KR930007813B1 - 피리돈계 알케닐 세팔로스포린 및 그 제조방법 - Google Patents

피리돈계 알케닐 세팔로스포린 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

피리돈계 알케닐 세팔로스포린 및 그 제조방법
본 발명은 일반구조식(I)로 표시되는 신규의 피리돈계 알케닐세팔로스포린 및 약제학적 허용되는 그의 염과 그 제조방법에 관한 것이다. 이 화학물들은 광범위한 항균작용을 나타내므로 세팔로스포린계열 의약품으로 유용하게 사용할 수 있다.
식 중 R1은 수소 또는 페니실린이나 세팔로스포린 화합물에서 일반적으로 사용되는 보호기이며, 예를들면 트리틸, 3급-부톡시카르보닐(+-BOC), 벤질, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐, 파라-메톡시벤질옥시카르보닐, 포르밀, 그리고 트리플르오르아세틸기등이고, R2은 수소, 탄소수 1∼4의 알칼기, 또는 치환된 알킬기이며, 예를들면 알콕시카르보닐메틸, 카르복시메틸, 1-카르보시에틸, 1-카르복시-1-메틸에틸, 탄소수 3∼7의 시클로알킬이고, R3는 수소 또는 카르복시기의 유도체로서, 주로 에스테르를 만드는 기 이거나, 염을 만드는 원자 혹은 카르복시보호기로 유용한기이다. 여기에서 카르복시보호기는 페니실린이나 세팔로스포린 화합물의 분야에서 분자의 다른 부분에 특별히 나쁜 영향을 미치지 않으면서 도입되거나, 제거될 수 있는 것이다. 염으로서는 무기염 및 유기염을 들 수 있는 바, 대표적인 무기염을 예를들면, 나트륨 및 칼륨염이 있으며 유기염으로서는 알칼아민(에틸아민, 디에킬아민, 트리에틸아민과 같은 저급 알킬아민)의 염, 방향족 아민의 염(아닐린, 디메틸아닐린등의 염) 및 방향족 염기의 염(피콜린, 루티딘, 퀴놀리의 염)을 들 수 있다.
또한 카르복시그룹의 보호기로서는 탄소수 1∼8개가 치환된 경우를 포함한 알킬에스테르(그 예를들면 메틸, 메톡시메틸, 에틸, 메톡시에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 헥실에스테르) 또는 페닐, 인다닐, 벤질, 시아노벤질, 할로벤질, 메틸벤질, 나트로벤질, 파라-메톡시벤질, 페닐벤질들의 에스테르이다. 의약품으로 유용한 카르복시 유도체는 금속염 또는 약학적으로 유용한 에스테르인 바, 이들은 경구용이나 주사제로서 쓰이며, 항생제의 효과를 나타내는 것으로서 구체적으로 살펴보면 잘 알려진 탄소수 3∼12의 1위치가 치환된 알킬에스테르, 예를들면 알카노일옥시알킬에스테르(좀 더 구체적으로 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 프로피오닐 옥시에틸, 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸, 테트라히드로퓨릴, 테트라히드로피라닐에스테르), 탄소수 3∼8의 알콕시포르밀옥시알킬에스테르(예로서 에톡시카르보닐옥시에틸에스테르등), 탄소수 7∼15의 치환된 아랄킬에스테르(예로서 페나실, 프탈리딜에스테르), 탄소수 6∼12의 치환된 아릴에스테르(예로서 페닐, 크실릴, 인다닐에스테르), 그리고 2-알켈닐에스테르(예로서 알릴, 2-옥소-1,2-디옥솔-4-일메틸에스테르)들이다. R4,R5는 수소 또는 페놀성 수산기의 보호기이며, 또한 R4,R5는 서로 같거나 다를 수가 있다. 그 예로는 디페닐메틸, 파라-메톡시벤질기등이다. 일반 구조식(I)에서 세팔로스포린 유도체의 3위치의 에테닐(ethenyl)기에서 이중결합의 입체적 구조에 따라 시스(cis)와 트란스(trans)의 2가지 이성질체가 존재할 수 있는데 본 발명에서는 2가지 이성체 모두가 본 발명 범위에 포함된다. 또한 본 발명의 일반구조식(I)은 다음에서 보는 바와같이 세파로스포린 유도체의 3위치에 치환되어 있는 구조식(α)인 1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일은구조식(β)인 4,5-디히드록시-N-옥소피리딘과 서로 토오토머(tautomer) 형태로 존재할 수 있기 때문에 본 발명에서는 2가지의 화학적 구조가 모두 본 발명 범위에 포함된다.
