保護反応は、
用いた保護基R1及び／またはR9を除去する通常の方法に
従って行なうことができる。酸性条件で基R1及び／また
はR9が脱保護できる場合はトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩
酸、p―トルエンスルホン酸等で式（６）の化合物を処
理すればよい。還元条件で基R1とR9のいずれか又は全部
が除去される場合は、各種の触媒による接触還元あるい
は亜鉛等の金属還元剤で、式（６）の化合物を処理すれ
ばよい。また、R9がクロロアセチル基である場合は、式
（６）の化合物を各種のチオアミドと反応させることで
除去できる。
【００２１】前記式（４）の化合物は公知の方法または
それに準じた方法で合成することができ、具体的には文
献R. Lattreli, J. Blumbach, W. Duerckheimer, H-W.F
ehlhaber, K.Fleischmann,R. Kirrstetter, B. Mencke,
K-H. Scheunemann, E.Schrinner, W. Schwab, K. Seeg
er, G. Seibert, and M. Wieduwilt,J. Antibiotics, 4
1 ; 1374-1394, 1988の記載に準じて合成できる。
それに準じた方法で合成することができ、具体的には文
献R. Lattreli, J. Blumbach, W. Duerckheimer, H-W.F
ehlhaber, K.Fleischmann,R. Kirrstetter, B. Mencke,
K-H. Scheunemann, E.Schrinner, W. Schwab, K. Seeg
er, G. Seibert, and M. Wieduwilt,J. Antibiotics, 4
1 ; 1374-1394, 1988の記載に準じて合成できる。
【００２２】本発明による一般式（ II ）の化合物は好
ましくは下記のスキームに従って製造することができ
る。
ましくは下記のスキームに従って製造することができ
る。
【化１０】
【００２３】（上記スキーム中で、 R1、R2、R3、R4、R
5、R7、R8、R9、W、X及びnは前記の定義と同じ意味を表
わす。）
5、R7、R8、R9、W、X及びnは前記の定義と同じ意味を表
わす。）
【００２４】式（７）の化合物は、スキーム中の一般式
（ I）の化合物またはそのアミノ基における反応性誘導
体を、式（３）の化合物またはその反応性誘導体でアシ
ル化反応に付すことにより得ることができる。
（ I）の化合物またはそのアミノ基における反応性誘導
体を、式（３）の化合物またはその反応性誘導体でアシ
ル化反応に付すことにより得ることができる。
【００２５】一般式（ I）の化合物のアミノ基における
好適な反応性誘導体としては、一般式（ I）の化合物と
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメ
チルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）
尿素などのシリル化合物との反応によって形成されるシ
リル誘導体などが挙げられる。式（３）の化合物の好適
な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、
活性アミド、活性エステルなどが挙げられる。式（３）
の化合物の好適な反応性誘導体の好ましい具体例として
は、酸塩化物；酸アジド；置換リン酸（例えばジアルキ
ルリン酸、フェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲ
ン化リン酸など）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ
硫酸、硫酸、スルホン酸（例えばメタンスルホン酸な
ど）、脂肪族カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、
酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタ
ン酸、２―エチル酪酸、トリクロロ酢酸など）または芳
香族カルボン酸（例えば安息香酸など）などの酸との混
合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４―置換イ
ミダゾール、１―ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメ
チルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの
活性アミド；活性エステル（例えばシアノメチルエステ
ル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル
[（CH3）2N+=CH-]エステル、ビニルエステル、プロパル
ギルエステル、p―ニトロフェニルエステル、２,４―ジ
ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエ
ステル、p―ニトロフェニルチオエステル、ベンゾチア
ゾリルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエス
テル、ピペリジルエステル、８―キノリルチオエステル
など）、N―ヒドロキシ化合物（例えばN, N―ジメチル
ヒドロキシルアミン、１―ヒドロキシ―２（１H）―ピ
リドン、N―ヒドロキシスクシンイミド、N―ヒドロキシ
フタルイミド、１―ヒドロキシベンゾトリアゾールな
ど）とのエステルなどが挙げられる。これらの反応性誘
導体は、使用すべき式（３）の化合物の種類に応じて、
これらのうちから適宜選択することができる。
好適な反応性誘導体としては、一般式（ I）の化合物と
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、モノ（トリメ
チルシリル）アセトアミド、ビス（トリメチルシリル）
尿素などのシリル化合物との反応によって形成されるシ
リル誘導体などが挙げられる。式（３）の化合物の好適
な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、
活性アミド、活性エステルなどが挙げられる。式（３）
の化合物の好適な反応性誘導体の好ましい具体例として
は、酸塩化物；酸アジド；置換リン酸（例えばジアルキ
ルリン酸、フェニルリン酸、ジベンジルリン酸、ハロゲ
ン化リン酸など）、ジアルキル亜リン酸、亜硫酸、チオ
硫酸、硫酸、スルホン酸（例えばメタンスルホン酸な
ど）、脂肪族カルボン酸（例えば酢酸、プロピオン酸、
酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタ
ン酸、２―エチル酪酸、トリクロロ酢酸など）または芳
香族カルボン酸（例えば安息香酸など）などの酸との混
合酸無水物；対称酸無水物；イミダゾール、４―置換イ
ミダゾール、１―ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジメ
チルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの
活性アミド；活性エステル（例えばシアノメチルエステ
ル、メトキシメチルエステル、ジメチルイミノメチル
[（CH3）2N+=CH-]エステル、ビニルエステル、プロパル
ギルエステル、p―ニトロフェニルエステル、２,４―ジ
ニトロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステ
ル、ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエ
ステル、p―ニトロフェニルチオエステル、ベンゾチア
ゾリルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエス
テル、ピペリジルエステル、８―キノリルチオエステル
など）、N―ヒドロキシ化合物（例えばN, N―ジメチル
ヒドロキシルアミン、１―ヒドロキシ―２（１H）―ピ
リドン、N―ヒドロキシスクシンイミド、N―ヒドロキシ
フタルイミド、１―ヒドロキシベンゾトリアゾールな
ど）とのエステルなどが挙げられる。これらの反応性誘
導体は、使用すべき式（３）の化合物の種類に応じて、
これらのうちから適宜選択することができる。
【００２６】反応は、通常、水、アルコール（例えばメ
タノール、エタノールなど）、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エ
チレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N, N―ジメ
チルホルムアミド、ピリジンなどの慣用の溶媒、その他
反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒中で実施す
る。これら慣用の溶媒は水と混合して用いてもよい。
タノール、エタノールなど）、アセトン、ジオキサン、
アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エ
チレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N, N―ジメ
チルホルムアミド、ピリジンなどの慣用の溶媒、その他
反応に悪影響を及ぼさない任意の有機溶媒中で実施す
る。これら慣用の溶媒は水と混合して用いてもよい。
【００２７】この反応において、式（３）の化合物を遊
離酸またはその塩の形で使用するときには、N, N'―ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、N―シクロヘキシル―
N'―モルホリノエチルカルボジイミド、N―シクロヘキ
シル―N'―（４―ジメチルアミノシクロヘキシル）カル
ボジイミド、N, N'―ジエチルカルボジイミド、N, N'―
ジイソプロピルカルボジイミド、N―エチル―N'―（３
―ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、N, N'―
カルボニルビス（２―メチルイミダゾール）、ペンタメ
チレンケテン―N―シクロヘキシルイミン、ジフェニル
ケテン―N―シクロヘキシルイミン、エトキシアセチレ
