JP2549494B2 - ピリドンイソオキサゾールセフェム化合物及びその製造方法 - Google Patents
ピリドンイソオキサゾールセフェム化合物及びその製造方法Info
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- JP2549494B2 JP2549494B2 JP5175253A JP17525393A JP2549494B2 JP 2549494 B2 JP2549494 B2 JP 2549494B2 JP 5175253 A JP5175253 A JP 5175253A JP 17525393 A JP17525393 A JP 17525393A JP 2549494 B2 JP2549494 B2 JP 2549494B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【0001】
【発明の構成】本発明は、広範囲な抗菌力を持つ一般式
(I)のセファロスポリン化合物及びその薬理学的に許
容される塩、ならびにその製造方法に関するものであ
る。
(I)のセファロスポリン化合物及びその薬理学的に許
容される塩、ならびにその製造方法に関するものであ
る。
【0002】
【化5】
【0003】本発明の化合物は、グラム陽性菌及びグラ
ム陰性菌に対して優れた抗菌力を示すので、セファロス
ポリン化合物系列医薬品として有用に使用することがで
きる。一般式(I)において、R1 は、水素原子、又は
ペニシリンやセファロスポリン化合物において一般的に
使用されている保護基であって、例を挙げればトリチ
ル、3級−ブトキシカルボニル(t−Boc)、ベンジ
ル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ベンジルオ
キシカルボニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル、ホルミル、そしてトリフルオロアセチル等を包含
する。
ム陰性菌に対して優れた抗菌力を示すので、セファロス
ポリン化合物系列医薬品として有用に使用することがで
きる。一般式(I)において、R1 は、水素原子、又は
ペニシリンやセファロスポリン化合物において一般的に
使用されている保護基であって、例を挙げればトリチ
ル、3級−ブトキシカルボニル(t−Boc)、ベンジ
ル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ベンジルオ
キシカルボニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル、ホルミル、そしてトリフルオロアセチル等を包含
する。
【0004】R2 は、水素原子又はカルボキシル誘導体
で、主にエステル又は塩を形成する原子もしくは基であ
るか、カルボキシルの保護基として有用な基である。こ
こでカルボキシルの保護基としては、ペニシリンや、セ
ファロスポリン化合物の分野で、分子の異なる部分に特
別に悪い影響を及ぼさないで導入することができ、かつ
除去することができるものをいう。
で、主にエステル又は塩を形成する原子もしくは基であ
るか、カルボキシルの保護基として有用な基である。こ
こでカルボキシルの保護基としては、ペニシリンや、セ
ファロスポリン化合物の分野で、分子の異なる部分に特
別に悪い影響を及ぼさないで導入することができ、かつ
除去することができるものをいう。
【0005】塩としては、無機塩及び有機塩を挙げるこ
とができるが、代表的な無機塩を挙げれば、ナトリウム
及びカリウム塩があり、有機塩にはエチルアミン、ジエ
チルアミン、トリエチルアミンのような低級アルキルア
ミン塩;アニリン、ジメチルアニリンのような芳香族ア
ミン塩;及びピコリン、ルチジン、キノリンのような芳
香族塩基との塩を挙げることができる。またカルボキシ
ルの保護基としては、置換されていてもよい炭素数1−
8のアルキルエステル、例えばメチル、メトキシメチ
ル、エチル、メトキシエチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ヘキシル等のエ
ステル、又はフェニル、インダニル、ベンジル、シアノ
ベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ニトロベン
ジル、パラ−メトキシベンジル、フェニルベンジル等の
エステルである。
とができるが、代表的な無機塩を挙げれば、ナトリウム
及びカリウム塩があり、有機塩にはエチルアミン、ジエ
チルアミン、トリエチルアミンのような低級アルキルア
ミン塩;アニリン、ジメチルアニリンのような芳香族ア
ミン塩;及びピコリン、ルチジン、キノリンのような芳
香族塩基との塩を挙げることができる。またカルボキシ
ルの保護基としては、置換されていてもよい炭素数1−
8のアルキルエステル、例えばメチル、メトキシメチ
ル、エチル、メトキシエチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ヘキシル等のエ
ステル、又はフェニル、インダニル、ベンジル、シアノ
ベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ニトロベン
ジル、パラ−メトキシベンジル、フェニルベンジル等の
エステルである。
【0006】医薬品として有用なカルボキシル誘導体
は、金属塩又は薬理的に有用な塩又はエステルである
が、これらは経口用か注射剤として使われ、抗生剤の効
果を示すもので、具体的に良く知られている炭素数3−
12の1位置が置換されたアルキルエステル、例えば、
アルカノイルオキシアルキルエステル、特にアセトキシ
メチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシエチ
ル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチ
ル;テトラヒドロフリル;テトラヒドロピラニルエステ
ル;炭素数3−8のアルコキシカルボニルオキシアルキ
ルエステル、例えばエトキシカルボニルオキシエチルエ
ステル等;置換されていてもよい炭素数7−15のアラ
ルキルエステル、例えば、フェナシル、フタリジルエス
テル;炭素数6−12の置換されていてもよいアリール
エステル、例えば、フェニル、キシリル、インダニルエ
ステル;そして2−アルケニルエステル、例えば、アリ
ル;(2−オキソ−5−メチル−1,3−ジオキソレン
−4−イル)メチルエステル等である。
は、金属塩又は薬理的に有用な塩又はエステルである
が、これらは経口用か注射剤として使われ、抗生剤の効
果を示すもので、具体的に良く知られている炭素数3−
12の1位置が置換されたアルキルエステル、例えば、
アルカノイルオキシアルキルエステル、特にアセトキシ
メチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシエチ
ル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチ
ル;テトラヒドロフリル;テトラヒドロピラニルエステ
ル;炭素数3−8のアルコキシカルボニルオキシアルキ
ルエステル、例えばエトキシカルボニルオキシエチルエ
ステル等;置換されていてもよい炭素数7−15のアラ
ルキルエステル、例えば、フェナシル、フタリジルエス
テル;炭素数6−12の置換されていてもよいアリール
エステル、例えば、フェニル、キシリル、インダニルエ
ステル;そして2−アルケニルエステル、例えば、アリ
ル;(2−オキソ−5−メチル−1,3−ジオキソレン
−4−イル)メチルエステル等である。
【0007】R3 及びR4 は水素又はフェノール性水酸
基の保護基である。R3 及びR4 は互いに同じであるか
異なることができ、その例としては、ジフェニルメチ
ル、パラ−メトキシベンジル等が可能である。
基の保護基である。R3 及びR4 は互いに同じであるか
異なることができ、その例としては、ジフェニルメチ
ル、パラ−メトキシベンジル等が可能である。
【0008】Qは一般的にセファロスポリン化合物に有
用な置換基である。即ち、水素、ハロゲン、或るいはC
1-4 アルコキシのような有機置換基、−CH2 Q´或る
いは−CH=CH−Q´のような置換基であり、Q´は
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カ
ルボキシ、カルボン酸エステル、カルバモイルオキシ、
C1-4 アルコキシ、アリル、硫黄原子を介して結合して
いるヘテロ環置換基、或るいは、窒素原子を含んでいる
ヘテロ環置換基である。ここでハロゲンは、弗素、塩
素、ブロム及びヨードである。ここにヘテロ環置換基
は、不飽和の5員又は6員環ヘテロ環基である。このヘ
テロ環は酸素、硫黄、窒素原子を少くとも1つ以上含む
ものである。このような例としては、置換されている
か、置換されていないチアゾリルチオ、イソチアゾリル
チオ、チアジアゾリルチオ、トリアゾリルチオ、トリア
ジニルチオ、テトラゾリルチオ、トリアゾロピリミジニ
ルチオ、1−置換ピリジニウム−4−イル−チオ等であ
る。特に窒素を含むヘテロ環置換基は、ピリジニウム基
で、NにC1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、ヒドロキ
シアルキル、C1-6 アルケニル、アルコキシアルキル、
カルボキシアルキル、スルホニルアルキル、カルバモイ
ルメチル、カルバモイル、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、ハロゲン又はオキソが置換されているか、或るい
は置換されていないか、また1個乃至2個の置換基で置
換されたアミノアルキル基で、Nが置換されたものを包
含する。
用な置換基である。即ち、水素、ハロゲン、或るいはC
1-4 アルコキシのような有機置換基、−CH2 Q´或る
いは−CH=CH−Q´のような置換基であり、Q´は
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カ
ルボキシ、カルボン酸エステル、カルバモイルオキシ、
C1-4 アルコキシ、アリル、硫黄原子を介して結合して
いるヘテロ環置換基、或るいは、窒素原子を含んでいる
ヘテロ環置換基である。ここでハロゲンは、弗素、塩
素、ブロム及びヨードである。ここにヘテロ環置換基
は、不飽和の5員又は6員環ヘテロ環基である。このヘ
テロ環は酸素、硫黄、窒素原子を少くとも1つ以上含む
ものである。このような例としては、置換されている
か、置換されていないチアゾリルチオ、イソチアゾリル
チオ、チアジアゾリルチオ、トリアゾリルチオ、トリア
ジニルチオ、テトラゾリルチオ、トリアゾロピリミジニ
ルチオ、1−置換ピリジニウム−4−イル−チオ等であ
る。特に窒素を含むヘテロ環置換基は、ピリジニウム基
で、NにC1-6 アルキル、C1-6 アルコキシ、ヒドロキ
シアルキル、C1-6 アルケニル、アルコキシアルキル、
カルボキシアルキル、スルホニルアルキル、カルバモイ
ルメチル、カルバモイル、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、ハロゲン又はオキソが置換されているか、或るい
は置換されていないか、また1個乃至2個の置換基で置
換されたアミノアルキル基で、Nが置換されたものを包
含する。
【0009】また、本発明の一般式(I)は、次に示す
ように、セファロスポリン誘導体の7位置換基中の1,
5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イルの構造式
(α)は、4,5−ジヒドロキシピリジン−N−オキシ
ド−2−イルの構造式(β)と互いに互変異性形態で存
在することができるため、本発明においてこの2種の化
学的構造は本発明の範囲に包含される。
ように、セファロスポリン誘導体の7位置換基中の1,
5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イルの構造式
(α)は、4,5−ジヒドロキシピリジン−N−オキシ
ド−2−イルの構造式(β)と互いに互変異性形態で存
在することができるため、本発明においてこの2種の化
学的構造は本発明の範囲に包含される。
【0010】
【化6】
【0011】本発明の製造工程を示すと次の通りであ
る。
る。
【0012】
【化7】
【0013】反応式1に示すように、一般式(VII)のケ
トン化合物と一般式(VIII)のアミン化合物を縮合反応
させることで、一般式(II)の化合物を製造することが
できる。このときの反応溶媒としては、メタノール、エ
タノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトニル、メチレンクロリド、クロロホル
ム、エチルアセテート等を用いることができ、反応時に
は容量比で1乃至3倍の水との混合溶媒を使用して反応
させる。反応時反応溶液のpHは2から6程度が可能であ
るが、最も効果的なのはpHを4〜5程度に維持すること
である。反応溶液のpHを維持するためには、塩基溶液を
使用しなければならず、可能な塩基は一般的に低級アル
キルアミンのような有機塩基が使用することができ、ま
たアルカリ金属塩基、即ち水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩
基が使用できる。反応温度としては−10℃〜30℃が
適当である。反応時間は5乃至24時間程度が可能であ
り、望ましくは12乃至18時間である。
トン化合物と一般式(VIII)のアミン化合物を縮合反応
させることで、一般式(II)の化合物を製造することが
できる。このときの反応溶媒としては、メタノール、エ
タノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトニル、メチレンクロリド、クロロホル
ム、エチルアセテート等を用いることができ、反応時に
は容量比で1乃至3倍の水との混合溶媒を使用して反応
させる。反応時反応溶液のpHは2から6程度が可能であ
るが、最も効果的なのはpHを4〜5程度に維持すること
である。反応溶液のpHを維持するためには、塩基溶液を
使用しなければならず、可能な塩基は一般的に低級アル
キルアミンのような有機塩基が使用することができ、ま
たアルカリ金属塩基、即ち水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩
基が使用できる。反応温度としては−10℃〜30℃が
適当である。反応時間は5乃至24時間程度が可能であ
り、望ましくは12乃至18時間である。
【0014】
【化8】
【0015】
【化9】
【0016】本発明の一般式(I)で示す新規セファロ
スポリン化合物の製造方法を説明すると、反応式2に示
すように一般式(II)で示す新規アミノチアゾール系化
合物と一般式(III)のセファロスポリン化合物とを反応
させて製造することができる。一般式(II) で、R1 は
水素又はペニシリンやセファロスポリン分野で一般的に
使用されている保護基である。例を挙げればトリチル、
3級−ブトキシカルボニル(t−Boc)、ベンジル、
クロロアセチル、トリクロロアセチル、ベンジルオキシ
カルボニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ホルミル、そしてトリフルオロアセチル等を包含す
る。R3 及びR4 は水素又はフェノール性水酸基の保護
基である。またR3 及びR4 は互いに同じであるか異な
ることができる。その例としてはジフェニルメチル、パ
ラ−メトキシベンジル等が可能である。R3 及びR4 の
保護基は、反応式3に示すように、一般的な方法で除去
して一般式(I´)の化合物を得る。一般式(III)のセ
ファロスポリンでのR2 及びQは、一般式(I)のR2
及びQと同一である。
スポリン化合物の製造方法を説明すると、反応式2に示
すように一般式(II)で示す新規アミノチアゾール系化
合物と一般式(III)のセファロスポリン化合物とを反応
させて製造することができる。一般式(II) で、R1 は
水素又はペニシリンやセファロスポリン分野で一般的に
使用されている保護基である。例を挙げればトリチル、
