JPH0238598B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、７―〔（２―アリール）―２―ヒド
ロキシイミノアセトアミド〕セフアロスポラン酸
から誘導される化合物の新製造法に関する。 本発明の主題は、次の一般式′ syn異性体 ［ここで、Ｒはチアゾリル基を表わし、そしてこ
れらの基は非置換であるか又はハロゲン、アミノ
基及び保護されたアミノ基よりなる群から選ばれ
る多くとも２個の置換基で置換されており、 R1は水素原子、ヒドロキシル基の保護基、多
くとも６個の炭素原子を有するアルキル、アルケ
ニル、アルキニル又はシクロアルキル基を表わ
し、そしてこれらの基は置換されていてもよく、 R′2は、水素原子； 多くとも５個の炭素原子を有するアルキル基； アセトキシメチル若しくはカルバモイルオキシ
メチル基； 式 ―CH2―Ｓ―R5（ここで、R5は、Ｓ、Ｎ及び
Ｏから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含み且つ
置換されていてよい５若しくは６員複素環、又は
縮合複素を表わす）の基； アジドメチル基；又は 式
ロキシイミノアセトアミド〕セフアロスポラン酸
から誘導される化合物の新製造法に関する。 本発明の主題は、次の一般式′ syn異性体 ［ここで、Ｒはチアゾリル基を表わし、そしてこ
れらの基は非置換であるか又はハロゲン、アミノ
基及び保護されたアミノ基よりなる群から選ばれ
る多くとも２個の置換基で置換されており、 R1は水素原子、ヒドロキシル基の保護基、多
くとも６個の炭素原子を有するアルキル、アルケ
ニル、アルキニル又はシクロアルキル基を表わ
し、そしてこれらの基は置換されていてもよく、 R′2は、水素原子； 多くとも５個の炭素原子を有するアルキル基； アセトキシメチル若しくはカルバモイルオキシ
メチル基； 式 ―CH2―Ｓ―R5（ここで、R5は、Ｓ、Ｎ及び
Ｏから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含み且つ
置換されていてよい５若しくは６員複素環、又は
縮合複素を表わす）の基； アジドメチル基；又は 式
【式】の基
を表わし、
A′は水素原子、等価のアルカリ金属、アルカ
リ土金属、マグネシウム、アンモニウム若しくは
アミノ有機塩基又はエステル基を表わし、或いは
基CO2A′は―CO2 を表わし、 ｎは０〜２の整数であり、 そしてR′2が基―CH2― Ｎを表わすときは基
―CO2A′は―CO2 を表わすものとする］ の化合物を製造するにあたり、次式 （ここでＲ及びR1は上記の意味を有し、A1は水
素原子又は等価のアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム、アンモニウム若しくはアミノ
有機塩基を表わす） の化合物をまず溶媒中で、場合によつては塩基の
存在下に、次式 R4SO2Hal （ここでR4は置換されていてもよいアルキル、
アリール又はアラールキル基を表わし、Halはハ
ロゲン原子を表わす） の化合物で処理し、生じた生成物を溶媒中で、場
合によつては塩基の存在下に、次式 の化合物を作用させることを特徴とする一般式
′の化合物の製造法にある。 特に、本発明の主題は、次式 〔ここで、Ｒ、R1及びｎは既に示した意味を有
し、R2はR′2について既に記載した意味（ただ
し、基
リ土金属、マグネシウム、アンモニウム若しくは
アミノ有機塩基又はエステル基を表わし、或いは
基CO2A′は―CO2 を表わし、 ｎは０〜２の整数であり、 そしてR′2が基―CH2― Ｎを表わすときは基
―CO2A′は―CO2 を表わすものとする］ の化合物を製造するにあたり、次式 （ここでＲ及びR1は上記の意味を有し、A1は水
素原子又は等価のアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム、アンモニウム若しくはアミノ
有機塩基を表わす） の化合物をまず溶媒中で、場合によつては塩基の
存在下に、次式 R4SO2Hal （ここでR4は置換されていてもよいアルキル、
アリール又はアラールキル基を表わし、Halはハ
ロゲン原子を表わす） の化合物で処理し、生じた生成物を溶媒中で、場
合によつては塩基の存在下に、次式 の化合物を作用させることを特徴とする一般式
′の化合物の製造法にある。 特に、本発明の主題は、次式 〔ここで、Ｒ、R1及びｎは既に示した意味を有
し、R2はR′2について既に記載した意味（ただ
し、基
【式】を除く）を有し、基
COOAはCOOA′について既に記載した意味（た
だしCOO を除く）を有する〕 の化合物を製造するにあたり、出発時にはR′2が
R2について上記した意味を有し且つCOOA′が
COOAについて上記した意味を有する式の化
合物を用いることを特徴とする前記したような方
法による式の化合物の製造法にある。 Ｒが表わすことのできる基としては、特に、
１，３―チアゾール―４―イル又は２―アミノ―
５―クロル―１，３―チアゾール―４―イル基、
そして主に２―アミノ又は保護された２―アミノ
―１，３―チアゾール―４―イル基をあげること
ができる。 Ｒが表わすチアゾリル基は、ふつ素、塩素、臭
素又はよう素のようなハロゲン原子で置換されて
いてもよい。 アミノ基を保護できる保護基は、下記の基、即
ち、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、好
ましくは例えばｔ―ブチル又はｔ―アミル；脂肪
族アモル基、芳香族若しくは複素環式アシル基、
カルバモイル基又は低級アルカノイル基、例え
ば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、プチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オ
キサリル、スクシニル、ピバロイル；アルコキシ
基又はアルコキシ若しくは低級シクロアルコキシ
カルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、１―シ
クロプロピルエトキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ―ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔ―
ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル；ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、フタ
ロイル、メシル、フエニルアセチル、フエニルプ
ロピオニル基、ベンジルオキシカルボニルのよう
なアリールアルコキシカルボニル基などから選ぶ
ことができる。 アシル基は、例えば塩素、臭素、よう素又はふ
つ素原子で置換されていてもよい。このような基
は、例えばクロルアセチル、ジクロルアセチル、
トリクロルアセチル、トリフルオルアセチル又は
ブロムアセチル基である。 また、アミノ基の保護基は、ベンジル、４―メ
トキシベンジル、フエニルエチル、トリチル、
３，４―ジメトキシベンジル又はベンズヒドリル
のような低級アラールキル基、トリクロルエチル
のようなハロアルキル基、クロルベンゾイル、ｐ
―ニトロベンゾイル、ｐ―ｔ−ブチルベンゾイ
ル、フエノキシアセチル、カプリリル、ｎ―デカ
ノイル又はアクリロイル基、メチルカルバモイ
ル、フエニルカルバモイル又はナフチルカルバモ
イル基、そしてこれらに対応するチオカルバモイ
ル基であつてよい。 上記の列挙は全てを網羅するものではない。 その他のアミン保護基、特にペプチド化学で知
られた基も同等に使用できることは明らかであ
る。 R1が表わすことのできるヒドロキシル基の保
護基は、下記の列挙から選ぶことができる。R1
は、例えば、ホルミル、アセチル、クロルアセチ
ル、ブロムアセチル、ジクロルアセチル、トリク
ロルアセチル、トリフルオルアセチル、メトキシ
アセチル、フエノキシアセチル、ベンゾイル、ベ
ンゾイルホルミル又はｐ―ニトロベンゾイルのよ
うなアシル基を表わすことができる。また、下記
の基、即ち、エトキシカルボニル、メトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、ｔ―ブトキシカルボニル、１―シク
ロプロピルエトキシカルボニル、テトラヒドロピ
ラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシテ
トラヒドロピラニル、トリチル、ベンジル、４―
メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリクロル
エチル、１―メチル―１―メトキシエチル及びフ
タロイルもあげられる。 また、例えば、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリ
ル、スクシニル及びピバロイルのようなその他の
アシルもあげられる。 同様に、フエニルアセチル、フエニルプロピオ
ニル、メシル、ジクロルベンゾイル、ｐ―ニトロ
ベンゾイル、ｐ―ｔ―ブチルベンゾイル、カプリ
リル、アクリロイル、メチルカルバモイル、フエ
ニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルのよう
な基もあげられる。 R1の他の基としては、他にもあるが、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec
―ブチル、ｔ―ブチル、ペンチル、ヘキシル、ビ
ニル、アリル、プロパルギル、エチニル、ブテニ
ル、ペンテニル、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあげ
られる。 R1によつて表わされるアルキル、アルケニル、
アルキニル及びシクロアルキル基に置換できる基
としては、 エトキシカルボニル又はｔ―ブトキシカルボニ
ルのようなアルコキシカルボニル基； カルボキシ、塩形成されたカルボキシ、ニトリ
ル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミ
ノ基； フエニル、テトラゾリル、チアゾリル、４―メ
チル又は４―アミノチアゾール―２―イルのよう
な置換チアゾリル、ピリジニルのようなアリール
基； チオ置換されていてもよいフエニルのようなア
リールチオ又はアジド基； ヒドロキシル基及びクロル、ブロム、ヨード、
フルオルのようなハロゲン（例えばR1は２―ブ
ロム―２―プロペニル基を表わすことができ
る）； 置換されていてもよいアルカノイル又はカルバ
モイルのようなアシル基； アルキルオキシ又はアルキルチオ基； イソウレイド、チオシアナト、アミノヒドラジ
ノ及びメチルチオ基 があげられる。 R2又はR′2の基としては、次の基、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec―
ブチル、ｔ―ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ｔ―ペンチル、ネオペンチル基があげられる R5の好ましい基としては、下記の基、即ち、
アセチル、１―メチルテトラゾリル、２―メチル
―１，３，４―チアジアゾリル、３―メチル―
１，２，４―チアジアゾール―５―イル、３―メ
トキシ―１，２，４―チアジアゾリル、１，３，
４―チアジアゾール―５―イル、２―アミノ―
１，３，４―チアジアゾール―５―イル、３―ヒ
ドロキシカルボニルメチル―１，２，４―チアジ
アゾール―５―イル、５―メトキシ―１，２，４
―チアゾール―３―イル、４―メチル―５―ヒド
ロキシカルボニルメチル―１，３―チアゾール―
２―イル、１―ジメチルアミノエチル―１，２，
３，４―テトラゾール―５―イル、１，３，４―
トリアゾール―５―イル、２―（２―チエニル）
―1H―１，３，４―トリアゾール―５―イル、
１―アミノ―２―トリフルオルメチル―１，３，
４―トリアゾール―５―イル、４―ヒドロキシカ
ルボニルメチル―１，３―チアゾール―２―イル
があげられる。 Ａ又はA′の基としては、例えば、等価のナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、
ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、メチルアミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ
―ジメチルエタノールアミン、エタノールアミン
などがあげられる。 エステル基を表わすＡ又はA′の基としては、
例えば、ブチル、イソブチル、ｔ―ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ベンズヒドリル、ｐ―メトキシ
ベンジル、３，４―ジメトキシベンジル、アセト
キシメチル、ピバロイルオキシメチルなどをあげ
ることができる。 式の化合物に対する式の化合物の作用は、
好ましくは無水溶媒中で行なわれる。 例えば、この操作は、アセトン、ジメチルアセ
トアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル、四塩化炭素、クロロホルム、塩化
メチレン、トルエン、キシレン、ジオキサン、エ
チルエーテル、イソプロピルエーテル、Ｎ―メチ
ルピロリドン又はジメチルホルムアミド中で行な
うことができる。 用いる式の化合物が遊離酸の形であるとき、
即ちA1が水素原子を表わすときは、式のハロ
ゲン化スルホニルの作用は、好ましくは塩基の存
在下に行なわれる。 この塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ―ジメ
チルアニリン、トリブチルアミン、Ｎ―メチルモ
ルホリン、ピリジン、ピコリン、炭酸又は酸性炭
酸ナトリウム又はカリウムの中から選ぶことがで
きる。 好ましい塩基はトリエチルアミンである。 式の化合物が塩であるとき、即ち置換基A1
が等価のアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネ
シウム、アンモニウム又はアミノ有機塩基を表わ
すときは、式のハロゲン化物の作用は塩基の不
存在下で行なうことができる。 式が表わすことのできるハロゲン化スルホニ
ルは、好ましくは塩化トシルである。 しかし、塩化メタンスルホニルのようなその他
の塩化スルホニルも用いることができる。 式の化合物を作用させることにより式の化
合物の反応性誘導体を形成させるための反応は、
周囲温度で又は冷却して行なうことができる。 特に、Ｒが保護されていないアミノ基を含む基
を表わすときは、式の反応性誘導体の形成反応
は冷却して行なうことが有益である。−25℃〜０
℃程度の温度が好ましい。 本発明の方法の第一段階で形成される式の化
合物の反応性誘導体は、次式 を有する混成スルホン酸―カルボン酸無水物であ
ると思われる。 本発明の実施例のうちの二つでは、このような
混成無水物を結晶化した状態で単離し、そして特
性化することができた。 本発明の方法の第二部分は、７―アミノセフア
ロスポラン酸又はその誘導体の一つ（式の化合
物）をアシル化することよりなる。 この反応は、好ましくは、式の化合物の溶液
に式の反応性誘導体の溶液を添加することによ
つて行なわれる。 Ａ又はA′が塩を表わさないときは、式の化
合物の溶液の添加は塩基、好ましくはトリエチル
アミンの存在下に行なわれる。 式の化合物を溶解する溶媒は好ましくは塩化
メチレン又は含水ジメチルアセトアミドである
が、その他の溶媒も使用できるので、溶媒は本発
明の反応に対して臨界的ではない。 本発明の反応は、低温で有利に行なうことがで
きる。−75℃〜＋５℃の温度を採用するのが好ま
しいであろう。 もちろん、置換基Ａ又はA′、Ｒ又はR′の意義
により本発明の方法の段階に続いて必要ならば精
製又は保護基の解裂段階を行なうことができる。
このような精製又は解裂方法は、文献で周知であ
る。 また、本発明の方法の方法の段階に続いて得ら
れた生成物の塩形成又はエステル化を行なうこと
ができる。 ベルギー国特許第850662号には、本出願人によ
り、syn化合物を製造するためにジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの存在下に形成された対称無水
物を用いる７―ACAのアシル化方法が記載され
ている。 本法は、１当量の２―アリール―２―オキシイ
ミノ酢酸を必要とするだけであるという利点を有
する。 フランス国特許第23478219号には、ジメチルホ
ルムアミドとオキシ塩化りんの存在下に形成され
た２―（２―アミノ―４―チアゾリル）―２―メ
トキシイミノ酢酸の反応性誘導体によつて７―
ACAをアシル化する例が記載されている。 しかしながら、この特許の例には、反応後に得
られた生成物はカラムクロマトグラフイーによつ
て精製すべきであることが指摘されている。 これに対して、本発明の方法は、最終生成物を
優秀な収率でもつて直接導くという利点を与え
る。 さらに詳しくは、本発明の主題は、次式A 〔ここで、R′は水素原子又はアミノ基の保護基
を表わし、R′1はヒドロキシル基の保護基、又は
遊離の若しくはエステル化されたカルボキシル基
によつて置換されていることのある１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基、又は多くとも４個の
炭素原子を有するアルケニル若しくはアルキニル
基を表わし、R4は水素原子又は式―CH2―R″2
（ここでR″2はアセトキシ、１―メチル―１(H)―
テトラゾール―５―イルチオ、２―メチル―１，
３，４―チアジアゾリルチオ又はアジド基を表わ
す）の基を表わし、n′は０又は１を表わす〕 の化合物（これは、Ｒが２―アミノ―１，３―チ
アゾール―４―イル又は保護された２―アミノ―
１，３―チアゾール―４―イルを表わし、R1が
R′1の意味を有し、Ａが水素原子を表わし、R2が
水素原子又は式―CH2―R″2（ここでR″2は上記の
意味を有する）の基を表わし、ｎがn′の意味を有
する式の化合物に相当する）の化合物を製造す
るにあたり、次式A （ここでR′及びR′1は上記の意味を有し、A1は水
素原子又は等価のアルカリ金属、アルカリ土金属
マグネシウム、アンモニウム、若しくはアミノ有
機塩基を表わす） の化合物をまず溶媒中で、場合によつては塩基の
存在下に、塩化トシルにより処理し、生じた生成
物を溶媒中で塩基の存在下に次式A （ここで、R4及びn′は上記の意味を有する） の化合物に作用させることを特徴とする式Aの
化合物の製造法にある。 特に、本発明の主題は、置換基R′1が２〜６個
の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基で置
換されていてもよいメチル又はイソプロピル基を
表わすことを特徴とする上述の製造法にある。 アルコキシカルボニル基として好ましい基はｔ
―ブトキシカルボニル基である。 さらに特定すれば、本発明の主題は、式の化
合物を式の化合物を作用せしめる際の又は塩化
トシルを式Aの化合物に作用せしめる際の溶媒
がアセトン、ジメチルアセトアミド、酢酸エチ
ル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、四塩
化炭素、塩化メチレン、トルエン、ジオキサン、
イソプロピルエーテル、Ｎ―メチルピロリドン及
びジメチルホルムアミドよりなる群から選ばれる
ことを特徴とする上記の製造法、さらに詳しくは
式の化合物を式の化合物に作用せしめる際の
又は塩化トシルを式Aの化合物に作用せしめる
際の溶媒がジメチルアセトアミドであることを特
徴とする前記の製造法にある。 そして特に、本発明の主題は、式の化合物を
式の化合物に作用させることにより生ずる生成
物又は塩化トシルを式Aの化合物に作用させる
ことにより生ずる生成物を式又はAの化合物
に作用せしめる際の溶媒が塩化メチレン又は含水
ジメチルアセトアミドであることを特徴とする方
法、そして方法のいろいろな段階において場合に
より塩基の存在下に操作が行なわれるときの該塩
基がトリエチルアミンであることを特徴とする方
法にある。 特に、本発明は、式の化合物に対する式の
化合物の作用又は式Aの化合物に対する塩化ト
シルの作用並びにこれらの操作から生じる生成物
の式又はAの化合物に対する作用が低温で行
なわれていることを特徴する方法に係る。 特に、本発明は、低温でジメチルホルムアミド
中トリエチルアミンの存在下に塩化トシルを２―
（２―アミノ―４―チアドリル）―２―メトキシ
イミノ酢酸、syn異性体に作用させ、生じた生成
物を塩化メチレン中トリエチルアミンの存在下に
７―アミノセフアロスポラン酸に作用させること
を特徴とする３―アセトキシメチル―７―〔２―
（２―アミノ―４―チアゾリル）―２―メトキシ
イミノアセトアミド〕セフ―３―エム―４―カル
ボン酸、syn異性体の製造法に関する。 最後に、本発明は、特に、低温でジメチルアセ
トアミド中トリエチルアミンの存在下に塩化トシ
ルを２―（２―トリチルアミノ―４―チアゾリ
ル）―２―メトキシイミノ酢酸、syn異性体に作
用せしめ、生じた生成物を塩化メチレン中トリエ
チルアミンの存在下に７―アミノセフアロスポラ
ン酸に作用させることを特徴とする３―アセトキ
シメチル―７―〔２―（２―トリチルアミノ―４
―チアゾリル）―２―メトキシイミノアセトアミ
ド〕セフ―３―エム―４―カルボン酸、syn異性
体の製造法に関する。 Ｒがアミノチアゾリル基又は保護アミノチアゾ
リル基を表わす式の化合物は、ベルギー国特許
第850662号に記載されている。 Ｒがチアゾリル基を表わす式の化合物は、次
式 の化合物より出発して製造することができる。 用いる方法は、フランス国特許第2383187号に
記載のものと同じで、チオ尿素の代りにチオホル
ムアミドが用いられる。 得られた生成物は、けん化前に式H2N―OR1
の化合物に作用させ、次いでけん化される。 Ｒがアミノ基及びハロゲン基によつて置換され
たチアゾリル基を表わす式の化合物は、例え
ば、Ｒがアミノチアゾリル基を表わす式の化合
物にハロゲン化剤を作用させることによつて製造
することができる。 式の化合物は、文献に記載されている。 特に、ｎが数１又は２を表わす化合物は、例え
ば、フランス国特許第2387234号に記載されてい
る。 本発明の主題をなす方法は、周知の抗生物質特
性を示すセフアロスポリンである多くの化合物を
取得することが可能にさせる。 実施例に記載の化合物の他に、下記の化合物
が、特に、本発明の方法により得ることができる
物質である。 ７―〔〔２―（２―アミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノアセチル〕アミノ〕―３―
〔（１―メチルテトラゾール―５―イル）チオメチ
ル〕セフ―３―エム―４―カルボン酸、syn異性
体、そのアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネ
シウム、アンモニウム、アミノ有機塩基との塩、
及びその容易に解裂できる基とのエステル、 ７―〔〔２―（２―アミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノアセチル〕アミノ〕セフ―
３―エム―４―カルボン酸、syn異性体、そのア
ルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、ア
ンモニウム、アミノ有機塩基との塩、及びその容
易に解裂できる基とのエステル、 また必要ならば保護基をはずし、塩形成を続い
て行なうことにより下記の化合物を得ることがで
きる。 ７―〔〔２―（２―アミノ―４―チアゾリル）
―２―（２―カルボキシ―２―プロポキシイミノ
アセチル〕アミノ〕―３―（１―ピリジニウムメ
チル）セフ―３―エム―４―カルボキシレート、
syn異性体、その塩及びその製薬上許容できるエ
ステル、 ７―〔〔２―（２―アミノ―４―チアゾリル）
―２―（２―カルボキシ―２―プロポキシイミノ
アセチル〕アミノ〕―３―アセトキシメチルセフ
―３―エム―４―カルボン酸1S―オキシド、syn
異性体、その塩及びその製薬上許容できるエステ
ル。 下記の例は、本発明を例示するが、これを制限
するものではない。 例 １ ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―トリ
チルアミノ―４―チアゾリル）―２―メトキシ
イミノアセトアミド〕セフ―３―エム―４―カ
ルボン酸、syn異性体 工程Ａ：ｐ―トルエンスルホン酸―２―（２―ト
リチルアミノ―４―チアゾリル）―２―メトキ
シイミノ酢酸無水物 59.92ｇの２―（２―トリチルアミノ―４―チ
アゾリル）―２―メトキシイミノ酢酸のトリエチ
ルアミン塩、500c.c.のアセトン及び20.97ｇの塩化
ｐ―トルエンスルホニルを混合する。周囲温度で
１時間、次いで氷冷水浴中で15分間かきまぜ、固
相と液相を分離し、アセトンで洗い、乾燥した
後、12.1ｇの不溶性物質を得る。所望の生成物を
含有する液は、使用するまで氷冷水浴中に保持
する。 所望抽出物の一部についての分析 NMR（CDCl3） 2.39ppm：
だしCOO を除く）を有する〕 の化合物を製造するにあたり、出発時にはR′2が
R2について上記した意味を有し且つCOOA′が
COOAについて上記した意味を有する式の化
合物を用いることを特徴とする前記したような方
法による式の化合物の製造法にある。 Ｒが表わすことのできる基としては、特に、
１，３―チアゾール―４―イル又は２―アミノ―
５―クロル―１，３―チアゾール―４―イル基、
そして主に２―アミノ又は保護された２―アミノ
―１，３―チアゾール―４―イル基をあげること
ができる。 Ｒが表わすチアゾリル基は、ふつ素、塩素、臭
素又はよう素のようなハロゲン原子で置換されて
いてもよい。 アミノ基を保護できる保護基は、下記の基、即
ち、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、好
ましくは例えばｔ―ブチル又はｔ―アミル；脂肪
族アモル基、芳香族若しくは複素環式アシル基、
カルバモイル基又は低級アルカノイル基、例え
