JP2549494B2 - ピリドンイソオキサゾールセフェム化合物及びその製造方法 - Google Patents
ピリドンイソオキサゾールセフェム化合物及びその製造方法Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の構成】本発明は、広範囲な抗菌力を持つ一般式
（Ｉ）のセファロスポリン化合物及びその薬理学的に許
容される塩、ならびにその製造方法に関するものであ
る。
（Ｉ）のセファロスポリン化合物及びその薬理学的に許
容される塩、ならびにその製造方法に関するものであ
る。
【０００２】
【化５】
【０００３】本発明の化合物は、グラム陽性菌及びグラ
ム陰性菌に対して優れた抗菌力を示すので、セファロス
ポリン化合物系列医薬品として有用に使用することがで
きる。一般式（Ｉ）において、Ｒ1 は、水素原子、又は
ペニシリンやセファロスポリン化合物において一般的に
使用されている保護基であって、例を挙げればトリチ
ル、３級−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、ベンジ
ル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ベンジルオ
キシカルボニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル、ホルミル、そしてトリフルオロアセチル等を包含
する。
ム陰性菌に対して優れた抗菌力を示すので、セファロス
ポリン化合物系列医薬品として有用に使用することがで
きる。一般式（Ｉ）において、Ｒ1 は、水素原子、又は
ペニシリンやセファロスポリン化合物において一般的に
使用されている保護基であって、例を挙げればトリチ
ル、３級−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、ベンジ
ル、クロロアセチル、トリクロロアセチル、ベンジルオ
キシカルボニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボ
ニル、ホルミル、そしてトリフルオロアセチル等を包含
する。
【０００４】Ｒ2 は、水素原子又はカルボキシル誘導体
で、主にエステル又は塩を形成する原子もしくは基であ
るか、カルボキシルの保護基として有用な基である。こ
こでカルボキシルの保護基としては、ペニシリンや、セ
ファロスポリン化合物の分野で、分子の異なる部分に特
別に悪い影響を及ぼさないで導入することができ、かつ
除去することができるものをいう。
で、主にエステル又は塩を形成する原子もしくは基であ
るか、カルボキシルの保護基として有用な基である。こ
こでカルボキシルの保護基としては、ペニシリンや、セ
ファロスポリン化合物の分野で、分子の異なる部分に特
別に悪い影響を及ぼさないで導入することができ、かつ
除去することができるものをいう。
【０００５】塩としては、無機塩及び有機塩を挙げるこ
とができるが、代表的な無機塩を挙げれば、ナトリウム
及びカリウム塩があり、有機塩にはエチルアミン、ジエ
チルアミン、トリエチルアミンのような低級アルキルア
ミン塩；アニリン、ジメチルアニリンのような芳香族ア
ミン塩；及びピコリン、ルチジン、キノリンのような芳
香族塩基との塩を挙げることができる。またカルボキシ
ルの保護基としては、置換されていてもよい炭素数１−
８のアルキルエステル、例えばメチル、メトキシメチ
ル、エチル、メトキシエチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル等のエ
ステル、又はフェニル、インダニル、ベンジル、シアノ
ベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ニトロベン
ジル、パラ−メトキシベンジル、フェニルベンジル等の
エステルである。
とができるが、代表的な無機塩を挙げれば、ナトリウム
及びカリウム塩があり、有機塩にはエチルアミン、ジエ
チルアミン、トリエチルアミンのような低級アルキルア
ミン塩；アニリン、ジメチルアニリンのような芳香族ア
ミン塩；及びピコリン、ルチジン、キノリンのような芳
香族塩基との塩を挙げることができる。またカルボキシ
ルの保護基としては、置換されていてもよい炭素数１−
８のアルキルエステル、例えばメチル、メトキシメチ
ル、エチル、メトキシエチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ヘキシル等のエ
ステル、又はフェニル、インダニル、ベンジル、シアノ
ベンジル、ハロベンジル、メチルベンジル、ニトロベン
ジル、パラ−メトキシベンジル、フェニルベンジル等の
エステルである。
【０００６】医薬品として有用なカルボキシル誘導体
は、金属塩又は薬理的に有用な塩又はエステルである
が、これらは経口用か注射剤として使われ、抗生剤の効
果を示すもので、具体的に良く知られている炭素数３−
１２の１位置が置換されたアルキルエステル、例えば、
アルカノイルオキシアルキルエステル、特にアセトキシ
メチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシエチ
ル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチ
ル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニルエステ
ル；炭素数３−８のアルコキシカルボニルオキシアルキ
ルエステル、例えばエトキシカルボニルオキシエチルエ
ステル等；置換されていてもよい炭素数７−１５のアラ
ルキルエステル、例えば、フェナシル、フタリジルエス
テル；炭素数６−１２の置換されていてもよいアリール
エステル、例えば、フェニル、キシリル、インダニルエ
ステル；そして２−アルケニルエステル、例えば、アリ
ル；（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチルエステル等である。
は、金属塩又は薬理的に有用な塩又はエステルである
が、これらは経口用か注射剤として使われ、抗生剤の効
果を示すもので、具体的に良く知られている炭素数３−
１２の１位置が置換されたアルキルエステル、例えば、
アルカノイルオキシアルキルエステル、特にアセトキシ
メチル、アセトキシエチル、プロピオニルオキシエチ
ル、ピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチ
ル；テトラヒドロフリル；テトラヒドロピラニルエステ
ル；炭素数３−８のアルコキシカルボニルオキシアルキ
ルエステル、例えばエトキシカルボニルオキシエチルエ
ステル等；置換されていてもよい炭素数７−１５のアラ
ルキルエステル、例えば、フェナシル、フタリジルエス
テル；炭素数６−１２の置換されていてもよいアリール
エステル、例えば、フェニル、キシリル、インダニルエ
ステル；そして２−アルケニルエステル、例えば、アリ
ル；（２−オキソ−５−メチル−１，３−ジオキソレン
−４−イル）メチルエステル等である。
【０００７】Ｒ3 及びＲ4 は水素又はフェノール性水酸
基の保護基である。Ｒ3 及びＲ4 は互いに同じであるか
異なることができ、その例としては、ジフェニルメチ
ル、パラ−メトキシベンジル等が可能である。
基の保護基である。Ｒ3 及びＲ4 は互いに同じであるか
異なることができ、その例としては、ジフェニルメチ
ル、パラ−メトキシベンジル等が可能である。
【０００８】Ｑは一般的にセファロスポリン化合物に有
用な置換基である。即ち、水素、ハロゲン、或るいはＣ
1-4 アルコキシのような有機置換基、−ＣＨ2 Ｑ´或る
いは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ´のような置換基であり、Ｑ´は
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カ
ルボキシ、カルボン酸エステル、カルバモイルオキシ、
Ｃ1-4 アルコキシ、アリル、硫黄原子を介して結合して
いるヘテロ環置換基、或るいは、窒素原子を含んでいる
ヘテロ環置換基である。ここでハロゲンは、弗素、塩
素、ブロム及びヨードである。ここにヘテロ環置換基
は、不飽和の５員又は６員環ヘテロ環基である。このヘ
テロ環は酸素、硫黄、窒素原子を少くとも１つ以上含む
ものである。このような例としては、置換されている
か、置換されていないチアゾリルチオ、イソチアゾリル
チオ、チアジアゾリルチオ、トリアゾリルチオ、トリア
ジニルチオ、テトラゾリルチオ、トリアゾロピリミジニ
ルチオ、１−置換ピリジニウム−４−イル−チオ等であ
る。特に窒素を含むヘテロ環置換基は、ピリジニウム基
で、ＮにＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ヒドロキ
シアルキル、Ｃ1-6 アルケニル、アルコキシアルキル、
カルボキシアルキル、スルホニルアルキル、カルバモイ
ルメチル、カルバモイル、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、ハロゲン又はオキソが置換されているか、或るい
は置換されていないか、また１個乃至２個の置換基で置
換されたアミノアルキル基で、Ｎが置換されたものを包
含する。
用な置換基である。即ち、水素、ハロゲン、或るいはＣ
1-4 アルコキシのような有機置換基、−ＣＨ2 Ｑ´或る
いは−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ´のような置換基であり、Ｑ´は
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、カ
ルボキシ、カルボン酸エステル、カルバモイルオキシ、
Ｃ1-4 アルコキシ、アリル、硫黄原子を介して結合して
いるヘテロ環置換基、或るいは、窒素原子を含んでいる
ヘテロ環置換基である。ここでハロゲンは、弗素、塩
素、ブロム及びヨードである。ここにヘテロ環置換基
は、不飽和の５員又は６員環ヘテロ環基である。このヘ
テロ環は酸素、硫黄、窒素原子を少くとも１つ以上含む
ものである。このような例としては、置換されている
か、置換されていないチアゾリルチオ、イソチアゾリル
チオ、チアジアゾリルチオ、トリアゾリルチオ、トリア
ジニルチオ、テトラゾリルチオ、トリアゾロピリミジニ
ルチオ、１−置換ピリジニウム−４−イル−チオ等であ
る。特に窒素を含むヘテロ環置換基は、ピリジニウム基
で、ＮにＣ1-6 アルキル、Ｃ1-6 アルコキシ、ヒドロキ
シアルキル、Ｃ1-6 アルケニル、アルコキシアルキル、
カルボキシアルキル、スルホニルアルキル、カルバモイ
ルメチル、カルバモイル、トリフルオロメチル、ヒドロ
キシ、ハロゲン又はオキソが置換されているか、或るい
は置換されていないか、また１個乃至２個の置換基で置
換されたアミノアルキル基で、Ｎが置換されたものを包
含する。
【０００９】また、本発明の一般式（Ｉ）は、次に示す
ように、セファロスポリン誘導体の７位置換基中の１，
５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イルの構造式
（α）は、４，５−ジヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシ
ド−２−イルの構造式（β）と互いに互変異性形態で存
在することができるため、本発明においてこの２種の化
学的構造は本発明の範囲に包含される。
ように、セファロスポリン誘導体の７位置換基中の１，
５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イルの構造式
（α）は、４，５−ジヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシ
ド−２−イルの構造式（β）と互いに互変異性形態で存
在することができるため、本発明においてこの２種の化
学的構造は本発明の範囲に包含される。
【００１０】
【化６】
【００１１】本発明の製造工程を示すと次の通りであ
る。
る。
【００１２】
【化７】
【００１３】反応式１に示すように、一般式（VII)のケ
トン化合物と一般式（VIII）のアミン化合物を縮合反応
させることで、一般式（II）の化合物を製造することが
できる。このときの反応溶媒としては、メタノール、エ
タノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトニル、メチレンクロリド、クロロホル
ム、エチルアセテート等を用いることができ、反応時に
は容量比で１乃至３倍の水との混合溶媒を使用して反応
させる。反応時反応溶液のpHは２から６程度が可能であ
るが、最も効果的なのはpHを４〜５程度に維持すること
である。反応溶液のpHを維持するためには、塩基溶液を
使用しなければならず、可能な塩基は一般的に低級アル
キルアミンのような有機塩基が使用することができ、ま
たアルカリ金属塩基、即ち水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩
基が使用できる。反応温度としては−１０℃〜３０℃が
適当である。反応時間は５乃至２４時間程度が可能であ
り、望ましくは１２乃至１８時間である。
トン化合物と一般式（VIII）のアミン化合物を縮合反応
させることで、一般式（II）の化合物を製造することが
できる。このときの反応溶媒としては、メタノール、エ
タノール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトニル、メチレンクロリド、クロロホル
ム、エチルアセテート等を用いることができ、反応時に
は容量比で１乃至３倍の水との混合溶媒を使用して反応
させる。反応時反応溶液のpHは２から６程度が可能であ
るが、最も効果的なのはpHを４〜５程度に維持すること
である。反応溶液のpHを維持するためには、塩基溶液を
使用しなければならず、可能な塩基は一般的に低級アル
キルアミンのような有機塩基が使用することができ、ま
たアルカリ金属塩基、即ち水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩
基が使用できる。反応温度としては−１０℃〜３０℃が
適当である。反応時間は５乃至２４時間程度が可能であ
り、望ましくは１２乃至１８時間である。
【００１４】
【化８】
【００１５】
【化９】
【００１６】本発明の一般式（Ｉ）で示す新規セファロ
スポリン化合物の製造方法を説明すると、反応式２に示
すように一般式（II）で示す新規アミノチアゾール系化
合物と一般式（III)のセファロスポリン化合物とを反応
させて製造することができる。一般式（II) で、Ｒ1 は
水素又はペニシリンやセファロスポリン分野で一般的に
使用されている保護基である。例を挙げればトリチル、
３級−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、ベンジル、
クロロアセチル、トリクロロアセチル、ベンジルオキシ
カルボニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ホルミル、そしてトリフルオロアセチル等を包含す
る。Ｒ3 及びＲ4 は水素又はフェノール性水酸基の保護
基である。またＲ3 及びＲ4 は互いに同じであるか異な
ることができる。その例としてはジフェニルメチル、パ
ラ−メトキシベンジル等が可能である。Ｒ3 及びＲ4 の
保護基は、反応式３に示すように、一般的な方法で除去
して一般式（Ｉ´）の化合物を得る。一般式（III)のセ
ファロスポリンでのＲ2 及びＱは、一般式（Ｉ）のＲ2
及びＱと同一である。
スポリン化合物の製造方法を説明すると、反応式２に示
すように一般式（II）で示す新規アミノチアゾール系化
合物と一般式（III)のセファロスポリン化合物とを反応
させて製造することができる。一般式（II) で、Ｒ1 は
水素又はペニシリンやセファロスポリン分野で一般的に
使用されている保護基である。例を挙げればトリチル、
３級−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、ベンジル、
クロロアセチル、トリクロロアセチル、ベンジルオキシ
カルボニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ル、ホルミル、そしてトリフルオロアセチル等を包含す
る。Ｒ3 及びＲ4 は水素又はフェノール性水酸基の保護