본 발명의 제조공정을 살펴보면 다음과 같다.
본 발명의 피리돈계 알케닐 세팔로스 포린의 제조방법은 일반식(II)의 포스포니움염과 일반식(III)의 알데히드화합물을 비티히(Wittig)반응시켜 일반식(IV)의 3-세펨 유도체(R3=보호기)를 제조한다. 이 비티히반응에서 용매로는 유기용매 및 물을 사용하거나 또는 유기용매와 물을 섞은 용매를 사용하며, 이때 사용가능한 유기용매로는 여러 가지 있으나, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 에틸에테르, 테트라히드로퓨란등이 바람직하고, 이들 용매는 그냥 사용할 수도 있고, 물과 혼합하여 사용할 수도 있는데, 혼합용매의 경우 물과의 비는 1 : 10에서 10 : 1(유기용매 : 물)까지가 가능하나 2 : 1에서 4 : 1정도의 비가 적합하다. 염기로는 여러 염기가 가능하나 예를들어 트리에틸아민등의 저급알킬아민, 디이소프로필에틸아민, 디비유[DBU(1,8-Diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene)], 모르폴린등의 유기염기와 탄산리튬(Li2CO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 탄산칼륨(K2CO3), 탄산세슘(Cs2CO3), 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH) 등의 염기 또는 강한 염기 NaOMe, NaOEt, KOt-Bu, nBuLi, 리티움 디이소프로필아미드(LDA), NaH, KH들이 모두 가능하다.
본 발명에서는 탄산나트륨(Na2CO3)와 탄산칼륨(K2CO3)이 가장 효율적이다. 온도는 0℃∼100℃까지가 가능하나 0℃∼30℃ 정도가 가장 적당하다. 일반식(IV)화합물로부터 아미도결합을 분쇄하여 7-아미노세펨화합물인 일반식(V)를 얻기 위해서는 다음과 같은 반응조건을 필요로 한다. 우선 이미도클로리드를 얻기 위해서는 반응온도 -20℃∼50℃에서, 1∼5시간의 반응시간동안 오염화인(PCl5)과 피리딘을 아미드화합물인 일반식(IV)화합물과 반응시킨다. 이때 반응용매로는 통상의 용매를 사용하는데 메틸렌클로리드, 클로로포름과 같은 할로수소화 탄소 용매등을 사용하는 것이 바람직하다 얻어진 이미노클로리드화합물을 메타놀, 에타놀, 프로파놀 또는 부타놀과 같은 알코올로 처리하면 산 가수분해과정을 거쳐서 일반식(V)의 7-아미노-3-세펨 화합물이 얻어진다. 이 과정에서의 반응시간은 10∼90분 정도이고 반응온도는 -60℃∼20℃가 바람직하다. (다)에서 보는 바와같이 일반식(V)화합물과 일반식(VI)의 산화합물을 아실화 반응시켜 일반식(I)의 본 발명의 피리돈계 알케닐세팔로스포린을 제조한다. 이러한 아실화반응에서 일반식(VI)의 화합물들을 활성화된 상태로 만들어 반응시키는 경우, 사용가능한 반응 용매로는 물, 아세톤, 디옥산, 아세토니트릴, 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로퓨란, 에틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, 피리딘등이 유용하며, 유기염기나 무기염기의 존재하에 반응시킨다.
사용 가능한 염기의 예로는 알칼리금속히드록시드, 알칼리금속아세테이트, 트리-(저급)알킬아민, 피리딘, N-저급알킬모르포린, N,N-디-(저급)알킬벤질아민, N,N-디-(저급)-아킬아닐린등을 들 수 있으며 반응온도는 일반적으로 -20℃∼30℃ 정도가 적당한다. 여기서 일반식(VI)의 카르복실산의 활성화를 위해서는 통상적으로 세팔로스포린 합성에 이용되는 활성화 과정들이 포함될 수 있다. 이 활성화된 유도체로서는 산무수물, 예를들면 대칭형이거나 혼합형의 무수물을 들 수 있다. 이때 일반식(VI)의 카르복실산과 산무수물을 이루는 화합물들로서는 무기산(예를들면 인산,황산,할로겐산,카르보닐반쪽산 등)들이던가, 유기산(예를들면 알칸산,아라알칸산,슬폰산), 분자내 산무수물(예를들면 케텐,이소시아네이트등과의 무수물), 산할라이드, 반응성을 가진 에스테르인 알케닐에스테르(예를들면 비닐에스테르,이소프로페닐에스테르), 아릴에스테르(예를들면 피리딜에스테르,벤조트리아졸에스테르), N-히드록시화합물과의 에스테르, 디아실히드록시아민에스테르(예를들면 N-히드록시숙신이미드에스테르, N-히드록시프탈이미드에스테르), 티오에스테르(예를들면 아랄킬티올에스테르, 헤테로고리를 가진 티올에스테르), 혹은 반응성을 갖는 이미드(예를들어 이미다졸,트리아졸,2-에톡시- 1,2-디히드로퀴놀린과의 아미드,디아실아닐리드)를 들 수 있다.