3級−ブトキシカルボニル(t−Boc)、ベンジル、
クロロアセチル、トリクロロアセチル、ベンジルオキシ
カルボニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ホルミル、そしてトリフルオロアセチル等を包含す
る。R3 及びR4 は水素又はフェノール性水酸基の保護
基である。またR3 及びR4 は互いに同じであるか異な
ることができる。その例としてはジフェニルメチル、パ
ラ−メトキシベンジル等が可能である。R3 及びR4 の
保護基は、反応式3に示すように、一般的な方法で除去
して一般式(I´)の化合物を得る。一般式(III)のセ
ファロスポリンでのR2 及びQは、一般式(I)のR2
及びQと同一である。
【0017】
【化10】
【0018】反応式4に示すように、一般式(II)の酸
化合物のアシル化反応は、通常の反応工程を経て得られ
る。このようなアシル化反応で一般式(II)の化合物を
活性化した状態に作り反応させる場合、使用可能な反応
溶媒には、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン、エチルアセテート、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン等が有用であり、有機塩基か無機塩基の存
在下に反応させる。使用可能な塩基の例としては、アル
カリ金属水酸化物、アルカリ金属アセテート、トリ−
(低級)アルキルアミン、ピリジン、N−低級アルキル
モルホリン、N,N−ジ−(低級)アルキルベンジルア
ミン、N,N−ジ−(低級)アルキルアニリン等を挙げ
ることができ、反応温度は一般的に常温か低温が適当で
ある。ここで一般式(II)のカルボン酸の活性化のため
には、通常セファロスポリンの合成に利用される活性化
手段を含むことができる。この活性化した誘導体として
は、酸無水物、例えば対称型であるか混合型の酸無水物
を挙げることができる。
化合物のアシル化反応は、通常の反応工程を経て得られ
る。このようなアシル化反応で一般式(II)の化合物を
活性化した状態に作り反応させる場合、使用可能な反応
溶媒には、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン、エチルアセテート、N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン等が有用であり、有機塩基か無機塩基の存
在下に反応させる。使用可能な塩基の例としては、アル
カリ金属水酸化物、アルカリ金属アセテート、トリ−
(低級)アルキルアミン、ピリジン、N−低級アルキル
モルホリン、N,N−ジ−(低級)アルキルベンジルア
ミン、N,N−ジ−(低級)アルキルアニリン等を挙げ
ることができ、反応温度は一般的に常温か低温が適当で
ある。ここで一般式(II)のカルボン酸の活性化のため
には、通常セファロスポリンの合成に利用される活性化
手段を含むことができる。この活性化した誘導体として
は、酸無水物、例えば対称型であるか混合型の酸無水物
を挙げることができる。
【0019】このとき一般式(II)のカルボン酸と酸無
水物を形成する化合物としては、無機酸、例えば、燐
酸、硫酸、ハロゲン酸、カルボニル半片酸等であるか;
有機酸、例えばアルカン酸、アラアルカン酸、スルホン
酸、分子内酸無水物、例えばケテン、イソシアネート等
との無水物である。酸ハライド、反応性を持つエステル
であるアルケニルエステル、例えば、ビニルエステル;
イソプロピルフェニルエステル;アリールエステル、例
えばピリジルエステル、ベンゾトリアゾリルエステル;
N−ヒドロキシ化合物とのエステル、特にジアシルヒド
ロキシアミンエステル、例えばN−ヒドロキシスクシン
イミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステ
ル;チオエステル、例えばアラルキルチオールエステ
ル、ヘテロ環を持つチオールエステル;或いは反応性を
持つアミド、例えばイミダゾール、トリアゾール、2−
エトキシ−1,2−ジヒドロキノリンとのアミド、ジア
シルアニリドを用いることもできる。
水物を形成する化合物としては、無機酸、例えば、燐
酸、硫酸、ハロゲン酸、カルボニル半片酸等であるか;
有機酸、例えばアルカン酸、アラアルカン酸、スルホン
酸、分子内酸無水物、例えばケテン、イソシアネート等
との無水物である。酸ハライド、反応性を持つエステル
であるアルケニルエステル、例えば、ビニルエステル;
イソプロピルフェニルエステル;アリールエステル、例
えばピリジルエステル、ベンゾトリアゾリルエステル;
N−ヒドロキシ化合物とのエステル、特にジアシルヒド
ロキシアミンエステル、例えばN−ヒドロキシスクシン
イミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステ
ル;チオエステル、例えばアラルキルチオールエステ
ル、ヘテロ環を持つチオールエステル;或いは反応性を
持つアミド、例えばイミダゾール、トリアゾール、2−
エトキシ−1,2−ジヒドロキノリンとのアミド、ジア
シルアニリドを用いることもできる。
【0020】またこのアシル化反応では、有機酸か又は
塩の状態で結合補助剤を使用し、直接的にアシル化反応
させることもできる。例えばN,N−ジシクロヘキシル
カルボジイミド、N−シクロヘキシル−N−モルホリノ
−エチルカルボジイミド、N−シクロヘキシル−N−
(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミ
ド、N,N−カルボニルビス(2−メチルイミダゾー
ル)、ペンタメチレンケテン−N−シクロヘキシルアミ
ン、エトキシアセチレン、エチルポリホスフェート、ホ
スホロトリクロリド、ホスホロオキシクロリド、チオニ
ルクロリド、オキザリルクロリド、トリフェニルホスフ
ィンによる方法を挙げることができる。
塩の状態で結合補助剤を使用し、直接的にアシル化反応
させることもできる。例えばN,N−ジシクロヘキシル
カルボジイミド、N−シクロヘキシル−N−モルホリノ
−エチルカルボジイミド、N−シクロヘキシル−N−
(4−ジエチルアミノシクロヘキシル)カルボジイミ
ド、N,N−カルボニルビス(2−メチルイミダゾー
ル)、ペンタメチレンケテン−N−シクロヘキシルアミ
ン、エトキシアセチレン、エチルポリホスフェート、ホ
スホロトリクロリド、ホスホロオキシクロリド、チオニ
ルクロリド、オキザリルクロリド、トリフェニルホスフ
ィンによる方法を挙げることができる。
【0021】最終的に一般式(I)のセファロスポリン
化合物のカルボキシル基がR2 で保護された化合物から
保護基を除去しようとする場合には、反応式4に示すよ
うに化合物(VI)を塩基か酸の存在下で反応させればR
2 が水素である一般式(I)の化合物を製造することが
できる。このときに使用する酸は酢酸、ギ酸、トリフル
オロ酢酸又は塩化アルミニウム等のルイス酸が適当であ
り、添加量は一般式(I)のセファロスポリン化合物に
対して1〜1000倍当量の酸が適当であり、望ましく
は5〜100倍が良い。
化合物のカルボキシル基がR2 で保護された化合物から
保護基を除去しようとする場合には、反応式4に示すよ
うに化合物(VI)を塩基か酸の存在下で反応させればR
2 が水素である一般式(I)の化合物を製造することが
できる。このときに使用する酸は酢酸、ギ酸、トリフル
オロ酢酸又は塩化アルミニウム等のルイス酸が適当であ
り、添加量は一般式(I)のセファロスポリン化合物に
対して1〜1000倍当量の酸が適当であり、望ましく
は5〜100倍が良い。
【0022】また一般式(I)の化合物を製造するため
には、反応式4で示すように、先ず一般式(II)の化合
物と一般式(IV)のセフェム化合物とを反応式2で示す
ようにアシル化反応を経て一般式(V)の化合物を合成
し、3位に置換基を導入するにはNu:(親核性ヘテロ
環化合物)と反応させて一般式(VI)の化合物を得る。
最終的には反応式3に示すような反応工程で保護基を除
去し、一般式(I)の化合物を合成することができる。
上記の一般式で、Xはクロロ、ブロモ、ヨード又はアセ
トキシである。R1 、R2 、R3 、R4 及びQ1 は前に
定義した通りである。
には、反応式4で示すように、先ず一般式(II)の化合
物と一般式(IV)のセフェム化合物とを反応式2で示す
ようにアシル化反応を経て一般式(V)の化合物を合成
し、3位に置換基を導入するにはNu:(親核性ヘテロ
環化合物)と反応させて一般式(VI)の化合物を得る。
最終的には反応式3に示すような反応工程で保護基を除
去し、一般式(I)の化合物を合成することができる。
上記の一般式で、Xはクロロ、ブロモ、ヨード又はアセ
トキシである。R1 、R2 、R3 、R4 及びQ1 は前に
定義した通りである。
【0023】次の化合物は、本発明で得られた一般式
(I)の構造を有する代表的な化合物を示すものであ
る。
(I)の構造を有する代表的な化合物を示すものであ
る。
【0024】化合物1.ジフェニルメチル(6R,7
R)−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキシ−
5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキ
シド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メトキ
シイミノ}アセトアミド〕−3−アセトキシメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート
R)−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキシ−
5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキ
シド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メトキ
シイミノ}アセトアミド〕−3−アセトキシメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート
【0025】化合物2.パラ−メトキシベンジル(6
R,7R)−7〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキ
シ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−
オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メ
トキシイミノ}アセトアミド〕−3−クロロメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート
R,7R)−7〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキ
シ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−
オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メ
トキシイミノ}アセトアミド〕−3−クロロメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート
【0026】化合物3.パラ−メトキシベンジル(6
R,7R)−7〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキ
シ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−
オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メ
トキシイミノ}アセトアミド〕−3−(1−エチルピリ
ジニウム−4−イル−チオメチル)−3−セフェム−4
−カルボキシレート・ヨード
R,7R)−7〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキ
シ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−
オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メ
トキシイミノ}アセトアミド〕−3−(1−エチルピリ
ジニウム−4−イル−チオメチル)−3−セフェム−4
−カルボキシレート・ヨード
【0027】化合物4.パラ−メトキシベンジル(6
R,7R)−7〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキ
シ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−
オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メ
トキシイミノ}アセトアミド〕−3−(1−メチル−1
H−テトラゾール−5−イル−チオメチル)−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート
R,7R)−7〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキ
シ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−
オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メ
トキシイミノ}アセトアミド〕−3−(1−メチル−1
H−テトラゾール−5−イル−チオメチル)−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート
【0028】化合物5.ジフェニルメチル(6R,7
R)−7〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾー
ル−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキシ−5
−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキシ
ド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メトキシ
イミノ}アセトアミド〕−3−クロロ−3−セフェム−
4−カルボキシレート
R)−7〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾー
ル−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキシ−5
−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキシ
ド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メトキシ
イミノ}アセトアミド〕−3−クロロ−3−セフェム−
4−カルボキシレート
【0029】化合物6.ジフェニルメチル(6R,7
R)−7〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾー
ル−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキシ−5
−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキシ
ド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メトキシ
イミノ}アセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボキ
シレート
R)−7〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾー
ル−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキシ−5