基である。またＲ3 及びＲ4 は互いに同じであるか異な
ることができる。その例としてはジフェニルメチル、パ
ラ−メトキシベンジル等が可能である。Ｒ3 及びＲ4 の
保護基は、反応式３に示すように、一般的な方法で除去
して一般式（Ｉ´）の化合物を得る。一般式（III)のセ
ファロスポリンでのＲ2 及びＱは、一般式（Ｉ）のＲ2
及びＱと同一である。
【００１７】
【化１０】
【００１８】反応式４に示すように、一般式（II）の酸
化合物のアシル化反応は、通常の反応工程を経て得られ
る。このようなアシル化反応で一般式（II）の化合物を
活性化した状態に作り反応させる場合、使用可能な反応
溶媒には、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン、エチルアセテート、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン等が有用であり、有機塩基か無機塩基の存
在下に反応させる。使用可能な塩基の例としては、アル
カリ金属水酸化物、アルカリ金属アセテート、トリ−
（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−低級アルキル
モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ−（低級）アルキルベンジルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジ−（低級）アルキルアニリン等を挙げ
ることができ、反応温度は一般的に常温か低温が適当で
ある。ここで一般式（II）のカルボン酸の活性化のため
には、通常セファロスポリンの合成に利用される活性化
手段を含むことができる。この活性化した誘導体として
は、酸無水物、例えば対称型であるか混合型の酸無水物
を挙げることができる。
化合物のアシル化反応は、通常の反応工程を経て得られ
る。このようなアシル化反応で一般式（II）の化合物を
活性化した状態に作り反応させる場合、使用可能な反応
溶媒には、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラ
ン、エチルアセテート、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン等が有用であり、有機塩基か無機塩基の存
在下に反応させる。使用可能な塩基の例としては、アル
カリ金属水酸化物、アルカリ金属アセテート、トリ−
（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−低級アルキル
モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ−（低級）アルキルベンジルア
ミン、Ｎ，Ｎ−ジ−（低級）アルキルアニリン等を挙げ
ることができ、反応温度は一般的に常温か低温が適当で
ある。ここで一般式（II）のカルボン酸の活性化のため
には、通常セファロスポリンの合成に利用される活性化
手段を含むことができる。この活性化した誘導体として
は、酸無水物、例えば対称型であるか混合型の酸無水物
を挙げることができる。
【００１９】このとき一般式（II）のカルボン酸と酸無
水物を形成する化合物としては、無機酸、例えば、燐
酸、硫酸、ハロゲン酸、カルボニル半片酸等であるか；
有機酸、例えばアルカン酸、アラアルカン酸、スルホン
酸、分子内酸無水物、例えばケテン、イソシアネート等
との無水物である。酸ハライド、反応性を持つエステル
であるアルケニルエステル、例えば、ビニルエステル；
イソプロピルフェニルエステル；アリールエステル、例
えばピリジルエステル、ベンゾトリアゾリルエステル；
Ｎ−ヒドロキシ化合物とのエステル、特にジアシルヒド
ロキシアミンエステル、例えばＮ−ヒドロキシスクシン
イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステ
ル；チオエステル、例えばアラルキルチオールエステ
ル、ヘテロ環を持つチオールエステル；或いは反応性を
持つアミド、例えばイミダゾール、トリアゾール、２−
エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンとのアミド、ジア
シルアニリドを用いることもできる。
水物を形成する化合物としては、無機酸、例えば、燐
酸、硫酸、ハロゲン酸、カルボニル半片酸等であるか；
有機酸、例えばアルカン酸、アラアルカン酸、スルホン
酸、分子内酸無水物、例えばケテン、イソシアネート等
との無水物である。酸ハライド、反応性を持つエステル
であるアルケニルエステル、例えば、ビニルエステル；
イソプロピルフェニルエステル；アリールエステル、例
えばピリジルエステル、ベンゾトリアゾリルエステル；
Ｎ−ヒドロキシ化合物とのエステル、特にジアシルヒド
ロキシアミンエステル、例えばＮ−ヒドロキシスクシン
イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステ
ル；チオエステル、例えばアラルキルチオールエステ
ル、ヘテロ環を持つチオールエステル；或いは反応性を
持つアミド、例えばイミダゾール、トリアゾール、２−
エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンとのアミド、ジア
シルアニリドを用いることもできる。
【００２０】またこのアシル化反応では、有機酸か又は
塩の状態で結合補助剤を使用し、直接的にアシル化反応
させることもできる。例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル
カルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−モルホリノ
−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド、Ｎ，Ｎ−カルボニルビス（２−メチルイミダゾー
ル）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルアミ
ン、エトキシアセチレン、エチルポリホスフェート、ホ
スホロトリクロリド、ホスホロオキシクロリド、チオニ
ルクロリド、オキザリルクロリド、トリフェニルホスフ
ィンによる方法を挙げることができる。
塩の状態で結合補助剤を使用し、直接的にアシル化反応
させることもできる。例えばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシル
カルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−モルホリノ
−エチルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−
（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミ
ド、Ｎ，Ｎ−カルボニルビス（２−メチルイミダゾー
ル）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルアミ
ン、エトキシアセチレン、エチルポリホスフェート、ホ
スホロトリクロリド、ホスホロオキシクロリド、チオニ
ルクロリド、オキザリルクロリド、トリフェニルホスフ
ィンによる方法を挙げることができる。
【００２１】最終的に一般式（Ｉ）のセファロスポリン
化合物のカルボキシル基がＲ2 で保護された化合物から
保護基を除去しようとする場合には、反応式４に示すよ
うに化合物（VI）を塩基か酸の存在下で反応させればＲ
2 が水素である一般式（Ｉ）の化合物を製造することが
できる。このときに使用する酸は酢酸、ギ酸、トリフル
オロ酢酸又は塩化アルミニウム等のルイス酸が適当であ
り、添加量は一般式（Ｉ）のセファロスポリン化合物に
対して１〜１０００倍当量の酸が適当であり、望ましく
は５〜１００倍が良い。
化合物のカルボキシル基がＲ2 で保護された化合物から
保護基を除去しようとする場合には、反応式４に示すよ
うに化合物（VI）を塩基か酸の存在下で反応させればＲ
2 が水素である一般式（Ｉ）の化合物を製造することが
できる。このときに使用する酸は酢酸、ギ酸、トリフル
オロ酢酸又は塩化アルミニウム等のルイス酸が適当であ
り、添加量は一般式（Ｉ）のセファロスポリン化合物に
対して１〜１０００倍当量の酸が適当であり、望ましく
は５〜１００倍が良い。
【００２２】また一般式（Ｉ）の化合物を製造するため
には、反応式４で示すように、先ず一般式（II）の化合
物と一般式（IV）のセフェム化合物とを反応式２で示す
ようにアシル化反応を経て一般式（Ｖ）の化合物を合成
し、３位に置換基を導入するにはＮｕ：（親核性ヘテロ
環化合物）と反応させて一般式（VI）の化合物を得る。
最終的には反応式３に示すような反応工程で保護基を除
去し、一般式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
上記の一般式で、Ｘはクロロ、ブロモ、ヨード又はアセ
トキシである。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＱ1 は前に
定義した通りである。
には、反応式４で示すように、先ず一般式（II）の化合
物と一般式（IV）のセフェム化合物とを反応式２で示す
ようにアシル化反応を経て一般式（Ｖ）の化合物を合成
し、３位に置換基を導入するにはＮｕ：（親核性ヘテロ
環化合物）と反応させて一般式（VI）の化合物を得る。
最終的には反応式３に示すような反応工程で保護基を除
去し、一般式（Ｉ）の化合物を合成することができる。
上記の一般式で、Ｘはクロロ、ブロモ、ヨード又はアセ
トキシである。Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＱ1 は前に
定義した通りである。
【００２３】次の化合物は、本発明で得られた一般式
（Ｉ）の構造を有する代表的な化合物を示すものであ
る。
（Ｉ）の構造を有する代表的な化合物を示すものであ
る。
【００２４】化合物１．ジフェニルメチル（６Ｒ，７
Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキシ−
５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキ
シド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メトキ
シイミノ｝アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート
Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキシ−
５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキ
シド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メトキ
シイミノ｝アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート
【００２５】化合物２．パラ−メトキシベンジル（６
Ｒ，７Ｒ）−７〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキ
シ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−
オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メ
トキシイミノ｝アセトアミド〕−３−クロロメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート
Ｒ，７Ｒ）−７〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキ
シ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−
オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メ
トキシイミノ｝アセトアミド〕−３−クロロメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート
【００２６】化合物３．パラ−メトキシベンジル（６
Ｒ，７Ｒ）−７〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキ
シ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−
オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メ
トキシイミノ｝アセトアミド〕−３−（１−エチルピリ
ジニウム−４−イル−チオメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレート・ヨード
Ｒ，７Ｒ）−７〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキ
シ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−
オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メ
トキシイミノ｝アセトアミド〕−３−（１−エチルピリ
ジニウム−４−イル−チオメチル）−３−セフェム−４
−カルボキシレート・ヨード
【００２７】化合物４．パラ−メトキシベンジル（６
Ｒ，７Ｒ）−７〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキ
シ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−
オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メ
トキシイミノ｝アセトアミド〕−３−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル−チオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート
Ｒ，７Ｒ）−７〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキ
シ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−
オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メ
トキシイミノ｝アセトアミド〕−３−（１−メチル−１
Ｈ−テトラゾール−５−イル−チオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート
【００２８】化合物５．ジフェニルメチル（６Ｒ，７
Ｒ）−７〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキシ−５
−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシ
ド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メトキシ
イミノ｝アセトアミド〕−３−クロロ−３−セフェム−
４−カルボキシレート
Ｒ）−７〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキシ−５
−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシ
ド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メトキシ
イミノ｝アセトアミド〕−３−クロロ−３−セフェム−
４−カルボキシレート
【００２９】化合物６．ジフェニルメチル（６Ｒ，７
Ｒ）−７〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキシ−５
−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシ
ド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メトキシ