또한 이 아실화반응에서 유기산이나 염상태에서 결합보조제를 사용하여 직접적으로 아실화 반응을 일으킬수 있다. 예를들면 N,N-디시클로헥실카르보디이미드, N-시클로헥실-N-몰포리노-에틸카르보디이미드, N-시클로헥실-N-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드, N,N'-카르보닐비스(2-메틸이디마졸), 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실아민, 에톡시아셀틸렌, 에틸폴리포스페이트, 포스포로스트리클로리드, 포스포로스옥시클로리드, 티오닐클로리드, 옥살릴클록리드, 트리페닐포스핀에 의한 방법을 들 수 있다. 최종적으로 일반식(I)의 세팔로스포린의 카르복실기가 R3기로 보호된 화합물로부터 보호기를 제거하고자 할 경우에는 이 화합물들을 염기나 산 존재하에서 반응시키면 R3가 수소원자인 일반식(I)의 화합물을 제조할 수 있다. 이때에 사용되는 산은 아세트산, 포름산, 트리플루오르아세트산 또는 염화알루미늄등의 루이스산이 적합하며 첨가량은 일반식(I)의 세팔로스포린화합물에 대해 당량으로 1∼1000배의 산이 적합하며, 바람직하게는 5∼100배가 좋다. 또한, 일반식(I)의 세팔로스포린의 7위치에 있는 치환기 안에서 이민기에 연결된 기들의 구조를 살펴보면 입체적으로 syn, anti의 2가지 형태의 이성질체가 있을수있는데, 일반적으로 구조-항균력의 관계를 고려할때에 syn 이성질체가 anti 이성질체 보다 휠씬 더 높은 항균작용을 보여주므로, 그 효용가지의 입장에서 볼 때 syn 이성질체가 유효하다 그리고, 2-아미노티아졸 구조는 토오토머(tautomer) 형태로 존재할 수 있어 2-이미노티아졸리닐의 구조를 가질 수 있다.
본 발명에서 얻어진 일반식(I)의 구조를 대표적인 화합물들의 예를들면 다음과 같다.
A : 파라-메톡시벤질(6R,7R)-페닐아세트아미도-3[2-3-(4-디페닐메톡시-5-파라-메톡시벨질옥시-N-옥소피리딘-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
B : 파라-메톡시벤질(6R,7R)-7-아미노-3-[2-3-(4-디페닐메톡시-5-파라-메톡시벤질옥시-N-옥소피리딘-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐]-3-세펨-4-카르복실레이트
C : (6R,7R)-7-｛(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노｝아세트아미도-3-[2-｛3-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 그의 나트륨염
D : (6R,7R)-7-｛(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시이미노｝아세트아미도-3-[2-｛3-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 그의 나트륨염
E : (6R,7R)-7-｛(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2｛(IS)-1-카르복시메톡시이미노｝아세트아미도-3-[2-｛3-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 그의 나트륨염
F : (6R,7R)-7-｛(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-카르복시-1-메톡시이미노)｝아세트아미도-3-[2-｛3-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 그의 나트륨염
G : (6R,7R)-7-｛(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노｝아세트아미도-3-[2-｛3-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐]-3-세펨-4-카르복실산 및 그의 나트륨염
다음의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예증하여 줄 것이나 본 발명의 범위가 이에 국한된다는 것은 아니다.