ば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、プチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、オ
キサリル、スクシニル、ピバロイル；アルコキシ
基又はアルコキシ若しくは低級シクロアルコキシ
カルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、１―シ
クロプロピルエトキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ―ブトキ
シカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ｔ―
ペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル；ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル、フタ
ロイル、メシル、フエニルアセチル、フエニルプ
ロピオニル基、ベンジルオキシカルボニルのよう
なアリールアルコキシカルボニル基などから選ぶ
ことができる。 アシル基は、例えば塩素、臭素、よう素又はふ
つ素原子で置換されていてもよい。このような基
は、例えばクロルアセチル、ジクロルアセチル、
トリクロルアセチル、トリフルオルアセチル又は
ブロムアセチル基である。 また、アミノ基の保護基は、ベンジル、４―メ
トキシベンジル、フエニルエチル、トリチル、
３，４―ジメトキシベンジル又はベンズヒドリル
のような低級アラールキル基、トリクロルエチル
のようなハロアルキル基、クロルベンゾイル、ｐ
―ニトロベンゾイル、ｐ―ｔ−ブチルベンゾイ
ル、フエノキシアセチル、カプリリル、ｎ―デカ
ノイル又はアクリロイル基、メチルカルバモイ
ル、フエニルカルバモイル又はナフチルカルバモ
イル基、そしてこれらに対応するチオカルバモイ
ル基であつてよい。 上記の列挙は全てを網羅するものではない。 その他のアミン保護基、特にペプチド化学で知
られた基も同等に使用できることは明らかであ
る。 R1が表わすことのできるヒドロキシル基の保
護基は、下記の列挙から選ぶことができる。R1
は、例えば、ホルミル、アセチル、クロルアセチ
ル、ブロムアセチル、ジクロルアセチル、トリク
ロルアセチル、トリフルオルアセチル、メトキシ
アセチル、フエノキシアセチル、ベンゾイル、ベ
ンゾイルホルミル又はｐ―ニトロベンゾイルのよ
うなアシル基を表わすことができる。また、下記
の基、即ち、エトキシカルボニル、メトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、ベンジルオキシ
カルボニル、ｔ―ブトキシカルボニル、１―シク
ロプロピルエトキシカルボニル、テトラヒドロピ
ラニル、テトラヒドロチオピラニル、メトキシテ
トラヒドロピラニル、トリチル、ベンジル、４―
メトキシベンジル、ベンズヒドリル、トリクロル
エチル、１―メチル―１―メトキシエチル及びフ
タロイルもあげられる。 また、例えば、プロピオニル、ブチリル、イソ
ブチリル、バレリル、イソバレリル、オキサリ
ル、スクシニル及びピバロイルのようなその他の
アシルもあげられる。 同様に、フエニルアセチル、フエニルプロピオ
ニル、メシル、ジクロルベンゾイル、ｐ―ニトロ
ベンゾイル、ｐ―ｔ―ブチルベンゾイル、カプリ
リル、アクリロイル、メチルカルバモイル、フエ
ニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルのよう
な基もあげられる。 R1の他の基としては、他にもあるが、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec
―ブチル、ｔ―ブチル、ペンチル、ヘキシル、ビ
ニル、アリル、プロパルギル、エチニル、ブテニ
ル、ペンテニル、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどがあげ
られる。 R1によつて表わされるアルキル、アルケニル、
アルキニル及びシクロアルキル基に置換できる基
としては、 エトキシカルボニル又はｔ―ブトキシカルボニ
ルのようなアルコキシカルボニル基； カルボキシ、塩形成されたカルボキシ、ニトリ
ル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミ
ノ基； フエニル、テトラゾリル、チアゾリル、４―メ
チル又は４―アミノチアゾール―２―イルのよう
な置換チアゾリル、ピリジニルのようなアリール
基； チオ置換されていてもよいフエニルのようなア
リールチオ又はアジド基； ヒドロキシル基及びクロル、ブロム、ヨード、
フルオルのようなハロゲン（例えばR1は２―ブ
ロム―２―プロペニル基を表わすことができ
る）； 置換されていてもよいアルカノイル又はカルバ
モイルのようなアシル基； アルキルオキシ又はアルキルチオ基； イソウレイド、チオシアナト、アミノヒドラジ
ノ及びメチルチオ基 があげられる。 R2又はR′2の基としては、次の基、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec―
ブチル、ｔ―ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ｔ―ペンチル、ネオペンチル基があげられる R5の好ましい基としては、下記の基、即ち、
アセチル、１―メチルテトラゾリル、２―メチル
―１，３，４―チアジアゾリル、３―メチル―
１，２，４―チアジアゾール―５―イル、３―メ
トキシ―１，２，４―チアジアゾリル、１，３，
４―チアジアゾール―５―イル、２―アミノ―
１，３，４―チアジアゾール―５―イル、３―ヒ
ドロキシカルボニルメチル―１，２，４―チアジ
アゾール―５―イル、５―メトキシ―１，２，４
―チアゾール―３―イル、４―メチル―５―ヒド
ロキシカルボニルメチル―１，３―チアゾール―
２―イル、１―ジメチルアミノエチル―１，２，
３，４―テトラゾール―５―イル、１，３，４―
トリアゾール―５―イル、２―（２―チエニル）
―1H―１，３，４―トリアゾール―５―イル、
１―アミノ―２―トリフルオルメチル―１，３，
４―トリアゾール―５―イル、４―ヒドロキシカ
ルボニルメチル―１，３―チアゾール―２―イル
があげられる。 Ａ又はA′の基としては、例えば、等価のナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、
ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチル
アミン、メチルアミン、プロピルアミン、Ｎ，Ｎ
―ジメチルエタノールアミン、エタノールアミン
などがあげられる。 エステル基を表わすＡ又はA′の基としては、
例えば、ブチル、イソブチル、ｔ―ブチル、ペン
チル、ヘキシル、ベンズヒドリル、ｐ―メトキシ
ベンジル、３，４―ジメトキシベンジル、アセト
キシメチル、ピバロイルオキシメチルなどをあげ
ることができる。 式の化合物に対する式の化合物の作用は、
好ましくは無水溶媒中で行なわれる。 例えば、この操作は、アセトン、ジメチルアセ
トアミド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル、四塩化炭素、クロロホルム、塩化
メチレン、トルエン、キシレン、ジオキサン、エ
チルエーテル、イソプロピルエーテル、Ｎ―メチ
ルピロリドン又はジメチルホルムアミド中で行な
うことができる。 用いる式の化合物が遊離酸の形であるとき、
即ちA1が水素原子を表わすときは、式のハロ
ゲン化スルホニルの作用は、好ましくは塩基の存
在下に行なわれる。 この塩基は、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ―ジメ
チルアニリン、トリブチルアミン、Ｎ―メチルモ
ルホリン、ピリジン、ピコリン、炭酸又は酸性炭
酸ナトリウム又はカリウムの中から選ぶことがで
きる。 好ましい塩基はトリエチルアミンである。 式の化合物が塩であるとき、即ち置換基A1
が等価のアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネ
シウム、アンモニウム又はアミノ有機塩基を表わ
すときは、式のハロゲン化物の作用は塩基の不
存在下で行なうことができる。 式が表わすことのできるハロゲン化スルホニ
ルは、好ましくは塩化トシルである。 しかし、塩化メタンスルホニルのようなその他
の塩化スルホニルも用いることができる。 式の化合物を作用させることにより式の化
合物の反応性誘導体を形成させるための反応は、
周囲温度で又は冷却して行なうことができる。 特に、Ｒが保護されていないアミノ基を含む基
を表わすときは、式の反応性誘導体の形成反応
は冷却して行なうことが有益である。−25℃〜０
℃程度の温度が好ましい。 本発明の方法の第一段階で形成される式の化
合物の反応性誘導体は、次式 を有する混成スルホン酸―カルボン酸無水物であ
ると思われる。 本発明の実施例のうちの二つでは、このような
混成無水物を結晶化した状態で単離し、そして特
性化することができた。 本発明の方法の第二部分は、７―アミノセフア
ロスポラン酸又はその誘導体の一つ（式の化合
物）をアシル化することよりなる。 この反応は、好ましくは、式の化合物の溶液
に式の反応性誘導体の溶液を添加することによ
つて行なわれる。 Ａ又はA′が塩を表わさないときは、式の化
合物の溶液の添加は塩基、好ましくはトリエチル
アミンの存在下に行なわれる。 式の化合物を溶解する溶媒は好ましくは塩化
メチレン又は含水ジメチルアセトアミドである
が、その他の溶媒も使用できるので、溶媒は本発
明の反応に対して臨界的ではない。 本発明の反応は、低温で有利に行なうことがで
きる。−75℃〜＋５℃の温度を採用するのが好ま
しいであろう。 もちろん、置換基Ａ又はA′、Ｒ又はR′の意義
により本発明の方法の段階に続いて必要ならば精
製又は保護基の解裂段階を行なうことができる。
このような精製又は解裂方法は、文献で周知であ
る。 また、本発明の方法の方法の段階に続いて得ら
れた生成物の塩形成又はエステル化を行なうこと
ができる。 ベルギー国特許第850662号には、本出願人によ
り、syn化合物を製造するためにジシクロヘキシ
ルカルボジイミドの存在下に形成された対称無水
物を用いる７―ACAのアシル化方法が記載され
ている。 本法は、１当量の２―アリール―２―オキシイ
ミノ酢酸を必要とするだけであるという利点を有
する。 フランス国特許第23478219号には、ジメチルホ
ルムアミドとオキシ塩化りんの存在下に形成され
た２―（２―アミノ―４―チアゾリル）―２―メ
トキシイミノ酢酸の反応性誘導体によつて７―
ACAをアシル化する例が記載されている。 しかしながら、この特許の例には、反応後に得
られた生成物はカラムクロマトグラフイーによつ
て精製すべきであることが指摘されている。 これに対して、本発明の方法は、最終生成物を
優秀な収率でもつて直接導くという利点を与え
る。 さらに詳しくは、本発明の主題は、次式A 〔ここで、R′は水素原子又はアミノ基の保護基
を表わし、R′1はヒドロキシル基の保護基、又は
遊離の若しくはエステル化されたカルボキシル基
によつて置換されていることのある１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基、又は多くとも４個の
炭素原子を有するアルケニル若しくはアルキニル
基を表わし、R4は水素原子又は式―CH2―R″2
（ここでR″2はアセトキシ、１―メチル―１(H)―
テトラゾール―５―イルチオ、２―メチル―１，
３，４―チアジアゾリルチオ又はアジド基を表わ
す）の基を表わし、n′は０又は１を表わす〕 の化合物（これは、Ｒが２―アミノ―１，３―チ
アゾール―４―イル又は保護された２―アミノ―
１，３―チアゾール―４―イルを表わし、R1が
R′1の意味を有し、Ａが水素原子を表わし、R2が
水素原子又は式―CH2―R″2（ここでR″2は上記の
意味を有する）の基を表わし、ｎがn′の意味を有
する式の化合物に相当する）の化合物を製造す
るにあたり、次式A （ここでR′及びR′1は上記の意味を有し、A1は水
素原子又は等価のアルカリ金属、アルカリ土金属
マグネシウム、アンモニウム、若しくはアミノ有
機塩基を表わす） の化合物をまず溶媒中で、場合によつては塩基の
存在下に、塩化トシルにより処理し、生じた生成
物を溶媒中で塩基の存在下に次式A （ここで、R4及びn′は上記の意味を有する） の化合物に作用させることを特徴とする式Aの
化合物の製造法にある。 特に、本発明の主題は、置換基R′1が２〜６個
の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基で置
換されていてもよいメチル又はイソプロピル基を
表わすことを特徴とする上述の製造法にある。 アルコキシカルボニル基として好ましい基はｔ
―ブトキシカルボニル基である。 さらに特定すれば、本発明の主題は、式の化
合物を式の化合物を作用せしめる際の又は塩化
トシルを式Aの化合物に作用せしめる際の溶媒
がアセトン、ジメチルアセトアミド、酢酸エチ