イミノ｝アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート
Ｒ）−７〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキシ−５
−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシ
ド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メトキシ
イミノ｝アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート
【００３０】化合物７．ジフェニルメチル（６Ｒ，７
Ｒ）−７〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキシ−５
−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシ
ド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メトキシ
イミノ｝アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート
Ｒ）−７〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキシ−５
−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシ
ド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メトキシ
イミノ｝アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート
【００３１】化合物８．パラ−メトキシベンジル（６
Ｒ，７Ｒ）−７〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキ
シ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−
オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メ
トキシイミノ｝アセトアミド〕−３−（１−ジフェニル
メトキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イル−チ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨ
ード
Ｒ，７Ｒ）−７〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキ
シ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−
オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メ
トキシイミノ｝アセトアミド〕−３−（１−ジフェニル
メトキシカルボニルメチルピリジニウム−４−イル−チ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨ
ード
【００３２】化合物９．（６Ｒ，７Ｒ）−７〔（Ｚ）−
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝アセト
アミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸及びそのナトリウム塩
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝アセト
アミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸及びそのナトリウム塩
【００３３】化合物１０．（６Ｒ，７Ｒ）−７〔（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝アセト
アミド〕−３−（１−エチルピリジニウム−４−イル−
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸及びその
ナトリウム塩
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝アセト
アミド〕−３−（１−エチルピリジニウム−４−イル−
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸及びその
ナトリウム塩
【００３４】化合物１１．（６Ｒ，７Ｒ）−７〔（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝アセト
アミド〕−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル−チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
及びそのナトリウム塩
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝アセト
アミド〕−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル−チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸
及びそのナトリウム塩
【００３５】化合物１２．（６Ｒ，７Ｒ）−７〔（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝アセト
アミド〕−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸
及びそのナトリウム塩
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝アセト
アミド〕−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸
及びそのナトリウム塩
【００３６】化合物１３．（６Ｒ，７Ｒ）−７〔（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ジヒ
ドロキシ−４−ピリドン−２−イル）イソオキサゾール
−５−イル−メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸及びそのナトリウ
ム塩
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−ジヒ
ドロキシ−４−ピリドン−２−イル）イソオキサゾール
−５−イル−メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−ビ
ニル−３−セフェム−４−カルボン酸及びそのナトリウ
ム塩
【００３７】化合物１４．（６Ｒ，７Ｒ）−７〔（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝アセト
アミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸及びそのナト
リウム塩
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝アセト
アミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸及びそのナト
リウム塩
【００３８】化合物１５．（６Ｒ，７Ｒ）−７〔（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝アセト
アミド〕−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−
４−イル−チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸及びそのナトリウム塩
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝アセト
アミド〕−３−（１−カルボキシメチルピリジニウム−
４−イル−チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸及びそのナトリウム塩
【００３９】
【実施例】次の実施例は本発明をより詳細に例証するた
めのもので、本発明の範囲がこれにより制限されるもの
ではない。
めのもので、本発明の範囲がこれにより制限されるもの
ではない。
【００４０】実施例１．１，５−ブロモメチル−３−
（４−ジフェニルメトキシ−５−パラ−メトキシベンジ
ルオキシピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）イソオキ
サゾール
（４−ジフェニルメトキシ−５−パラ−メトキシベンジ
ルオキシピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）イソオキ
サゾール
【００４１】
【化１１】
【００４２】乾燥したテトラヒドロフラン２０mlに５−
ヒドロキシメチル−３−（４−ジフェニルメトキシ−５
−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシ
ド−２−イル）イソオキサゾール０．２g （０．３８mm
ol）を溶かし、１．０℃で冷却した。これにカーボンテ
トラブロミド０．２３g （０．７６mmol）とトリフェニ
ルホスフィン０．２g （０．７６mmol）を加え、２０℃
に上げ２時間撹拌した。固体を濾過して除去し、酢酸エ
チル５０mlと飽和食塩水５０mlを加え、有機層を飽和食
塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過した。減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィー（ｎ−
Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：５）を使用し、目的化合物１３２mg
（０．２２mmol）を得た。 収率：６０％1 H-NMR(CDCl3，δ）：3.8(3H, s, -PhOCH3), 4.5(2H,
s, -CH2Br),5.1(2H, s, -OCH2Ph), 6.4(1H, s, イソオ
キサゾール-H),6.9(1H, s, -CHPh2), 7.0(1H, s,ピリジ
ン-H),7.3-7.7(14H, m, Ph), 8.1(1H, s, ピリジン-H)
ヒドロキシメチル−３−（４−ジフェニルメトキシ−５
−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシ
ド−２−イル）イソオキサゾール０．２g （０．３８mm
ol）を溶かし、１．０℃で冷却した。これにカーボンテ
トラブロミド０．２３g （０．７６mmol）とトリフェニ
ルホスフィン０．２g （０．７６mmol）を加え、２０℃
に上げ２時間撹拌した。固体を濾過して除去し、酢酸エ
チル５０mlと飽和食塩水５０mlを加え、有機層を飽和食
塩水で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過した。減圧蒸留し、カラムクロマトグラフィー（ｎ−
Ｈｅｘ：ＥＡ＝１：５）を使用し、目的化合物１３２mg
（０．２２mmol）を得た。 収率：６０％1 H-NMR(CDCl3，δ）：3.8(3H, s, -PhOCH3), 4.5(2H,
s, -CH2Br),5.1(2H, s, -OCH2Ph), 6.4(1H, s, イソオ
キサゾール-H),6.9(1H, s, -CHPh2), 7.0(1H, s,ピリジ
ン-H),7.3-7.7(14H, m, Ph), 8.1(1H, s, ピリジン-H)
【００４３】実施例２．２，５−フタルイミドオキシメ
チル−３−（４−ジフェニルメトキシ−５−パラ−メト
キシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシド−２−イ
ル）イソオキサゾール
チル−３−（４−ジフェニルメトキシ−５−パラ−メト
キシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシド−２−イ
ル）イソオキサゾール
【００４４】
【化１２】
【００４５】テトラヒドロフラン３０mlとＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１０mlに、５−ブロモメチル−３−
（４−ジフェニルメトキシ−５−パラ−メトキシベンジ
ルオキシピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）イソオキ
サゾール１．２g （２．０３mmol）とＮ−ヒドロキシフ
タルイミド０．３５g （２．１５mmol）を溶かし、トリ
エチルアミン３００ml（２．１７mmol）を加え、２２℃
で１５時間撹拌した。濾過して固体を除去し、酢酸エチ
ル１００mlを加え、有機層を飽和食塩水５０mlずつで３
回洗った。次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び重
炭酸ナトリウム水溶液で順次洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過し、減圧蒸留し、真空ポンプで乾燥
して、目的化合物１．１６g （１．７２mmol）を得た。 収率：８５％1 H-NMR(CDCl3，δ）：3.8(3H, s, -PhOCH3), 5.1(2H,
s, -0CH2Ph),5.3(2H, s, -OCH2Ph), 6.5(1H, s, イソオ
キサゾール-H),6.3(1H, s, -CHPh2), 7.0(1H, s,ピリジ
ン-H),7.2-8.0(19H, m, Ph-H, ピリジン-H)
チルホルムアミド１０mlに、５−ブロモメチル−３−
（４−ジフェニルメトキシ−５−パラ−メトキシベンジ
ルオキシピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）イソオキ
サゾール１．２g （２．０３mmol）とＮ−ヒドロキシフ
タルイミド０．３５g （２．１５mmol）を溶かし、トリ
エチルアミン３００ml（２．１７mmol）を加え、２２℃
で１５時間撹拌した。濾過して固体を除去し、酢酸エチ
ル１００mlを加え、有機層を飽和食塩水５０mlずつで３
回洗った。次いで飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び重
炭酸ナトリウム水溶液で順次洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。濾過し、減圧蒸留し、真空ポンプで乾燥
して、目的化合物１．１６g （１．７２mmol）を得た。 収率：８５％1 H-NMR(CDCl3，δ）：3.8(3H, s, -PhOCH3), 5.1(2H,
s, -0CH2Ph),5.3(2H, s, -OCH2Ph), 6.5(1H, s, イソオ
キサゾール-H),6.3(1H, s, -CHPh2), 7.0(1H, s,ピリジ
ン-H),7.2-8.0(19H, m, Ph-H, ピリジン-H)
【００４６】実施例３．５−アミノオキシメチル−３−
（４−ジフェニルメトキシ−５−パラ−メトキシベンジ
ルオキシピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）イソオキ
サゾール
（４−ジフェニルメトキシ−５−パラ−メトキシベンジ
ルオキシピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）イソオキ
サゾール
【００４７】
【化１３】
【００４８】ジクロロメタン５mlに５−フタルイミドオ
キシメチル−３−（４−ジフェニルメトキシ−５−パラ
−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシド−２
−イル）イソオキサゾール１７０mg（０．２５mmol）を
溶かし、−１５℃で冷却した。ヒドラジン３８mg（０．
７６mmol）をエタノール３００μl に混ぜて滴下した。
２１℃で２時間撹拌した後、固体を濾過して除去し、濾
液をジクロロメタン３０mlと飽和食塩水２０mlに加え、