[실시예 1]
파라-메톡시벤질(6R,7R)-7-페닐아세트아미도-3-[2-｛3-(4-디페닐메세톡시-5-파라-메톡시벤질옥시-N-옥소피리딘-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조방법
{(파라-메톡시벤질 7-페닐아세트아미노-3-세펨-4-카르복실레이트)-3-일}메틸포스포리움요오드 445mg(0.91mmol)을 메틸렌클로리드 5ml에 녹인후 2-(5-포르밀이소옥사졸-3-일)-5-(파라-메톡시벤질옥시)-4-디페닐메톡시피리딘 N-옥사이드 400ml(0.8mmol)을 가하고 5% 중탄산소오다용액 3ml를 적가한뒤 23℃에서 1시간 교반한다. 메틸렌클로리드 30ml를 가하고 포화소금물 20ml씩으로 3번 씻어주고 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 감압증류하여 농축하고 헥산 : 초산에틸(2:1)의 용매를 사용하여 관 크로마토그래피로 분리하여 목적화합물 415mg(0.4mmol)을 얻었다.
수율 : 47%
1HNMR(CDCl3,δ) : 3.3(2H,ABq,C2-H), 3.6(2H,s,-CH2-), 3.75(3H,s,-OCH3), 3.8(3H,s--OCH3), 5.0(1H,d,C6-H), 5.1(4H,s,-OCH2-), 5.9(1H,q,C7-H), 6.4(1H,s,-CH), 6.45(1H,d,-CH=C-), 6.6(1H,d,-C=CH-), 6.8(2H,d,PMB), 6.85(2H,d,PMB), 7.2∼7.7(20H,m,Ph), 7.6(1H,s,pyridone-H), 7.9((1H,s,pyridone-H)
[실시예 2]
파라-메톡시벤질(6R,7R)-7-아미노-3-[2-｛3-(4-디페닐메톡시-5-파라-메톡시벤질옥시-N-옥소피리딘-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조방법
오염화인 360Mg(1.73mmol)을 메틸렌클로리드 5ml에 녹인후 -10℃로 냉각하고 피리딘 0.28ml(3.46mmol)를 적가하여 30분간 교반한다. 반응용액에 파라-메톡시벤질(6R,7R)-7-페닐아세트아미도-3-[2-｛3-(4-디페닐메톡시-5-파라-메톡시벤질옥시-N-옥소피리딘-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 415mg(0.43mmol)을 메틸렌클로리드 5ml에 녹여 적가한 다음 0℃에서 1시간 교반한다. 반응혼합물을 -30℃로 냉각시키고 메탄올 40ml를 한 번에 가하고 23℃에서 1시간 교반한다. 메틸렌클로리드 50ml를 가하고 포화소금물 30ml씩으로 3번 씻은후 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 감압증류하여 농축시킨후 메틸렌클로리드 와이소프로필에테르를 사용 결정화하여 목적화합물 262mg(0.3mmol)을 얻었다.
수율 : 72%
[실시예 3]
팔-메톡시벤질(6R,7R)-7-｛(Z)-2-(2-아미노틸아졸-4-일)-2-메톡시이미노｝아세트아미도-3-[2-｛3-(4-디페닐메톡시-5-파라-메톡시벤질-N-옥소피리딘-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조방법
2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산 61mg(0.33mmol)을 디메틸포름아미드 3ml에 녹인후 -10℃로 냉각하고 파라-톨루엔술포닐클로리드 57ml(0.3mmol)을 가하고 트리에틸아민 22ml(0.3mmol)를 적가한 후 파라-메톡시벤질(6R,7R)-7-아미노-3-[2-｛3-(4-디페닐메톡시-5-파라-메톡시벤질옥시-N-옥소피리딘-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 230mg(0.27mmol)을 디메틸포름아미드 2ml에 녹여 적가하고 0℃∼5℃에서 1.5시간 교반한 후, 초산에틸 30ml를 가하고 포화소금물 20ml로 3번 씻고 유기층을 분리하여 무수황산 마그네슘으로 건조, 여과, 감압증류, 농축하고 헥산 : 초산에틸(1:2)용매를 사용 결정화하여 목적화합물 156mg(0.15mmol)을 얻었다.
수율 : 72%
1H-NMR(CDCl3,δ) : 3.3(2H,ABq,C2-H), 3.7(3H,s,OCH3), 3.8(3H,s,OCH3), 3.95(3H,s-NOCH3), 5.1(1H,d,C6-H), 5.2(4H,s,-OCH2 ), 6.0(1H,q,C7-H), 6.4(1H,s,-CH), 6.5(1H,d,-CH=C), 6.7(1H,d,-C=CH), 6.8(2H,d,PMB), 6.85(1H,s,thiazole-H), 6.9(2H,s,PMB), 7.2∼7.5(14H,m,Ph), 7.55(1H,s,pyridone-H), 7.95(1H,s,pyridone-H), 9.0(1H,d,NH)
[실시예 4]
파라-메톡시벤질(6R,7R)-7-｛(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도｝-3-[2-｛3-(4-디페닐메톡시-5-파라-메톡시벤질-N-옥소피리딘-2-일)이소옥사졸-5-일}에테닐]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조방법.