ル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、四塩
化炭素、塩化メチレン、トルエン、ジオキサン、
イソプロピルエーテル、Ｎ―メチルピロリドン及
びジメチルホルムアミドよりなる群から選ばれる
ことを特徴とする上記の製造法、さらに詳しくは
式の化合物を式の化合物に作用せしめる際の
又は塩化トシルを式Aの化合物に作用せしめる
際の溶媒がジメチルアセトアミドであることを特
徴とする前記の製造法にある。 そして特に、本発明の主題は、式の化合物を
式の化合物に作用させることにより生ずる生成
物又は塩化トシルを式Aの化合物に作用させる
ことにより生ずる生成物を式又はAの化合物
に作用せしめる際の溶媒が塩化メチレン又は含水
ジメチルアセトアミドであることを特徴とする方
法、そして方法のいろいろな段階において場合に
より塩基の存在下に操作が行なわれるときの該塩
基がトリエチルアミンであることを特徴とする方
法にある。 特に、本発明は、式の化合物に対する式の
化合物の作用又は式Aの化合物に対する塩化ト
シルの作用並びにこれらの操作から生じる生成物
の式又はAの化合物に対する作用が低温で行
なわれていることを特徴する方法に係る。 特に、本発明は、低温でジメチルホルムアミド
中トリエチルアミンの存在下に塩化トシルを２―
（２―アミノ―４―チアドリル）―２―メトキシ
イミノ酢酸、syn異性体に作用させ、生じた生成
物を塩化メチレン中トリエチルアミンの存在下に
７―アミノセフアロスポラン酸に作用させること
を特徴とする３―アセトキシメチル―７―〔２―
（２―アミノ―４―チアゾリル）―２―メトキシ
イミノアセトアミド〕セフ―３―エム―４―カル
ボン酸、syn異性体の製造法に関する。 最後に、本発明は、特に、低温でジメチルアセ
トアミド中トリエチルアミンの存在下に塩化トシ
ルを２―（２―トリチルアミノ―４―チアゾリ
ル）―２―メトキシイミノ酢酸、syn異性体に作
用せしめ、生じた生成物を塩化メチレン中トリエ
チルアミンの存在下に７―アミノセフアロスポラ
ン酸に作用させることを特徴とする３―アセトキ
シメチル―７―〔２―（２―トリチルアミノ―４
―チアゾリル）―２―メトキシイミノアセトアミ
ド〕セフ―３―エム―４―カルボン酸、syn異性
体の製造法に関する。 Ｒがアミノチアゾリル基又は保護アミノチアゾ
リル基を表わす式の化合物は、ベルギー国特許
第850662号に記載されている。 Ｒがチアゾリル基を表わす式の化合物は、次
式 の化合物より出発して製造することができる。 用いる方法は、フランス国特許第2383187号に
記載のものと同じで、チオ尿素の代りにチオホル
ムアミドが用いられる。 得られた生成物は、けん化前に式H2N―OR1
の化合物に作用させ、次いでけん化される。 Ｒがアミノ基及びハロゲン基によつて置換され
たチアゾリル基を表わす式の化合物は、例え
ば、Ｒがアミノチアゾリル基を表わす式の化合
物にハロゲン化剤を作用させることによつて製造
することができる。 式の化合物は、文献に記載されている。 特に、ｎが数１又は２を表わす化合物は、例え
ば、フランス国特許第2387234号に記載されてい
る。 本発明の主題をなす方法は、周知の抗生物質特
性を示すセフアロスポリンである多くの化合物を
取得することが可能にさせる。 実施例に記載の化合物の他に、下記の化合物
が、特に、本発明の方法により得ることができる
物質である。 ７―〔〔２―（２―アミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノアセチル〕アミノ〕―３―
〔（１―メチルテトラゾール―５―イル）チオメチ
ル〕セフ―３―エム―４―カルボン酸、syn異性
体、そのアルカリ金属、アルカリ土金属、マグネ
シウム、アンモニウム、アミノ有機塩基との塩、
及びその容易に解裂できる基とのエステル、 ７―〔〔２―（２―アミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノアセチル〕アミノ〕セフ―
３―エム―４―カルボン酸、syn異性体、そのア
ルカリ金属、アルカリ土金属、マグネシウム、ア
ンモニウム、アミノ有機塩基との塩、及びその容
易に解裂できる基とのエステル、 また必要ならば保護基をはずし、塩形成を続い
て行なうことにより下記の化合物を得ることがで
きる。 ７―〔〔２―（２―アミノ―４―チアゾリル）
―２―（２―カルボキシ―２―プロポキシイミノ
アセチル〕アミノ〕―３―（１―ピリジニウムメ
チル）セフ―３―エム―４―カルボキシレート、
syn異性体、その塩及びその製薬上許容できるエ
ステル、 ７―〔〔２―（２―アミノ―４―チアゾリル）
―２―（２―カルボキシ―２―プロポキシイミノ
アセチル〕アミノ〕―３―アセトキシメチルセフ
―３―エム―４―カルボン酸1S―オキシド、syn
異性体、その塩及びその製薬上許容できるエステ
ル。 下記の例は、本発明を例示するが、これを制限
するものではない。 例 １ ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―トリ
チルアミノ―４―チアゾリル）―２―メトキシ
イミノアセトアミド〕セフ―３―エム―４―カ
ルボン酸、syn異性体 工程Ａ：ｐ―トルエンスルホン酸―２―（２―ト
リチルアミノ―４―チアゾリル）―２―メトキ
シイミノ酢酸無水物 59.92ｇの２―（２―トリチルアミノ―４―チ
アゾリル）―２―メトキシイミノ酢酸のトリエチ
ルアミン塩、500c.c.のアセトン及び20.97ｇの塩化
ｐ―トルエンスルホニルを混合する。周囲温度で
１時間、次いで氷冷水浴中で15分間かきまぜ、固
相と液相を分離し、アセトンで洗い、乾燥した
後、12.1ｇの不溶性物質を得る。所望の生成物を
含有する液は、使用するまで氷冷水浴中に保持
する。 所望抽出物の一部についての分析 NMR（CDCl3） 2.39ppm：
【式】 Ｊ＝９Hz
4.05ppm：Ｎ―OCH3 Ｊ＝４Hz
6.74ppm：チアゾールの５位のプロトン
Ｊ＝5.5Hz
7.3 ppm：トリチル基
赤外、CHCl3中
−Ｃ＝Ｏ：1821、1782、1760、1715cm-1
紫外
ａ） エタノール中
Infl：227nm ε＝26200
Infl：237nm ε＝20100
Infl：260nm ε＝12600
Infl：267nm
Infl：272nm
Infl：295nm ε＝5400
ｂ） 0.1N塩酸―エタノール溶液中
Infl：227nm ε＝23500
Infl：265nm
MaX ：275nm ε＝12900
Infl：288nm
２―（２―トリチルアミノ―４―チアゾリル）
―２―メトキシイミノ酢酸のトリエチルアミン塩
は、次のように得られた。 44.3ｇの２―（２―トリチルアミノ―４―チア
ゾリル）―２―メトキシイミノ酢酸、250c.c.のア
セトン及び15c.c.のトリエチルアミンを混合する。
溶解、次いで結晶化が認められる。氷冷水浴中で
10分間かきまぜ、固体を液体から分離し、アセト
ン、次いでエーテルで洗い、乾燥した後、46.4ｇ
の塩を得る。 工程Ｂ：３―アセトキシメチル―７―〔２―（２
―トリチルアミノ―４―チアゾリル）―２―メ
トキシイミノアセトアミド〕セフ―３―エム―
４―カルボン酸、syn異性体 上記工程Ａの終了後約30分してから27.2ｇの７
―アミノセフアロスポラン酸、150c.c.の1M酸性炭
酸ナトリウム溶液及び100c.c.の水を混合し、この
混合物を周囲温度で30分間かきまぜ、この時点で
生成物は完全に溶解する（PH＝7.2）。150c.c.のア
セトンを加え、溶液を氷―メタノール浴中で＋５
℃に冷却する。15分してから、内部温度を＋５℃
に保ちながら工程Ａで製造した冷溶液を導入す
る。 沈殿が見られるが、これは再び溶解する。 50c.c.の1M重炭酸ナトリウム溶液を加えるとPH
は7.85となる。 温度を１時間30分にわたり上昇させる。 次いでアセトンを減圧下に約30℃で追出し、
100c.c.の水、次いで20c.c.の66％ぎ酸を加える。 周囲温度で15分間かきまぜ、固相と液相を分離
し、水で３回洗い、真空乾燥した後、97.2ｇの粗
生成物を得る。 この生成物を120c.c.のアセトンに溶解する。 これを周囲温度で１時間、次いで氷冷水浴中で
30分間かきまぜる。固相と液相を分離し、アセト
ン―エーテル混合物（２―１）で２回、次いでエ
ーテルで洗い、40℃で真空乾燥した後、48.72ｇ
の精製された生成物を得る。 例 ２ ３―〔（２―メチル―１，３，４―チアジアゾ
ール―５―イル）チオメチル〕―７―〔２―
（２―トリチルアミノ―４―チアゾリル）―２
―メトキシイミノアセトアミド〕セフ―３―エ
ム―４―カルボン酸、syn異性体 3.44ｇの３―〔（２―メチル―１，３，４―チ
アジアゾール―５―イル）チオメチル〕―７―ア
ミノセフアロスポラン酸を10c.c.の蒸留水と22c.c.の
1M重炭酸ナトリウム溶液と混合し、周囲温度で
１時間かきまぜる。不溶性物質がたまる。15c.c.の
アセトンを加え、次いでメタノール―氷浴中で＋
５℃に冷却する。 次いで、例１の工程Ａにおけるように製造した
ｐ―トルエンスルホン酸―２―（２―トリチルア
ミノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノ酢
酸無水物、syn異性体の同時調製した溶液を10倍
以下の量で15分間にわたり導入する。 温度を１時間30分自然に上昇せしめた後、軽い
不溶性物質を分離し、水、次いでアセトンで洗
う。液に２c.c.の酢酸を加える。不溶性物質を再
び分離し、アセトンで洗う。 アセトンを30℃の水浴上で減圧下に追出す。沈
殿が見られる。10c.c.の水、次いで1.3c.c.のぎ酸を
加える。周囲温度で15分間かきまぜ、固相と液相
とを分離し、水で３回洗い、一夜真空乾燥した
後、7.895ｇの粗生成物を得る。 例 ３ ３―アジドメチル―７―〔２―（２―トリチル
アミノチアゾール―４―イル）―２―〔（１―
メチル―１―メトキシエトキシ）イミノ〕アセ
トアミド〕セフ―３―エム―４―カルボン酸、
syn異性体 工程Ａ：ｐ―トルエンスルホン酸―２―（２―ト
リチルアミノ―４―チアゾリル）―２―〔（１
―メチル―１―メトキシエトキシ）イミノ〕酢
酸無水物、syn異性体 6.63ｇの２―（２―トリチルアミノ―４―チア
ゾリル）―２―〔１―メチル―１―メトキシエト
キシイミノ〕酢酸のトリエチルアミン塩、syn異
性体、60c.c.のアセトン及び2.19ｇの塩化ｐ―トル
エンスルホニルを混合する。この混合物を周囲温
度で１時間、次いで氷浴中で15分間かきまぜる。
固形物を分離し、アセトンで洗い、乾燥した後、
1.16ｇのトリエチルアミン塩酸塩を得る。液を
使用時まで氷浴中に保持する。 工程Ｂ：３―アジドメチル―７―〔２―（２―ト
リチルアミノチアゾール―４―イル）―２―
〔（１―メチル―１―メトキシエトキシ）イミ
ノ〕アセトアミド〕セフ―３―エム―４―カル
ボン酸、syn異性体 2.55ｇの３―アジドメチル―７―アミノセフ―
３―エム―４―カルボン酸、10c.c.の蒸留水、22.5
c.c.の1M酸性炭酸ナトリウム溶液、次いで10c.c.の
アセトンを混合する。周囲温度で10分間かきま
ぜ、次いでメタノール―氷浴で＋５℃に冷却した
後、この温度で、工程Ａで製造した溶液を10分間
で導入する。２時間かきまぜながら温度を自然に
上昇せしめる。アセトンを30℃の水浴上で減圧下
に追出し、次いで残留物を１c.c.のぎ酸で酸性化す
る。不溶性物質を分離し、２回水洗する。不溶性
物質を酢酸エチルで溶解し、周囲温度で15分間か
きまぜる。出発物質の酸を分離し、酢酸エチルで
洗う。乾燥後、0.36ｇの出発物質の酸を回収す
る。液を乾燥し、溶媒を蒸発させ、樹脂状物を
得る。 Rf＝0.5（酢酸エチル―エタノール―水：70―20
―10）。 ２―（２―トリチルアミノ―４―チアゾリル）
―２―〔（１―メチル―１―メトキシエトキシ）
イミノ〕酢酸、syn異性体は、ベルギー国特許第
865298号に記載されている。 例３の工程Ａの開始時で用いた酸である上記酸
のトリエチルアミン塩は、次のように製造した。 5.01ｇの２―（２―トリチルアミノ―４―チア
ゾリル）―２―〔（１―メチル―１―メトキシエ
トキシ）イミノ〕酢酸、syn異性体、20c.c.の塩化
メチレン及び1.5c.c.のトリエチルアミンを混合す
る。 溶媒を30〜35℃の水浴中で減圧下に蒸発させ
る。その残留物をエチルエーテルで溶解する。 すり砕き、固相と有機相を分離し、エーテルで
洗い、40℃で減圧下に乾燥した後、5.62ｇの所望
の塩を得る。 例 ４ ３―アジドメチル―７―〔２―（２―トリチル
アミノチアゾール―４―イル）―２―〔（１―
メチル―１―メトキシエトキシ）イミノ〕アセ
トアミド〕セフ―３―エム―４―カルボン酸、
syn異性体 工程Ａ：ｐ―トルエンスルホン酸―２―（２―ト
リチルアミノ―４―チアゾリル）―２―〔１―
メチル―１―メトキシエトキシ〕イミノ酢酸無
水物、syn異性体 6.03ｇの２―（２―トリチルアミノ―４―チア
ゾリル）―２―〔（１―メチル―１―メトキシエ
トキシ）イミノ〕酢酸のトリエチルアミン塩と
2.28ｇの無水塩化ｐ―トルエンスルホニルを30c.c.