有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗った。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、真空
ポンプで乾燥して、目的化合物１００mg（０．１９mmo
l）を得た。 収率：７３％1 H-NMR(CDCl3，δ）：3.9(3H, s, -PhOCH3), 4.8(2H,
s, -CH2ONH2),5.2(2H, s, -OCH2Ph), 6.5(1H, s, イソ
オキサゾール-H),6.9(1H, s, -CHPh2), 7.0(1H, s,ピリ
ジン-H),7.2-7.7(14H, m, Ph), 8.0(1H, s, ピリジン-
H)
キシメチル−３−（４−ジフェニルメトキシ−５−パラ
−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシド−２
−イル）イソオキサゾール１７０mg（０．２５mmol）を
溶かし、−１５℃で冷却した。ヒドラジン３８mg（０．
７６mmol）をエタノール３００μl に混ぜて滴下した。
２１℃で２時間撹拌した後、固体を濾過して除去し、濾
液をジクロロメタン３０mlと飽和食塩水２０mlに加え、
有機層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗った。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、真空
ポンプで乾燥して、目的化合物１００mg（０．１９mmo
l）を得た。 収率：７３％1 H-NMR(CDCl3，δ）：3.9(3H, s, -PhOCH3), 4.8(2H,
s, -CH2ONH2),5.2(2H, s, -OCH2Ph), 6.5(1H, s, イソ
オキサゾール-H),6.9(1H, s, -CHPh2), 7.0(1H, s,ピリ
ジン-H),7.2-7.7(14H, m, Ph), 8.0(1H, s, ピリジン-
H)
【００４９】実施例４．（Ｚ）−２−（２−トリチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔（４−ジフェニル
メトキシ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン
−Ｎ−オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イ
ル−メトキシイミノ〕酢酸
ミノチアゾール−４−イル）−２−〔（４−ジフェニル
メトキシ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン
−Ｎ−オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イ
ル−メトキシイミノ〕酢酸
【００５０】
【化１４】
【００５１】クロロホルム１mlとエタノール１mlに５−
アミノオキシメチル−３−（４−ジフェニルメトキシ−
５−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシド−
２−イル）イソオキサゾール１００mg（０．１９mmol）
を溶かし、エタノール１mlとクロロホルム５mlに２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル−グリオキシル酸７
７mg（０．１９mmol）を溶かして加え、２１℃で１．５
時間撹拌した。減圧蒸留して濃縮し、ジクロメタンとイ
ソプロピルエーテルを使用して固体化し、目的化合物１
５０mg（０．１６mmol）を得た。 収率：８８％1 H-NMR(CDCl3，δ）：3.8(3H, s, -PhOCH3), 5.1(2H,
s, -CH2),5.3(2H, s, -OCH2Ph), 6.4(1H, s, イソオキ
サゾール-H),6.6(1H, s, チアゾール-H), 6.8(1H, s,
-CHPh2),7.0(1H, s, ピリジン-H), 7.1-7.8(29H, m, P
h),8.5(1H, s, ピリジン-H)
アミノオキシメチル−３−（４−ジフェニルメトキシ−
５−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシド−
２−イル）イソオキサゾール１００mg（０．１９mmol）
を溶かし、エタノール１mlとクロロホルム５mlに２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル−グリオキシル酸７
７mg（０．１９mmol）を溶かして加え、２１℃で１．５
時間撹拌した。減圧蒸留して濃縮し、ジクロメタンとイ
ソプロピルエーテルを使用して固体化し、目的化合物１
５０mg（０．１６mmol）を得た。 収率：８８％1 H-NMR(CDCl3，δ）：3.8(3H, s, -PhOCH3), 5.1(2H,
s, -CH2),5.3(2H, s, -OCH2Ph), 6.4(1H, s, イソオキ
サゾール-H),6.6(1H, s, チアゾール-H), 6.8(1H, s,
-CHPh2),7.0(1H, s, ピリジン-H), 7.1-7.8(29H, m, P
h),8.5(1H, s, ピリジン-H)
【００５２】実施例５．ジフェニルメチル（６Ｒ，７
Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキシ−
５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキ
シド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メトキ
シイミノ｝アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート
Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキシ−
５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキ
シド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メトキ
シイミノ｝アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−３
−セフェム−４−カルボキシレート
【００５３】
【化１５】
【００５４】ジクロロメタン２０mlに（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−｛（４
−ジフェニルメトキシ−５−パラ−メトキシベンジルオ
キシピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）イソオキサゾ
ール−５−イル−メトキシイミノ｝酢酸５３０mg（０．
５７mmol）とジフェニルメチル−７−アミノ−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート２
５０mg（０．５７mmol）を溶かし、０℃で冷却した。ピ
リジン９０mg（２．８mmol）を加え、同じ温度で１時間
撹拌した後、−２０℃に冷却し、ホスホラスオキシクロ
リド９０mg（０．５７mmol）を滴下し、同温度で１時間
撹拌した後、酢酸エチル８０mlと飽和食塩水８０mlを加
え、有機層を飽和した重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅ
ｘ：ＥＡ＝１：５）を使用して分離し、目的化合物４８
０mg（０．３５mmol）を得た。 収率：６３％1 H-NMR(CDCl3，δ）：2.00(3H, s, -OCOCH3), 3.31(2H,
ABq, C2-H),3.83(3H, s, -PhOCH3), 4.75(2H, ABq, C3
-CH2),5.02(1H, d, C6-H), 5.10(2H, s, -OCH2Ph),5.38
(2H, d, -OCH2), 5.9(1H, q, C7-H),6.37(1H, s, イ
ソオキサゾール-H),6.6(1H, s, -CHPh2),6.72(1H, s, -
CHPh2), 6.90(2H, d, -PhOCH3),6.91(1H, s, チアゾー
ル-H),7.25-7.52(37H, m, ピリジン-H, Ph),7.96(1H,
s, ピリジン-H)
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−｛（４
−ジフェニルメトキシ−５−パラ−メトキシベンジルオ
キシピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）イソオキサゾ
ール−５−イル−メトキシイミノ｝酢酸５３０mg（０．
５７mmol）とジフェニルメチル−７−アミノ−３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート２
５０mg（０．５７mmol）を溶かし、０℃で冷却した。ピ
リジン９０mg（２．８mmol）を加え、同じ温度で１時間
撹拌した後、−２０℃に冷却し、ホスホラスオキシクロ
リド９０mg（０．５７mmol）を滴下し、同温度で１時間
撹拌した後、酢酸エチル８０mlと飽和食塩水８０mlを加
え、有機層を飽和した重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾
過、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ｎ−Ｈｅ
ｘ：ＥＡ＝１：５）を使用して分離し、目的化合物４８
０mg（０．３５mmol）を得た。 収率：６３％1 H-NMR(CDCl3，δ）：2.00(3H, s, -OCOCH3), 3.31(2H,
ABq, C2-H),3.83(3H, s, -PhOCH3), 4.75(2H, ABq, C3
-CH2),5.02(1H, d, C6-H), 5.10(2H, s, -OCH2Ph),5.38
(2H, d, -OCH2), 5.9(1H, q, C7-H),6.37(1H, s, イ
ソオキサゾール-H),6.6(1H, s, -CHPh2),6.72(1H, s, -
CHPh2), 6.90(2H, d, -PhOCH3),6.91(1H, s, チアゾー
ル-H),7.25-7.52(37H, m, ピリジン-H, Ph),7.96(1H,
s, ピリジン-H)
【００５５】実施例６．パラ−メトキシベンジル（６
Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメト
キシ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ
−オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−
メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート
Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメト
キシ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ
−オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−
メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート
【００５６】
【化１６】
【００５７】ジクロロメタン３０mlに２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェ
ニルメトキシ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリ
ジン−Ｎ−オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５
−イル−メトキシイミノ｝酢酸５００mg（０．５３mmo
l）とパラ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロ
ロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート２００
mg（０．５３mmol）を加え、０℃で冷却した。ピリジン
２１０mg（２．６５mmol）を加え、同じ温度で１時間撹
拌した。−２０℃に冷却し、ＰＯＣｌ3 ４８μl （０．
５３mmol）を滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。酢酸
エチル８０mlと飽和食塩水８０mlに反応混合物を加え、
有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、ジ
クロロメタンとイソプロピルエーテルを使用して固体化
し、目的化合物５３０mg（０．４２mmol）を得た。 収率：６７％1 H-NMR(CDCl3，δ）：3.36(2H, ABq, C2-H), 3.75(3H,
s, -PhOCH3),3.81(3H, s, -PhOCH3), 4.35(2H, ABq, -C
H2Cl),4.95(1H, d, C6-H), 5.12(2H, s, -OCH2Ph),5.22
(2H, d, -OCH2Ph), 5.35(2H, s, -OCH2),5.85(1H, q, C
7-H), 6.37(1H, s, イソオキサゾール-H),6.68(1H, s,
-CHPh2), 6.86(1H, s, チアゾール-H),6.89(2H, d, -
OCH2Ph), 6.90(2H, d, -OCH2Ph),7.24-7.52(30H, m, P
h, ピリジン-H),7.95(1H, s, ピリジン-H)
ルアミノチアゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェ
ニルメトキシ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリ
ジン−Ｎ−オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５
−イル−メトキシイミノ｝酢酸５００mg（０．５３mmo
l）とパラ−メトキシベンジル−７−アミノ−３−クロ
ロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート２００
mg（０．５３mmol）を加え、０℃で冷却した。ピリジン
２１０mg（２．６５mmol）を加え、同じ温度で１時間撹
拌した。−２０℃に冷却し、ＰＯＣｌ3 ４８μl （０．
５３mmol）を滴下し、同じ温度で１時間撹拌した。酢酸
エチル８０mlと飽和食塩水８０mlに反応混合物を加え、
有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮し、ジ
クロロメタンとイソプロピルエーテルを使用して固体化
し、目的化合物５３０mg（０．４２mmol）を得た。 収率：６７％1 H-NMR(CDCl3，δ）：3.36(2H, ABq, C2-H), 3.75(3H,
s, -PhOCH3),3.81(3H, s, -PhOCH3), 4.35(2H, ABq, -C
H2Cl),4.95(1H, d, C6-H), 5.12(2H, s, -OCH2Ph),5.22
(2H, d, -OCH2Ph), 5.35(2H, s, -OCH2),5.85(1H, q, C
7-H), 6.37(1H, s, イソオキサゾール-H),6.68(1H, s,
-CHPh2), 6.86(1H, s, チアゾール-H),6.89(2H, d, -
OCH2Ph), 6.90(2H, d, -OCH2Ph),7.24-7.52(30H, m, P
h, ピリジン-H),7.95(1H, s, ピリジン-H)
【００５８】実施例７．パラ−メトキシベンジル（６
Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメト
キシ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ
−オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−
メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−（１−エチルピ