ン、１―アルコキシ―１―クロロエチレン、亜リン酸ト
リアルキル、ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソプロピ
ル、オキシ塩化リン（塩化ホスホリル）、三塩化リン、
塩化チオニル、塩化オキサリル、ハロギ酸低級アルキル
（例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピルな
ど）、トリフェニルホスフィン、２―エチル―７―ヒド
ロキシベンゾイソオキサゾリウム塩、水酸化２―エチル
―５―（m―スルホフェニル）イソオキサゾリウム分子
内塩、１―（p―クロロベンゼンスルホニルオキシ）―
６―クロロ―１H―ベンゾトリアゾール、N, N―ジメチ
ルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸
トリクロロメチル、オキシ塩化リンなどとの反応によっ
て調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬などの慣用の
縮合剤の存在下に反応を行なうことが好ましい。
離酸またはその塩の形で使用するときには、N, N'―ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、N―シクロヘキシル―
N'―モルホリノエチルカルボジイミド、N―シクロヘキ
シル―N'―（４―ジメチルアミノシクロヘキシル）カル
ボジイミド、N, N'―ジエチルカルボジイミド、N, N'―
ジイソプロピルカルボジイミド、N―エチル―N'―（３
―ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、N, N'―
カルボニルビス（２―メチルイミダゾール）、ペンタメ
チレンケテン―N―シクロヘキシルイミン、ジフェニル
ケテン―N―シクロヘキシルイミン、エトキシアセチレ
ン、１―アルコキシ―１―クロロエチレン、亜リン酸ト
リアルキル、ポリリン酸エチル、ポリリン酸イソプロピ
ル、オキシ塩化リン（塩化ホスホリル）、三塩化リン、
塩化チオニル、塩化オキサリル、ハロギ酸低級アルキル
（例えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピルな
ど）、トリフェニルホスフィン、２―エチル―７―ヒド
ロキシベンゾイソオキサゾリウム塩、水酸化２―エチル
―５―（m―スルホフェニル）イソオキサゾリウム分子
内塩、１―（p―クロロベンゼンスルホニルオキシ）―
６―クロロ―１H―ベンゾトリアゾール、N, N―ジメチ
ルホルムアミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸
トリクロロメチル、オキシ塩化リンなどとの反応によっ
て調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬などの慣用の
縮合剤の存在下に反応を行なうことが好ましい。
【００２８】反応はまた、アルカリ金属重炭酸塩、トリ
（低級）アルキルアミン、ピリジン類、N―低級アルキ
ルモルホリン、N, N―ジ（低級）アルキルベンジルアミ
ンなどの無機または有機塩基の存在下に行なってもよ
い。反応温度は特に限定されないが、通常は、冷却ない
し加温下に反応を行なう。
（低級）アルキルアミン、ピリジン類、N―低級アルキ
ルモルホリン、N, N―ジ（低級）アルキルベンジルアミ
ンなどの無機または有機塩基の存在下に行なってもよ
い。反応温度は特に限定されないが、通常は、冷却ない
し加温下に反応を行なう。
【００２９】反応終了後、反応液を通常の後処理にか
け、得られた式（７）の化合物は必要があればシリカゲ
ルまたはセファデックスL H ２０などのカラムクロマト
グラフィー、結晶化等で精製できる。
け、得られた式（７）の化合物は必要があればシリカゲ
ルまたはセファデックスL H ２０などのカラムクロマト
グラフィー、結晶化等で精製できる。
【００３０】ここで、R1がCOO- またはCOOHであり、R8
がR7と同一で、R9が水素原子の場合は、次の脱保護の工
程を経ることなく本発明の一般式（ II ）で示される化
合物を得ることができる。
がR7と同一で、R9が水素原子の場合は、次の脱保護の工
程を経ることなく本発明の一般式（ II ）で示される化
合物を得ることができる。
【００３１】一方、R1、R8、及びR9を脱保護して本発明
による一般式（ II ）の化合物が得られる場合、R1、
R8、R9の脱保護反応は、用いた保護基R1、R8、R9を除去
する通常の方法に従って行なうことができる。酸性条件
で基R1、R8、R9が脱保護できる場合はトリフルオロ酢
酸、ギ酸、塩酸等で式（７）の化合物を処理すればよ
い。還元条件で基R1、R8、R9のいずれか又は全部が除去
される場合は、各種の触媒による接触還元あるいは亜鉛
等の金属還元剤で、式（７）の化合物を処理すればよ
い。また、R9がクロロアセチル基である場合は、式
（７）の化合物を各種のチオアミドと反応させることで
除去できる。
による一般式（ II ）の化合物が得られる場合、R1、
R8、R9の脱保護反応は、用いた保護基R1、R8、R9を除去
する通常の方法に従って行なうことができる。酸性条件
で基R1、R8、R9が脱保護できる場合はトリフルオロ酢
酸、ギ酸、塩酸等で式（７）の化合物を処理すればよ
い。還元条件で基R1、R8、R9のいずれか又は全部が除去
される場合は、各種の触媒による接触還元あるいは亜鉛
等の金属還元剤で、式（７）の化合物を処理すればよ
い。また、R9がクロロアセチル基である場合は、式
（７）の化合物を各種のチオアミドと反応させることで
除去できる。
【００３２】このようにして得られた一般式（ II ）の
化合物はその水溶液からp Hを調節することで結晶化、
沈殿化させることができる。また必要があれば、一般式
（ II ）の化合物は非イオン性のマクロポーラスレジン
を用いるクロマトグラフィーやセファデックス等を用い
るゲル濾過等で精製して単離してもよい。
化合物はその水溶液からp Hを調節することで結晶化、
沈殿化させることができる。また必要があれば、一般式
（ II ）の化合物は非イオン性のマクロポーラスレジン
を用いるクロマトグラフィーやセファデックス等を用い
るゲル濾過等で精製して単離してもよい。
【００３３】
【実施例】以下、本発明を実施例により説明する。
【００３４】実施例１ （６R,７R）―７―tert―ブトキシカルボニルアミノ―
３―（イミダゾ[５,１―b]チアゾリウム―６―イル）メ
チル―３―セフェム―４―カルボン酸 p―メトキシベン
ジルヨウ化物 （６R,７R）―７―tert―ブトキシカルボ
ニルアミノ―３―クロロメチル―３―セフェム―４―カ
ルボン酸 p―メトキシベンジルエステル１.２ gをアセ
トン２ mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム０.７６７ gのア
セトン１０ ml溶液を加え、室温にて１時間攪拌する。
アセトンを減圧下にて留去し、酢酸エチル３０ ml、塩
化メチレン１０ ml、飽和食塩水１０ ml及び１０%チオ
硫酸ナトリウム水溶液２０mlを加えて、激しく攪拌後分
液する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去して、（６R,７R）―７―tert―ブトキ
シカルボニルアミノ―３―ヨードメチル―３―セフェム
―４―カルボン酸 p―メトキシベンジルエステルを得
る。このようにして得られたヨード体をN, N―ジメチル
ホルムアミド６ mlに溶解し、氷冷下でイミダゾ[５,１
―b]チアゾール０.３５ gを加え、この反応液を遮光
し、室温で終夜攪拌する。この反応液を３ mlまで濃縮
し、この濃縮液を氷冷した酢酸エチル５０ mlに滴下
し、生じた沈殿を濾取し酢酸エチル１５ mlで洗浄す
る。これを減圧下乾燥し、表題の化合物１.２６８ gを
得る。
３―（イミダゾ[５,１―b]チアゾリウム―６―イル）メ
チル―３―セフェム―４―カルボン酸 p―メトキシベン
ジルヨウ化物 （６R,７R）―７―tert―ブトキシカルボ
ニルアミノ―３―クロロメチル―３―セフェム―４―カ
ルボン酸 p―メトキシベンジルエステル１.２ gをアセ
トン２ mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム０.７６７ gのア
セトン１０ ml溶液を加え、室温にて１時間攪拌する。
アセトンを減圧下にて留去し、酢酸エチル３０ ml、塩
化メチレン１０ ml、飽和食塩水１０ ml及び１０%チオ
硫酸ナトリウム水溶液２０mlを加えて、激しく攪拌後分
液する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
下に溶媒を留去して、（６R,７R）―７―tert―ブトキ
シカルボニルアミノ―３―ヨードメチル―３―セフェム
―４―カルボン酸 p―メトキシベンジルエステルを得
る。このようにして得られたヨード体をN, N―ジメチル
ホルムアミド６ mlに溶解し、氷冷下でイミダゾ[５,１
―b]チアゾール０.３５ gを加え、この反応液を遮光
し、室温で終夜攪拌する。この反応液を３ mlまで濃縮
し、この濃縮液を氷冷した酢酸エチル５０ mlに滴下
し、生じた沈殿を濾取し酢酸エチル１５ mlで洗浄す
る。これを減圧下乾燥し、表題の化合物１.２６８ gを
得る。
【００３５】N M R ( CD3OD) δ：1.45 (9H, s), 3.41
(1H, d, J=18.8 Hz), 3.71 (1H, d,J=18.8 Hz), 3.78
(3H, s), 5.08-5.30 (5H, m), 5.45 (1H, d, J=14.5 H
z),6.86 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.6 Hz),
7.67 (1H, d, J=4.2 Hz),7.85 (1H, s), 8.00 (1H, d,
J=4.2 Hz)
(1H, d, J=18.8 Hz), 3.71 (1H, d,J=18.8 Hz), 3.78
(3H, s), 5.08-5.30 (5H, m), 5.45 (1H, d, J=14.5 H
z),6.86 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.32 (2H, d, J=8.6 Hz),