の無水アセトンに導入する。例３の工程Ａで得た
生成物より出発したアセトン―エーテル混合物
（１―１）中で結晶化した生成物の数個の出発物
質を加える。20℃で１時間30分かきまぜた後、濃
厚物を得、これに30c.c.のエチルエーテルを20℃で
加える。20℃で５分間かきまぜて均質化した後、
濃厚物の固相と液相とを分離する。生成物を10c.c.
のエチルエーテルで３回洗い、次いで20℃で真空
乾燥する。所期の無水物とトリエチルアミン塩酸
塩とからなる6.54ｇの生成物を得る。母液を濃縮
し、５c.c.のエーテルで溶解する。この方法で第二
収量として１ｇを回収する。 トリエチルアミン塩酸塩を含まない純無水物
は、次のようにして得た。 合せて7.54ｇの上記の生成物を60c.c.の塩化メチ
レンに溶解する。この溶液を30c.c.の蒸留水で２回
洗う。乾燥し、固相を分離し、洗い、30℃を越え
ないようにして真空乾燥した後、6.5ｇの樹脂状
物を得る。この残留物を20c.c.のエチルエーテルで
溶解し、20℃でかきまぜることにより完全に溶解
した後、結晶化が起ることが認められる。固相と
液相を20℃で分離し、10c.c.のエーテルで３回洗浄
し、20℃で真空乾燥した後、5.5ｇの所期生成物
を得る。 紫外線スペクトル ａ） エタノール中 Infl：222nm E1 1＝562 ε＝36900 Infl：227nm E1 1＝505 Infl：234nm E1 1＝403 ε＝26400 Infl：260nm E1 1＝183 ε＝1200 Infl：265nm E1 1＝163 Infl：271nm E1 1＝141 Infl：300nm E1 1＝69 ε＝1500 ｂ） 0.1N塩酸エタノール溶液中 Infl：223nm E1 1＝564 Infl：228nm E1 1＝454 Infl：264nm E1 1＝180 Infl：269nm E1 1＝193 Max：274nm E1 1＝195 ε＝12800 Infl：286nm E1 1＝176 NMR（CDCl3） 1.45ppm：
―２―メトキシイミノ酢酸のトリエチルアミン塩
は、次のように得られた。 44.3ｇの２―（２―トリチルアミノ―４―チア
ゾリル）―２―メトキシイミノ酢酸、250c.c.のア
セトン及び15c.c.のトリエチルアミンを混合する。
溶解、次いで結晶化が認められる。氷冷水浴中で
10分間かきまぜ、固体を液体から分離し、アセト
ン、次いでエーテルで洗い、乾燥した後、46.4ｇ
の塩を得る。 工程Ｂ：３―アセトキシメチル―７―〔２―（２
―トリチルアミノ―４―チアゾリル）―２―メ
トキシイミノアセトアミド〕セフ―３―エム―
４―カルボン酸、syn異性体 上記工程Ａの終了後約30分してから27.2ｇの７
―アミノセフアロスポラン酸、150c.c.の1M酸性炭
酸ナトリウム溶液及び100c.c.の水を混合し、この
混合物を周囲温度で30分間かきまぜ、この時点で
生成物は完全に溶解する（PH＝7.2）。150c.c.のア
セトンを加え、溶液を氷―メタノール浴中で＋５
℃に冷却する。15分してから、内部温度を＋５℃
に保ちながら工程Ａで製造した冷溶液を導入す
る。 沈殿が見られるが、これは再び溶解する。 50c.c.の1M重炭酸ナトリウム溶液を加えるとPH
は7.85となる。 温度を１時間30分にわたり上昇させる。 次いでアセトンを減圧下に約30℃で追出し、
100c.c.の水、次いで20c.c.の66％ぎ酸を加える。 周囲温度で15分間かきまぜ、固相と液相を分離
し、水で３回洗い、真空乾燥した後、97.2ｇの粗
生成物を得る。 この生成物を120c.c.のアセトンに溶解する。 これを周囲温度で１時間、次いで氷冷水浴中で
30分間かきまぜる。固相と液相を分離し、アセト
ン―エーテル混合物（２―１）で２回、次いでエ
ーテルで洗い、40℃で真空乾燥した後、48.72ｇ
の精製された生成物を得る。 例 ２ ３―〔（２―メチル―１，３，４―チアジアゾ
ール―５―イル）チオメチル〕―７―〔２―
（２―トリチルアミノ―４―チアゾリル）―２
―メトキシイミノアセトアミド〕セフ―３―エ
ム―４―カルボン酸、syn異性体 3.44ｇの３―〔（２―メチル―１，３，４―チ
アジアゾール―５―イル）チオメチル〕―７―ア
ミノセフアロスポラン酸を10c.c.の蒸留水と22c.c.の
1M重炭酸ナトリウム溶液と混合し、周囲温度で
１時間かきまぜる。不溶性物質がたまる。15c.c.の
アセトンを加え、次いでメタノール―氷浴中で＋
５℃に冷却する。 次いで、例１の工程Ａにおけるように製造した
ｐ―トルエンスルホン酸―２―（２―トリチルア
ミノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノ酢
酸無水物、syn異性体の同時調製した溶液を10倍
以下の量で15分間にわたり導入する。 温度を１時間30分自然に上昇せしめた後、軽い
不溶性物質を分離し、水、次いでアセトンで洗
う。液に２c.c.の酢酸を加える。不溶性物質を再
び分離し、アセトンで洗う。 アセトンを30℃の水浴上で減圧下に追出す。沈
殿が見られる。10c.c.の水、次いで1.3c.c.のぎ酸を
加える。周囲温度で15分間かきまぜ、固相と液相
とを分離し、水で３回洗い、一夜真空乾燥した
後、7.895ｇの粗生成物を得る。 例 ３ ３―アジドメチル―７―〔２―（２―トリチル
アミノチアゾール―４―イル）―２―〔（１―
メチル―１―メトキシエトキシ）イミノ〕アセ
トアミド〕セフ―３―エム―４―カルボン酸、
syn異性体 工程Ａ：ｐ―トルエンスルホン酸―２―（２―ト
リチルアミノ―４―チアゾリル）―２―〔（１
―メチル―１―メトキシエトキシ）イミノ〕酢
酸無水物、syn異性体 6.63ｇの２―（２―トリチルアミノ―４―チア
ゾリル）―２―〔１―メチル―１―メトキシエト
キシイミノ〕酢酸のトリエチルアミン塩、syn異
性体、60c.c.のアセトン及び2.19ｇの塩化ｐ―トル
エンスルホニルを混合する。この混合物を周囲温
度で１時間、次いで氷浴中で15分間かきまぜる。
固形物を分離し、アセトンで洗い、乾燥した後、
1.16ｇのトリエチルアミン塩酸塩を得る。液を
使用時まで氷浴中に保持する。 工程Ｂ：３―アジドメチル―７―〔２―（２―ト
リチルアミノチアゾール―４―イル）―２―
〔（１―メチル―１―メトキシエトキシ）イミ
ノ〕アセトアミド〕セフ―３―エム―４―カル
ボン酸、syn異性体 2.55ｇの３―アジドメチル―７―アミノセフ―
３―エム―４―カルボン酸、10c.c.の蒸留水、22.5
c.c.の1M酸性炭酸ナトリウム溶液、次いで10c.c.の
アセトンを混合する。周囲温度で10分間かきま
ぜ、次いでメタノール―氷浴で＋５℃に冷却した
後、この温度で、工程Ａで製造した溶液を10分間
で導入する。２時間かきまぜながら温度を自然に
上昇せしめる。アセトンを30℃の水浴上で減圧下
に追出し、次いで残留物を１c.c.のぎ酸で酸性化す
る。不溶性物質を分離し、２回水洗する。不溶性
物質を酢酸エチルで溶解し、周囲温度で15分間か
きまぜる。出発物質の酸を分離し、酢酸エチルで
洗う。乾燥後、0.36ｇの出発物質の酸を回収す
る。液を乾燥し、溶媒を蒸発させ、樹脂状物を
得る。 Rf＝0.5（酢酸エチル―エタノール―水：70―20
―10）。 ２―（２―トリチルアミノ―４―チアゾリル）
―２―〔（１―メチル―１―メトキシエトキシ）
イミノ〕酢酸、syn異性体は、ベルギー国特許第
865298号に記載されている。 例３の工程Ａの開始時で用いた酸である上記酸
のトリエチルアミン塩は、次のように製造した。 5.01ｇの２―（２―トリチルアミノ―４―チア
ゾリル）―２―〔（１―メチル―１―メトキシエ
トキシ）イミノ〕酢酸、syn異性体、20c.c.の塩化
メチレン及び1.5c.c.のトリエチルアミンを混合す
る。 溶媒を30〜35℃の水浴中で減圧下に蒸発させ
る。その残留物をエチルエーテルで溶解する。 すり砕き、固相と有機相を分離し、エーテルで
洗い、40℃で減圧下に乾燥した後、5.62ｇの所望
の塩を得る。 例 ４ ３―アジドメチル―７―〔２―（２―トリチル
アミノチアゾール―４―イル）―２―〔（１―
メチル―１―メトキシエトキシ）イミノ〕アセ
トアミド〕セフ―３―エム―４―カルボン酸、
syn異性体 工程Ａ：ｐ―トルエンスルホン酸―２―（２―ト
リチルアミノ―４―チアゾリル）―２―〔１―
メチル―１―メトキシエトキシ〕イミノ酢酸無
水物、syn異性体 6.03ｇの２―（２―トリチルアミノ―４―チア
ゾリル）―２―〔（１―メチル―１―メトキシエ
トキシ）イミノ〕酢酸のトリエチルアミン塩と
2.28ｇの無水塩化ｐ―トルエンスルホニルを30c.c.