−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキシ
ド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メトキシ
イミノ}アセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボキ
シレート
【0030】化合物7.ジフェニルメチル(6R,7
R)−7〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾー
ル−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキシ−5
−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキシ
ド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メトキシ
イミノ}アセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボキ
シレート
R)−7〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾー
ル−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキシ−5
−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキシ
ド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メトキシ
イミノ}アセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボキ
シレート
【0031】化合物8.パラ−メトキシベンジル(6
R,7R)−7〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキ
シ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−
オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メ
トキシイミノ}アセトアミド〕−3−(1−ジフェニル
メトキシカルボニルメチルピリジニウム−4−イル−チ
オメチル)−3−セフェム−4−カルボキシレート・ヨ
ード
R,7R)−7〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキ
シ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−
オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メ
トキシイミノ}アセトアミド〕−3−(1−ジフェニル
メトキシカルボニルメチルピリジニウム−4−イル−チ
オメチル)−3−セフェム−4−カルボキシレート・ヨ
ード
【0032】化合物9.(6R,7R)−7〔(Z)−
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イル)
イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}アセト
アミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−
カルボン酸及びそのナトリウム塩
2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イル)
イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}アセト
アミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフェム−4−
カルボン酸及びそのナトリウム塩
【0033】化合物10.(6R,7R)−7〔(Z)
−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イル)
イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}アセト
アミド〕−3−(1−エチルピリジニウム−4−イル−
チオメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸及びその
ナトリウム塩
−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イル)
イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}アセト
アミド〕−3−(1−エチルピリジニウム−4−イル−
チオメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸及びその
ナトリウム塩
【0034】化合物11.(6R,7R)−7〔(Z)
−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イル)
イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}アセト
アミド〕−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5
−イル−チオメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸
及びそのナトリウム塩
−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イル)
イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}アセト
アミド〕−3−(1−メチル−1H−テトラゾール−5
−イル−チオメチル)−3−セフェム−4−カルボン酸
及びそのナトリウム塩
【0035】化合物12.(6R,7R)−7〔(Z)
−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イル)
イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}アセト
アミド〕−3−クロロ−3−セフェム−4−カルボン酸
及びそのナトリウム塩
−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イル)
イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}アセト
アミド〕−3−クロロ−3−セフェム−4−カルボン酸
及びそのナトリウム塩
【0036】化合物13.(6R,7R)−7〔(Z)
−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ジヒ
ドロキシ−4−ピリドン−2−イル)イソオキサゾール
−5−イル−メトキシイミノ}アセトアミド〕−3−ビ
ニル−3−セフェム−4−カルボン酸及びそのナトリウ
ム塩
−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−ジヒ
ドロキシ−4−ピリドン−2−イル)イソオキサゾール
−5−イル−メトキシイミノ}アセトアミド〕−3−ビ
ニル−3−セフェム−4−カルボン酸及びそのナトリウ
ム塩
【0037】化合物14.(6R,7R)−7〔(Z)
−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イル)
イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}アセト
アミド〕−3−セフェム−4−カルボン酸及びそのナト
リウム塩
−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イル)
イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}アセト
アミド〕−3−セフェム−4−カルボン酸及びそのナト
リウム塩
【0038】化合物15.(6R,7R)−7〔(Z)
−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イル)
イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}アセト
アミド〕−3−(1−カルボキシメチルピリジニウム−
4−イル−チオメチル)−3−セフェム−4−カルボン
酸及びそのナトリウム塩
−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イル)
イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}アセト
アミド〕−3−(1−カルボキシメチルピリジニウム−
4−イル−チオメチル)−3−セフェム−4−カルボン
酸及びそのナトリウム塩
【0039】
【実施例】次の実施例は本発明をより詳細に例証するた
めのもので、本発明の範囲がこれにより制限されるもの
ではない。
めのもので、本発明の範囲がこれにより制限されるもの
ではない。
【0040】実施例1.1,5−ブロモメチル−3−
(4−ジフェニルメトキシ−5−パラ−メトキシベンジ
ルオキシピリジン−N−オキシド−2−イル)イソオキ
サゾール
(4−ジフェニルメトキシ−5−パラ−メトキシベンジ
ルオキシピリジン−N−オキシド−2−イル)イソオキ
サゾール
【0041】
【化11】
【0042】乾燥したテトラヒドロフラン20mlに5−
ヒドロキシメチル−3−(4−ジフェニルメトキシ−5
−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキシ
ド−2−イル)イソオキサゾール0.2g (0.38mm
ol)を溶かし、1.0℃で冷却した。これにカーボンテ
トラブロミド0.23g (0.76mmol)とトリフェニ
ルホスフィン0.2g (0.76mmol)を加え、20℃
に上げ2時間撹拌した。固体を濾過して除去し、酢酸エ
チル50mlと飽和食塩水50mlを加え、有機層を飽和食
塩水で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過した。減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィー(n−
Hex:EA=1:5)を使用し、目的化合物132mg
(0.22mmol)を得た。 収率:60%1 H-NMR(CDCl3,δ):3.8(3H, s, -PhOCH3), 4.5(2H,
s, -CH2Br),5.1(2H, s, -OCH2Ph), 6.4(1H, s, イソオ
キサゾール-H),6.9(1H, s, -CHPh2), 7.0(1H, s,ピリジ
ン-H),7.3-7.7(14H, m, Ph), 8.1(1H, s, ピリジン-H)
ヒドロキシメチル−3−(4−ジフェニルメトキシ−5
−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキシ
ド−2−イル)イソオキサゾール0.2g (0.38mm
ol)を溶かし、1.0℃で冷却した。これにカーボンテ
トラブロミド0.23g (0.76mmol)とトリフェニ
ルホスフィン0.2g (0.76mmol)を加え、20℃
に上げ2時間撹拌した。固体を濾過して除去し、酢酸エ
チル50mlと飽和食塩水50mlを加え、有機層を飽和食
塩水で3回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過した。減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィー(n−
Hex:EA=1:5)を使用し、目的化合物132mg
(0.22mmol)を得た。 収率:60%1 H-NMR(CDCl3,δ):3.8(3H, s, -PhOCH3), 4.5(2H,
s, -CH2Br),5.1(2H, s, -OCH2Ph), 6.4(1H, s, イソオ
キサゾール-H),6.9(1H, s, -CHPh2), 7.0(1H, s,ピリジ
ン-H),7.3-7.7(14H, m, Ph), 8.1(1H, s, ピリジン-H)
【0043】実施例2.2,5−フタルイミドオキシメ
チル−3−(4−ジフェニルメトキシ−5−パラ−メト
キシベンジルオキシピリジン−N−オキシド−2−イ
ル)イソオキサゾール
チル−3−(4−ジフェニルメトキシ−5−パラ−メト
キシベンジルオキシピリジン−N−オキシド−2−イ
ル)イソオキサゾール
【0044】
【化12】
【0045】テトラヒドロフラン30mlとN,N−ジメ
チルホルムアミド10mlに、5−ブロモメチル−3−
(4−ジフェニルメトキシ−5−パラ−メトキシベンジ
ルオキシピリジン−N−オキシド−2−イル)イソオキ
サゾール1.2g (2.03mmol)とN−ヒドロキシフ
タルイミド0.35g (2.15mmol)を溶かし、トリ
エチルアミン300ml(2.17mmol)を加え、22℃
で15時間撹拌した。濾過して固体を除去し、酢酸エチ
ル100mlを加え、有機層を飽和食塩水50mlずつで3
回洗った。次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び重
炭酸ナトリウム水溶液で順次洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過し、減圧蒸留し、真空ポンプで乾燥
して、目的化合物1.16g (1.72mmol)を得た。 収率:85%1 H-NMR(CDCl3,δ):3.8(3H, s, -PhOCH3), 5.1(2H,
s, -0CH2Ph),5.3(2H, s, -OCH2Ph), 6.5(1H, s, イソオ
キサゾール-H),6.3(1H, s, -CHPh2), 7.0(1H, s,ピリジ
ン-H),7.2-8.0(19H, m, Ph-H, ピリジン-H)
チルホルムアミド10mlに、5−ブロモメチル−3−
(4−ジフェニルメトキシ−5−パラ−メトキシベンジ
ルオキシピリジン−N−オキシド−2−イル)イソオキ
サゾール1.2g (2.03mmol)とN−ヒドロキシフ
タルイミド0.35g (2.15mmol)を溶かし、トリ
エチルアミン300ml(2.17mmol)を加え、22℃
で15時間撹拌した。濾過して固体を除去し、酢酸エチ
ル100mlを加え、有機層を飽和食塩水50mlずつで3
回洗った。次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び重
炭酸ナトリウム水溶液で順次洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過し、減圧蒸留し、真空ポンプで乾燥
して、目的化合物1.16g (1.72mmol)を得た。 収率:85%1 H-NMR(CDCl3,δ):3.8(3H, s, -PhOCH3), 5.1(2H,
s, -0CH2Ph),5.3(2H, s, -OCH2Ph), 6.5(1H, s, イソオ
キサゾール-H),6.3(1H, s, -CHPh2), 7.0(1H, s,ピリジ
ン-H),7.2-8.0(19H, m, Ph-H, ピリジン-H)
【0046】実施例3.5−アミノオキシメチル−3−
(4−ジフェニルメトキシ−5−パラ−メトキシベンジ
ルオキシピリジン−N−オキシド−2−イル)イソオキ
サゾール
(4−ジフェニルメトキシ−5−パラ−メトキシベンジ
ルオキシピリジン−N−オキシド−2−イル)イソオキ
サゾール
【0047】
【化13】
【0048】ジクロロメタン5mlに5−フタルイミドオ
キシメチル−3−(4−ジフェニルメトキシ−5−パラ
−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキシド−2
−イル)イソオキサゾール170mg(0.25mmol)を
溶かし、−15℃で冷却した。ヒドラジン38mg(0.