7.67 (1H, d, J=4.2 Hz),7.85 (1H, s), 8.00 (1H, d,
J=4.2 Hz)
【００３６】実施例２ （６R,７R）―７―アミノ―３―（イミダゾ[５,１―b]
チアゾリウム―６―イル）メチル―３―セフェム―４―
カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩 実施例１の化合物１.２６８ gをアニソール３ mlに溶解
し、氷冷下トリフルオロ酢酸１２ mlを加え、同温度で
３０分間攪拌した後、室温でさらに１時間攪拌した。こ
の反応液を氷冷下、イソプロピルエーテル５０ mlに滴
下し、生じた沈殿を濾取しイソプロピルエーテル５０ m
lで洗浄する。これを減圧下乾燥し、表題の化合物０.８
gを得る。
チアゾリウム―６―イル）メチル―３―セフェム―４―
カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩 実施例１の化合物１.２６８ gをアニソール３ mlに溶解
し、氷冷下トリフルオロ酢酸１２ mlを加え、同温度で
３０分間攪拌した後、室温でさらに１時間攪拌した。こ
の反応液を氷冷下、イソプロピルエーテル５０ mlに滴
下し、生じた沈殿を濾取しイソプロピルエーテル５０ m
lで洗浄する。これを減圧下乾燥し、表題の化合物０.８
gを得る。
【００３７】N M R ( D2O)δ (HDO=4.80)：3.37 (1H,
d, J=17.9 Hz), 3.70(1H, d, J=17.9 Hz), 5.17(1H, d,
J=14.6 Hz), 5.20 (1H, d, J=5.2 Hz), 5.31 (1H, d,
J=5.2 Hz), 5.38 (1H, d, J=14.6 Hz),7.55 (1H, d, J=
4.4 Hz), 7.76 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=4.4 Hz), 9.3
7 (1H, s)
d, J=17.9 Hz), 3.70(1H, d, J=17.9 Hz), 5.17(1H, d,
J=14.6 Hz), 5.20 (1H, d, J=5.2 Hz), 5.31 (1H, d,
J=5.2 Hz), 5.38 (1H, d, J=14.6 Hz),7.55 (1H, d, J=
4.4 Hz), 7.76 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=4.4 Hz), 9.3
7 (1H, s)
【００３８】実施例３ （6R, 7R）―7―[（Z）―2―（5―アミノ―1, 2, 4―チ
アジアゾール―3―イル）―2―（2―フルオロエトキシ
イミノ）アセトアミド]―3―（イミダゾ[5,1―b]チアゾ
リウム―6―イル）メチル―3―セフェム―4―カルボキ
シレート（分子内塩） 7―[（Z）―2―（5―アミノ―1, 2, 4―チアジアゾール
―3―イル）―2―（2―フルオロエトキシイミノ）酢酸
０.１６９ gをN, N―ジメチルホルムアミド４mlに溶解
し、この溶液に１―ヒドロキシベンゾトリアゾール・一
水和物０.１１７g及びN, N'―ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド０.１５７ gを加え、室温で２時間攪拌する。
この反応液に氷冷下で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で中和した、実施例２の化合物０.３１５ gの水４ ml溶
液を加え、室温で終夜攪拌した。この反応液を４ mlま
で濃縮し、濃縮液を氷冷下、酢酸エチル８ mlに滴下
し、生じた沈殿を濾取し酢酸エチル８mlで洗浄する。こ
れを減圧下乾燥し、得られた固体を少量の水に溶解し、
ダイアイオンHP２０レジンのカラムクロマトグラフィー
を用いて精製（１０％、２０％、３０％、４０％メタノ
ール水にて溶出）し、目的物を含有するフラクションを
濃縮し、凍結乾燥して表題の化合物０.１５６ gを得
る。
アジアゾール―3―イル）―2―（2―フルオロエトキシ
イミノ）アセトアミド]―3―（イミダゾ[5,1―b]チアゾ
リウム―6―イル）メチル―3―セフェム―4―カルボキ
シレート（分子内塩） 7―[（Z）―2―（5―アミノ―1, 2, 4―チアジアゾール
―3―イル）―2―（2―フルオロエトキシイミノ）酢酸
０.１６９ gをN, N―ジメチルホルムアミド４mlに溶解
し、この溶液に１―ヒドロキシベンゾトリアゾール・一
水和物０.１１７g及びN, N'―ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド０.１５７ gを加え、室温で２時間攪拌する。
この反応液に氷冷下で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で中和した、実施例２の化合物０.３１５ gの水４ ml溶
液を加え、室温で終夜攪拌した。この反応液を４ mlま
で濃縮し、濃縮液を氷冷下、酢酸エチル８ mlに滴下
し、生じた沈殿を濾取し酢酸エチル８mlで洗浄する。こ
れを減圧下乾燥し、得られた固体を少量の水に溶解し、
ダイアイオンHP２０レジンのカラムクロマトグラフィー
を用いて精製（１０％、２０％、３０％、４０％メタノ
ール水にて溶出）し、目的物を含有するフラクションを
濃縮し、凍結乾燥して表題の化合物０.１５６ gを得
る。
【００３９】N M R (D2O)δ (HDO=4.80)：3.26 (1H, d,
J=17.8 Hz), 3.66 (1H, d, J=17.8 Hz), 4.50-4.72 (3
H, m), 4.84-4.88 (1H, m), 5.16 (1H, d, J=14.5 Hz),
5.29(1H, d, J=4.9 Hz), 5.32 (1H, d, J=14.5 Hz),
5.89 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.56(1H, d, J=4.3 Hz), 7.7
9 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=4.3 Hz), 9.38 (1H, s)
J=17.8 Hz), 3.66 (1H, d, J=17.8 Hz), 4.50-4.72 (3
H, m), 4.84-4.88 (1H, m), 5.16 (1H, d, J=14.5 Hz),
5.29(1H, d, J=4.9 Hz), 5.32 (1H, d, J=14.5 Hz),
5.89 (1H, d, J=4.9 Hz), 7.56(1H, d, J=4.3 Hz), 7.7
9 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=4.3 Hz), 9.38 (1H, s)
【００４０】実施例４ （６R,７R）―７―tert―ブトキシカルボニルアミノ―
３―[５―（（R）―１―ホルミルアミノ）エチルイミダ
ゾ[５,１―b]チアゾリウム―６―イル]メチル―３―セ
フェム―４―カルボン酸 p―メトキシベンジルヨウ化物 実施例１と同様にして（６R,７R）―７―tert―ブトキ
シカルボニルアミノ―３―クロロメチル―３―セフェム
―４―カルボン酸 p―メトキシベンジルエステル１.０g
とヨウ化ナトリウム０.６５ gより（６R,７R）―７―te
rt―ブトキシカルボニルアミノ―３―ヨードメチル―３
―セフェム―４―カルボン酸 p―メトキシベンジルエス
テルを得る。このようにして得られたヨード体をN, N―
ジメチルホルムアミド６ mlに溶解し、氷冷下で５―
（（R）―１―ホルミルアミノ）エチルイミダゾ[５,１
―b]チアゾール０.４５７ gを加え、この反応液を遮光
し、室温で終夜攪拌する。この反応液を濃縮乾固し、得
られた残渣に酢酸エチル７０ mlと２０%食塩水７０ ml
を加えて、激しく攪拌後分液する。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して得られた
残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
（クロロホルム：メタノール=５：１で溶出）し、表題
の化合物１.１２ gを得る。
３―[５―（（R）―１―ホルミルアミノ）エチルイミダ
ゾ[５,１―b]チアゾリウム―６―イル]メチル―３―セ
フェム―４―カルボン酸 p―メトキシベンジルヨウ化物 実施例１と同様にして（６R,７R）―７―tert―ブトキ
シカルボニルアミノ―３―クロロメチル―３―セフェム
―４―カルボン酸 p―メトキシベンジルエステル１.０g
とヨウ化ナトリウム０.６５ gより（６R,７R）―７―te
rt―ブトキシカルボニルアミノ―３―ヨードメチル―３
―セフェム―４―カルボン酸 p―メトキシベンジルエス
テルを得る。このようにして得られたヨード体をN, N―
ジメチルホルムアミド６ mlに溶解し、氷冷下で５―
（（R）―１―ホルミルアミノ）エチルイミダゾ[５,１
―b]チアゾール０.４５７ gを加え、この反応液を遮光
し、室温で終夜攪拌する。この反応液を濃縮乾固し、得
られた残渣に酢酸エチル７０ mlと２０%食塩水７０ ml
を加えて、激しく攪拌後分液する。有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去して得られた
残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製
（クロロホルム：メタノール=５：１で溶出）し、表題
の化合物１.１２ gを得る。
【００４１】N M R ( Acetone-d6 ) δ：1.43 (9H, s),
1.80 (3H, d, J=7.4 Hz), 3.65 (1H,d, J=17.7 Hz),
3.77 (1H, d, J=17.7 Hz), 3.81 (3H, s), 5.19 (1H,
d, J=5.0Hz), 5.21 (1H, d, J=11.9 Hz), 5.34 (1H, d,
J=11.9 Hz), 5.55 (1H, d, J=15.1Hz), 5.56-5.64 (1
H, m), 5.69-5.74 (1H, m), 5.84 (1H, d, J=15.1 Hz),
6.91(1H, d, J=4.2 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.