の無水アセトンに導入する。例３の工程Ａで得た
生成物より出発したアセトン―エーテル混合物
（１―１）中で結晶化した生成物の数個の出発物
質を加える。20℃で１時間30分かきまぜた後、濃
厚物を得、これに30c.c.のエチルエーテルを20℃で
加える。20℃で５分間かきまぜて均質化した後、
濃厚物の固相と液相とを分離する。生成物を10c.c.
のエチルエーテルで３回洗い、次いで20℃で真空
乾燥する。所期の無水物とトリエチルアミン塩酸
塩とからなる6.54ｇの生成物を得る。母液を濃縮
し、５c.c.のエーテルで溶解する。この方法で第二
収量として１ｇを回収する。 トリエチルアミン塩酸塩を含まない純無水物
は、次のようにして得た。 合せて7.54ｇの上記の生成物を60c.c.の塩化メチ
レンに溶解する。この溶液を30c.c.の蒸留水で２回
洗う。乾燥し、固相を分離し、洗い、30℃を越え
ないようにして真空乾燥した後、6.5ｇの樹脂状
物を得る。この残留物を20c.c.のエチルエーテルで
溶解し、20℃でかきまぜることにより完全に溶解
した後、結晶化が起ることが認められる。固相と
液相を20℃で分離し、10c.c.のエーテルで３回洗浄
し、20℃で真空乾燥した後、5.5ｇの所期生成物
を得る。 紫外線スペクトル ａ） エタノール中 Infl：222nm E1 1＝562 ε＝36900 Infl：227nm E1 1＝505 Infl：234nm E1 1＝403 ε＝26400 Infl：260nm E1 1＝183 ε＝1200 Infl：265nm E1 1＝163 Infl：271nm E1 1＝141 Infl：300nm E1 1＝69 ε＝1500 ｂ） 0.1N塩酸エタノール溶液中 Infl：223nm E1 1＝564 Infl：228nm E1 1＝454 Infl：264nm E1 1＝180 Infl：269nm E1 1＝193 Max：274nm E1 1＝195 ε＝12800 Infl：286nm E1 1＝176 NMR（CDCl3） 1.45ppm：
【式】
3.2ppm：
【式】
6.55ppm：チアゾールの５位のプロトン
7.28ppm：トリチルのプロトン
工程Ｂ：３―アジドメチル―７―〔２―（２―ト
リチルアミノチアゾール―４―イル）―２―
〔（１―メチル―１―メトキシエトキシ）イミ
ノ〕アセトアミド〕セフ―３―エム―４―カル
ボン酸、syn異性体 0.255ｇの３―アジドメチル―７―アミノセフ
―３―エム―４―カルボン酸を2.6c.c.の塩化メチ
レンと0.28c.c.のトリエチルアミンに溶解する。 これを−10℃の冷却し、0.656ｇの工程Ａで製
造したトリエチルアミン塩酸塩を含まない混成無
水物を８分間にわたり少量づつ加える。 −10℃で30分後に、３―アジドメチルセフ―３
―エム―４―カルボン酸に相当するスポツトの消
失が薄層クロマトグラフイーにより認められる。
２滴の酢酸を加え、その混合物を水洗し、次いで
水で希釈した塩酸で洗い、乾燥し、乾固させ、イ
ソプロピルエーテル中ですり砕く。固形物を分離
し、乾燥し、例３の工程Ｂで得たのと同じ0.691
ｇの生成物を得る。 例 ５ ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―トリ
チルアミノ―４―チアゾリル）―２―メトキシ
イミノアセトアミド〕セフ―３―エム―４―カ
ルボン酸、syn異性体 Ａ） 247.8ｇの塩化トシルを780c.c.のジメチルホ
ルムアミドに溶解する。 この溶液を０℃に冷却し、この温度で576.5
ｇの２―（２―トリチルアミノ―４―チアゾリ
ル）―２―メトキシイミノ酢酸、syn異性体を
導入する。その後196c.c.のトリエチルアミンを
導入する。 この溶液を０℃に保ち、次いで、272ｇの７
―アミノセフアロスポラン酸を３の塩化メチ
レンと450.7c.c.のトリエチルアミンに溶解して
−70〜−75℃に保つた溶液に導入する。 −70℃に約30分間放置した後、270c.c.の酢酸、
次いで540c.c.の脱塩水を加える。温度を−15℃
〜−20℃に戻し、この反応混合物を11の脱塩
水に素早く注加する。50％に希釈した塩酸を加
えてPHを１〜1.2とする。 デカンテーシヨンし、塩化メチレン溶液を
2700c.c.の脱塩水で３回洗い、次いで塩化メチレ
ン溶液を水浴上８〜30℃の温度で約1350c.c.の容
積となるまで真空下に濃縮して、所望生成物を
得る。 Ｂ） 反応開始時で用いたジメチルホルムアミド
を同じ量の酢酸エチルで代えて同じ反応を繰り
返した。 Ｃ） また、ジメチルホルムアミドをアセトンで
代えた。 Ｄ） さらに、ジメチルアセトアミドをテトラヒ
ドロフランで代えた。 Ｅ） また、ジメチルホルムアミドをアセトニト
リルで代えた。 Ｆ） また、ジメチルホルムアミドを四塩化炭素
で代えた。 Ｇ） さらに、ジメチルホルムアミドを塩化メチ
レンで代えた。 Ｈ） また、ジメチルホルムアミドをトルエンで
代えた。 Ｉ） さらに、ジメチルホルムアミドをジオキサ
ンで代えた。 Ｊ） また、ジメチルホルムアミドをイソプロピ
ルエーテルで代えた。 Ｋ） さらに、ジメチルホルムアミドをＮ―メチ
ルピロリドンで代えた。 Ｌ） 最後に、ジメチルホルムアミドをジメチル
アセトアミドで代えた。 例 ６ ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―アミ
ノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノア
セトアミド〕セフ―３―エム―４―カルボン
酸、syn異性体 227.5ｇの塩化トシルを750c.c.のジメチルアセト
アミドに20℃で窒素雰囲気下にかきまぜながら２
〜３分間で導入する。 この溶液を窒素雰囲気下にかきまぜながら０℃
〜＋２℃に冷却し、次いで温度を０℃〜＋２℃の
間に保ちながら595ｇの２―（２―トリチルアミ
ノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノ酢
酸、syn異性体を10〜15分間にわたつて導入す
る。 かきまぜと窒素雰囲気を完全な溶解が得られる
まで（約15分間）０〜＋２℃で保持する。 得られた溶液に、温度を０℃〜＋２℃に保ちな
がら20〜25分間で166c.c.のトリエチルアミンを導
入する。 この溶液を０℃に保つて、下記のようにして調
製した７―アミノセフアロスポラン酸の−70℃に
保つた溶液中に直ちに導入する。 2.5の塩化メチレンに液体窒素と気体窒素を
注入することにより−15℃〜−18℃の温度にな
し、次いでこれに250ｇの７―アミノセフアロス
ポラン酸を３〜４分間で導入する。温度を−15℃
に保ちながら、383c.c.のトリエチルアミンを加え
る。 ７―アミノセフアロスポラン酸が完全に溶解し
た後、液体窒素を注入して温度を−70℃〜−75℃
に低下させる。 この溶液をジメチルアセトアミドに導入してか
ら、フラスコと導入系統を50c.c.の塩化メチレンで
２回洗い、反応混合物を−70℃〜75℃の間にかき
まぜながら30分間保ち、次いで温度を−70℃〜−
75℃に保ちながら、250c.c.の酢酸と125c.c.の塩化メ
チレンからなる溶液を導入する。これを−70℃〜
−75℃の間に保ち、次いで温度を−60℃に上昇さ
せながら0゜〜−５℃に保つた500c.c.の脱塩水を加
える。これを窒素下にかきまぜ続け、次いで−12
℃〜−15℃となし、次いでかきまぜながら18〜20
℃の10の脱塩水に注加する。 得られたエマルジヨンにかきまぜながら、375
c.c.の22゜Be塩酸と375c.c.の水の溶液を導入する。 デカンテーシヨンして二つの相を分離し、次い
で250c.c.の塩化メチレンで再抽出する。 塩化メチレン溶液を2500c.c.の脱塩水で３回洗
い、次いで真空下に濃縮（浴温度は30℃以下）し
て1250c.c.の容積とする。 ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―トリ
チルアミノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイ
ミノアセトアミド〕セフ―３―エム―４―カルボ
ン酸、syn異性体のシロツプ状溶液を得る。 このシロツプ状溶液に300c.c.の脱塩水と1200c.c.