76mmol)をエタノール300μl に混ぜて滴下した。
21℃で2時間撹拌した後、固体を濾過して除去し、濾
液をジクロロメタン30mlと飽和食塩水20mlに加え、
有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗った。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、真空
ポンプで乾燥して、目的化合物100mg(0.19mmo
l)を得た。 収率:73%1 H-NMR(CDCl3,δ):3.9(3H, s, -PhOCH3), 4.8(2H,
s, -CH2ONH2),5.2(2H, s, -OCH2Ph), 6.5(1H, s, イソ
オキサゾール-H),6.9(1H, s, -CHPh2), 7.0(1H, s,ピリ
ジン-H),7.2-7.7(14H, m, Ph), 8.0(1H, s, ピリジン-
H)
キシメチル−3−(4−ジフェニルメトキシ−5−パラ
−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキシド−2
−イル)イソオキサゾール170mg(0.25mmol)を
溶かし、−15℃で冷却した。ヒドラジン38mg(0.
76mmol)をエタノール300μl に混ぜて滴下した。
21℃で2時間撹拌した後、固体を濾過して除去し、濾
液をジクロロメタン30mlと飽和食塩水20mlに加え、
有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗った。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、真空
ポンプで乾燥して、目的化合物100mg(0.19mmo
l)を得た。 収率:73%1 H-NMR(CDCl3,δ):3.9(3H, s, -PhOCH3), 4.8(2H,
s, -CH2ONH2),5.2(2H, s, -OCH2Ph), 6.5(1H, s, イソ
オキサゾール-H),6.9(1H, s, -CHPh2), 7.0(1H, s,ピリ
ジン-H),7.2-7.7(14H, m, Ph), 8.0(1H, s, ピリジン-
H)
【0049】実施例4.(Z)−2−(2−トリチルア
ミノチアゾール−4−イル)−2−〔(4−ジフェニル
メトキシ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン
−N−オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イ
ル−メトキシイミノ〕酢酸
ミノチアゾール−4−イル)−2−〔(4−ジフェニル
メトキシ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン
−N−オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イ
ル−メトキシイミノ〕酢酸
【0050】
【化14】
【0051】クロロホルム1mlとエタノール1mlに5−
アミノオキシメチル−3−(4−ジフェニルメトキシ−
5−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキシド−
2−イル)イソオキサゾール100mg(0.19mmol)
を溶かし、エタノール1mlとクロロホルム5mlに2−ト
リチルアミノチアゾール−4−イル−グリオキシル酸7
7mg(0.19mmol)を溶かして加え、21℃で1.5
時間撹拌した。減圧蒸留して濃縮し、ジクロメタンとイ
ソプロピルエーテルを使用して固体化し、目的化合物1
50mg(0.16mmol)を得た。 収率:88%1 H-NMR(CDCl3,δ):3.8(3H, s, -PhOCH3), 5.1(2H,
s, -CH2),5.3(2H, s, -OCH2Ph), 6.4(1H, s, イソオキ
サゾール-H),6.6(1H, s, チアゾール-H), 6.8(1H, s,
-CHPh2),7.0(1H, s, ピリジン-H), 7.1-7.8(29H, m, P
h),8.5(1H, s, ピリジン-H)
アミノオキシメチル−3−(4−ジフェニルメトキシ−
5−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキシド−
2−イル)イソオキサゾール100mg(0.19mmol)
を溶かし、エタノール1mlとクロロホルム5mlに2−ト
リチルアミノチアゾール−4−イル−グリオキシル酸7
7mg(0.19mmol)を溶かして加え、21℃で1.5
時間撹拌した。減圧蒸留して濃縮し、ジクロメタンとイ
ソプロピルエーテルを使用して固体化し、目的化合物1
50mg(0.16mmol)を得た。 収率:88%1 H-NMR(CDCl3,δ):3.8(3H, s, -PhOCH3), 5.1(2H,
s, -CH2),5.3(2H, s, -OCH2Ph), 6.4(1H, s, イソオキ
サゾール-H),6.6(1H, s, チアゾール-H), 6.8(1H, s,
-CHPh2),7.0(1H, s, ピリジン-H), 7.1-7.8(29H, m, P
h),8.5(1H, s, ピリジン-H)
【0052】実施例5.ジフェニルメチル(6R,7
R)−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキシ−
5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキ
シド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メトキ
シイミノ}アセトアミド〕−3−アセトキシメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート
R)−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキシ−
5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキ
シド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メトキ
シイミノ}アセトアミド〕−3−アセトキシメチル−3
−セフェム−4−カルボキシレート
【0053】
【化15】
【0054】ジクロロメタン20mlに(Z)−2−(2
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−{(4
−ジフェニルメトキシ−5−パラ−メトキシベンジルオ
キシピリジン−N−オキシド−2−イル)イソオキサゾ
ール−5−イル−メトキシイミノ}酢酸530mg(0.
57mmol)とジフェニルメチル−7−アミノ−3−アセ
トキシメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート2
50mg(0.57mmol)を溶かし、0℃で冷却した。ピ
リジン90mg(2.8mmol)を加え、同じ温度で1時間
撹拌した後、−20℃に冷却し、ホスホラスオキシクロ
リド90mg(0.57mmol)を滴下し、同温度で1時間
撹拌した後、酢酸エチル80mlと飽和食塩水80mlを加
え、有機層を飽和した重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(n−He
x:EA=1:5)を使用して分離し、目的化合物48
0mg(0.35mmol)を得た。 収率:63%1 H-NMR(CDCl3,δ):2.00(3H, s, -OCOCH3), 3.31(2H,
ABq, C2-H),3.83(3H, s, -PhOCH3), 4.75(2H, ABq, C3
-CH2),5.02(1H, d, C6-H), 5.10(2H, s, -OCH2Ph),5.38
(2H, d, -OCH2), 5.9(1H, q, C7-H),6.37(1H, s, イ
ソオキサゾール-H),6.6(1H, s, -CHPh2),6.72(1H, s, -
CHPh2), 6.90(2H, d, -PhOCH3),6.91(1H, s, チアゾー
ル-H),7.25-7.52(37H, m, ピリジン-H, Ph),7.96(1H,
s, ピリジン-H)
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−{(4
−ジフェニルメトキシ−5−パラ−メトキシベンジルオ
キシピリジン−N−オキシド−2−イル)イソオキサゾ
ール−5−イル−メトキシイミノ}酢酸530mg(0.
57mmol)とジフェニルメチル−7−アミノ−3−アセ
トキシメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート2
50mg(0.57mmol)を溶かし、0℃で冷却した。ピ
リジン90mg(2.8mmol)を加え、同じ温度で1時間
撹拌した後、−20℃に冷却し、ホスホラスオキシクロ
リド90mg(0.57mmol)を滴下し、同温度で1時間
撹拌した後、酢酸エチル80mlと飽和食塩水80mlを加
え、有機層を飽和した重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー(n−He
x:EA=1:5)を使用して分離し、目的化合物48
0mg(0.35mmol)を得た。 収率:63%1 H-NMR(CDCl3,δ):2.00(3H, s, -OCOCH3), 3.31(2H,
ABq, C2-H),3.83(3H, s, -PhOCH3), 4.75(2H, ABq, C3
-CH2),5.02(1H, d, C6-H), 5.10(2H, s, -OCH2Ph),5.38
(2H, d, -OCH2), 5.9(1H, q, C7-H),6.37(1H, s, イ
ソオキサゾール-H),6.6(1H, s, -CHPh2),6.72(1H, s, -
CHPh2), 6.90(2H, d, -PhOCH3),6.91(1H, s, チアゾー
ル-H),7.25-7.52(37H, m, ピリジン-H, Ph),7.96(1H,
s, ピリジン-H)
【0055】実施例6.パラ−メトキシベンジル(6
R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメト
キシ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N
−オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−
メトキシイミノ}アセトアミド〕−3−クロロメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート
R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメト
キシ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N
−オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−
メトキシイミノ}アセトアミド〕−3−クロロメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート
【0056】
【化16】
【0057】ジクロロメタン30mlに2−(2−トリチ
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェ
ニルメトキシ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリ
ジン−N−オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5
−イル−メトキシイミノ}酢酸500mg(0.53mmo
l)とパラ−メトキシベンジル−7−アミノ−3−クロ
ロメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート200
mg(0.53mmol)を加え、0℃で冷却した。ピリジン
210mg(2.65mmol)を加え、同じ温度で1時間撹
拌した。−20℃に冷却し、POCl3 48μl (0.
53mmol)を滴下し、同じ温度で1時間撹拌した。酢酸
エチル80mlと飽和食塩水80mlに反応混合物を加え、
有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、ジ
クロロメタンとイソプロピルエーテルを使用して固体化
し、目的化合物530mg(0.42mmol)を得た。 収率:67%1 H-NMR(CDCl3,δ):3.36(2H, ABq, C2-H), 3.75(3H,
s, -PhOCH3),3.81(3H, s, -PhOCH3), 4.35(2H, ABq, -C
H2Cl),4.95(1H, d, C6-H), 5.12(2H, s, -OCH2Ph),5.22
(2H, d, -OCH2Ph), 5.35(2H, s, -OCH2),5.85(1H, q, C
7-H), 6.37(1H, s, イソオキサゾール-H),6.68(1H, s,
-CHPh2), 6.86(1H, s, チアゾール-H),6.89(2H, d, -
OCH2Ph), 6.90(2H, d, -OCH2Ph),7.24-7.52(30H, m, P
h, ピリジン-H),7.95(1H, s, ピリジン-H)
ルアミノチアゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェ
ニルメトキシ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリ
ジン−N−オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5
−イル−メトキシイミノ}酢酸500mg(0.53mmo
l)とパラ−メトキシベンジル−7−アミノ−3−クロ
ロメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート200
mg(0.53mmol)を加え、0℃で冷却した。ピリジン
210mg(2.65mmol)を加え、同じ温度で1時間撹
拌した。−20℃に冷却し、POCl3 48μl (0.