38 (2H, d, J=8.7 Hz),7.76(1H, d, J=4.2 Hz), 7.89
(1H, s), 8.13 (1H, s), 9.02 (1H, d, J=4.2 Hz)
1.80 (3H, d, J=7.4 Hz), 3.65 (1H,d, J=17.7 Hz),
3.77 (1H, d, J=17.7 Hz), 3.81 (3H, s), 5.19 (1H,
d, J=5.0Hz), 5.21 (1H, d, J=11.9 Hz), 5.34 (1H, d,
J=11.9 Hz), 5.55 (1H, d, J=15.1Hz), 5.56-5.64 (1
H, m), 5.69-5.74 (1H, m), 5.84 (1H, d, J=15.1 Hz),
6.91(1H, d, J=4.2 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.
38 (2H, d, J=8.7 Hz),7.76(1H, d, J=4.2 Hz), 7.89
(1H, s), 8.13 (1H, s), 9.02 (1H, d, J=4.2 Hz)
【００４２】実施例５ （６R,７R）―７―アミノ―３―[５―（（R）―１―ホ
ルミルアミノ）エチルイミダゾ[５,１―b]チアゾリウム
―６―イル]メチル―３―セフェム―４―カルボキシレ
ート・トリフルオロ酢酸塩 実施例４の化合物０.１１ gをアニソール０.５ mlに溶
解し、氷冷下トリフルオロ酢酸１.５ mlを加え、室温で
１時間攪拌した。この反応液を氷冷下、クロロホルム１
０ mlに滴下し、生じた沈殿を濾取しクロロホルム１０
mlで洗浄する。これを減圧下乾燥し、表題の化合物０.
０５ gを得る。
ルミルアミノ）エチルイミダゾ[５,１―b]チアゾリウム
―６―イル]メチル―３―セフェム―４―カルボキシレ
ート・トリフルオロ酢酸塩 実施例４の化合物０.１１ gをアニソール０.５ mlに溶
解し、氷冷下トリフルオロ酢酸１.５ mlを加え、室温で
１時間攪拌した。この反応液を氷冷下、クロロホルム１
０ mlに滴下し、生じた沈殿を濾取しクロロホルム１０
mlで洗浄する。これを減圧下乾燥し、表題の化合物０.
０５ gを得る。
【００４３】N M R ( D2O)δ (HDO=4.80)：1.72 (3H,
d, J=7.4 Hz), 3.35 (1H, d, J=17.7 Hz), 3.60 (1H,
d, J=17.7 Hz), 5.20 (1H, d, J=5.0 Hz), 5.32 (1H,
d, J=5.0Hz), 5.45 (1H, d, J=15.2 Hz), 5.53 (1H, d,
J=15.2 Hz), 5.59 (1H, q, J=7.4 Hz), 7.54 (1H, d,
J=4.4 Hz), 7.62 (1H, s), 7.91(1H, d, J=4.4 Hz),8.0
4 (1H, s)
d, J=7.4 Hz), 3.35 (1H, d, J=17.7 Hz), 3.60 (1H,
d, J=17.7 Hz), 5.20 (1H, d, J=5.0 Hz), 5.32 (1H,
d, J=5.0Hz), 5.45 (1H, d, J=15.2 Hz), 5.53 (1H, d,
J=15.2 Hz), 5.59 (1H, q, J=7.4 Hz), 7.54 (1H, d,
J=4.4 Hz), 7.62 (1H, s), 7.91(1H, d, J=4.4 Hz),8.0
4 (1H, s)
【００４４】実施例６ （６R,７R）―７―[（Z）―２―（５―アミノ―１, ２,
４―チアジアゾール―３―イル）―２―フルオロメト
キシイミノアセトアミド]―３―[５―（（R）―１―ホ
ルミルアミノ）エチルイミダゾ[５,１―b]チアゾリウム
―６―イル]メチル―３―セフェム―４―カルボキシレ
ート（分子内塩） ７―[（Z）―２―（５―アミノ―１, ２, ４―チアジア
ゾール―３―イル）―２―（２―フルオロメトキシイミ
ノ）酢酸０.０２２ g、N, N―ジメチルホルムアミド１m
l、１―ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物０.０
１５ g及びN,N'―ジシクロヘキシルカルボジイミド０.
０２ g、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した
実施例５の化合物０.０５ gの水１ ml溶液より、実施例
３と同様にして処理し、室温で終夜攪拌した。この反応
液中に生じた沈殿を濾取して除き、濾液を濃縮乾固し
た。得られた残渣に水１５ mlと（酢酸エチル：クロロ
ホルム＝３：１）混合液２０ mlを加え、激しく攪拌し
た後分液した。水層を凍結乾燥して得られた固体をダイ
アイオンHP２０レジンのカラムクロマトグラフィーを用
いて実施例３と同様の条件で精製し、表題の化合物０.
００９ gを得る。
４―チアジアゾール―３―イル）―２―フルオロメト
キシイミノアセトアミド]―３―[５―（（R）―１―ホ
ルミルアミノ）エチルイミダゾ[５,１―b]チアゾリウム
―６―イル]メチル―３―セフェム―４―カルボキシレ
ート（分子内塩） ７―[（Z）―２―（５―アミノ―１, ２, ４―チアジア
ゾール―３―イル）―２―（２―フルオロメトキシイミ
ノ）酢酸０.０２２ g、N, N―ジメチルホルムアミド１m
l、１―ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物０.０
１５ g及びN,N'―ジシクロヘキシルカルボジイミド０.
０２ g、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した
実施例５の化合物０.０５ gの水１ ml溶液より、実施例
３と同様にして処理し、室温で終夜攪拌した。この反応
液中に生じた沈殿を濾取して除き、濾液を濃縮乾固し
た。得られた残渣に水１５ mlと（酢酸エチル：クロロ
ホルム＝３：１）混合液２０ mlを加え、激しく攪拌し
た後分液した。水層を凍結乾燥して得られた固体をダイ
アイオンHP２０レジンのカラムクロマトグラフィーを用
いて実施例３と同様の条件で精製し、表題の化合物０.
００９ gを得る。
【００４５】N M R ( D2O)δ (HDO=4.80)：1.69 (1H,
d, J=7.2 Hz), 3.23 (1H, d, J=17.8 Hz), 3.49 (1H,
d, J=17.8 Hz), 5.25 (1H, d, J=4.7 Hz), 5.32 (1H,
d, J=14.9Hz), 5.49 (1H, d, J=14.9 Hz), 5.58 (1H,
q, J=7.2 Hz), 5.82 (2H, d, J=54.2 Hz), 5.88 (1H,
d, J=4.7 Hz), 7.58 (1H, d, J=4.3 Hz), 7.69 (1H,
s),7.97 (1H, d, J=4.3 Hz), 8.11 (1H, s)
d, J=7.2 Hz), 3.23 (1H, d, J=17.8 Hz), 3.49 (1H,
d, J=17.8 Hz), 5.25 (1H, d, J=4.7 Hz), 5.32 (1H,
d, J=14.9Hz), 5.49 (1H, d, J=14.9 Hz), 5.58 (1H,
q, J=7.2 Hz), 5.82 (2H, d, J=54.2 Hz), 5.88 (1H,
d, J=4.7 Hz), 7.58 (1H, d, J=4.3 Hz), 7.69 (1H,
s),7.97 (1H, d, J=4.3 Hz), 8.11 (1H, s)
【００４６】実施例７ （６R,７R）―７―tert―ブトキ
シカルボニルアミノ―３―[５―（（S）―１ ―ホルミルアミノ―２―ヒドロキシエチル）イミダゾ
[５,１―b]チアゾリウム―６―イル]メチル―３―セフ
ェム―４―カルボン酸 p―メトキシベンジルヨウ化物 実施例１と同様にして（６R,７R）―７―tert―ブトキ
シカルボニルアミノ―３―クロロメチル―３―セフェム
―４―カルボン酸 p―メトキシベンジルエステル０.４
gとヨウ化ナトリウム０.１５４ gより（６R,７R）―７
―tert―ブトキシカルボニルアミノ―３―ヨードメチル
―３―セフェム―４―カルボン酸 p―メトキシベンジル
エステルを得る。このようにして得られたヨード体をN,
N―ジメチルホルムアミド２ mlに溶解し、氷冷下で５
―（（S）―１―ホルミルアミノ―２―ヒドロキシエチ
ル）イミダゾ[５,１―b]チアゾール０.１９８ gを加
え、この反応液を遮光し、室温で終夜攪拌する。この反
応液を濃縮乾固し、残渣をセファデックスLH２０のカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
１：１）により精製し、表題の化合物０.２６８ gを得
る。