リジニウム−４−イル−チオメチル）−３−セフェム−
４−カルボキシレート・ヨード
Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメト
キシ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ
−オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−
メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−（１−エチルピ
リジニウム−４−イル−チオメチル）−３−セフェム−
４−カルボキシレート・ヨード
【００５９】
【化１７】
【００６０】テトラヒドロフラン６１mlにパラ−メトキ
シベンジル−７−〔（Ｚ）−２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキシ−
５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキ
シド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メトキ
シイミノ｝アセトアミド〕−３−クロロメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート１５０mg（０．１２mmo
l）とヨード化ナトリウム１８mg（０．１２mmol）、１
−エチル−４−ピリドチオン１７mg（０．１２mmol）を
加えた。２１℃で１．５時間撹拌した後、ジクロロメタ
ン３mlと飽和食塩水３mlに反応混合物を加え、有機層を
飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過、減圧濃縮して、真空ポンプで乾燥し、ジクロ
ロメタンとイソプロピルエーテルを使用し、固体化し、
目的化合物１４５mg（０．１０mmol）を得た。 収率：８２％1 H-NMR(CDCl3，δ）：1.51(3H, t, -CH2CH3), 3.5(2H,
ABq, C2-H),3.76(3H, s, -PhOCH3), 3.80(3H, s, -PhOC
H3),4.30(2H、 ABq, -CH2S), 4.55(2H, q, -CH2CH3),5.0
1(1H, d, C6-H), 5.15(4H, s, -OCH2Ph),5.43(1H, s, -
OCH2), 5.70(1H, q, C7-H),6.60(1H, s, イソオキサゾ
ール-H),6.80(2H, d, -PhOCH3),6.85(1H, s, チアゾー
ル-H)、 6.86(2H, d, -PhOCH3),7.2-7.6(30H, m, Ph, ピ
リジン-H),7.65(1H, d, -NH), 7.8(2H, d, ピリジン-
H),8.20(1H, s, ピリジン-H), 8.66(2H, d, ピリジン-
H)
シベンジル−７−〔（Ｚ）−２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキシ−
５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキ
シド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メトキ
シイミノ｝アセトアミド〕−３−クロロメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート１５０mg（０．１２mmo
l）とヨード化ナトリウム１８mg（０．１２mmol）、１
−エチル−４−ピリドチオン１７mg（０．１２mmol）を
加えた。２１℃で１．５時間撹拌した後、ジクロロメタ
ン３mlと飽和食塩水３mlに反応混合物を加え、有機層を
飽和食塩水で洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過、減圧濃縮して、真空ポンプで乾燥し、ジクロ
ロメタンとイソプロピルエーテルを使用し、固体化し、
目的化合物１４５mg（０．１０mmol）を得た。 収率：８２％1 H-NMR(CDCl3，δ）：1.51(3H, t, -CH2CH3), 3.5(2H,
ABq, C2-H),3.76(3H, s, -PhOCH3), 3.80(3H, s, -PhOC
H3),4.30(2H、 ABq, -CH2S), 4.55(2H, q, -CH2CH3),5.0
1(1H, d, C6-H), 5.15(4H, s, -OCH2Ph),5.43(1H, s, -
OCH2), 5.70(1H, q, C7-H),6.60(1H, s, イソオキサゾ
ール-H),6.80(2H, d, -PhOCH3),6.85(1H, s, チアゾー
ル-H)、 6.86(2H, d, -PhOCH3),7.2-7.6(30H, m, Ph, ピ
リジン-H),7.65(1H, d, -NH), 7.8(2H, d, ピリジン-
H),8.20(1H, s, ピリジン-H), 8.66(2H, d, ピリジン-
H)
【００６１】実施例８．パラ−メトキシベンジル（６
Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメト
キシ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ
−オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−
メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−（１−ジフェニ
ルメトキシカルボニルピリジニウム−４−イル−チオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨード
Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメト
キシ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ
−オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−
メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−（１−ジフェニ
ルメトキシカルボニルピリジニウム−４−イル−チオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレート・ヨード
【００６２】
【化１８】
【００６３】テトラヒドロフラン８mlにパラ−メトキシ
ベンジル−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキ
シ−−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ
−オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−
メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート１５０mg（０．１
２mmol）とヨード化ナトリウム１９mg（０．１３mmo
l）、及び１−ジフェニルメトキシカルボニル−４−ピ
リドチオン４３mg（０．１３mmol）を加えた。１８℃で
２時間撹拌した後、ジクロロメタン５０mlと飽和食塩水
３０mlに反応混合物を加え、有機層を飽和食塩水で洗っ
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮
して、真空ポンプで乾燥し、ジクロロメタンとイソプロ
ピルエーテルを使用して固体化し、目的化合物１３３mg
（０．０７mmol）を得た。 収率：６７％1 H-NMR(CDCl3，δ）：3.39-3.62(2H, ABq, C2-H), 3.73
(3H、 s, -PhOCH3),3.79(3H, s, -PhOCH3), 4.20-4.31(2
H, ABq, -CH2S),4.96(1H, d, C6-H), 5.09(4H, s, -OCH
2Ph),5.32(2H, s, -OCH2), 5.78(1H, q, C7-H),5.82(2
H, s, -NCH2-), 6.38(1H, s, -CHPh2),6.63(1H, s, -CH
Ph2),6.81-7.43(36H, m, ピリジン-H, イソオキサゾー
ル-H, チアゾール-H),7.61(2H, d, ピリジン-H), 7.97
(1H, s,ピリジン-H),8.50(2H, d, ピリジン-H)
ベンジル−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキ
シ−−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ
−オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−
メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート１５０mg（０．１
２mmol）とヨード化ナトリウム１９mg（０．１３mmo
l）、及び１−ジフェニルメトキシカルボニル−４−ピ
リドチオン４３mg（０．１３mmol）を加えた。１８℃で
２時間撹拌した後、ジクロロメタン５０mlと飽和食塩水
３０mlに反応混合物を加え、有機層を飽和食塩水で洗っ
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮
して、真空ポンプで乾燥し、ジクロロメタンとイソプロ
ピルエーテルを使用して固体化し、目的化合物１３３mg
（０．０７mmol）を得た。 収率：６７％1 H-NMR(CDCl3，δ）：3.39-3.62(2H, ABq, C2-H), 3.73
(3H、 s, -PhOCH3),3.79(3H, s, -PhOCH3), 4.20-4.31(2
H, ABq, -CH2S),4.96(1H, d, C6-H), 5.09(4H, s, -OCH
2Ph),5.32(2H, s, -OCH2), 5.78(1H, q, C7-H),5.82(2
H, s, -NCH2-), 6.38(1H, s, -CHPh2),6.63(1H, s, -CH
Ph2),6.81-7.43(36H, m, ピリジン-H, イソオキサゾー
ル-H, チアゾール-H),7.61(2H, d, ピリジン-H), 7.97
(1H, s,ピリジン-H),8.50(2H, d, ピリジン-H)
【００６４】実施例９．パラ−メトキシベンジル（６
Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメト
キシ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ
−オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−
メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−（１−メチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート
Ｒ，７Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメト
キシ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ
−オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−
メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−（１−メチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート
【００６５】
【化１９】
【００６６】テトラヒドロフラン６mlにパラ−メトキシ
ベンジル−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキ
シ−−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ
−オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−
メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート１５０mg（０．１
２mmol）とヨード化ナトリウム３６mg（０．２４mmo
l）、及び１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
チオール２８mg（０．２４mmol）を加え、１９℃で２．
５時間撹拌した。ジクロロメタン３０mlと飽和食塩水３
０mlに反応混合物を加え、飽和食塩水で洗った後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して、ジク
ロロメタンとイソプロピルエーテルを使用して固体化
し、目的化合物９５mg（０．０７mmol）を得た。 収率：５９％1 H-NMR(CDCl3，δ）：3.6(2H, ABq, C2-H), 3.80(3H,
s, -PhOCH3),3.83(3H, s, -PhOCH3), 3.85(3H, s, N-CH
3),4.23(2H, ABq, -CH2S), 4.95(1H, d, C6-H),5.13(2
H, s, -OCH2Ph), 5.21(2H, d, -OCH2),5.39(2H, s, -OC
H2Ph), 5.82(1H, q, C7-H),6.40(1H, s, イソオキサゾ
ール-H),6.70(1H, s, -CHPh2),6.86(2H, d, チアゾール
-H),6.89(1H, s, チアゾール-H),6.91(2H, d, -PhOC
H3),7.27-7.52(30H, m, PH-H, ピリジン-H),8.05(1H,
s, ピリジン-H)
ベンジル−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキ
シ−−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ
−オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−
メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−クロロメチル−
３−セフェム−４−カルボキシレート１５０mg（０．１
２mmol）とヨード化ナトリウム３６mg（０．２４mmo
l）、及び１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル
チオール２８mg（０．２４mmol）を加え、１９℃で２．
５時間撹拌した。ジクロロメタン３０mlと飽和食塩水３
０mlに反応混合物を加え、飽和食塩水で洗った後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して、ジク
ロロメタンとイソプロピルエーテルを使用して固体化
し、目的化合物９５mg（０．０７mmol）を得た。 収率：５９％1 H-NMR(CDCl3，δ）：3.6(2H, ABq, C2-H), 3.80(3H,
s, -PhOCH3),3.83(3H, s, -PhOCH3), 3.85(3H, s, N-CH
3),4.23(2H, ABq, -CH2S), 4.95(1H, d, C6-H),5.13(2
H, s, -OCH2Ph), 5.21(2H, d, -OCH2),5.39(2H, s, -OC
H2Ph), 5.82(1H, q, C7-H),6.40(1H, s, イソオキサゾ
ール-H),6.70(1H, s, -CHPh2),6.86(2H, d, チアゾール
-H),6.89(1H, s, チアゾール-H),6.91(2H, d, -PhOC
H3),7.27-7.52(30H, m, PH-H, ピリジン-H),8.05(1H,
s, ピリジン-H)
【００６７】実施例１０．ジフェニルメチル（６Ｒ，７
Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキシ−
５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキ
シド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メトキ
シイミノ｝アセトアミド〕−３−クロロ−３−セフェム
−４−カルボキシレート
Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキシ−
５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキ
シド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メトキ
シイミノ｝アセトアミド〕−３−クロロ−３−セフェム
−４−カルボキシレート
【００６８】
【化２０】
【００６９】ジクロロメタン１０mlに（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−｛（４
−ジフェニルメトキシ−５−パラ−メトキシベンジルオ
キシピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）イソオキサゾ
ール−５−イル−メトキシイミノ｝酢酸２００mg（０．
２１mmol）とジフェニルメチル−７−アミノ−３−クロ
ロ−３−セフェム−４−カルボキシレート８１mg（０．
２１mmol）を溶かし、０℃で冷却した。ピリジン８５mg
（１．０５mmol）を加え、同温度で１時間撹拌した後、
−２０℃に冷却し、ＰＯＣｌ3 ２０μl （０．２１mmo
l）を滴下し、同温度で１時間撹拌した後、酢酸エチル
５０mlと飽和食塩水５０mlを加え、有機層を飽和した重
炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して、ジク
ロロメタンとイソプロピルエーテルを使用して固体化
し、目的化合物２６５mg（０．２０mmol）を得た。 収率：９６％1 H-NMR(CDCl3，δ）：3.45(2H, ABq, C2-H), 3.82(3H,
s, -PhOCH3),5.03(1H, d, C6-H), 5.09(2H, s, -OCH2P
h),5.44(2H, s, -OCH2), 5.88(1H, q, C7-H),6.38(1H,
s, イソオキサゾール-H),6.62(1H, s, -CHPh2),6.77(1
H, s, -CHPh2),6.9(2H, d, -PhOCH3),6.93(1H, s, チア
ゾール-H),7.26-7.53(33H, m, Ph-h, ピリジン-H),7.98
(1H, s, ピリジン-H)
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−｛（４
−ジフェニルメトキシ−５−パラ−メトキシベンジルオ
キシピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）イソオキサゾ
ール−５−イル−メトキシイミノ｝酢酸２００mg（０．
２１mmol）とジフェニルメチル−７−アミノ−３−クロ
ロ−３−セフェム−４−カルボキシレート８１mg（０．
２１mmol）を溶かし、０℃で冷却した。ピリジン８５mg
（１．０５mmol）を加え、同温度で１時間撹拌した後、
−２０℃に冷却し、ＰＯＣｌ3 ２０μl （０．２１mmo
l）を滴下し、同温度で１時間撹拌した後、酢酸エチル
５０mlと飽和食塩水５０mlを加え、有機層を飽和した重
炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して、ジク
ロロメタンとイソプロピルエーテルを使用して固体化
し、目的化合物２６５mg（０．２０mmol）を得た。 収率：９６％1 H-NMR(CDCl3，δ）：3.45(2H, ABq, C2-H), 3.82(3H,
s, -PhOCH3),5.03(1H, d, C6-H), 5.09(2H, s, -OCH2P
h),5.44(2H, s, -OCH2), 5.88(1H, q, C7-H),6.38(1H,
s, イソオキサゾール-H),6.62(1H, s, -CHPh2),6.77(1
H, s, -CHPh2),6.9(2H, d, -PhOCH3),6.93(1H, s, チア
ゾール-H),7.26-7.53(33H, m, Ph-h, ピリジン-H),7.98
(1H, s, ピリジン-H)
【００７０】実施例１１．ジフェニルメチル（６Ｒ，７
Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキシ−
５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキ
シド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メトキ
シイミノ｝アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボ
キシレート
Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキシ−
５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキ
シド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メトキ
シイミノ｝アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボ
キシレート
【００７１】
【化２１】
【００７２】ジクロロメタン１０mlに（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−｛（４
−ジフェニルメトキシ−５−パラ−メトキシベンジルオ
キシピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）イソオキサゾ
ール−５−イル−メトキシイミノ｝酢酸２００mg（０．
２１mmol）とジフェニルメチル−７−アミノ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート８１mg（０．２１mmol）を
溶かし、０℃で冷却し、ピリジン３４mg（６０．６mmo
l）を加え、同温度で１時間撹拌した後、−２０℃に冷
却し、ＰＯＣｌ3 ２０μl （０．２１mmol）を加え、同
温度で１時間撹拌した。酢酸エチル５０mlと飽和食塩水
５０mlを反応混合物に加え、有機層を分離し、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して、ジクロ
ロメタンとイソプロピルエーテルを使用して固体化し、
目的化合物１４０mg（０．１０mmol）を得た。 収率：５１％1 H-NMR(CDCl3，δ）：3.32(2H, ABq, C2-H), 3.82(3H,
s, -PhOCH3),4.94(1H, d, C6-H), 5.08(2H, s, -OCH2P
h),5.39(2H, s, -OCH2), 5.92(2H, s, -OCH2),5.92(1H,
q, C7-H), 6.39(1H, s,イソオキサゾール-H),6.58(1H,
d, d,チアゾール-H), 6.73(1H, s, -CHPh2),6.89(1H,
s, -CHPh2), 6.93(1H, s, チアゾール-H),6.94(2H, d,
-PhOCH3),7.26-7.54(38H, m, Ph, ピリジン-H),7.96(1
H, s, ピリジン-H)
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−｛（４
−ジフェニルメトキシ−５−パラ−メトキシベンジルオ
キシピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）イソオキサゾ
ール−５−イル−メトキシイミノ｝酢酸２００mg（０．
２１mmol）とジフェニルメチル−７−アミノ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート８１mg（０．２１mmol）を
溶かし、０℃で冷却し、ピリジン３４mg（６０．６mmo
l）を加え、同温度で１時間撹拌した後、−２０℃に冷
却し、ＰＯＣｌ3 ２０μl （０．２１mmol）を加え、同
温度で１時間撹拌した。酢酸エチル５０mlと飽和食塩水
５０mlを反応混合物に加え、有機層を分離し、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗い、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して、ジクロ
ロメタンとイソプロピルエーテルを使用して固体化し、
目的化合物１４０mg（０．１０mmol）を得た。 収率：５１％1 H-NMR(CDCl3，δ）：3.32(2H, ABq, C2-H), 3.82(3H,
s, -PhOCH3),4.94(1H, d, C6-H), 5.08(2H, s, -OCH2P
h),5.39(2H, s, -OCH2), 5.92(2H, s, -OCH2),5.92(1H,
q, C7-H), 6.39(1H, s,イソオキサゾール-H),6.58(1H,
d, d,チアゾール-H), 6.73(1H, s, -CHPh2),6.89(1H,
s, -CHPh2), 6.93(1H, s, チアゾール-H),6.94(2H, d,
-PhOCH3),7.26-7.54(38H, m, Ph, ピリジン-H),7.96(1
H, s, ピリジン-H)
【００７３】実施例１２．ジフェニルメチル（６Ｒ，７
Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキシ−
５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキ
シド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メトキ
シイミノ｝アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム
−４−カルボキシレート
Ｒ）−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキシ−
５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキ
シド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メトキ
シイミノ｝アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム
−４−カルボキシレート
【００７４】
【化２２】
【００７５】ジクロロメタン１０mlに（Ｚ）−２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−｛（４
−ジフェニルメトキシ−５−パラ−メトキシベンジルオ
キシピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）イソオキサゾ
ール−５−イル−メトキシイミノ｝酢酸２００mg（０．
２１mmol）とジフェニルメチル−７−アミノ−３−ビニ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート８７mg（０．
２１mmol）を溶かし、０℃で冷却し、ピリジン８５mg
（１．０５mmol）を加え、同温度で１時間撹拌した後、
−２０℃に冷却し、ＰＯＣｌ3 ２０μl （０．２１mmo
l）を加え、同温度で１時間撹拌した。酢酸エチル５０m
lと飽和食塩水５０mlを加え、有機層を分離し、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して、ジク
ロロメタンとイソプロピルエーテルを使用して固体化
し、目的化合物２３０mg（０．１７mmol）を得た。 収率：８２％1 H-NMR(CDCl3，δ）：3.44(2H, ABq, C2-H), 3.82(3H、
s, -PhOCH3),5.03(1H, d, C6-H), 5.09(2H, s, -OCH2P
h),5.22(1H, d, ビニル-H), 5.39(H, d, ビニル-H),5.4
1(2H, s, -OCH2), 5.88(1H, q, C7-H),6.36(1H, s, イ
ソオキサゾール-H),6.75(1H, s, -CHPh2),6.89(1H, s,
-PhOCH3), 6.92(1H, s, チアゾール-H),6.96(1H, d, d,
ビニル-H),7.25-7.53(28H, m, Ph, ピリジン-H),8.01
(1H, s, ピリジン-H)
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−｛（４
−ジフェニルメトキシ−５−パラ−メトキシベンジルオ
キシピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）イソオキサゾ
ール−５−イル−メトキシイミノ｝酢酸２００mg（０．
２１mmol）とジフェニルメチル−７−アミノ−３−ビニ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート８７mg（０．
２１mmol）を溶かし、０℃で冷却し、ピリジン８５mg
（１．０５mmol）を加え、同温度で１時間撹拌した後、
−２０℃に冷却し、ＰＯＣｌ3 ２０μl （０．２１mmo
l）を加え、同温度で１時間撹拌した。酢酸エチル５０m
lと飽和食塩水５０mlを加え、有機層を分離し、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮して、ジク
ロロメタンとイソプロピルエーテルを使用して固体化
し、目的化合物２３０mg（０．１７mmol）を得た。 収率：８２％1 H-NMR(CDCl3，δ）：3.44(2H, ABq, C2-H), 3.82(3H、
s, -PhOCH3),5.03(1H, d, C6-H), 5.09(2H, s, -OCH2P
h),5.22(1H, d, ビニル-H), 5.39(H, d, ビニル-H),5.4
1(2H, s, -OCH2), 5.88(1H, q, C7-H),6.36(1H, s, イ
ソオキサゾール-H),6.75(1H, s, -CHPh2),6.89(1H, s,
-PhOCH3), 6.92(1H, s, チアゾール-H),6.96(1H, d, d,
ビニル-H),7.25-7.53(28H, m, Ph, ピリジン-H),8.01
(1H, s, ピリジン-H)
【００７６】実施例１３．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル）イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝ア
セトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート及びそのナトリウム塩
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル）イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝ア
セトアミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフェム−
４−カルボキシレート及びそのナトリウム塩
【００７７】
【化２３】
【００７８】アニソール１．９g （１７．６mmol）にジ
フェニルメチル−７−〔（Ｚ）−２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキ
シ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−
オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メ
トキシイミノ｝アセトアミド〕−３−アセトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート４００mg（０．
２９mmol）を溶かし、−１０℃に冷却した後、トリフル
オロ酢酸９ml（１１６．８mmol）を滴下し、２１℃で２
時間撹拌した。減圧しトリフルオロ酢酸を除去し、イソ