53mmol)を滴下し、同じ温度で1時間撹拌した。酢酸
エチル80mlと飽和食塩水80mlに反応混合物を加え、
有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、ジ
クロロメタンとイソプロピルエーテルを使用して固体化
し、目的化合物530mg(0.42mmol)を得た。 収率:67%1 H-NMR(CDCl3,δ):3.36(2H, ABq, C2-H), 3.75(3H,
s, -PhOCH3),3.81(3H, s, -PhOCH3), 4.35(2H, ABq, -C
H2Cl),4.95(1H, d, C6-H), 5.12(2H, s, -OCH2Ph),5.22
(2H, d, -OCH2Ph), 5.35(2H, s, -OCH2),5.85(1H, q, C
7-H), 6.37(1H, s, イソオキサゾール-H),6.68(1H, s,
-CHPh2), 6.86(1H, s, チアゾール-H),6.89(2H, d, -
OCH2Ph), 6.90(2H, d, -OCH2Ph),7.24-7.52(30H, m, P
h, ピリジン-H),7.95(1H, s, ピリジン-H)
【0058】実施例7.パラ−メトキシベンジル(6
R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメト
キシ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N
−オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−
メトキシイミノ}アセトアミド〕−3−(1−エチルピ
リジニウム−4−イル−チオメチル)−3−セフェム−
4−カルボキシレート・ヨード
R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメト
キシ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N
−オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−
メトキシイミノ}アセトアミド〕−3−(1−エチルピ
リジニウム−4−イル−チオメチル)−3−セフェム−
4−カルボキシレート・ヨード
【0059】
【化17】
【0060】テトラヒドロフラン61mlにパラ−メトキ
シベンジル−7−〔(Z)−2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキシ−
5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキ
シド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メトキ
シイミノ}アセトアミド〕−3−クロロメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート150mg(0.12mmo
l)とヨード化ナトリウム18mg(0.12mmol)、1
−エチル−4−ピリドチオン17mg(0.12mmol)を
加えた。21℃で1.5時間撹拌した後、ジクロロメタ
ン3mlと飽和食塩水3mlに反応混合物を加え、有機層を
飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過、減圧濃縮して、真空ポンプで乾燥し、ジクロ
ロメタンとイソプロピルエーテルを使用し、固体化し、
目的化合物145mg(0.10mmol)を得た。 収率:82%1 H-NMR(CDCl3,δ):1.51(3H, t, -CH2CH3), 3.5(2H,
ABq, C2-H),3.76(3H, s, -PhOCH3), 3.80(3H, s, -PhOC
H3),4.30(2H、 ABq, -CH2S), 4.55(2H, q, -CH2CH3),5.0
1(1H, d, C6-H), 5.15(4H, s, -OCH2Ph),5.43(1H, s, -
OCH2), 5.70(1H, q, C7-H),6.60(1H, s, イソオキサゾ
ール-H),6.80(2H, d, -PhOCH3),6.85(1H, s, チアゾー
ル-H)、 6.86(2H, d, -PhOCH3),7.2-7.6(30H, m, Ph, ピ
リジン-H),7.65(1H, d, -NH), 7.8(2H, d, ピリジン-
H),8.20(1H, s, ピリジン-H), 8.66(2H, d, ピリジン-
H)
シベンジル−7−〔(Z)−2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキシ−
5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキ
シド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メトキ
シイミノ}アセトアミド〕−3−クロロメチル−3−セ
フェム−4−カルボキシレート150mg(0.12mmo
l)とヨード化ナトリウム18mg(0.12mmol)、1
−エチル−4−ピリドチオン17mg(0.12mmol)を
加えた。21℃で1.5時間撹拌した後、ジクロロメタ
ン3mlと飽和食塩水3mlに反応混合物を加え、有機層を
飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過、減圧濃縮して、真空ポンプで乾燥し、ジクロ
ロメタンとイソプロピルエーテルを使用し、固体化し、
目的化合物145mg(0.10mmol)を得た。 収率:82%1 H-NMR(CDCl3,δ):1.51(3H, t, -CH2CH3), 3.5(2H,
ABq, C2-H),3.76(3H, s, -PhOCH3), 3.80(3H, s, -PhOC
H3),4.30(2H、 ABq, -CH2S), 4.55(2H, q, -CH2CH3),5.0
1(1H, d, C6-H), 5.15(4H, s, -OCH2Ph),5.43(1H, s, -
OCH2), 5.70(1H, q, C7-H),6.60(1H, s, イソオキサゾ
ール-H),6.80(2H, d, -PhOCH3),6.85(1H, s, チアゾー
ル-H)、 6.86(2H, d, -PhOCH3),7.2-7.6(30H, m, Ph, ピ
リジン-H),7.65(1H, d, -NH), 7.8(2H, d, ピリジン-
H),8.20(1H, s, ピリジン-H), 8.66(2H, d, ピリジン-
H)
【0061】実施例8.パラ−メトキシベンジル(6
R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメト
キシ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N
−オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−
メトキシイミノ}アセトアミド〕−3−(1−ジフェニ
ルメトキシカルボニルピリジニウム−4−イル−チオメ
チル)−3−セフェム−4−カルボキシレート・ヨード
R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメト
キシ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N
−オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−
メトキシイミノ}アセトアミド〕−3−(1−ジフェニ
ルメトキシカルボニルピリジニウム−4−イル−チオメ
チル)−3−セフェム−4−カルボキシレート・ヨード
【0062】
【化18】
【0063】テトラヒドロフラン8mlにパラ−メトキシ
ベンジル−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキ
シ−−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N
−オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−
メトキシイミノ}アセトアミド〕−3−クロロメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート150mg(0.1
2mmol)とヨード化ナトリウム19mg(0.13mmo
l)、及び1−ジフェニルメトキシカルボニル−4−ピ
リドチオン43mg(0.13mmol)を加えた。18℃で
2時間撹拌した後、ジクロロメタン50mlと飽和食塩水
30mlに反応混合物を加え、有機層を飽和食塩水で洗っ
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮
して、真空ポンプで乾燥し、ジクロロメタンとイソプロ
ピルエーテルを使用して固体化し、目的化合物133mg
(0.07mmol)を得た。 収率:67%1 H-NMR(CDCl3,δ):3.39-3.62(2H, ABq, C2-H), 3.73
(3H、 s, -PhOCH3),3.79(3H, s, -PhOCH3), 4.20-4.31(2
H, ABq, -CH2S),4.96(1H, d, C6-H), 5.09(4H, s, -OCH
2Ph),5.32(2H, s, -OCH2), 5.78(1H, q, C7-H),5.82(2
H, s, -NCH2-), 6.38(1H, s, -CHPh2),6.63(1H, s, -CH
Ph2),6.81-7.43(36H, m, ピリジン-H, イソオキサゾー
ル-H, チアゾール-H),7.61(2H, d, ピリジン-H), 7.97
(1H, s,ピリジン-H),8.50(2H, d, ピリジン-H)
ベンジル−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキ
シ−−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N
−オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−
メトキシイミノ}アセトアミド〕−3−クロロメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート150mg(0.1
2mmol)とヨード化ナトリウム19mg(0.13mmo
l)、及び1−ジフェニルメトキシカルボニル−4−ピ
リドチオン43mg(0.13mmol)を加えた。18℃で
2時間撹拌した後、ジクロロメタン50mlと飽和食塩水
30mlに反応混合物を加え、有機層を飽和食塩水で洗っ
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮
して、真空ポンプで乾燥し、ジクロロメタンとイソプロ
ピルエーテルを使用して固体化し、目的化合物133mg
(0.07mmol)を得た。 収率:67%1 H-NMR(CDCl3,δ):3.39-3.62(2H, ABq, C2-H), 3.73
(3H、 s, -PhOCH3),3.79(3H, s, -PhOCH3), 4.20-4.31(2
H, ABq, -CH2S),4.96(1H, d, C6-H), 5.09(4H, s, -OCH
2Ph),5.32(2H, s, -OCH2), 5.78(1H, q, C7-H),5.82(2
H, s, -NCH2-), 6.38(1H, s, -CHPh2),6.63(1H, s, -CH
Ph2),6.81-7.43(36H, m, ピリジン-H, イソオキサゾー
ル-H, チアゾール-H),7.61(2H, d, ピリジン-H), 7.97
(1H, s,ピリジン-H),8.50(2H, d, ピリジン-H)
【0064】実施例9.パラ−メトキシベンジル(6
R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメト
キシ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N
−オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−
メトキシイミノ}アセトアミド〕−3−(1−メチル−
1H−テトラゾール−5−イルチオメチル)−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート
R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノ
チアゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメト
キシ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N
−オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−
メトキシイミノ}アセトアミド〕−3−(1−メチル−
1H−テトラゾール−5−イルチオメチル)−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート
【0065】
【化19】
【0066】テトラヒドロフラン6mlにパラ−メトキシ
ベンジル−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキ
シ−−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N
−オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−
メトキシイミノ}アセトアミド〕−3−クロロメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート150mg(0.1
2mmol)とヨード化ナトリウム36mg(0.24mmo
l)、及び1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル
チオール28mg(0.24mmol)を加え、19℃で2.
5時間撹拌した。ジクロロメタン30mlと飽和食塩水3
0mlに反応混合物を加え、飽和食塩水で洗った後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して、ジク
ロロメタンとイソプロピルエーテルを使用して固体化
し、目的化合物95mg(0.07mmol)を得た。 収率:59%1 H-NMR(CDCl3,δ):3.6(2H, ABq, C2-H), 3.80(3H,
s, -PhOCH3),3.83(3H, s, -PhOCH3), 3.85(3H, s, N-CH
3),4.23(2H, ABq, -CH2S), 4.95(1H, d, C6-H),5.13(2
H, s, -OCH2Ph), 5.21(2H, d, -OCH2),5.39(2H, s, -OC
H2Ph), 5.82(1H, q, C7-H),6.40(1H, s, イソオキサゾ
ール-H),6.70(1H, s, -CHPh2),6.86(2H, d, チアゾール
-H),6.89(1H, s, チアゾール-H),6.91(2H, d, -PhOC
H3),7.27-7.52(30H, m, PH-H, ピリジン-H),8.05(1H,
s, ピリジン-H)
ベンジル−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキ
シ−−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N
−オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−
メトキシイミノ}アセトアミド〕−3−クロロメチル−
3−セフェム−4−カルボキシレート150mg(0.1
2mmol)とヨード化ナトリウム36mg(0.24mmo
l)、及び1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル
チオール28mg(0.24mmol)を加え、19℃で2.
5時間撹拌した。ジクロロメタン30mlと飽和食塩水3
0mlに反応混合物を加え、飽和食塩水で洗った後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して、ジク
ロロメタンとイソプロピルエーテルを使用して固体化
し、目的化合物95mg(0.07mmol)を得た。 収率:59%1 H-NMR(CDCl3,δ):3.6(2H, ABq, C2-H), 3.80(3H,
s, -PhOCH3),3.83(3H, s, -PhOCH3), 3.85(3H, s, N-CH
3),4.23(2H, ABq, -CH2S), 4.95(1H, d, C6-H),5.13(2
H, s, -OCH2Ph), 5.21(2H, d, -OCH2),5.39(2H, s, -OC
H2Ph), 5.82(1H, q, C7-H),6.40(1H, s, イソオキサゾ
ール-H),6.70(1H, s, -CHPh2),6.86(2H, d, チアゾール
-H),6.89(1H, s, チアゾール-H),6.91(2H, d, -PhOC
H3),7.27-7.52(30H, m, PH-H, ピリジン-H),8.05(1H,
s, ピリジン-H)
【0067】実施例10.ジフェニルメチル(6R,7
R)−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキシ−
5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキ
シド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メトキ
シイミノ}アセトアミド〕−3−クロロ−3−セフェム
−4−カルボキシレート
R)−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキシ−
5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキ
シド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メトキ
シイミノ}アセトアミド〕−3−クロロ−3−セフェム
−4−カルボキシレート
【0068】
【化20】
【0069】ジクロロメタン10mlに(Z)−2−(2
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−{(4
−ジフェニルメトキシ−5−パラ−メトキシベンジルオ
キシピリジン−N−オキシド−2−イル)イソオキサゾ
ール−5−イル−メトキシイミノ}酢酸200mg(0.