シカルボニルアミノ―３―[５―（（S）―１ ―ホルミルアミノ―２―ヒドロキシエチル）イミダゾ
[５,１―b]チアゾリウム―６―イル]メチル―３―セフ
ェム―４―カルボン酸 p―メトキシベンジルヨウ化物 実施例１と同様にして（６R,７R）―７―tert―ブトキ
シカルボニルアミノ―３―クロロメチル―３―セフェム
―４―カルボン酸 p―メトキシベンジルエステル０.４
gとヨウ化ナトリウム０.１５４ gより（６R,７R）―７
―tert―ブトキシカルボニルアミノ―３―ヨードメチル
―３―セフェム―４―カルボン酸 p―メトキシベンジル
エステルを得る。このようにして得られたヨード体をN,
N―ジメチルホルムアミド２ mlに溶解し、氷冷下で５
―（（S）―１―ホルミルアミノ―２―ヒドロキシエチ
ル）イミダゾ[５,１―b]チアゾール０.１９８ gを加
え、この反応液を遮光し、室温で終夜攪拌する。この反
応液を濃縮乾固し、残渣をセファデックスLH２０のカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
１：１）により精製し、表題の化合物０.２６８ gを得
る。
【００４７】N M R ( Acetone-d6 ) δ：1.43 (9H, s),
3.78 (1H, d, J=17.9 Hz), 3.81 (3H,s), 3.92 (1H,
d, J=17.9 Hz), 4.14 (2H, broad s), 5.04 (1H, broad
s),5.20 (1H, d, J=11.8 Hz), 5.25 (1H, d, J=5.0 H
z), 5.36 (1H, d, J=11.8 Hz),5.55 (1H, d, J=15.4 H
z), 5.70-5.76 (1H, m), 5.83 (1H, d, J=15.4 Hz),6.9
2 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.93-7.04 (1H, m), 7.40 (2H,
d, J=8.8 Hz), 7.76(1H, d, J=4.2 Hz), 7.92 (1H, s),
8.21 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=4.2 Hz),9.10 (1H, br
oad s)
3.78 (1H, d, J=17.9 Hz), 3.81 (3H,s), 3.92 (1H,
d, J=17.9 Hz), 4.14 (2H, broad s), 5.04 (1H, broad
s),5.20 (1H, d, J=11.8 Hz), 5.25 (1H, d, J=5.0 H
z), 5.36 (1H, d, J=11.8 Hz),5.55 (1H, d, J=15.4 H
z), 5.70-5.76 (1H, m), 5.83 (1H, d, J=15.4 Hz),6.9
2 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.93-7.04 (1H, m), 7.40 (2H,
d, J=8.8 Hz), 7.76(1H, d, J=4.2 Hz), 7.92 (1H, s),
8.21 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=4.2 Hz),9.10 (1H, br
oad s)
【００４８】実施例８ （６R,７R）―７―アミノ―３―[５―（（S）―１―ホ
ルミルアミノ―２―ヒドロキシエチル）イミダゾ[５,１
―b]チアゾリウム―６―イル]メチル―３―セフェム―
４―カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩 実施例７の化合物０.２１８ g、アニソール１.３ ml及
びトリフルオロ酢酸３.９mlより実施例５と同様にして
表題の化合物０.１２９ gを得る。
ルミルアミノ―２―ヒドロキシエチル）イミダゾ[５,１
―b]チアゾリウム―６―イル]メチル―３―セフェム―
４―カルボキシレート・トリフルオロ酢酸塩 実施例７の化合物０.２１８ g、アニソール１.３ ml及
びトリフルオロ酢酸３.９mlより実施例５と同様にして
表題の化合物０.１２９ gを得る。
【００４９】N M R (D2O)δ (HDO=4.80)：3.35 (1H, d,
J=17.6 Hz), 3.62 (1H, d, J=17.6 Hz), 4.15 (2H,
m), 5.20 (1H, d, J=5.0 Hz), 5.32 (1H, d, J=5.0 H
z), 5.43 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.64 (1H, d, J=15.7 H
z), 5.78 (1H, t, J=4.9 Hz),7.62 (1H, d, J=4.3 Hz),
7.78 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=4.3 Hz), 8.22 (1H,s)
J=17.6 Hz), 3.62 (1H, d, J=17.6 Hz), 4.15 (2H,
m), 5.20 (1H, d, J=5.0 Hz), 5.32 (1H, d, J=5.0 H
z), 5.43 (1H, d, J=15.7 Hz), 5.64 (1H, d, J=15.7 H
z), 5.78 (1H, t, J=4.9 Hz),7.62 (1H, d, J=4.3 Hz),
7.78 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=4.3 Hz), 8.22 (1H,s)
【００５０】実施例９ （６R,７R）―７―[（Z）―２―（５―アミノ―１, ２,
４―チアジアゾール―３―イル）―２―フルオロメト
キシイミノアセトアミド]―３―[５―（（S）―１―ホ
ルミルアミノ―２―ヒドロキシエチル）イミダゾ[５,１
―b]チアゾリウム―６―イル]メチル―３―セフェム―
４―カルボキシレート（分子内塩） ７―[（Z）―２―（５―アミノ―１, ２, ４―チアジア
ゾール―３―イル）―２―（２―フルオロメトキシイミ
ノ）酢酸０.０５２ g、N, N―ジメチルホルムアミド１m
l、１―ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物０.０
３５ g及びN,N'―ジシクロヘキシルカルボジイミド０.
０４６ g、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し
た実施例８の化合物０.１ gの水１ ml溶液より、実施例
６と同様にして、表題の化合物０.０１６ gを得る。
４―チアジアゾール―３―イル）―２―フルオロメト
キシイミノアセトアミド]―３―[５―（（S）―１―ホ
ルミルアミノ―２―ヒドロキシエチル）イミダゾ[５,１
―b]チアゾリウム―６―イル]メチル―３―セフェム―
４―カルボキシレート（分子内塩） ７―[（Z）―２―（５―アミノ―１, ２, ４―チアジア
ゾール―３―イル）―２―（２―フルオロメトキシイミ
ノ）酢酸０.０５２ g、N, N―ジメチルホルムアミド１m
l、１―ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物０.０
３５ g及びN,N'―ジシクロヘキシルカルボジイミド０.
０４６ g、及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し
た実施例８の化合物０.１ gの水１ ml溶液より、実施例
６と同様にして、表題の化合物０.０１６ gを得る。
【００５１】N M R ( D2O)δ (HDO=4.80)：3.24 (1H,
d, J=17.7 Hz), 3.49 (1H, d, J=17.7Hz), 4.10 (1H, d
d, J=12.0 Hz, 4.7 Hz), 4.14 (1H, dd, J=12.1 Hz, 5.
1 Hz),5.25 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.69 (1H, dd, J=5.1
Hz, 4.7 Hz), 5.82 (2H, d, J=54.4 Hz), 5.88 (1H, d,
J=4.8 Hz), 7.57 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.75 (1H, s),
8.02 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.19 (1H, s)
d, J=17.7 Hz), 3.49 (1H, d, J=17.7Hz), 4.10 (1H, d
d, J=12.0 Hz, 4.7 Hz), 4.14 (1H, dd, J=12.1 Hz, 5.