2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-t-부톡시카르보닐메톡시이미노)초산 2 36mg(0.78mmol)을 디메틸포름아미드 10ml에 녹인후 -10℃로 냉각하고 파라-톨루엔술포닐클로리드 149mg(0.78mmol)을 가하고 트리에틸아민 0.11ml(0.78mmol)을 적가한후 파라-메톡시벤질(6R,7R)-7-아미노-3-[2-｛3-(4-디페닐메톡시-5-파라-메톡시벤질옥시-N-옥소피리딘-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 236mg(0.71mmol)을 디메틸포름아미드 5ml에 녹여 적가하고 0℃-5℃에서 1.5시간 교반한후 초산에틸 50ml를 가하고 포화소금물 30ml로 3번 씻고 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조하고 여과하여 감압증류하고 농축하여 헥산 : 초산에틸(1:2)를 사용하여 관 크로마토그래피로 분리한 후 메틸렌클로리드와 이소프로필에테르를 사용 결정화하여 목적화합물 400mg(0.36mmol)을 얻었다.
수율 : 50%
1H-NMR(CDCl3,δ) : 1.4(9H,S,CO2t-부틸), 3.3(2H,ABq,C2-H), 3.75(3H,s,-OCH3), 3.8(3H,s,--OCH3), 4.7(2H,s,-NOCH2), 5.1(4H,s,-CH6 ), 5.2(1H,s,C6-H), 6.0(1H,q,C7-H), 6.4(1H,s,-CH), 6.45(1H,d,-CH=C-), 6.7(1H,d,-C=CH-), 6.8(2H,d,PMB), 6.9(2H,s,PMB), 6.92(1H,2,thiazole), 7.2∼7.5(15H,m,Ph), 7.5(1H,s,pyridone-H), 7.95(1H,s,pyridone-H), 8.7(1H,d,NH)
[실시예 5]
파라-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-｛(IS)-1-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노｝아세트아미도-3-[2-｛3-(4-디페닐메톡시-5-파라-메톡시벤질-N-옥소피리딘-2-일)이소옥사졸-5-일}에테닐]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조방법
2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-{(1S)-1-디페닐메톡시카르보닐에톡시이미노}초산 450mg(0.7mmol)을 디메틸 포름아미드 15ml에 녹인후 -10℃에서 파라-톨루엔 술포닐클로리드 204mg(0.7mmol)과 트리에틸아민 0.15ml(0.7mmol)을 넣고 10분간 교반한다. 반응혼합물에 파라-메톡시벤질(6R,7R)-7-아미노-3-[2-｛3-(4-디페닐메톡시-5-파라-메톡시벤질옥시-N-옥소피리딘-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 750mg(0.89mmol)을 디메틸포름아미드 5ml에 녹여 7분동안 적가한후 0-5℃에서 1.5시간 교반한후 초산에틸 80ml를 가하고 포화소금물 50ml로 3번 씻고 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 검조시키고 여과하여 감압증류하고 농축하고 헥산 : 초산에틸(1:2)용매를 사용하여 관 크로마토그래피를 한 후 메틸렌클로리드와 이소프로필에테르를 사용 결정화시켜 목적화합물 720mg(0.58mmol)을 얻었다.