21mmol)とジフェニルメチル−7−アミノ−3−クロ
ロ−3−セフェム−4−カルボキシレート81mg(0.
21mmol)を溶かし、0℃で冷却した。ピリジン85mg
(1.05mmol)を加え、同温度で1時間撹拌した後、
−20℃に冷却し、POCl3 20μl (0.21mmo
l)を滴下し、同温度で1時間撹拌した後、酢酸エチル
50mlと飽和食塩水50mlを加え、有機層を飽和した重
炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して、ジク
ロロメタンとイソプロピルエーテルを使用して固体化
し、目的化合物265mg(0.20mmol)を得た。 収率:96%1 H-NMR(CDCl3,δ):3.45(2H, ABq, C2-H), 3.82(3H,
s, -PhOCH3),5.03(1H, d, C6-H), 5.09(2H, s, -OCH2P
h),5.44(2H, s, -OCH2), 5.88(1H, q, C7-H),6.38(1H,
s, イソオキサゾール-H),6.62(1H, s, -CHPh2),6.77(1
H, s, -CHPh2),6.9(2H, d, -PhOCH3),6.93(1H, s, チア
ゾール-H),7.26-7.53(33H, m, Ph-h, ピリジン-H),7.98
(1H, s, ピリジン-H)
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−{(4
−ジフェニルメトキシ−5−パラ−メトキシベンジルオ
キシピリジン−N−オキシド−2−イル)イソオキサゾ
ール−5−イル−メトキシイミノ}酢酸200mg(0.
21mmol)とジフェニルメチル−7−アミノ−3−クロ
ロ−3−セフェム−4−カルボキシレート81mg(0.
21mmol)を溶かし、0℃で冷却した。ピリジン85mg
(1.05mmol)を加え、同温度で1時間撹拌した後、
−20℃に冷却し、POCl3 20μl (0.21mmo
l)を滴下し、同温度で1時間撹拌した後、酢酸エチル
50mlと飽和食塩水50mlを加え、有機層を飽和した重
炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して、ジク
ロロメタンとイソプロピルエーテルを使用して固体化
し、目的化合物265mg(0.20mmol)を得た。 収率:96%1 H-NMR(CDCl3,δ):3.45(2H, ABq, C2-H), 3.82(3H,
s, -PhOCH3),5.03(1H, d, C6-H), 5.09(2H, s, -OCH2P
h),5.44(2H, s, -OCH2), 5.88(1H, q, C7-H),6.38(1H,
s, イソオキサゾール-H),6.62(1H, s, -CHPh2),6.77(1
H, s, -CHPh2),6.9(2H, d, -PhOCH3),6.93(1H, s, チア
ゾール-H),7.26-7.53(33H, m, Ph-h, ピリジン-H),7.98
(1H, s, ピリジン-H)
【0070】実施例11.ジフェニルメチル(6R,7
R)−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキシ−
5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキ
シド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メトキ
シイミノ}アセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボ
キシレート
R)−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキシ−
5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキ
シド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メトキ
シイミノ}アセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボ
キシレート
【0071】
【化21】
【0072】ジクロロメタン10mlに(Z)−2−(2
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−{(4
−ジフェニルメトキシ−5−パラ−メトキシベンジルオ
キシピリジン−N−オキシド−2−イル)イソオキサゾ
ール−5−イル−メトキシイミノ}酢酸200mg(0.
21mmol)とジフェニルメチル−7−アミノ−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート81mg(0.21mmol)を
溶かし、0℃で冷却し、ピリジン34mg(60.6mmo
l)を加え、同温度で1時間撹拌した後、−20℃に冷
却し、POCl3 20μl (0.21mmol)を加え、同
温度で1時間撹拌した。酢酸エチル50mlと飽和食塩水
50mlを反応混合物に加え、有機層を分離し、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して、ジクロ
ロメタンとイソプロピルエーテルを使用して固体化し、
目的化合物140mg(0.10mmol)を得た。 収率:51%1 H-NMR(CDCl3,δ):3.32(2H, ABq, C2-H), 3.82(3H,
s, -PhOCH3),4.94(1H, d, C6-H), 5.08(2H, s, -OCH2P
h),5.39(2H, s, -OCH2), 5.92(2H, s, -OCH2),5.92(1H,
q, C7-H), 6.39(1H, s,イソオキサゾール-H),6.58(1H,
d, d,チアゾール-H), 6.73(1H, s, -CHPh2),6.89(1H,
s, -CHPh2), 6.93(1H, s, チアゾール-H),6.94(2H, d,
-PhOCH3),7.26-7.54(38H, m, Ph, ピリジン-H),7.96(1
H, s, ピリジン-H)
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−{(4
−ジフェニルメトキシ−5−パラ−メトキシベンジルオ
キシピリジン−N−オキシド−2−イル)イソオキサゾ
ール−5−イル−メトキシイミノ}酢酸200mg(0.
21mmol)とジフェニルメチル−7−アミノ−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート81mg(0.21mmol)を
溶かし、0℃で冷却し、ピリジン34mg(60.6mmo
l)を加え、同温度で1時間撹拌した後、−20℃に冷
却し、POCl3 20μl (0.21mmol)を加え、同
温度で1時間撹拌した。酢酸エチル50mlと飽和食塩水
50mlを反応混合物に加え、有機層を分離し、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して、ジクロ
ロメタンとイソプロピルエーテルを使用して固体化し、
目的化合物140mg(0.10mmol)を得た。 収率:51%1 H-NMR(CDCl3,δ):3.32(2H, ABq, C2-H), 3.82(3H,
s, -PhOCH3),4.94(1H, d, C6-H), 5.08(2H, s, -OCH2P
h),5.39(2H, s, -OCH2), 5.92(2H, s, -OCH2),5.92(1H,
q, C7-H), 6.39(1H, s,イソオキサゾール-H),6.58(1H,
d, d,チアゾール-H), 6.73(1H, s, -CHPh2),6.89(1H,
s, -CHPh2), 6.93(1H, s, チアゾール-H),6.94(2H, d,
-PhOCH3),7.26-7.54(38H, m, Ph, ピリジン-H),7.96(1
H, s, ピリジン-H)
【0073】実施例12.ジフェニルメチル(6R,7
R)−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキシ−
5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキ
シド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メトキ
シイミノ}アセトアミド〕−3−ビニル−3−セフェム
−4−カルボキシレート
R)−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキシ−
5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキ
シド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メトキ
シイミノ}アセトアミド〕−3−ビニル−3−セフェム
−4−カルボキシレート
【0074】
【化22】
【0075】ジクロロメタン10mlに(Z)−2−(2
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−{(4
−ジフェニルメトキシ−5−パラ−メトキシベンジルオ
キシピリジン−N−オキシド−2−イル)イソオキサゾ
ール−5−イル−メトキシイミノ}酢酸200mg(0.
21mmol)とジフェニルメチル−7−アミノ−3−ビニ
ル−3−セフェム−4−カルボキシレート87mg(0.
21mmol)を溶かし、0℃で冷却し、ピリジン85mg
(1.05mmol)を加え、同温度で1時間撹拌した後、
−20℃に冷却し、POCl3 20μl (0.21mmo
l)を加え、同温度で1時間撹拌した。酢酸エチル50m
lと飽和食塩水50mlを加え、有機層を分離し、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して、ジク
ロロメタンとイソプロピルエーテルを使用して固体化
し、目的化合物230mg(0.17mmol)を得た。 収率:82%1 H-NMR(CDCl3,δ):3.44(2H, ABq, C2-H), 3.82(3H、
s, -PhOCH3),5.03(1H, d, C6-H), 5.09(2H, s, -OCH2P
h),5.22(1H, d, ビニル-H), 5.39(H, d, ビニル-H),5.4
1(2H, s, -OCH2), 5.88(1H, q, C7-H),6.36(1H, s, イ
ソオキサゾール-H),6.75(1H, s, -CHPh2),6.89(1H, s,
-PhOCH3), 6.92(1H, s, チアゾール-H),6.96(1H, d, d,
ビニル-H),7.25-7.53(28H, m, Ph, ピリジン-H),8.01
(1H, s, ピリジン-H)
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−{(4
−ジフェニルメトキシ−5−パラ−メトキシベンジルオ
キシピリジン−N−オキシド−2−イル)イソオキサゾ
ール−5−イル−メトキシイミノ}酢酸200mg(0.
21mmol)とジフェニルメチル−7−アミノ−3−ビニ
ル−3−セフェム−4−カルボキシレート87mg(0.
21mmol)を溶かし、0℃で冷却し、ピリジン85mg
(1.05mmol)を加え、同温度で1時間撹拌した後、
−20℃に冷却し、POCl3 20μl (0.21mmo
l)を加え、同温度で1時間撹拌した。酢酸エチル50m
lと飽和食塩水50mlを加え、有機層を分離し、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して、ジク
ロロメタンとイソプロピルエーテルを使用して固体化
し、目的化合物230mg(0.17mmol)を得た。 収率:82%1 H-NMR(CDCl3,δ):3.44(2H, ABq, C2-H), 3.82(3H、
s, -PhOCH3),5.03(1H, d, C6-H), 5.09(2H, s, -OCH2P
h),5.22(1H, d, ビニル-H), 5.39(H, d, ビニル-H),5.4
1(2H, s, -OCH2), 5.88(1H, q, C7-H),6.36(1H, s, イ
ソオキサゾール-H),6.75(1H, s, -CHPh2),6.89(1H, s,
-PhOCH3), 6.92(1H, s, チアゾール-H),6.96(1H, d, d,
ビニル-H),7.25-7.53(28H, m, Ph, ピリジン-H),8.01
(1H, s, ピリジン-H)
【0076】実施例13.(6R,7R)−7−
〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イ
ル)イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}ア
セトアミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフェム−
4−カルボキシレート及びそのナトリウム塩
〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イ
ル)イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}ア
セトアミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフェム−
4−カルボキシレート及びそのナトリウム塩
【0077】
【化23】
【0078】アニソール1.9g (17.6mmol)にジ
フェニルメチル−7−〔(Z)−2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキ
シ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−
オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メ
トキシイミノ}アセトアミド〕−3−アセトキシメチル
−3−セフェム−4−カルボキシレート400mg(0.