1 Hz),5.25 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.69 (1H, dd, J=5.1
Hz, 4.7 Hz), 5.82 (2H, d, J=54.4 Hz), 5.88 (1H, d,
J=4.8 Hz), 7.57 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.75 (1H, s),
8.02 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.19 (1H, s)
【００５２】実施例１０ （６R,７R）―７―tert―ブトキシカルボニルアミノ―
３―（５―ホルミルアミノメチルイミダゾ[５,１―b]チ
アゾリウム―６―イル）メチル―３―セフェム―４―カ
ルボン酸 p―メトキシベンジルヨウ化物 実施例１と同様にして（６R,７R）―７―tert―ブトキ
シカルボニルアミノ―３―クロロメチル―３―セフェム
―４―カルボン酸 p―メトキシベンジルエステル０．３
gとヨウ化ナトリウム０．１９３ gより（６R,７R）―
７―tert―ブトキシカルボニルアミノ―３―ヨードメチ
ル―３―セフェム―４―カルボン酸 p―メトキシベンジ
ルエステルを得る。このようにして得られたヨード体を
N, N―ジメチルホルムアミド２ mlに溶解し、氷冷下で
５―ホルミルアミノメチルイミダゾ[５,１―b]チアゾー
ル０.１３１gを加え、この反応液を遮光し、室温で終夜
攪拌する。この反応液を濃縮乾固し、残渣を実施例４と
同様に処理し、表題の化合物０.４３ gを得る。
３―（５―ホルミルアミノメチルイミダゾ[５,１―b]チ
アゾリウム―６―イル）メチル―３―セフェム―４―カ
ルボン酸 p―メトキシベンジルヨウ化物 実施例１と同様にして（６R,７R）―７―tert―ブトキ
シカルボニルアミノ―３―クロロメチル―３―セフェム
―４―カルボン酸 p―メトキシベンジルエステル０．３
gとヨウ化ナトリウム０．１９３ gより（６R,７R）―
７―tert―ブトキシカルボニルアミノ―３―ヨードメチ
ル―３―セフェム―４―カルボン酸 p―メトキシベンジ
ルエステルを得る。このようにして得られたヨード体を
N, N―ジメチルホルムアミド２ mlに溶解し、氷冷下で
５―ホルミルアミノメチルイミダゾ[５,１―b]チアゾー
ル０.１３１gを加え、この反応液を遮光し、室温で終夜
攪拌する。この反応液を濃縮乾固し、残渣を実施例４と
同様に処理し、表題の化合物０.４３ gを得る。
【００５３】N M R ( DMSO-d6) δ：1.39 (9H, s), 3.4
3 (1H, d, J=18.4 Hz), 3.53 (1H, d,J=18.4 Hz), 3.75
(3H, s), 4.83-4.98 (2H, m), 5.11 (1H, d, J=5.0 H
z),5.19 (1H, d, J=12.0 Hz), 5.27 (1H, d, J=12.0 H
z), 5.32 (1H, d, J=15.1 Hz),5.40 (1H, d, J=15.1 H
z), 5.56-5.61 (1H, m), 6.91 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.3
4(2H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=
4.3 Hz), 7.99-8.10 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.32 (1
H, d, J=4.3 Hz), 8.95 (1H, broad s)
3 (1H, d, J=18.4 Hz), 3.53 (1H, d,J=18.4 Hz), 3.75
(3H, s), 4.83-4.98 (2H, m), 5.11 (1H, d, J=5.0 H
z),5.19 (1H, d, J=12.0 Hz), 5.27 (1H, d, J=12.0 H
z), 5.32 (1H, d, J=15.1 Hz),5.40 (1H, d, J=15.1 H
z), 5.56-5.61 (1H, m), 6.91 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.3
4(2H, d, J=8.7 Hz), 7.74 (1H, s), 7.82 (1H, d, J=
4.3 Hz), 7.99-8.10 (1H, m), 8.17 (1H, s), 8.32 (1
H, d, J=4.3 Hz), 8.95 (1H, broad s)
【００５４】実施例１１ （６R,７R）―７―アミノ―３―（５―ホルミルアミノ
メチルイミダゾ[５,１―b]チアゾリウム―６―イル）メ
チル―３―セフェム―４―カルボキシレート・トリフル
オロ酢酸塩 実施例１０の化合物０．４２ g、アニソール１.３ ml及
びトリフルオロ酢酸４．２ mlより実施例５と同様にし
て表題の化合物０.２５ gを得る。
メチルイミダゾ[５,１―b]チアゾリウム―６―イル）メ
チル―３―セフェム―４―カルボキシレート・トリフル
オロ酢酸塩 実施例１０の化合物０．４２ g、アニソール１.３ ml及
びトリフルオロ酢酸４．２ mlより実施例５と同様にし
て表題の化合物０.２５ gを得る。
【００５５】N M R ( D2O)δ (HDO=4.80)：3.32 (1H,
d, J=18.0 Hz), 3.64 (1H, d, J=18.0Hz), 5.03 (2H,
s), 5.22 (1H, d, J=5.0 Hz), 5.34 (1H, d, J=5.0 H
z), 5.36(1H, d, J=14.8 Hz), 5.47 (1H, d, J=14.8 H
z), 7.61 (1H, d, J=4.1 Hz),7.73 (1H, s), 8.05 (1H,
d, J=4.1 Hz), 8.20 (1H, s)
d, J=18.0 Hz), 3.64 (1H, d, J=18.0Hz), 5.03 (2H,
s), 5.22 (1H, d, J=5.0 Hz), 5.34 (1H, d, J=5.0 H
z), 5.36(1H, d, J=14.8 Hz), 5.47 (1H, d, J=14.8 H
z), 7.61 (1H, d, J=4.1 Hz),7.73 (1H, s), 8.05 (1H,
d, J=4.1 Hz), 8.20 (1H, s)
【００５６】実施例１２ （６R,７R）―７―[（Z）―２―（５―アミノ―１, ２,
４―チアジアゾール―３―イル）―２―（エトキシイ
ミノ）アセトアミド]―３―（５―ホルミルアミノメチ
ルイミダゾ[５,１―b]チアゾリウム―６―イル）メチル
―３―セフェム―４―カルボキシレート（分子内塩） ７―[（Z）―２―（５―アミノ―１, ２, ４―チアジア
ゾール―３―イル）―２―（エトキシイミノ）酢酸０.
０６ g、N, N―ジメチルホルムアミド１ ml、１―ヒド
ロキシベンゾトリアゾール・一水和物０.０４３ g及び
N, N'―ジシクロヘキシルカルボジイミド０.０５８ g、
及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した実施例１
１の化合物０.１１１ gの水１ ml溶液より、実施例６と
同様にして、表題の化合物０.０２ gを得る。
４―チアジアゾール―３―イル）―２―（エトキシイ
ミノ）アセトアミド]―３―（５―ホルミルアミノメチ
ルイミダゾ[５,１―b]チアゾリウム―６―イル）メチル
―３―セフェム―４―カルボキシレート（分子内塩） ７―[（Z）―２―（５―アミノ―１, ２, ４―チアジア
ゾール―３―イル）―２―（エトキシイミノ）酢酸０.
０６ g、N, N―ジメチルホルムアミド１ ml、１―ヒド
ロキシベンゾトリアゾール・一水和物０.０４３ g及び
N, N'―ジシクロヘキシルカルボジイミド０.０５８ g、
及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した実施例１
１の化合物０.１１１ gの水１ ml溶液より、実施例６と
同様にして、表題の化合物０.０２ gを得る。
【００５７】N M R ( D2O)δ (HDO=4.80)：1.31 (3H,
t, J=7.1 Hz), 3.16 (1H, d, J=17.8 Hz), 3.58 (1H,
d, J=17.8 Hz), 4.34 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.03 (2H,
s), 5.28(1H, d, J=4.8 Hz), 5.29 (1H, d, J=15.6 H
z), 5.34 (1H, d, J=15.6 Hz),5.87 (1H, d, J=4.8 H
z), 7.59 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.73 (1H, s), 8.04 (1
H,d, J=4.4 Hz), 8.20 (1H, s)
t, J=7.1 Hz), 3.16 (1H, d, J=17.8 Hz), 3.58 (1H,
d, J=17.8 Hz), 4.34 (2H, q, J=7.1 Hz), 5.03 (2H,
s), 5.28(1H, d, J=4.8 Hz), 5.29 (1H, d, J=15.6 H
z), 5.34 (1H, d, J=15.6 Hz),5.87 (1H, d, J=4.8 H
z), 7.59 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.73 (1H, s), 8.04 (1
H,d, J=4.4 Hz), 8.20 (1H, s)
【００５８】実施例１３ （６R,７R）―７―アミノ―３―[５―（（R）―１―ホ
ルミルアミノ）エチルイミダゾ[５,１―b]チアゾリウム
―６―イル]メチル―３―セフェム―４―カルボキシレ
ート（分子内塩） （６R,７R）―７―アミノ―３―ヨードメチル―３―セ
フェム―４―カルボン酸０.０５ gをアセトニトリル３
mlに溶解し、この溶液にビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド０.１ mlを加え、室温で１５分間攪拌した。こ
の反応液に５―[（R）―１―（ホルミルアミノ）エチ
ル]イミダゾ[５,１―b]チアゾール８６ mgを加え、遮光
し、室温で２日間攪拌する。この反応液を濃縮乾固し、
残渣に水１０ mlと塩化メチレン１０ mlを加え激しく３
０分間攪拌後、分液した。水層を凍結乾燥して得られた
固体を、ダイアイオンHP２０レジンのカラムクロマトグ
ラフィーを用いて実施例３と同様の条件で精製し、表題
の化合物０.００６ gを得る。
ルミルアミノ）エチルイミダゾ[５,１―b]チアゾリウム
―６―イル]メチル―３―セフェム―４―カルボキシレ
ート（分子内塩） （６R,７R）―７―アミノ―３―ヨードメチル―３―セ