수율 : 65%
1H-NMR(CDCl3,δ) : 1.5(3H,d,-CH-CH3), 3.2(2H,ABq,C2-H), 3.8(3H,s,-OCH3), 3.85(3H,s,--OCH3), 5.0(1H,q,-CH-CH3), 5.1(1H,d,C6-H), 5.2(4H,s,-CH2 ), 6.0(1H,q,C7-H), 6.35(2H,s,-CH), 6.4(1H,d,-CH=C-), 6.7(1H,d,-C=CH-), 6.8(2H,d,PMB), 6.9(1H,s,thiazole-H), 7.2∼7.5(25H,m,Ph), 7.55(1H,s,pyridone-H), 7.9(1H,s,pyridone-H), 8.7(1H,d,-NH)
[실시예 6]
파라메톡시벤질(6R,7R)-7-｛(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-디페닐메톡시카보닐-1-메틸에톡시이미노)｝아세트아미도-3-[2-｛3-(4-디페닐메톡시-5-파라-메톡시벤질-N-옥소피리딘-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조방법
2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-메틸에톡시이미노]초산 402mg(0.91mmol)을 디메틸포름아미드 10ml에 녹인후 -10℃에서 파라-톨루엔술포닐클로리드 174mg(0.91mmol)과 트리에틸아민 0.13ml(0.91mmol)을 가한후 파라-메톡시벤질(6R,7R)-7-아미노-3-[2-｛3-(4-디페닐메톡시-5-파라메톡시벤질옥시-N-옥소피리딘-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 700mg(0.83mmol)을 디메틸포름아미드 5ml에 녹여 5분동안 적가한후 0℃-5℃에서 1.5시간 교반한후 초산에틸 80ml를 가하고 포화소금물 50ml로 3번 씻어주고 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 감압증류하고 농축하고 헥산 : 초산에틸(1:2)용매를 사용하여 관 크로마토그래피를 한 후 메틸렌클로리드와 이소프로필에테르를 사용 결정화하여 목적화합물 550mg(0.48mmol)을 얻었다.
수율 : 53%
1H-NMR(CDCl3,δ) : 1.4(6H,d,-Me2), 3.2(2H,ABq,C2-H), 3.75(3H,s,-OCH3), 3.8(3H,s,-OCH3), 5.1(4H,s,-CH2 ), 5.2(1H,d,C6-H), 6.1(1H,q,C7-H), 6.35(2H,s,-CH＜), 6.4(1H,d,-CH=C), 6.7(1H,d,-C=CH), 6.8(2H,d,PMB), 6.85(1H,s,thiazole), 6.9(2H,d,PMB), 7.2∼7.5(25H,m,Ph), 7.55(1H,s,pyridone-H), 7.9(1H,s,pyridone-H), 8.6(1H,d,NH)
[실시예 7]
파라-메톡시벤질(6R,7R)-7-｛(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노｝아세트아미도-3-[2-｛3-(4-디페닐메톡시-5-파라-메톡시벤질-N-옥소피리딘-2-일)이소옥사졸-5-일}에테닐]-3-세펨-4-카르복실레이트의 제조방법.
2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노초산 400mg(0.93mmol)을 디메틸포름아미드 10ml에 녹인후 -10℃에서 파라-톨루엔술포닐클로리드 180mg(0.93mmol)과 트리에틸아민 0.13ml(0.93mmol)을 가한후 파라메톡시벤질(6R,7R)-7-아미노-3-[2-｛3-(4-디페닐메톡시-5-파라-메톡시벤질옥시-N-옥소피리딘-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 720mg(0.85mmol)을 디메틸포름아미드 5ml에 녹여 5분동안 적가한 후 0∼5℃에서 1.5시간 교반후 초산에틸 80ml를 가하고 포화소금물 50ml로 3번 씻고 유기층을 분리하여 무수황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 감압증류하여 농축하고 헥산 : 초산에틸(1:2) 용매를 사용하여 관 크로마토그래피를 한 후 메틸렌클로리드와 이소프로필에테르를 사용 결정화하여 목적화합물 600mg(0.47mmol)을 얻었다.
수율 : 56%
1H-NMR(CDCl3,δ) : 2.1(1H,ABq,C2-H), 3.75(3H,s,-OCH3), 3.8(3H,s,-OCH3), 5.15(4H,s,-CH2 ), 5.2(1H,d,C6-H), 6.1(1H,q,C7-H), 6.35(2H,s,-CH＜), 6.5(1H,d,-CH=C), 6.7(1H,d,-C=CH), 6.7(1H,s,thiazole), 6.7(2H,d,PMB), 6.75(2H,d,PMB), 7.2∼7.5(30H,m,Ph), 7.55(1H,s,pyridone-H), 7.6(1H,s,pyridone-H), 8.7(1H,d,NH)
[실시예 8]
(6R,7R)-7-｛(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노-3-[2-｛3-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐]-3-세펨-4-카르복실산의 Na염의 제조방법
파라-메톡시벤질(6R,7R)-7-｛(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노｝아세트아미도-3-[2-｛3-(4-디페닐메톡시-5-파라-메톡시벤질-N-옥소피리딘-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐]-3-세펨-4-카르복실레이트120mg(0.12mmol)을 아니솔 0.56g(5.2mmol)에 녹여 -10℃로 냉각하고 트리플루오르아세트산 4.0g(8.8mmol)을 적가한후 23℃에서 1시간 교반후 감압하여 용매를 제거하고 진공건조하여 메탄올과 이소프로피에테르를 사용하여 결정화하고 5% NaHOC3수용액에 녹여 pH 8로 조절하고 SepralyteTMC18관 크로마토그래피(H2O)를 사용하여 분리하고 냉동건조하여 목적화합물 50mg(0.08mmol)을 얻었다.