の98％ぎ酸との18〜20℃の溶液を加える。 得られた溶液を30〜35℃で真空下に２時間30分
かきまぜる。 トリフエニルカルビノールが析出する。 18〜20℃に冷却し、固相と液相を分離し、625
c.c.の脱塩水と312c.c.のぎ酸との混合物ですり砕い
て洗つた後、292.5ｇのトリフエニルカルビノー
ルを得る。 このぎ酸溶液を18〜20℃の10の脱塩水中に１
分間で注加する。 15〜20℃でかきまぜ、次いで2500ｇの硫酸アン
モニウムを加え、15分間かきまぜ、次いで1250ｇ
の硫酸アンモニウムを再び加え、15〜20℃で１時
間かきまぜ、固相と液相を分離し、５％のぎ酸を
含む625c.c.の０℃〜＋５℃の脱塩水で３回すり砕
いて洗い、20〜25℃で真空乾燥した後、所望の酸
のぎ酸塩を得る。 このぎ酸塩を2080c.c.の純エチルアルコール中に
導入する。 温度を50〜55℃とし、この温度を30分間保ち、
次いで18〜20℃に低下させ、この温度で１時間か
きまぜ続ける。 固相と液相を分離し、415c.c.の純エチルアルコ
ールで２回洗い、乾燥した後、所期生成物を得
る。 例 ７ ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―アミ
ノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノア
セトアミド〕セフ―３―エム―４―カルボン
酸、syn異性体 例６に示した条件に従つて操作を行なう。操作
方法の差異だけを以下に示す。 Ａ） 使用時に調製した７―アミノセフアロスポ
ラン酸の溶液を−40℃（−70℃に代えて）に冷
却した後に導入する。 Ｂ） ５の塩化メチレンを用いて７―アミノセ
フアロスポラン酸溶液を調製し、−40℃に冷却
した後に導入した。 Ｃ） 250c.c.のトリエチルアミンを用いて７―ア
ミノセフアロスポラン酸溶液を調製し、−40℃
に冷却した後に導入した。 Ｄ） 3.7の塩化メチレンと250c.c.のトリエチル
アミンを用いて７―アミノセフアロスポラン酸
溶液を調製し、−40℃に冷却した後に導入した。 Ｅ） ５の塩化メチレンと250c.c.のトリエチル
アミンを用いて７―アミノセフアロスポラン酸
溶液を調製し、−40℃に冷却した後に導入した。 Ｆ） 使用時に調製した７―アミノセフアロスポ
ラン酸溶液を−20℃に冷却した後に導入する。 Ｇ） ５の塩化メチレンを用いて７―アミノセ
フアロスポラン酸溶液を調製し、−20℃に冷却
した後に導入した。 Ｈ） 250c.c.のトリエチルアミンを用いて７―ア
ミノセフアロスポラン酸溶液を調製し、−20℃
に冷却した後に導入した。 Ｉ） ５の塩化メチレンと250c.c.のトリエチル
アミンを用いて７―アミノセフアロスポラン酸
溶液を調製し、−20℃に冷却した後に導入した。 例 ８ ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―アミ
ノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノア
セトアミド〕―セフ―３―エム―４―カルボン
酸、syn異性体 乾燥窒素下に20〜25℃に保つた600c.c.の乾燥ジ
メチルアセトアミドに192ｇの２―（２―アミノ
―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノ酢酸、
syn異性体をかきまぜながら導入し、そして導入
後かきまぜる。 次いで、この温度を保ちながら133c.c.のトリエ
チルアミンを導入する。 導入を終えたならば、反応混合物を20〜25℃に
保ち、次いで−15℃〜−17℃に冷却し、そして溶
液を−15℃〜17℃に保ちながら、182.5ｇの塩化
トシルを200c.c.のジメチルアセトアミドに溶解し
てなる無水の溶液をゆつくりと導入する。 得られた黄色懸濁液を−148℃〜−20℃となし、
この温度を窒素下にかきまぜながら１時間保ち、
次いでこの温度で、下記のようにして必要時に調
製した７―アミノセフアロスポラン酸の−70℃〜
−75℃の間に保つた溶液中にゆつくりと注加す
る。 −15℃〜−18℃に冷却したた２の塩化メチレ
ンに200ｇの７―アミノセフアロスポラン酸を加
える。 その後、温度を−15℃〜−18℃に保ちながら、
307c.c.のトリエチルアミンを加える。 ７―アミノセフアロスポラン酸が完全に溶解し
た後、溶液を−70℃〜−75℃に冷却する。 ジメチルアセトアミド溶液を導入した後、導入
系を−20℃〜−25℃の100c.c.の塩化メチレンで洗
う。 この混合物を窒素下にかきまぜながら−70℃〜
−70℃の間に保ち、次いで200c.c.の酢酸を100c.c.の
塩化メチレンに溶解してなる溶液を導入する。 −70℃〜−75℃でかきまぜ、次いで温度を−50
℃に上昇させた後に、０℃〜＋５℃の400c.c.の脱
塩水を導入する。 ０℃〜＋５℃に加温した後、400c.c.のぎ酸と400
c.c.の脱塩水からなる溶液を加え、次いで予め得た
１ｇの３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―
アミノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノ
アセトアミド〕セフ―３―エム―４―カルボン酸
のぎ酸塩、syn異性体を種として加える。 温度を15〜20℃に戻し、2200c.c.の脱塩水を導入
しながら塩化メチレンを真空下に蒸留する。 塩化メチレンを蒸留し、18〜20℃でかきまぜな
がら真空下に30分間保つてから常圧に戻し、０℃
〜＋５℃に冷却し、この温度でかきまぜ続け、固
相と液相を分離し、次いで５％のぎ酸を含む400
c.c.の水により０℃〜＋５℃の温度で２回すり砕く
ことにより洗い、25〜30℃で乾燥し、３―アセト
キシメチル―７―〔２―（２―アミノ―４―チア
ゾリル）―２―メトキシイミノアセトアミド〕セ
フ―３―エム―カルボン酸のぎ酸塩、syn異性体
を得る。 ぎ酸塩を篩別し、次いで20〜25℃の1725c.c.の
100％エチルアルコール中に落す。温度を50〜55
℃となし、この温度にかきまぜながら30分間保
つ。18〜20℃に冷却し、この温度で１時間かきま
ぜ、固相と液相を分離し、345c.c.の100％エチルア
ルコールで２回洗い、真空乾燥した後、所期の生
成物を得る。 例 ９ ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―アミ
ノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノア
セトアミド〕セフ―３―エム―４―カルボン
酸、syn異性体 例８に記載の条件に従つて実施する。実施方法
での差異のみを下記する。 トリエチルアミンを２―（２―アミノ―４―チ
アゾリル）―２―メトキシイミノ酢酸、syn異性
体に添加した後、この混合物を０℃に冷却する。
次いで、ジメチルアセトアミドで希釈した塩化ト
シルを15〜20分間で導入する。 次いで、上記のように調製した混合物に７―ア
ミノセフアロスポラン酸を添加することによつて
行なわれるアミド化反応は、30分間で終了する。 例 10 ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―アミ
ノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノア
セトアミド〕―セフ―３―エム―４―カルボン
酸、syn異性体 例８に記載した条件に従つて実施する。実施方
法での差異のみを下記する。 Ａ） 必要時に調製した７―アミノセフアロスポ
ラン酸の溶液を−20℃に冷却した後に導入す
る。 Ｂ） ４の塩化メチレンを用いて７―アミノセ
フアロスポラン酸溶液を調製し、−20℃に冷却
した後に導入する。 Ｃ） 204c.c.のトリエチルアミンを用いて７―ア
ミノセフアロスポラン酸溶液を調製し、−20℃
に冷却した後に導入する。 Ｄ） ４の塩化メチレンと204c.c.のトリエチル
アミンを用いて７―アミノセフアロスポラン酸
溶液を調製し、−20℃に冷却した後に導入する。 例 11 ３―〔（２―メチル―１，３，４―チアジアゾ
ール―５―イル）チオメチル〕―７―〔２―
（２―アミノ―４―チアゾリル）―２―メトキ
シイミノアセトアミド〕セフ―３―エム―４―
カルボン酸、syn異性体 41.5ｇの塩化トシルを150c.c.のジメチルアセト
アミドに周囲温度でかきまぜながら導入する。 10分間かきまぜ、次いで0゜±２℃に冷却した
後、116.3ｇの２―（２―トリチルアミノ―４―
チアゾリル）―２―メトキシイミノ酢酸、syn異
性体を加え、約０℃で窒素下にかきまぜた後、
30.25ｇの純トリエチルアミン、次いで50c.c.の塩
化メチレンを同じ温度で加える。この溶液をこの
温度でかきまぜ、次いで窒素下にかきまぜながら
−15℃となし、その後この温度を保つ（溶液Ａ）。 上記の操作と同様に、下記の溶液を調製する。 350c.c.のジメチルアセトアミド、50c.c.の脱塩水
及び64.5c.c.のトリエチルアミンを一緒にする。温
度を約＋15℃となし、次いで同じ温度でかきまぜ
ながら50ｇの３―〔（２―メチル―１，３，４―
チアジアゾール―５―イル）チオメチル〕―７―
アミノセフアロスポラン酸を加える。 この混合物を500c.c.の塩化メチレンで希釈し、
窒素下にかきまぜ、次いで過する（溶液Ｂ）。 この溶液Ｂを−70℃〜−72℃に冷却し、次いで
−15℃に保つた溶液Ａを−70℃〜−72℃に保つた
溶液Ｂにゆつくりと導入する。 得られた淡褐色溶液を−70℃〜−72℃で30分間
かきまぜ、次いでこの温度で、50c.c.の純酢酸を25
c.c.の塩化メチレンに溶解してなる溶液を導入す
る。−70℃〜−72℃でかきまぜた後、100c.c.の脱塩
水を加えるとともに温度を上昇させる。不均質媒
体を−15℃に加熱し、次いで２の脱塩水にかき
まぜながら注加する。50％に希釈した150c.c.の純
22゜Be′塩酸を加えてPHを１とする。 有機相をデカンテーシヨンし、50c.c.の塩化メチ
レンで再抽出する。有機相を一緒にし、脱塩水で
洗う。有機相を真空下に250c.c.まで濃縮する。こ
の方法で、３―〔（２―メチル―１，３，４―チ
アジアゾール―５―イル）チオメチル〕―７―
〔２―（２―トリチルアミノ―４―チアジアゾリ
ル）―２―メトキシイミノアセトアミド〕セフ―
３―エム―４―カルボン酸、syn異性体からなる
淡褐色油状物を得る。 20％の水を含む300c.c.のぎ酸を加え、この混合
物をかきまぜながら約35℃となし、これを２時間
30分保つ。トリフエニルメチルアルコールの析出
が認められる。かきまぜの終了前に2.5ｇの活性
炭を加える。固相と液相を分離し、20％の水を含
む75c.c.、次いで37c.c.のぎ酸で洗浄した後、透明溶
液を２の脱塩水に注加し、析出せしめる。約20
℃で30分間かきまぜた後、500ｇの硫酸アンモニ
ウム、そして15分後にさらに250ｇの硫酸アンモ
ニウムを約20℃で加え、次いで固相と液相を分離
し、蒸留水で洗浄した後、生成物を乾燥オーブン
中水酸化カリウムで周囲温度で真空下に乾燥す
る。53ｇの粗製の所期生成物を得る。 例 12 ３―〔（２―メチル―１，３，４―チアジアゾ
ール―５―イル）チオメチル〕―７―〔２―
（２―アミノ―４―チアゾリル）―２―メトキ
シイミノアセトアミド〕セフ―３―エム―４―
カルボン酸、syn異性体 1600c.c.のジメチルアセトアミドに窒素下に周囲
温度でかきまぜながら350ｇの２―（２―アミノ
―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノ酢酸、
syn異性体を導入する。この懸濁液をかきまぜな
がら周囲温度に保ち、次いでこの温度を保ちなが
ら242c.c.のトリエチルアミンを導入する。媒体を
かきまぜながら30分間放置する。次いで、懸濁液
を30分間−15℃〜−17℃にする。この温度に保ち
ながら、332.2ｇの塩化トシルを400c.c.のジメチル
アセトアミドに溶解してなる溶液を導入する。２
―（２―アミノ―４―チアゾリル）―２―メトキ
シイミノ酢酸のトリエチルアミン塩が溶解し、そ
してトリエチルアミン塩酸塩が析出する。次いで
懸濁液を−18℃〜−20℃になし、この温度に１時
間保つ（懸濁液Ａ）。 別個に、下記の混合物を窒素下に調製する。
2.8のジメチルアセトアミド、400c.c.の水及び
516c.c.のトリエチルアミンを約15℃となし、次い
でかきまぜながら400ｇの３―〔（２―メチル―
１，３，４―チアジアゾール―５―イル）チオメ
チル―７―アミノセフアロスポラン酸を加える。
この溶液を約＋15℃でかきまぜら、次いで２の
塩化メチレンを加える。これをかきまぜ、次いで
さらに２の塩化メチレンを加え、次いでこの溶
液を窒素下にかきまぜながら−70℃〜−75℃とな
す。 次いで−70℃〜−75℃に保つた上記溶液に懸濁
液Ａを導入し、この混合物を−20℃〜−25℃の
200c.c.の塩化メチレンで洗う。 媒体を−70℃〜−75℃で30分間かきまぜる。−