フェム―４―カルボン酸０.０５ gをアセトニトリル３
mlに溶解し、この溶液にビス（トリメチルシリル）アセ
トアミド０.１ mlを加え、室温で１５分間攪拌した。こ
の反応液に５―[（R）―１―（ホルミルアミノ）エチ
ル]イミダゾ[５,１―b]チアゾール８６ mgを加え、遮光
し、室温で２日間攪拌する。この反応液を濃縮乾固し、
残渣に水１０ mlと塩化メチレン１０ mlを加え激しく３
０分間攪拌後、分液した。水層を凍結乾燥して得られた
固体を、ダイアイオンHP２０レジンのカラムクロマトグ
ラフィーを用いて実施例３と同様の条件で精製し、表題
の化合物０.００６ gを得る。
【００５９】N M R ( D2O)δ (HDO=4.80)：1.70 (3H,
d, J=7.4 Hz), 3.22 (1H, d, J=17.8 Hz), 3.47 (1H,
d, J=17.8 Hz), 4.81 (1H, d, J=5.2 Hz), 5.09 (1H,
d, J=5.2Hz), 5.32 (1H, d, J=15.0 Hz), 5.47 (1H, d,
J=15.0 Hz), 5.60 (1H, q, J=7.4Hz), 7.61 (1H, d, J
=4.3 Hz), 7.71 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=4.3 Hz),8.1
3 (1H, s)
d, J=7.4 Hz), 3.22 (1H, d, J=17.8 Hz), 3.47 (1H,
d, J=17.8 Hz), 4.81 (1H, d, J=5.2 Hz), 5.09 (1H,
d, J=5.2Hz), 5.32 (1H, d, J=15.0 Hz), 5.47 (1H, d,
J=15.0 Hz), 5.60 (1H, q, J=7.4Hz), 7.61 (1H, d, J
=4.3 Hz), 7.71 (1H, s), 8.00 (1H, d, J=4.3 Hz),8.1
3 (1H, s)
【００６０】実施例１４ （６R,７R）―７―アミノ―３―[５―（（S）―１―ホ
ルミルアミノ―２―ヒドロキシエチル）イミダゾ[５,１
―b]チアゾリウム―６―イル]メチル―３―セフェム―
４―カルボキシレート（分子内塩） （６R,７R）―７―アミノ―３―ヨードメチル―３―セ
フェム―４―カルボン酸０.０５ g、アセトニトリル３
ml、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド０.１ ml
及び５―（（S）―１―ホルミルアミノ―２―ヒドロキ
シエチル）イミダゾ[５,１―b]チアゾール９３mgより、
実施例１３と同様にして、表題の化合物０.０１５ gを
得る。
ルミルアミノ―２―ヒドロキシエチル）イミダゾ[５,１
―b]チアゾリウム―６―イル]メチル―３―セフェム―
４―カルボキシレート（分子内塩） （６R,７R）―７―アミノ―３―ヨードメチル―３―セ
フェム―４―カルボン酸０.０５ g、アセトニトリル３
ml、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド０.１ ml
及び５―（（S）―１―ホルミルアミノ―２―ヒドロキ
シエチル）イミダゾ[５,１―b]チアゾール９３mgより、
実施例１３と同様にして、表題の化合物０.０１５ gを
得る。
【００６１】N M R ( D2O)δ (HDO=4.80)：3.23 (1H,
d, J=17.6 Hz), 3.48 (1H, d, J=17.6Hz), 4.10 (1H, d
d, J=12.0 Hz, 5.0 Hz), 4.17 (1H, dd, J=12.0 Hz, 5.
0 Hz),4.81 (1H, d, J=5.0 Hz), 5.08 (1H, d, J=5.0 H
z), 5.39 (1H, d, J=15.7 Hz),5.45 (1H, d, J=15.7 H
z), 5.69 (1H, broad t, J=5.0 Hz), 7.60 (1H, d, J=
4.4Hz), 7.77 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.22
(1H, s)
d, J=17.6 Hz), 3.48 (1H, d, J=17.6Hz), 4.10 (1H, d
d, J=12.0 Hz, 5.0 Hz), 4.17 (1H, dd, J=12.0 Hz, 5.
0 Hz),4.81 (1H, d, J=5.0 Hz), 5.08 (1H, d, J=5.0 H
z), 5.39 (1H, d, J=15.7 Hz),5.45 (1H, d, J=15.7 H
z), 5.69 (1H, broad t, J=5.0 Hz), 7.60 (1H, d, J=
4.4Hz), 7.77 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.22
(1H, s)
【００６２】実施例１５ （６R,７R）―７―アミノ―３―（５―ホルミルアミノ
メチルイミダゾ[５,１―b]チアゾリウム―６―イル）メ
チル―３―セフェム―４―カルボキシレート（分子内
塩） （６R,７R）―７―アミノ―３―ヨードメチル―３―セ
フェム―４―カルボン酸０.０５ g、アセトニトリル３
ml、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド０.１ ml
及び５―ホルミルアミノメチルイミダゾ[５,１―b]チア
ゾール８８ mgより、実施例１３と同様にして、表題の
化合物０.０１ gを得る。
メチルイミダゾ[５,１―b]チアゾリウム―６―イル）メ
チル―３―セフェム―４―カルボキシレート（分子内
塩） （６R,７R）―７―アミノ―３―ヨードメチル―３―セ
フェム―４―カルボン酸０.０５ g、アセトニトリル３
ml、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド０.１ ml
及び５―ホルミルアミノメチルイミダゾ[５,１―b]チア
ゾール８８ mgより、実施例１３と同様にして、表題の
化合物０.０１ gを得る。
【００６３】N M R ( D2O)δ (HDO=4.80)：3.15 (1H,
d, J=17.9 Hz), 3.55 (1H, d, J=17.9Hz), 4.88 (1H,
d, J=5.1 Hz), 5.02 (2H, s), 5.14 (1H, d, J=5.1 H
z), 5.30(2H, s), 7.60 (1H, d, J=4.3 Hz), 7.73 (1H,
s), 8.05 (1H, d, J=4.3 Hz),8.20 (1H, s)
d, J=17.9 Hz), 3.55 (1H, d, J=17.9Hz), 4.88 (1H,
d, J=5.1 Hz), 5.02 (2H, s), 5.14 (1H, d, J=5.1 H
z), 5.30(2H, s), 7.60 (1H, d, J=4.3 Hz), 7.73 (1H,
s), 8.05 (1H, d, J=4.3 Hz),8.20 (1H, s)
【００６４】実施例１６ （６R,７R）―７―アミノ―３―[５―（（R）―１―ホ
ルミルアミノ）エチルイミダゾ[５,１―b]チアゾリウム
―６―イル]メチル―３―セフェム―４―カルボン酸p―
メトキシベンジルエステル・二 p―トルエンスルホン酸
塩 実施例４の化合物０.０８８ gをアセトニトリル２ mlに
溶解し、この溶液にp―トルエンスルホン酸・一水和物
０.０４５ gのアセトニトリル２ ml溶液を加え、５０℃
で１時間攪拌した。この反応液を濃縮乾固し、残渣をセ
ファデックスLH２０のカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝１：１）により精製し、表題の
化合物０.０４ gを得る。
ルミルアミノ）エチルイミダゾ[５,１―b]チアゾリウム
―６―イル]メチル―３―セフェム―４―カルボン酸p―
メトキシベンジルエステル・二 p―トルエンスルホン酸
塩 実施例４の化合物０.０８８ gをアセトニトリル２ mlに
溶解し、この溶液にp―トルエンスルホン酸・一水和物
０.０４５ gのアセトニトリル２ ml溶液を加え、５０℃
で１時間攪拌した。この反応液を濃縮乾固し、残渣をセ
ファデックスLH２０のカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝１：１）により精製し、表題の
化合物０.０４ gを得る。
【００６５】N M R ( DMSO-d6) δ：1.56 (3H, d, J=7.
1 Hz), 2.29 (6H, s), 3.58 (2H, s),3.75 (3H, s), 5.
19 (1H, d, J=12.8 Hz), 5.21 (1H, d, J=4.4 Hz), 5.2
3 (1H,m), 5.31 (1H, d, J=12.8 Hz), 5.41 (1H, d, J=
15.2 Hz), 5.44 (1H, m), 5.59(1H, d, J=15.2 Hz), 6.
91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.11 (4H, d, J=7.8 Hz), 7.35
(2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (4H, d, J=7.8 Hz), 7.78 (1
H, s), 7.88 (1H, d, J=4.3 Hz), 8.08 (1H, s), 8.28
(1H, d, J=4.3 Hz), 9.29 (1H, broad d, J=5.1Hz)
1 Hz), 2.29 (6H, s), 3.58 (2H, s),3.75 (3H, s), 5.
19 (1H, d, J=12.8 Hz), 5.21 (1H, d, J=4.4 Hz), 5.2
3 (1H,m), 5.31 (1H, d, J=12.8 Hz), 5.41 (1H, d, J=
15.2 Hz), 5.44 (1H, m), 5.59(1H, d, J=15.2 Hz), 6.
91 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.11 (4H, d, J=7.8 Hz), 7.35
(2H, d, J=8.8 Hz), 7.49 (4H, d, J=7.8 Hz), 7.78 (1
H, s), 7.88 (1H, d, J=4.3 Hz), 8.08 (1H, s), 8.28
(1H, d, J=4.3 Hz), 9.29 (1H, broad d, J=5.1Hz)
【００６６】実施例１７ （６R,７R）―７―アミノ―３―[５―（（S）―１―ホ
ルミルアミノ―２―ヒドロキシエチル）イミダゾ[５,１
―b]チアゾリウム―６―イル]メチル―３―セフェム―
４―カルボン酸p―メトキシベンジルエステル・二 p―
トルエンスルホン酸塩 実施例７の化合物０.０５ gをアセトニトリル１ mlに溶
解し、この溶液にp―トルエンスルホン酸・一水和物０.