수율 : 71%
1H-NMR(D2O,δ) : 3.4(2H,ABq,C2-H), 4.0(3H,s,-NOCH3), 5.4(1H,d,C6-H), 5.9(1H,q,C7-H), 6.5(1H,d,-CH=C), 6.7(1H,d,-C=CH), 7.0(2H,s,pyridone-H, isoazole-H), 7.1(1H,s,thiazole), 7.6(1H,s,pyridone-H)
[실시예 9]
(6R,7R)-7-｛(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시이미노｝아세트아미도-3-[2-｛3-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐]-3-세펨-4-카르복실산의 Na염의 제조방법.
파라-메톡시벤질(6R,7R)-7-｛(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-t-부톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미도｝-3-[2-｛3-(4-디페닐메톡시-5-파라-메톡시벤질-N-옥소피리딘-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 400mg(0.35mmol)을 아니솔 2.3g(21.3mmol)에 녹여 -10℃로 냉각하고 트리플루오르아세트산 11ml(142.2mmol)을 적가한후 23℃에서 1시간 교반후 감압하여 용매를 제거하고 진공 건조하여 메탄올과 이소프로피에테르를 사용하여 결정화하고 5% NaHCO3수용액에 녹여 pH 8로 조절하고 SepralyteTMC18관 크로마토그래피(H2O)를 사용하여 분리하고 냉동건조하여 목적화합물 130mg(0.19mmol)을 얻었다.
수율 : 53%
1H-NMR(D2O,δ) : 3.4(2H,ABq,C2-H), 4.8(2H,s,-OCH2-), 5.4(1H,d,C6-H), 5.9(1H,q,C7-H), 6.65(1H,d,-CH=C), 6.7(1H,d,-C=CH), 6.9(1H,s,isoxazole-H), 7.01(1H,s,pyridone-H), 7.03(1H,s,thiazole-H), 7.7(1H,s,pyridone-H)
[실시예 10]
(6R,7R)-7-｛(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-｛(1S)-1-카르복시메톡시이미노｝아세트아미도-3-[2-｛3-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)이소옥사졸-5-일}에테닐]-3-세펨-4-카르복실산의 Na염의 제조방법.
파라-메톡시벤질(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-｛(1S)-1-디페닐메톡시카보닐에톡시이미노｝아세트아미도-3-[2-｛3-(4-디페닐메톡시-5-파라-메톡시벤질-N-옥소피리딘-2-일)이소옥사졸-5-일}에테닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 270mg(0.22mmol)을 아니솔 1.4ml(13mmol)에 녹여 -10℃로 냉각하고 트리플루오르아세트산 6.7ml(86.4mmol)을 적가한 후 23℃에서 1시간 교반후 감압증류하여 용매를 제거하고 진공건조하여 메탄올과 이소프로필에테르를 사용결정화하고 5% NaHCO3수용액에 녹여 pH 8로 조절하고 SepralyteTMc18관 크로마토그래피(H2O)를 사용하여 분리하고 냉동건조하여 목적화합물 100mg(0.14mmol)을 얻었다.
수율 : 65%
1H-NMR(D2O,δ) : 1.4(3H,d,-C-CH3), 3.4(2H,ABq,C2-H), 4.6(1H,s,-CH), 5.4(1H,d,C6-H), 5.9(1H,d,C7-H-), 6.65(1H,d,-CH=C), 6.7(1H,d,-C=CH), 6.9(1H,s,isoazole), 7.0(1H,s,pyridone-H), 7.1(1H,s,thiazole-H), 7.6(1H,s,pyridone-H)
[실시예 11]
(6R,7R)-7-｛(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(-1-카르복시-1-메톡시이미노)｝아세트아미도-3-[2-｛3-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)이소옥사졸-5-일}에테닐]-3-세펨-4-카르복실산의 Na염의 제조방법.