29mmol)を溶かし、−10℃に冷却した後、トリフル
オロ酢酸9ml(116.8mmol)を滴下し、21℃で2
時間撹拌した。減圧しトリフルオロ酢酸を除去し、イソ
プロピルエーテルを使用して固体化した。固体を5%重
炭酸ナトリウム溶液に溶かし、pH=7〜8を維持した
後、C18液相クロマトグラフィー(H2 O:MeOH=
4:1)で分離し、凍結乾燥して目的化合物110mg
(0.17mmol)を得た。 収率:58%1 H-NMR(D2O,δ):2.01(3H, s, -OCOCH3), 3.17(2H, A
Bq, C2-H),4.59(2H, ABq, -CH2OC), 5.10(1H, d, C6-
H),5.35(2H, s, -OCH2), 5.75(1H, s, C7-H),6.91(1H,
s, イソオキサゾール-H),6.99(1H, s, チアゾール-H),
7.01(1H, s, ピリドン-H), 7.58(1H, s, ピリドン−
H)
フェニルメチル−7−〔(Z)−2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキ
シ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−
オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メ
トキシイミノ}アセトアミド〕−3−アセトキシメチル
−3−セフェム−4−カルボキシレート400mg(0.
29mmol)を溶かし、−10℃に冷却した後、トリフル
オロ酢酸9ml(116.8mmol)を滴下し、21℃で2
時間撹拌した。減圧しトリフルオロ酢酸を除去し、イソ
プロピルエーテルを使用して固体化した。固体を5%重
炭酸ナトリウム溶液に溶かし、pH=7〜8を維持した
後、C18液相クロマトグラフィー(H2 O:MeOH=
4:1)で分離し、凍結乾燥して目的化合物110mg
(0.17mmol)を得た。 収率:58%1 H-NMR(D2O,δ):2.01(3H, s, -OCOCH3), 3.17(2H, A
Bq, C2-H),4.59(2H, ABq, -CH2OC), 5.10(1H, d, C6-
H),5.35(2H, s, -OCH2), 5.75(1H, s, C7-H),6.91(1H,
s, イソオキサゾール-H),6.99(1H, s, チアゾール-H),
7.01(1H, s, ピリドン-H), 7.58(1H, s, ピリドン−
H)
【0079】実施例14.(6R,7R)−7−
〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イ
ル)イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}ア
セトアミド〕−3−(1−エチルピリジニウム−4−イ
ル−チオメチル)−3−セフェム−4−カルボキシレー
ト
〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イ
ル)イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}ア
セトアミド〕−3−(1−エチルピリジニウム−4−イ
ル−チオメチル)−3−セフェム−4−カルボキシレー
ト
【0080】
【化24】
【0081】アニソール1.63g (5.8mmol)に
パラ−メトキシベンジル−7−〔(Z)−2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニ
ルメトキシ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジ
ン−N−オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−
イル−メトキシイミノ}アセトアミド〕−3−(1−エ
チルピリジニウム−4−イル−チオメチル)−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート・ヨード140mg(0.0
9mmol)を溶かし、−10℃に冷却した後、トリフルオ
ロ酢酸4.44mg(38.94mmol)を滴下し、21℃
で1.5時間撹拌した後、0℃に冷却し、イソプロピル
エーテル3mlを加えた。固体を濾過し、5%重炭酸ナト
リウム溶液に溶かして、pH=7〜8を維持しながら溶か
し、HP−20カラムクロマトグラフィー(H2 O:M
eOH=1:1)で分離し、凍結乾燥して目的化合物3
5mg(0.05mmol)を得た。 収率:51%1 H-NMR(D2O,δ):1.42(3H, t, -CH2CH3), 3.10(2H, A
Bq, C2-H),4.07(2H, ABq, -CH2s), 4.30(2H, q, -CH2CH
3),5.05(1H, d, C6-H), 5.36(2H, s, -OCH3),5.67(1H,
d, C7-H), 6.93(1H, s,イソオキサゾール-H),6.97(1H,
s, チアゾール-H), 7.13(1H, s, ピリドン-H),7.56(1
H, s, ピリジン-H), 7.65(2H, d, ピリドン-H)、 8.35(2H, d, ピリジン-H)
パラ−メトキシベンジル−7−〔(Z)−2−トリチル
アミノチアゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニ
ルメトキシ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジ
ン−N−オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−
イル−メトキシイミノ}アセトアミド〕−3−(1−エ
チルピリジニウム−4−イル−チオメチル)−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート・ヨード140mg(0.0
9mmol)を溶かし、−10℃に冷却した後、トリフルオ
ロ酢酸4.44mg(38.94mmol)を滴下し、21℃
で1.5時間撹拌した後、0℃に冷却し、イソプロピル
エーテル3mlを加えた。固体を濾過し、5%重炭酸ナト
リウム溶液に溶かして、pH=7〜8を維持しながら溶か
し、HP−20カラムクロマトグラフィー(H2 O:M
eOH=1:1)で分離し、凍結乾燥して目的化合物3
5mg(0.05mmol)を得た。 収率:51%1 H-NMR(D2O,δ):1.42(3H, t, -CH2CH3), 3.10(2H, A
Bq, C2-H),4.07(2H, ABq, -CH2s), 4.30(2H, q, -CH2CH
3),5.05(1H, d, C6-H), 5.36(2H, s, -OCH3),5.67(1H,
d, C7-H), 6.93(1H, s,イソオキサゾール-H),6.97(1H,
s, チアゾール-H), 7.13(1H, s, ピリドン-H),7.56(1
H, s, ピリジン-H), 7.65(2H, d, ピリドン-H)、 8.35(2H, d, ピリジン-H)
【0082】実施例15.(6R,7R)−7−
〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イ
ル)イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}ア
セトアミド〕−3−(1−カルボキシメチルピリジニウ
ム−4−イル−チオメチル)−3−セフェム−4−カル
ボン酸及びそのナトリウム塩
〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イ
ル)イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}ア
セトアミド〕−3−(1−カルボキシメチルピリジニウ
ム−4−イル−チオメチル)−3−セフェム−4−カル
ボン酸及びそのナトリウム塩
【0083】
【化25】
【0084】アニソール0.5gにパラ−メトキシベン
ジル−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル−2−{(4−ジフェニルメトキシ−5
−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキシ
ド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メトキシ
イミノ}アセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボキ
シレート・ヨード120mg(0.07mmol)を加え、−
10℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸3ml(38.9
4mmol)を滴下し、20℃で25時間攪拌した。0℃に
冷却し、イソプロピルエーテルを加えた。固体を濾過
し、5%重炭酸ナトリウム溶液に溶かし、pH=7〜8を
維持しながら溶かし、C18液相カラムクロマトグラフィ
ー(H2 O:MeOH=4:1)で分離し、凍結乾燥し
て目的化合物33mg(0.04mmol)を得た。 収率:60%1 H-NMR(D2O, δ) :3.19-3.63(2H, ABq, C2-H), 4.13(2
H, ABq, -CH2s),5.02(2H, s, -NCH2), 5.12(1H, d, C6-
H),5.41(2H, s, -OCH2), 5.74(1H, d, C7-H),6.97(1H,
s, イソオキサゾール-H),7.04(1H, s, チアゾール-
H),7.16(1H, s, ピリドン-H), 7.60(1H, s, ピリジン
-H),7.74(2H, d, ピリドン-H), 8.33(2H, d, ピリジ
ン-H)
ジル−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル−2−{(4−ジフェニルメトキシ−5
−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキシ
ド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メトキシ
イミノ}アセトアミド〕−3−セフェム−4−カルボキ
シレート・ヨード120mg(0.07mmol)を加え、−
10℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸3ml(38.9
4mmol)を滴下し、20℃で25時間攪拌した。0℃に
冷却し、イソプロピルエーテルを加えた。固体を濾過
し、5%重炭酸ナトリウム溶液に溶かし、pH=7〜8を
維持しながら溶かし、C18液相カラムクロマトグラフィ
ー(H2 O:MeOH=4:1)で分離し、凍結乾燥し
て目的化合物33mg(0.04mmol)を得た。 収率:60%1 H-NMR(D2O, δ) :3.19-3.63(2H, ABq, C2-H), 4.13(2
H, ABq, -CH2s),5.02(2H, s, -NCH2), 5.12(1H, d, C6-
H),5.41(2H, s, -OCH2), 5.74(1H, d, C7-H),6.97(1H,
s, イソオキサゾール-H),7.04(1H, s, チアゾール-
H),7.16(1H, s, ピリドン-H), 7.60(1H, s, ピリジン
-H),7.74(2H, d, ピリドン-H), 8.33(2H, d, ピリジ
ン-H)
【0085】実施例16.(6R,7R)−7−
〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イ
ル)イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}ア
セトアミド〕−3−(1−メチル−1H−テトラゾール
−5−イル−チオメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸及びそのナトリウム塩
〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イ
ル)イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}ア
セトアミド〕−3−(1−メチル−1H−テトラゾール
−5−イル−チオメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸及びそのナトリウム塩
【0086】
【化26】
【0087】アニソール0.43g(3.98mmol)に
パラ−メトキシベンジル−7−〔(Z)−2−(2−ト
リチルアミノチアゾール−4−イル)−2−{(4−ジ
フェニルメトキシ−5−パラ−メトキシベンジルオキシ
ピリジン−N−オキシド−2−イル)イソオキサゾール
−5−イル−メトキシイミノ}アセトアミド〕−3−
(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル−チオメ
チル)−3−セフェム−4−カルボキシレート90mg
(0.07mmol)を加え、−10℃に冷却し、トリフル
オロ酢酸2mlを滴下し、21℃で2時間攪拌した後、0
℃に冷却し、イソプロピルエーテル20mlを加えた。固
体を濾過し、飽和した重炭酸ナトリウムでpH=7〜8を
維持しながら溶かし、C18液相カラムクロマトグラフィ
ー(H2 O:MeOH=4:1)で分離して目的化合物
33mg(0.05mmol)を得た。
パラ−メトキシベンジル−7−〔(Z)−2−(2−ト
リチルアミノチアゾール−4−イル)−2−{(4−ジ
フェニルメトキシ−5−パラ−メトキシベンジルオキシ
ピリジン−N−オキシド−2−イル)イソオキサゾール
−5−イル−メトキシイミノ}アセトアミド〕−3−
(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル−チオメ
チル)−3−セフェム−4−カルボキシレート90mg
(0.07mmol)を加え、−10℃に冷却し、トリフル
オロ酢酸2mlを滴下し、21℃で2時間攪拌した後、0
℃に冷却し、イソプロピルエーテル20mlを加えた。固
体を濾過し、飽和した重炭酸ナトリウムでpH=7〜8を
維持しながら溶かし、C18液相カラムクロマトグラフィ
ー(H2 O:MeOH=4:1)で分離して目的化合物
33mg(0.05mmol)を得た。
【0088】収率:67%1 H-NMR(D2O, δ) :3.26(2H, ABq, C2-H), 3.93(3H, A
Bq, -CH2),3.96(3H, s, NCH2), 5.08(1H, s, C6-H),5.3
8(1H, s, -OCH2), 5.69(1H, d, C7-H),6.97(1H, s, イ
ソオキサゾール-H),7.02(1H, s, チアゾール-H),7.12
(1H, s, ピリドン-H), 7.62(1H, s,ピリドン-H)
Bq, -CH2),3.96(3H, s, NCH2), 5.08(1H, s, C6-H),5.3
8(1H, s, -OCH2), 5.69(1H, d, C7-H),6.97(1H, s, イ
ソオキサゾール-H),7.02(1H, s, チアゾール-H),7.12
(1H, s, ピリドン-H), 7.62(1H, s,ピリドン-H)
【0089】実施例17.(6R,7R)−7−
〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イ
ル)イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}ア
セトアミド〕−3−クロロ−3−セフェム−4−カルボ
ン酸及びそのナトリウム塩
〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イ
ル)イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}ア
セトアミド〕−3−クロロ−3−セフェム−4−カルボ
ン酸及びそのナトリウム塩
【0090】
【化27】
【0091】アニソール1ml(9.2mmol)にジフェニ
ルメチル−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキ
シ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−
オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メ
トキシイミノ}アセトアミド〕−3−クロロ−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート200mg(0.15mmol)
を加え、−10℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸4.