プロピルエーテルを使用して固体化した。固体を５％重
炭酸ナトリウム溶液に溶かし、pH＝７〜８を維持した
後、Ｃ18液相クロマトグラフィー（Ｈ2 Ｏ：ＭｅＯＨ＝
４：１）で分離し、凍結乾燥して目的化合物１１０mg
（０．１７mmol）を得た。 収率：５８％1 H-NMR(D2O，δ）：2.01(3H, s, -OCOCH3), 3.17(2H, A
Bq, C2-H),4.59(2H, ABq, -CH2OC), 5.10(1H, d, C6-
H),5.35(2H, s, -OCH2), 5.75(1H, s, C7-H),6.91(1H,
s, イソオキサゾール-H),6.99(1H, s, チアゾール-H),
7.01(1H, s, ピリドン-H), 7.58(1H, s, ピリドン−
Ｈ）
フェニルメチル−７−〔（Ｚ）−２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキ
シ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−
オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メ
トキシイミノ｝アセトアミド〕−３−アセトキシメチル
−３−セフェム−４−カルボキシレート４００mg（０．
２９mmol）を溶かし、−１０℃に冷却した後、トリフル
オロ酢酸９ml（１１６．８mmol）を滴下し、２１℃で２
時間撹拌した。減圧しトリフルオロ酢酸を除去し、イソ
プロピルエーテルを使用して固体化した。固体を５％重
炭酸ナトリウム溶液に溶かし、pH＝７〜８を維持した
後、Ｃ18液相クロマトグラフィー（Ｈ2 Ｏ：ＭｅＯＨ＝
４：１）で分離し、凍結乾燥して目的化合物１１０mg
（０．１７mmol）を得た。 収率：５８％1 H-NMR(D2O，δ）：2.01(3H, s, -OCOCH3), 3.17(2H, A
Bq, C2-H),4.59(2H, ABq, -CH2OC), 5.10(1H, d, C6-
H),5.35(2H, s, -OCH2), 5.75(1H, s, C7-H),6.91(1H,
s, イソオキサゾール-H),6.99(1H, s, チアゾール-H),
7.01(1H, s, ピリドン-H), 7.58(1H, s, ピリドン−
Ｈ）
【００７９】実施例１４．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル）イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝ア
セトアミド〕−３−（１−エチルピリジニウム−４−イ
ル−チオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル）イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝ア
セトアミド〕−３−（１−エチルピリジニウム−４−イ
ル−チオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト
【００８０】
【化２４】
【００８１】アニソール１．６３ｇ （５．８mmol）に
パラ−メトキシベンジル−７−〔（Ｚ）−２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニ
ルメトキシ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジ
ン−Ｎ−オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−
イル−メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−（１−エ
チルピリジニウム−４−イル−チオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート・ヨード１４０mg（０．０
９mmol）を溶かし、−１０℃に冷却した後、トリフルオ
ロ酢酸４．４４mg（３８．９４mmol）を滴下し、２１℃
で１．５時間撹拌した後、０℃に冷却し、イソプロピル
エーテル３mlを加えた。固体を濾過し、５％重炭酸ナト
リウム溶液に溶かして、pH＝７〜８を維持しながら溶か
し、ＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（Ｈ2 Ｏ：Ｍ
ｅＯＨ＝１：１）で分離し、凍結乾燥して目的化合物３
５mg（０．０５mmol）を得た。 収率：５１％1 H-NMR(D2O，δ）：1.42(3H, t, -CH2CH3), 3.10(2H, A
Bq, C2-H),4.07(2H, ABq, -CH2s), 4.30(2H, q, -CH2CH
3),5.05(1H, d, C6-H), 5.36(2H, s, -OCH3),5.67(1H,
d, C7-H), 6.93(1H, s,イソオキサゾール-H),6.97(1H,
s, チアゾール-H), 7.13(1H, s, ピリドン-H),7.56(1
H, s, ピリジン-H), 7.65(2H, d, ピリドン-H)、 8.35(2H, d, ピリジン-H)
パラ−メトキシベンジル−７−〔（Ｚ）−２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニ
ルメトキシ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジ
ン−Ｎ−オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−
イル−メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−（１−エ
チルピリジニウム−４−イル−チオメチル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート・ヨード１４０mg（０．０
９mmol）を溶かし、−１０℃に冷却した後、トリフルオ
ロ酢酸４．４４mg（３８．９４mmol）を滴下し、２１℃
で１．５時間撹拌した後、０℃に冷却し、イソプロピル
エーテル３mlを加えた。固体を濾過し、５％重炭酸ナト
リウム溶液に溶かして、pH＝７〜８を維持しながら溶か
し、ＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（Ｈ2 Ｏ：Ｍ
ｅＯＨ＝１：１）で分離し、凍結乾燥して目的化合物３
５mg（０．０５mmol）を得た。 収率：５１％1 H-NMR(D2O，δ）：1.42(3H, t, -CH2CH3), 3.10(2H, A
Bq, C2-H),4.07(2H, ABq, -CH2s), 4.30(2H, q, -CH2CH
3),5.05(1H, d, C6-H), 5.36(2H, s, -OCH3),5.67(1H,
d, C7-H), 6.93(1H, s,イソオキサゾール-H),6.97(1H,
s, チアゾール-H), 7.13(1H, s, ピリドン-H),7.56(1
H, s, ピリジン-H), 7.65(2H, d, ピリドン-H)、 8.35(2H, d, ピリジン-H)
【００８２】実施例１５．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル）イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝ア
セトアミド〕−３−（１−カルボキシメチルピリジニウ
ム−４−イル−チオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸及びそのナトリウム塩
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル）イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝ア
セトアミド〕−３−（１−カルボキシメチルピリジニウ
ム−４−イル−チオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸及びそのナトリウム塩
【００８３】
【化２５】
【００８４】アニソール０．５ｇにパラ−メトキシベン
ジル−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル−２−｛（４−ジフェニルメトキシ−５
−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシ
ド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メトキシ
イミノ｝アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート・ヨード１２０mg（０．０７mmol）を加え、−
１０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸３ml（３８．９
４mmol）を滴下し、２０℃で２５時間攪拌した。０℃に
冷却し、イソプロピルエーテルを加えた。固体を濾過
し、５％重炭酸ナトリウム溶液に溶かし、pH＝７〜８を
維持しながら溶かし、Ｃ18液相カラムクロマトグラフィ
ー（Ｈ2 Ｏ：ＭｅＯＨ＝４：１）で分離し、凍結乾燥し
て目的化合物３３mg（０．０４mmol）を得た。 収率：６０％1 H-NMR(D2O, δ) :3.19-3.63(2H, ABq, C2-H), 4.13(2
H, ABq, -CH2s),5.02(2H, s, -NCH2), 5.12(1H, d, C6-
H),5.41(2H, s, -OCH2), 5.74(1H, d, C7-H),6.97(1H,
s, イソオキサゾール-H),7.04(1H, s, チアゾール-
H),7.16(1H, s, ピリドン-H), 7.60(1H, s, ピリジン
-H),7.74(2H, d, ピリドン-H), 8.33(2H, d, ピリジ
ン-H)
ジル−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル−２−｛（４−ジフェニルメトキシ−５
−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシ
ド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メトキシ
イミノ｝アセトアミド〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート・ヨード１２０mg（０．０７mmol）を加え、−
１０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸３ml（３８．９
４mmol）を滴下し、２０℃で２５時間攪拌した。０℃に
冷却し、イソプロピルエーテルを加えた。固体を濾過
し、５％重炭酸ナトリウム溶液に溶かし、pH＝７〜８を
維持しながら溶かし、Ｃ18液相カラムクロマトグラフィ
ー（Ｈ2 Ｏ：ＭｅＯＨ＝４：１）で分離し、凍結乾燥し
て目的化合物３３mg（０．０４mmol）を得た。 収率：６０％1 H-NMR(D2O, δ) :3.19-3.63(2H, ABq, C2-H), 4.13(2
H, ABq, -CH2s),5.02(2H, s, -NCH2), 5.12(1H, d, C6-
H),5.41(2H, s, -OCH2), 5.74(1H, d, C7-H),6.97(1H,
s, イソオキサゾール-H),7.04(1H, s, チアゾール-
H),7.16(1H, s, ピリドン-H), 7.60(1H, s, ピリジン
-H),7.74(2H, d, ピリドン-H), 8.33(2H, d, ピリジ
ン-H)
【００８５】実施例１６．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル）イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝ア
セトアミド〕−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル−チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸及びそのナトリウム塩
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル）イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝ア
セトアミド〕−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル−チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸及びそのナトリウム塩
【００８６】
【化２６】
【００８７】アニソール０．４３ｇ（３．９８mmol）に
パラ−メトキシベンジル−７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−｛（４−ジ
フェニルメトキシ−５−パラ−メトキシベンジルオキシ
ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）イソオキサゾール
−５−イル−メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−チオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレート９０mg
（０．０７mmol）を加え、−１０℃に冷却し、トリフル
オロ酢酸２mlを滴下し、２１℃で２時間攪拌した後、０
℃に冷却し、イソプロピルエーテル２０mlを加えた。固
体を濾過し、飽和した重炭酸ナトリウムでpH＝７〜８を
維持しながら溶かし、Ｃ18液相カラムクロマトグラフィ
ー（Ｈ2 Ｏ：ＭｅＯＨ＝４：１）で分離して目的化合物
３３mg（０．０５mmol）を得た。
パラ−メトキシベンジル−７−〔（Ｚ）−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−｛（４−ジ
フェニルメトキシ−５−パラ−メトキシベンジルオキシ
ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）イソオキサゾール
−５−イル−メトキシイミノ｝アセトアミド〕−３−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル−チオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレート９０mg
（０．０７mmol）を加え、−１０℃に冷却し、トリフル
オロ酢酸２mlを滴下し、２１℃で２時間攪拌した後、０
℃に冷却し、イソプロピルエーテル２０mlを加えた。固
体を濾過し、飽和した重炭酸ナトリウムでpH＝７〜８を
維持しながら溶かし、Ｃ18液相カラムクロマトグラフィ
ー（Ｈ2 Ｏ：ＭｅＯＨ＝４：１）で分離して目的化合物
３３mg（０．０５mmol）を得た。
【００８８】収率：６７％1 H-NMR(D2O, δ) :3.26(2H, ABq, C2-H), 3.93(3H, A
Bq, -CH2),3.96(3H, s, NCH2), 5.08(1H, s, C6-H),5.3
8(1H, s, -OCH2), 5.69(1H, d, C7-H),6.97(1H, s, イ
ソオキサゾール-H),7.02(1H, s, チアゾール-H),7.12
(1H, s, ピリドン-H), 7.62(1H, s,ピリドン-H)
Bq, -CH2),3.96(3H, s, NCH2), 5.08(1H, s, C6-H),5.3
8(1H, s, -OCH2), 5.69(1H, d, C7-H),6.97(1H, s, イ
ソオキサゾール-H),7.02(1H, s, チアゾール-H),7.12
(1H, s, ピリドン-H), 7.62(1H, s,ピリドン-H)
【００８９】実施例１７．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル）イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝ア
セトアミド〕−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸及びそのナトリウム塩