０２５ gのアセトニトリル１ ml溶液を加え、５０℃で
２時間攪拌した。この反応液中に生じた沈殿を濾取しア
セトニトリル１mlで２回洗浄する。これを減圧下乾燥
し、表題の化合物０.０３ gを得る。
ルミルアミノ―２―ヒドロキシエチル）イミダゾ[５,１
―b]チアゾリウム―６―イル]メチル―３―セフェム―
４―カルボン酸p―メトキシベンジルエステル・二 p―
トルエンスルホン酸塩 実施例７の化合物０.０５ gをアセトニトリル１ mlに溶
解し、この溶液にp―トルエンスルホン酸・一水和物０.
０２５ gのアセトニトリル１ ml溶液を加え、５０℃で
２時間攪拌した。この反応液中に生じた沈殿を濾取しア
セトニトリル１mlで２回洗浄する。これを減圧下乾燥
し、表題の化合物０.０３ gを得る。
【００６７】N M R ( DMSO-d6) δ：2.30 (6H, s), 3.5
2 (1H, d, J=18.0 Hz), 3.63 (1H, d,J=18.0 Hz), 3.76
(3H, s), 3.83-4.00 (2H, m), 5.21 (1H, d, J=12.3 H
z),5.22 (1H, t, J=5.1 Hz), 5.29 (1H, d, J=4.1 Hz),
5.31 (1H, d, J=12.3 Hz),5.47 (1H, m), 5.48 (1H,
d, J=15.5 Hz), 5.61 (1H, d, J=15.5 Hz), 6.91 (2H,
d, J=8.8 Hz), 7.11 (4H, d, J=7.9 Hz), 7.36 (2H, d,
J=8.8 Hz), 7.48 (4H, d, J=7.9 Hz), 7.86 (1H, d, J
=4.1 Hz), 8.15 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=4.1Hz), 8.6
0-9.20 (2H, broad s), 9.35 (1H, broad d, J=6.2 Hz)
2 (1H, d, J=18.0 Hz), 3.63 (1H, d,J=18.0 Hz), 3.76
(3H, s), 3.83-4.00 (2H, m), 5.21 (1H, d, J=12.3 H
z),5.22 (1H, t, J=5.1 Hz), 5.29 (1H, d, J=4.1 Hz),
5.31 (1H, d, J=12.3 Hz),5.47 (1H, m), 5.48 (1H,
d, J=15.5 Hz), 5.61 (1H, d, J=15.5 Hz), 6.91 (2H,
d, J=8.8 Hz), 7.11 (4H, d, J=7.9 Hz), 7.36 (2H, d,
J=8.8 Hz), 7.48 (4H, d, J=7.9 Hz), 7.86 (1H, d, J
=4.1 Hz), 8.15 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=4.1Hz), 8.6
0-9.20 (2H, broad s), 9.35 (1H, broad d, J=6.2 Hz)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 滝沢 博正 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 佐藤 康夫 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 渥美 國夫 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内 (72)発明者 岩松 勝義 神奈川県横浜市港北区師岡町760番地 明 治製菓株式会社薬品総合研究所内
Claims (6)
- 【請求項１】 次式（I） 【化１】 （式中、 R1はCOO-、COOHまたはCOOR6（R6はカルボキシ
ル保護基、例えば、ジフェニルメチル基、ベンジル基、
p―メトキシベンジル基、p―ニトロベンジル基、tert―
ブチル基、アリル基、２,２,２―トリクロロエチル基
等）を表し、R2、R3、R4、及びR5は、同一でも異なって
いてもよく、それぞれ水素原子； C1 - 4アルコキシ
基； C1 - 4 アルキルチオ基；シアノ基；カルボキシル
基； C1 - 4アルコキシカルボニル基；カルバモイル
基；N―C1 - 4 アルキルカルバモイル基； ホルミル
基； アミノ基（このアミノ基の一以上の水素原子は、
ホルミル基、C1 - 4 アルキルカルボニル基またはC
1 - 4 アルキルスルホニル基で置換されていてもよ
い）；ハロゲン原子； C1 - 4 アルキル基（このアルキ
ル基の一以上の水素原子は、水酸基、C1 - 4 アルコキ
シ基、メルカプト基、C1 - 4 アルキルチオ基、シアノ
基、ハロゲン原子、カルボキシル基、C1 - 4 アルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基、N―C1 - 4アルキル
カルバモイル基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、
ヒドロキシイミノ基、C1 - 4 アルコキシイミノ基、ア
ミノ基、ホルミルアミノ基、C1 - 4 アルキルカルボニ
ルアミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいC
1 - 4 アルキルカルボニルアミノ基、カルバモイルオキ
シ基、N―C1 - 4 アルキルカルバモイルオキシ基、C
1 - 4 アルキルスルホニルアミノ基、ウレイド基、N―C
1 - 4 アルキルウレイド基、C1 - 4 アルコキシカルボ
ニルアミノ基、及びイミノC1 - 4 アルキルアミノ基か
らなる群から選択される基で置換されていてもよい）；
C3 - 6 シクロアルキル基； C2 - 4 アルケニル基； C
2 - 4 アルキニル基；またはO及びNを１つずつ含んでな
る５員複素飽和環（この環はオキソ（= O）で置換され
てもよい）を表わすか、もしくはR2、R3、R4、及びR5の
いずれか二つが一緒になって、C3 - 6 アルキレン基を
表し、このアルキレン基の一以上のメチレン基は、― N
H ―、― O―、― S―、または― CO ―で置換されてい
てもよく、n は０または１を表す。）で示されるセフェ
ム誘導体及びその塩類 - 【請求項２】 一般式（ I）におけるR2、R3、R4、及び
R5が水素原子である化合物及びその塩類である請求項１
記載の化合物 - 【請求項３】 一般式（ I）においてR2、R3及びR5が水
素原子であり、R4が（ホルミルアミノ）メチル基である
化合物及びその塩類である請求項１記載の化合物 - 【請求項４】 一般式（ I）においてR2、R3及びR5が水
素原子であり、R4が（R）―１―（ホルミルアミノ）エ
チル基である化合物及びその塩類である請求項１記載の
化合物 - 【請求項５】 一般式（ I）においてR2、R3及びR5が水
素原子であり、R4が（S）―１―ホルミルアミノ―２―
ヒドロキシエチル基である化合物及びその塩類である請
求項１記載の化合物 - 【請求項６】 請求項１記載の式（I）で示される化合
物をアシル化し、必要によっては脱保護することによ
り、式（ II ） 【化２】 （式中、 Xは、CHまたはNを表し、 R7は、水素原子；C
1 - 4 アルキル基（このアルキル基の１以上の水素原子
は、ハロゲン原子、水酸基、カルボキシル基、C1 - 4
アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、N―C1 - 4
アルキルカルバモイル基、シアノ基、アミノ基、または
C1 - 4 アルキルアミノ基で置換されていてもよい）；C
2 - 4 アルケニル基；C2 - 4 アルキニル基；またはC
3 - 6 シクロアルキル基を表し、 R2、R3、R4、R5及びn
は、前記の定義に同じ）で示される７―アシルアミノ―
３―セフェム―４―カルボン酸及び製薬学的に許容され
るその塩類に導く製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7051598A JPH08245637A (ja) | 1995-03-10 | 1995-03-10 | セフェム誘導体の製造法及びその新規中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7051598A JPH08245637A (ja) | 1995-03-10 | 1995-03-10 | セフェム誘導体の製造法及びその新規中間体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08245637A true JPH08245637A (ja) | 1996-09-24 |
Family
ID=12891350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7051598A Pending JPH08245637A (ja) | 1995-03-10 | 1995-03-10 | セフェム誘導体の製造法及びその新規中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08245637A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998022469A1 (fr) * | 1996-11-22 | 1998-05-28 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Intermediaires de cepheme et leur procede de production |
| WO1998025935A1 (fr) * | 1996-12-09 | 1998-06-18 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Nouveaux derives de cepheme |
-
1995
- 1995-03-10 JP JP7051598A patent/JPH08245637A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998022469A1 (fr) * | 1996-11-22 | 1998-05-28 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Intermediaires de cepheme et leur procede de production |
| WO1998025935A1 (fr) * | 1996-12-09 | 1998-06-18 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Nouveaux derives de cepheme |
| US6242437B1 (en) | 1996-12-09 | 2001-06-05 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Cephem derivatives |
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