파라-메톡시벤질(6R,7R)-7-｛(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-디페닐메톡시카보닐-1-메톡에톡시이미노)｝아세트아미도-3-[2-｛3-(4-디페닐메톡시-5-파라-메톡시벤질-N-옥소피리딘-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐]-3-세펨-4-카르복실레이트 320mg(0.26mmol)을 아니솔 1.7ml(15.7mmol)에 녹여 -10℃로 냉각하고 트리플루오르아세트산 7.9ml(102.5mmol)을 적가한 후 23℃에서 1시간 교반한후 감압증류하여 용매를 제거하고 진공건조하여 메탄올과 이소프로필에테르를 사용 결정화하고 5% NaHCO3수용액에 녹여 pH 8로 조절하고 SepralyteTMC18관 크로마토그래피(H2O)를 사용하여 분리하고 냉동건조하여 목적화합물 110mg(0.15mmol)을 얻었다.
수율 : 59%
1H-NMR(D2O,δ) : 1.5(6H,d,Me2), 3.4(2H,ABq,C2-H), 5.4(1H,d,C6-H), 5.9(1H,d,C7-H), 6.5(1H,d,-CH=C), 6.7(1H,d,-C=CH-), 7.01(1H,s,isoxazole-H), 7.03(1H,s,pyridone-H), 7.04(1H,s,thiazole-H), 7.7(1H,s,pyridone-H)
[실시예 12]
(6R,7R)-7-｛(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노｝아세트아미도-3-[2-｛3-(1,5-디히드록시-4-피리돈-2-일)이소옥사졸-5-일}에테닐]-3-세펨-4-카르복실산의 Na염의 제조방법.
파라-메톡시벤질(6R,7R)-7-｛(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노｝아세트아미도-3-[2-｛3-(4-디페닐메톡시-5-파라-메톡시벤질-N-옥소피리딘-2-일)이소옥사졸-5-일｝에테닐｝-3-세펨-4-카르복실레이트 340mg(0.27mmol)을 아니솔 1.73ml(16mmol)에 녹여 -10℃로 냉각하고 트리플루오르아세트산 8.2ml(106.9mmol)을 적가한후 23℃에서 1시간 교반후 감압증류하여 용매를 제거하고 진공건조하여 메탄올과 이소프로필에테르를 사용하여 결정화하고 5% NaHCO3수용액에 녹여 pH 8로 조절하고 SepralyteTMC18관 크로마토그래피(H2O)를 사용하여 분리하고 냉동건조하여 목적화합물 110mg(0.18mmol)을 얻었다.
수율 : 67%
1H-NMR(D2O,δ) : 3.4(2H,ABq,C2-H), 5.4(1H,d,C6-H), 5.9(1H,d,C7-H), 6.6(1H,d,-CH=C), 6.7(1H,d,-C=CH-), 6.9(1H,s,isoxazole), 7.0(1H,s,pyridone-H), 7.05(1H,s,thiazole-H), 7.7(1H,s,pyridone-H)

Claims (3)

  1. 다음 일반식(I)로 표시되는 피리돈계 알케닐 세팔로스포리 및 약제학적으로 허용되는 그 염
    상기 일반식(I)에 있어서 R1은 수소, 트리틸기, 3급부톡시카르보닐기 또는 포르밀기이고, R2는 수소, 탄소수 1∼4의 알킬기, 알콕시카르보닐메틸기, 카르복시메틸기, 1-카르복시에틸기, 1-카르복시-1-메틸에틸기, 탄소수 3∼9의 시클로알킬기이고, R3는 수소, Na, K, 파라-메톡시벤질기, 디페닐 메틸기이고 R4와 R5는 수소 또는 디페닐메틸, 파라-메톡시벤질기임.
  2. 일반식(III)의 알데히드 화합물과 일반식(II)의 포스포늄염을 반응시켜 일반식(IV)의 3-세펨 화합물을 얻은후, 이 화합물(IV)을 탈아실화 반응을 시키는 일반식(V)의 7-아미노-3-세펨유도체의 제조방법.
    상기식에서, R3, R4및 R5는 각각 제1항에서 정의한 것과 동일함.
  3. 일반식(VI)의 화합물과 일반식(V)의 화합물을 아실화반응을 시키는 일반식(I)의 피리돈계 알케닐세팔로스포린의 제조방법.
    상기식에서, R1, R2, R3, R4및 R5는 각각 제1항에서 정의한 것과 동일함.
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