7ml(61.4mmol)を滴下し、21℃で2時間攪拌し
た後、減圧し、トリフルオロ酢酸を除去し、イソプロピ
ルエーテルを使用して固体化した。固体を5%重炭酸ナ
トリウムでpH=7〜8を維持しながら溶かし、C18液相
カラムクロマトグラフィー(H2 O:MeOH=4:
1)で分離し、凍結乾燥して目的化合物80mg(0.1
3mmol)を得た。
ルメチル−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキ
シ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−
オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メ
トキシイミノ}アセトアミド〕−3−クロロ−3−セフ
ェム−4−カルボキシレート200mg(0.15mmol)
を加え、−10℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸4.
7ml(61.4mmol)を滴下し、21℃で2時間攪拌し
た後、減圧し、トリフルオロ酢酸を除去し、イソプロピ
ルエーテルを使用して固体化した。固体を5%重炭酸ナ
トリウムでpH=7〜8を維持しながら溶かし、C18液相
カラムクロマトグラフィー(H2 O:MeOH=4:
1)で分離し、凍結乾燥して目的化合物80mg(0.1
3mmol)を得た。
【0092】収率:87%1 H-NMR(D2O, δ) :3.34(2H, ABq, C2-H), 5.19(1H, d,
C4-H),5.37(2H, s, -OCH2), 5.76(1H, d, C7-H),6.96(1
H, s, イソオキサゾール-H),7.01(1H, s, チアゾール
-H),7.08(1H, s, ピリドン-H), 7.64(1H, s,ピリドン
−H)
C4-H),5.37(2H, s, -OCH2), 5.76(1H, d, C7-H),6.96(1
H, s, イソオキサゾール-H),7.01(1H, s, チアゾール
-H),7.08(1H, s, ピリドン-H), 7.64(1H, s,ピリドン
−H)
【0093】実施例18.(6R,7R)−7−
〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イ
ル)イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}ア
セトアミド〕−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸及びそのナトリウム塩
〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−
2−{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イ
ル)イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}ア
セトアミド〕−3−ビニル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸及びそのナトリウム塩
【0094】
【化28】
【0095】アニソール0.5mlにジフェニルメチル
−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキシ−5−
パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキシド
−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メトキシイ
ミノ}アセトアミド〕−3−ビニル−3−セフェム−4
−カルボキシレート140mg(0.11mmol)を加え、
−10℃に冷却し後、トリフルオロ酢酸5mlを滴下し、
20℃で2時間攪拌した後、減圧し、トリフルオロ酢酸
を除去し、イソプロピルエーテルを使用して固体化し
た。固体を濾過し、5%重炭酸ナトリウムでpH=7〜8
を維持しながら溶かし、C18液相カラムクロマトグラフ
ィー(H2 O:MeOH=4:1)で分離し、凍結乾燥
して目的化合物50mg(0.08mmol)を得た。
−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾール
−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキシ−5−
パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−オキシド
−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メトキシイ
ミノ}アセトアミド〕−3−ビニル−3−セフェム−4
−カルボキシレート140mg(0.11mmol)を加え、
−10℃に冷却し後、トリフルオロ酢酸5mlを滴下し、
20℃で2時間攪拌した後、減圧し、トリフルオロ酢酸
を除去し、イソプロピルエーテルを使用して固体化し
た。固体を濾過し、5%重炭酸ナトリウムでpH=7〜8
を維持しながら溶かし、C18液相カラムクロマトグラフ
ィー(H2 O:MeOH=4:1)で分離し、凍結乾燥
して目的化合物50mg(0.08mmol)を得た。
【0096】収率:76%1 H-NMR(D2O, δ) :3.50(2H, s, C2-H), 5.16(1H, d, C6
-H),5.18(1H, d,ビニル-H), 5.23(1H, d, ビニル-H),
5.42(2H, s, -OCH2), 5.75(1H, s, C7-H),6.65(1H, dd,
ビニル-H),7.01(1H, s, イソオキサゾール-H),7.05(1
H, s, チアゾール-H), 7.16(1H, s, ピリドン-H),7.6
6(1H, S, ピリドン-H)
-H),5.18(1H, d,ビニル-H), 5.23(1H, d, ビニル-H),
5.42(2H, s, -OCH2), 5.75(1H, s, C7-H),6.65(1H, dd,
ビニル-H),7.01(1H, s, イソオキサゾール-H),7.05(1
H, s, チアゾール-H), 7.16(1H, s, ピリドン-H),7.6
6(1H, S, ピリドン-H)
【0097】実施例19.(6R,7R)−7−
〔(Z)−2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−
{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イル)
イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}アセト
アミド〕−3−セフェム−4−カルボン酸及びそのナト
リウム塩
〔(Z)−2−(アミノチアゾール−4−イル)−2−
{(1,5−ジヒドロキシ−4−ピリドン−2−イル)
イソオキサゾール−5−イル−メトキシイミノ}アセト
アミド〕−3−セフェム−4−カルボン酸及びそのナト
リウム塩
【0098】
【化29】
【0099】アニソール3ml(9.2mmol)にジフェニ
ルメチル−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキ
シ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−
オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メ
トキシイミノ}アセトアミド〕−3−セフェム−4−カ
ルボキシレート120mg(0.09mmol)を溶かし、−
10℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸15mlを加え、
21℃で2時間攪拌した後、イソプロピルエーテル20
mlを加え、濾過して固体を得、5%重炭酸ナトリウム溶
液でpH=7〜8を維持しながら溶かした。C18液相カラ
ムクロマトグラフィー(H2 O:MeOH=4:1)で
分離し、凍結乾燥して目的化合物25mg(0.04mmo
l)を得た。
ルメチル−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチ
アゾール−4−イル)−2−{(4−ジフェニルメトキ
シ−5−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−N−
オキシド−2−イル)イソオキサゾール−5−イル−メ
トキシイミノ}アセトアミド〕−3−セフェム−4−カ
ルボキシレート120mg(0.09mmol)を溶かし、−
10℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸15mlを加え、
21℃で2時間攪拌した後、イソプロピルエーテル20
mlを加え、濾過して固体を得、5%重炭酸ナトリウム溶
液でpH=7〜8を維持しながら溶かした。C18液相カラ
ムクロマトグラフィー(H2 O:MeOH=4:1)で
分離し、凍結乾燥して目的化合物25mg(0.04mmo
l)を得た。
【0100】収率:45%1 H-NMR(D2O, δ) :3.41(2H, ABq, C2-H), 5.15(1H, d,
C6-H),5.42(2H, s, -OCH2), 5.84(1H, s, C3-H),6.97
(1H, s, イソオキサゾール-H),7.07(1H, s, チアゾー
ル-H),7.11(1H, s, ピリドン-H), 7.66(1H, S, ピリ
ドン-H)
C6-H),5.42(2H, s, -OCH2), 5.84(1H, s, C3-H),6.97
(1H, s, イソオキサゾール-H),7.07(1H, s, チアゾー
ル-H),7.11(1H, s, ピリドン-H), 7.66(1H, S, ピリ
ドン-H)
【0101】生体外抗菌活性試験 本発明の代表的な化合物の生体外抗菌力は、ミュラーヒ
ントンアガー(MuellerHinton Agar) を使用した寒天稀
釈方法に依り、37℃で18時間培養した後、その2倍
ずつ段階的に稀釈し、接種した平板を一列に並べて肉眼
で観察し、表記化合物の最小発育抑制濃度(MIC)を
求めた。その試験結果は表1の通りである。
ントンアガー(MuellerHinton Agar) を使用した寒天稀
釈方法に依り、37℃で18時間培養した後、その2倍
ずつ段階的に稀釈し、接種した平板を一列に並べて肉眼
で観察し、表記化合物の最小発育抑制濃度(MIC)を
求めた。その試験結果は表1の通りである。
【0102】
【表1】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 車 周 煥 大韓民国ソウル特別市鍾路区弘智洞63− 42 (72)発明者 沈 相 ▲チュル▼ 大韓民国ソウル特別市江南区清潭洞102 −1
Claims (2)
- 【請求項1】 一般式(I)で示されるセファロスポリ
ン化合物及びその薬理学的に許容される塩。 【化1】 上記式中、R1 は水素又は保護基であり、R2 は水素、
塩もしくはエステルを形成する原子もしくは基又は保護
基であり、R3 及びR4 は、同じであるか互いに異な
り、水素又は保護基であり、Qは水素、ハロゲン、ビニ
ル、アセトキシメチル、ハロメチル、N−エチルピリジ
ニウムチオメチル、N−カルボキシルメチルピリジニウ
ムチオメチル又は1−メチル−テトラゾリルチオメチル
である。 - 【請求項2】 一般式(II)の化合物と一般式 (III)の
化合物をアシル化反応させることを特徴とする請求項1
の一般式(I)の化合物の製造方法。 【化2】 上記式中、R1 、R2 、R3 、R4 及びQは各々請求項
1で定義したものと同一である。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1019920012641A KR950008318B1 (ko) | 1992-07-15 | 1992-07-15 | 피리돈이소옥사졸 세펨화합물 및 이의 제조방법 |
KR12641/1992 | 1992-07-15 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06179683A JPH06179683A (ja) | 1994-06-28 |
JP2549494B2 true JP2549494B2 (ja) | 1996-10-30 |
Family
ID=19336399
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP5175253A Expired - Lifetime JP2549494B2 (ja) | 1992-07-15 | 1993-07-15 | ピリドンイソオキサゾールセフェム化合物及びその製造方法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2549494B2 (ja) |
KR (1) | KR950008318B1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20080050029A (ko) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | 기아자동차주식회사 | 컨넥팅 로드의 소단부 가공구조 |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100462005B1 (ko) * | 2002-08-29 | 2004-12-17 | 박형갑 | 마늘 파종판 |
WO2015099107A1 (ja) | 2013-12-26 | 2015-07-02 | 塩野義製薬株式会社 | 含窒素6員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
-
1992
- 1992-07-15 KR KR1019920012641A patent/KR950008318B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-15 JP JP5175253A patent/JP2549494B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20080050029A (ko) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | 기아자동차주식회사 | 컨넥팅 로드의 소단부 가공구조 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR940002254A (ko) | 1994-02-17 |
JPH06179683A (ja) | 1994-06-28 |
KR950008318B1 (ko) | 1995-07-27 |
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