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル）イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝ア
セトアミド〕−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボ
ン酸及びそのナトリウム塩
【００９０】
【化２７】
【００９１】アニソール１ml（９．２mmol）にジフェニ
ルメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキ
シ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−
オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メ
トキシイミノ｝アセトアミド〕−３−クロロ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート２００mg（０．１５mmol）
を加え、−１０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸４．
７ml（６１．４mmol）を滴下し、２１℃で２時間攪拌し
た後、減圧し、トリフルオロ酢酸を除去し、イソプロピ
ルエーテルを使用して固体化した。固体を５％重炭酸ナ
トリウムでpH＝７〜８を維持しながら溶かし、Ｃ18液相
カラムクロマトグラフィー（Ｈ2 Ｏ：ＭｅＯＨ＝４：
１）で分離し、凍結乾燥して目的化合物８０mg（０．１
３mmol）を得た。
ルメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキ
シ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−
オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メ
トキシイミノ｝アセトアミド〕−３−クロロ−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート２００mg（０．１５mmol）
を加え、−１０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸４．
７ml（６１．４mmol）を滴下し、２１℃で２時間攪拌し
た後、減圧し、トリフルオロ酢酸を除去し、イソプロピ
ルエーテルを使用して固体化した。固体を５％重炭酸ナ
トリウムでpH＝７〜８を維持しながら溶かし、Ｃ18液相
カラムクロマトグラフィー（Ｈ2 Ｏ：ＭｅＯＨ＝４：
１）で分離し、凍結乾燥して目的化合物８０mg（０．１
３mmol）を得た。
【００９２】収率：８７％1 H-NMR(D2O, δ) :3.34(2H, ABq, C2-H), 5.19(1H, d,
C4-H),5.37(2H, s, -OCH2), 5.76(1H, d, C7-H),6.96(1
H, s, イソオキサゾール-H),7.01(1H, s, チアゾール
-H),7.08(1H, s, ピリドン-H), 7.64(1H, s,ピリドン
−Ｈ）
C4-H),5.37(2H, s, -OCH2), 5.76(1H, d, C7-H),6.96(1
H, s, イソオキサゾール-H),7.01(1H, s, チアゾール
-H),7.08(1H, s, ピリドン-H), 7.64(1H, s,ピリドン
−Ｈ）
【００９３】実施例１８．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル）イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝ア
セトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸及びそのナトリウム塩
〔（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イ
ル）イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝ア
セトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸及びそのナトリウム塩
【００９４】
【化２８】
【００９５】アニソール０．５ｍｌにジフェニルメチル
−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキシ−５−
パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシド
−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メトキシイ
ミノ｝アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボキシレート１４０mg（０．１１mmol）を加え、
−１０℃に冷却し後、トリフルオロ酢酸５mlを滴下し、
２０℃で２時間攪拌した後、減圧し、トリフルオロ酢酸
を除去し、イソプロピルエーテルを使用して固体化し
た。固体を濾過し、５％重炭酸ナトリウムでpH＝７〜８
を維持しながら溶かし、Ｃ18液相カラムクロマトグラフ
ィー（Ｈ2 Ｏ：ＭｅＯＨ＝４：１）で分離し、凍結乾燥
して目的化合物５０mg（０．０８mmol）を得た。
−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキシ−５−
パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−オキシド
−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メトキシイ
ミノ｝アセトアミド〕−３−ビニル−３−セフェム−４
−カルボキシレート１４０mg（０．１１mmol）を加え、
−１０℃に冷却し後、トリフルオロ酢酸５mlを滴下し、
２０℃で２時間攪拌した後、減圧し、トリフルオロ酢酸
を除去し、イソプロピルエーテルを使用して固体化し
た。固体を濾過し、５％重炭酸ナトリウムでpH＝７〜８
を維持しながら溶かし、Ｃ18液相カラムクロマトグラフ
ィー（Ｈ2 Ｏ：ＭｅＯＨ＝４：１）で分離し、凍結乾燥
して目的化合物５０mg（０．０８mmol）を得た。
【００９６】収率：７６％1 H-NMR(D2O, δ) :3.50(2H, s, C2-H), 5.16(1H, d, C6
-H),5.18(1H, d,ビニル-H), 5.23(1H, d, ビニル-H),
5.42(2H, s, -OCH2), 5.75(1H, s, C7-H),6.65(1H, dd,
ビニル-H),7.01(1H, s, イソオキサゾール-H),7.05(1
H, s, チアゾール-H), 7.16(1H, s, ピリドン-H),7.6
6(1H, S, ピリドン-H)
-H),5.18(1H, d,ビニル-H), 5.23(1H, d, ビニル-H),
5.42(2H, s, -OCH2), 5.75(1H, s, C7-H),6.65(1H, dd,
ビニル-H),7.01(1H, s, イソオキサゾール-H),7.05(1
H, s, チアゾール-H), 7.16(1H, s, ピリドン-H),7.6
6(1H, S, ピリドン-H)
【００９７】実施例１９．（６Ｒ，７Ｒ）−７−
〔（Ｚ）−２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−
｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝アセト
アミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸及びそのナト
リウム塩
〔（Ｚ）−２−（アミノチアゾール−４−イル）−２−
｛（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−イル）
イソオキサゾール−５−イル−メトキシイミノ｝アセト
アミド〕−３−セフェム−４−カルボン酸及びそのナト
リウム塩
【００９８】
【化２９】
【００９９】アニソール３ml（９．２mmol）にジフェニ
ルメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキ
シ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−
オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メ
トキシイミノ｝アセトアミド〕−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート１２０mg（０．０９mmol）を溶かし、−
１０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸１５mlを加え、
２１℃で２時間攪拌した後、イソプロピルエーテル２０
mlを加え、濾過して固体を得、５％重炭酸ナトリウム溶
液でpH＝７〜８を維持しながら溶かした。Ｃ18液相カラ
ムクロマトグラフィー（Ｈ2 Ｏ：ＭｅＯＨ＝４：１）で
分離し、凍結乾燥して目的化合物２５mg（０．０４mmo
l）を得た。
ルメチル−７−〔（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−｛（４−ジフェニルメトキ
シ−５−パラ−メトキシベンジルオキシピリジン−Ｎ−
オキシド−２−イル）イソオキサゾール−５−イル−メ
トキシイミノ｝アセトアミド〕−３−セフェム−４−カ
ルボキシレート１２０mg（０．０９mmol）を溶かし、−
１０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸１５mlを加え、
２１℃で２時間攪拌した後、イソプロピルエーテル２０
mlを加え、濾過して固体を得、５％重炭酸ナトリウム溶
液でpH＝７〜８を維持しながら溶かした。Ｃ18液相カラ
ムクロマトグラフィー（Ｈ2 Ｏ：ＭｅＯＨ＝４：１）で
分離し、凍結乾燥して目的化合物２５mg（０．０４mmo
l）を得た。
【０１００】収率：４５％1 H-NMR(D2O, δ) :3.41(2H, ABq, C2-H), 5.15(1H, d,
C6-H),5.42(2H, s, -OCH2), 5.84(1H, s, C3-H),6.97
(1H, s, イソオキサゾール-H),7.07(1H, s, チアゾー
ル-H),7.11(1H, s, ピリドン-H), 7.66(1H, S, ピリ
ドン-H)
C6-H),5.42(2H, s, -OCH2), 5.84(1H, s, C3-H),6.97
(1H, s, イソオキサゾール-H),7.07(1H, s, チアゾー
ル-H),7.11(1H, s, ピリドン-H), 7.66(1H, S, ピリ
ドン-H)
【０１０１】生体外抗菌活性試験 本発明の代表的な化合物の生体外抗菌力は、ミュラーヒ
ントンアガー(MuellerHinton Agar) を使用した寒天稀
釈方法に依り、３７℃で１８時間培養した後、その２倍
ずつ段階的に稀釈し、接種した平板を一列に並べて肉眼
で観察し、表記化合物の最小発育抑制濃度（ＭＩＣ）を
求めた。その試験結果は表１の通りである。
ントンアガー(MuellerHinton Agar) を使用した寒天稀
釈方法に依り、３７℃で１８時間培養した後、その２倍
ずつ段階的に稀釈し、接種した平板を一列に並べて肉眼
で観察し、表記化合物の最小発育抑制濃度（ＭＩＣ）を
求めた。その試験結果は表１の通りである。
【０１０２】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 車 周 煥 大韓民国ソウル特別市鍾路区弘智洞63− 42 (72)発明者 沈 相 ▲チュル▼ 大韓民国ソウル特別市江南区清潭洞102 −１
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ）で示されるセファロスポリ
ン化合物及びその薬理学的に許容される塩。 【化１】 上記式中、Ｒ1 は水素又は保護基であり、Ｒ2 は水素、
塩もしくはエステルを形成する原子もしくは基又は保護
基であり、Ｒ3 及びＲ4 は、同じであるか互いに異な
り、水素又は保護基であり、Ｑは水素、ハロゲン、ビニ
ル、アセトキシメチル、ハロメチル、Ｎ−エチルピリジ
ニウムチオメチル、Ｎ−カルボキシルメチルピリジニウ
ムチオメチル又は１−メチル−テトラゾリルチオメチル
である。 - 【請求項２】 一般式（II）の化合物と一般式 (III)の
化合物をアシル化反応させることを特徴とする請求項１
の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。 【化２】 上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 及びＱは各々請求項
１で定義したものと同一である。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019920012641A KR950008318B1 (ko) | 1992-07-15 | 1992-07-15 | 피리돈이소옥사졸 세펨화합물 및 이의 제조방법 |
| KR12641/1992 | 1992-07-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06179683A JPH06179683A (ja) | 1994-06-28 |
| JP2549494B2 true JP2549494B2 (ja) | 1996-10-30 |
Family
ID=19336399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5175253A Expired - Lifetime JP2549494B2 (ja) | 1992-07-15 | 1993-07-15 | ピリドンイソオキサゾールセフェム化合物及びその製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2549494B2 (ja) |
| KR (1) | KR950008318B1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20080050029A (ko) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | 기아자동차주식회사 | 컨넥팅 로드의 소단부 가공구조 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100462005B1 (ko) * | 2002-08-29 | 2004-12-17 | 박형갑 | 마늘 파종판 |
| WO2015099107A1 (ja) | 2013-12-26 | 2015-07-02 | 塩野義製薬株式会社 | 含窒素６員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
-
1992
- 1992-07-15 KR KR1019920012641A patent/KR950008318B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-07-15 JP JP5175253A patent/JP2549494B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20080050029A (ko) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | 기아자동차주식회사 | 컨넥팅 로드의 소단부 가공구조 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR940002254A (ko) | 1994-02-17 |
| JPH06179683A (ja) | 1994-06-28 |
| KR950008318B1 (ko) | 1995-07-27 |
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