70℃〜−75℃で400c.c.の酢酸と200c.c.の塩化メチレ
ンとの溶液をゆつくり加える。−70℃〜−75℃で
かきまぜた後、温度を−50℃に上昇させながら
800c.c.の脱塩水をゆつくりと導入する。次いで媒
体を０℃〜＋５℃となし、800c.c.のぎ酸と800c.c.の
脱塩水との混合物を加える。 得られた溶液を塩化メチレンを留去するように
真空下に置くとともに6.4の脱塩水を導入する。
生成物が少しづつ晶出する。この懸濁液を真空下
に＋18℃〜＋20℃で30分間保ち、次いで真空を解
き、０℃で１時間氷冷する。 固相と液相を分離し、蒸留水で洗い、乾燥した
後、578ｇの所期生成物を得る。 例 13 ７―〔２―（２―トリチルアミノチアゾール―
４―イル）―２―〔（１―メチル―１―メトキ
シエトキシ）イミノ〕アセトアミド〕セフ―３
―エム―４―カルボン酸１，１―ジメチルエチ
ル、syn異性体 3.01ｇの２―（２―トリチルアミノ―４―チア
ゾリル）―２―〔（１―メチル―１―メトキシエ
トキシ）イミノ〕酢酸のトリエチルアミン塩、
syn異性体と15c.c.の乾燥アセトンを混合する。こ
の混合物を周囲温度でかきまぜ、1.05ｇの塩化ト
シルを１回で加え、＋17℃（内部温度）に冷却す
る。全体を１時間10分かきまぜ、アセトンをを25
℃で追出し、15c.c.のエーテルで溶解し、すり砕
き、固相と液相を分離し、洗い、乾燥した後、
0.685ｇのトリエチルアミン塩酸塩を含有する
3.575ｇの混成カルボン酸―スルホン酸無水物、
即ち2.89ｇの、例３の工程Ａで得たのと同じ純生
成物を得る。 0.512ｇの７―アミノ―３―ヒドロセフ―３―
エム―４―カルボン酸１，１―ジメチルエチルを
５c.c.の乾燥塩化メチレンに溶解する。これを−６
℃の浴で冷却し、0.3c.c.のトリエチルアミン、次
いで1.81ｇの上で得た無水物を加える。 この混合物を40分間で＋５℃まで自然的に上昇
させ、次いで２滴の酢酸と５c.c.の水を加える。次
いでかきまぜ、デカンテーシヨンし、塩化メチレ
ンで再抽出し、乾燥し、固体と液体を分離する。
濃縮乾固した後、残留物に６c.c.のメタノールを加
える。 種を加えて結晶化を開始させ、結晶を分離し、
洗い、乾燥し、1.377ｇの所期生成物を得る。 参考例 例13で得た生成物は、下記のようにして７―
〔２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２
―ヒドロキシイミノアセトアミド〕セフ―３―エ
ム―４―カルボン酸、syn異性体に変換すること
ができる。 1.2ｇの例13で得た生成物を６c.c.のトリフルオ
ル酢酸に溶解し、次いでこの溶液を25分間かきま
ぜる。60c.c.のイソプロピルエーテルで希釈し、不
溶性物質を分離し、洗い、乾燥した後、0.706ｇ
の所期生成物のトリフルオル酢酸塩を得る。この
トリフルオル酢酸塩を3.5c.c.の酸性炭酸ナトリウ
ムに溶解する。不溶性物質を分離し、最少量の水
で洗い、液に0.8c.c.の2N塩酸を加え、不溶性物
質を掻きまわし、結晶化させる。固相と液相を分
離し、最少量の水で洗い、乾燥した後、最終的に
0.273ｇの所期生成物を単離する。
リチルアミノチアゾール―４―イル）―２―
〔（１―メチル―１―メトキシエトキシ）イミ
ノ〕アセトアミド〕セフ―３―エム―４―カル
ボン酸、syn異性体 0.255ｇの３―アジドメチル―７―アミノセフ
―３―エム―４―カルボン酸を2.6c.c.の塩化メチ
レンと0.28c.c.のトリエチルアミンに溶解する。 これを−10℃の冷却し、0.656ｇの工程Ａで製
造したトリエチルアミン塩酸塩を含まない混成無
水物を８分間にわたり少量づつ加える。 −10℃で30分後に、３―アジドメチルセフ―３
―エム―４―カルボン酸に相当するスポツトの消
失が薄層クロマトグラフイーにより認められる。
２滴の酢酸を加え、その混合物を水洗し、次いで
水で希釈した塩酸で洗い、乾燥し、乾固させ、イ
ソプロピルエーテル中ですり砕く。固形物を分離
し、乾燥し、例３の工程Ｂで得たのと同じ0.691
ｇの生成物を得る。 例 ５ ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―トリ
チルアミノ―４―チアゾリル）―２―メトキシ
イミノアセトアミド〕セフ―３―エム―４―カ
ルボン酸、syn異性体 Ａ） 247.8ｇの塩化トシルを780c.c.のジメチルホ
ルムアミドに溶解する。 この溶液を０℃に冷却し、この温度で576.5
ｇの２―（２―トリチルアミノ―４―チアゾリ
ル）―２―メトキシイミノ酢酸、syn異性体を
導入する。その後196c.c.のトリエチルアミンを
導入する。 この溶液を０℃に保ち、次いで、272ｇの７
―アミノセフアロスポラン酸を３の塩化メチ
レンと450.7c.c.のトリエチルアミンに溶解して
−70〜−75℃に保つた溶液に導入する。 −70℃に約30分間放置した後、270c.c.の酢酸、
次いで540c.c.の脱塩水を加える。温度を−15℃
〜−20℃に戻し、この反応混合物を11の脱塩
水に素早く注加する。50％に希釈した塩酸を加
えてPHを１〜1.2とする。 デカンテーシヨンし、塩化メチレン溶液を
2700c.c.の脱塩水で３回洗い、次いで塩化メチレ
ン溶液を水浴上８〜30℃の温度で約1350c.c.の容
積となるまで真空下に濃縮して、所望生成物を
得る。 Ｂ） 反応開始時で用いたジメチルホルムアミド
を同じ量の酢酸エチルで代えて同じ反応を繰り
返した。 Ｃ） また、ジメチルホルムアミドをアセトンで
代えた。 Ｄ） さらに、ジメチルアセトアミドをテトラヒ
ドロフランで代えた。 Ｅ） また、ジメチルホルムアミドをアセトニト
リルで代えた。 Ｆ） また、ジメチルホルムアミドを四塩化炭素
で代えた。 Ｇ） さらに、ジメチルホルムアミドを塩化メチ
レンで代えた。 Ｈ） また、ジメチルホルムアミドをトルエンで
代えた。 Ｉ） さらに、ジメチルホルムアミドをジオキサ
ンで代えた。 Ｊ） また、ジメチルホルムアミドをイソプロピ
ルエーテルで代えた。 Ｋ） さらに、ジメチルホルムアミドをＮ―メチ
ルピロリドンで代えた。 Ｌ） 最後に、ジメチルホルムアミドをジメチル
アセトアミドで代えた。 例 ６ ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―アミ
ノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノア
セトアミド〕セフ―３―エム―４―カルボン
酸、syn異性体 227.5ｇの塩化トシルを750c.c.のジメチルアセト
アミドに20℃で窒素雰囲気下にかきまぜながら２
〜３分間で導入する。 この溶液を窒素雰囲気下にかきまぜながら０℃
〜＋２℃に冷却し、次いで温度を０℃〜＋２℃の
間に保ちながら595ｇの２―（２―トリチルアミ
ノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノ酢
酸、syn異性体を10〜15分間にわたつて導入す
る。 かきまぜと窒素雰囲気を完全な溶解が得られる
まで（約15分間）０〜＋２℃で保持する。 得られた溶液に、温度を０℃〜＋２℃に保ちな
がら20〜25分間で166c.c.のトリエチルアミンを導
入する。 この溶液を０℃に保つて、下記のようにして調
製した７―アミノセフアロスポラン酸の−70℃に
保つた溶液中に直ちに導入する。 2.5の塩化メチレンに液体窒素と気体窒素を
注入することにより−15℃〜−18℃の温度にな
し、次いでこれに250ｇの７―アミノセフアロス
ポラン酸を３〜４分間で導入する。温度を−15℃
に保ちながら、383c.c.のトリエチルアミンを加え
る。 ７―アミノセフアロスポラン酸が完全に溶解し
た後、液体窒素を注入して温度を−70℃〜−75℃
に低下させる。 この溶液をジメチルアセトアミドに導入してか
ら、フラスコと導入系統を50c.c.の塩化メチレンで
２回洗い、反応混合物を−70℃〜75℃の間にかき
まぜながら30分間保ち、次いで温度を−70℃〜−
75℃に保ちながら、250c.c.の酢酸と125c.c.の塩化メ
チレンからなる溶液を導入する。これを−70℃〜
−75℃の間に保ち、次いで温度を−60℃に上昇さ
せながら0゜〜−５℃に保つた500c.c.の脱塩水を加
える。これを窒素下にかきまぜ続け、次いで−12
℃〜−15℃となし、次いでかきまぜながら18〜20
℃の10の脱塩水に注加する。 得られたエマルジヨンにかきまぜながら、375
c.c.の22゜Be塩酸と375c.c.の水の溶液を導入する。 デカンテーシヨンして二つの相を分離し、次い
で250c.c.の塩化メチレンで再抽出する。 塩化メチレン溶液を2500c.c.の脱塩水で３回洗
い、次いで真空下に濃縮（浴温度は30℃以下）し
て1250c.c.の容積とする。 ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―トリ
チルアミノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイ
ミノアセトアミド〕セフ―３―エム―４―カルボ
ン酸、syn異性体のシロツプ状溶液を得る。 このシロツプ状溶液に300c.c.の脱塩水と1200c.c.
の98％ぎ酸との18〜20℃の溶液を加える。 得られた溶液を30〜35℃で真空下に２時間30分
かきまぜる。 トリフエニルカルビノールが析出する。 18〜20℃に冷却し、固相と液相を分離し、625
c.c.の脱塩水と312c.c.のぎ酸との混合物ですり砕い
て洗つた後、292.5ｇのトリフエニルカルビノー
ルを得る。 このぎ酸溶液を18〜20℃の10の脱塩水中に１
分間で注加する。 15〜20℃でかきまぜ、次いで2500ｇの硫酸アン
モニウムを加え、15分間かきまぜ、次いで1250ｇ
の硫酸アンモニウムを再び加え、15〜20℃で１時
間かきまぜ、固相と液相を分離し、５％のぎ酸を
含む625c.c.の０℃〜＋５℃の脱塩水で３回すり砕
いて洗い、20〜25℃で真空乾燥した後、所望の酸
のぎ酸塩を得る。 このぎ酸塩を2080c.c.の純エチルアルコール中に
導入する。 温度を50〜55℃とし、この温度を30分間保ち、
次いで18〜20℃に低下させ、この温度で１時間か
きまぜ続ける。 固相と液相を分離し、415c.c.の純エチルアルコ
ールで２回洗い、乾燥した後、所期生成物を得
る。 例 ７ ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―アミ
ノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノア
セトアミド〕セフ―３―エム―４―カルボン
酸、syn異性体 例６に示した条件に従つて操作を行なう。操作
方法の差異だけを以下に示す。 Ａ） 使用時に調製した７―アミノセフアロスポ
ラン酸の溶液を−40℃（−70℃に代えて）に冷
却した後に導入する。 Ｂ） ５の塩化メチレンを用いて７―アミノセ
フアロスポラン酸溶液を調製し、−40℃に冷却
した後に導入した。 Ｃ） 250c.c.のトリエチルアミンを用いて７―ア
ミノセフアロスポラン酸溶液を調製し、−40℃
に冷却した後に導入した。 Ｄ） 3.7の塩化メチレンと250c.c.のトリエチル
アミンを用いて７―アミノセフアロスポラン酸
溶液を調製し、−40℃に冷却した後に導入した。 Ｅ） ５の塩化メチレンと250c.c.のトリエチル
アミンを用いて７―アミノセフアロスポラン酸
溶液を調製し、−40℃に冷却した後に導入した。 Ｆ） 使用時に調製した７―アミノセフアロスポ
ラン酸溶液を−20℃に冷却した後に導入する。 Ｇ） ５の塩化メチレンを用いて７―アミノセ
フアロスポラン酸溶液を調製し、−20℃に冷却
した後に導入した。 Ｈ） 250c.c.のトリエチルアミンを用いて７―ア
ミノセフアロスポラン酸溶液を調製し、−20℃
に冷却した後に導入した。 Ｉ） ５の塩化メチレンと250c.c.のトリエチル
アミンを用いて７―アミノセフアロスポラン酸
溶液を調製し、−20℃に冷却した後に導入した。 例 ８ ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―アミ
ノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノア
セトアミド〕―セフ―３―エム―４―カルボン
酸、syn異性体 乾燥窒素下に20〜25℃に保つた600c.c.の乾燥ジ
メチルアセトアミドに192ｇの２―（２―アミノ
―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノ酢酸、
syn異性体をかきまぜながら導入し、そして導入
後かきまぜる。 次いで、この温度を保ちながら133c.c.のトリエ
チルアミンを導入する。 導入を終えたならば、反応混合物を20〜25℃に
保ち、次いで−15℃〜−17℃に冷却し、そして溶
液を−15℃〜17℃に保ちながら、182.5ｇの塩化
トシルを200c.c.のジメチルアセトアミドに溶解し
てなる無水の溶液をゆつくりと導入する。 得られた黄色懸濁液を−148℃〜−20℃となし、
この温度を窒素下にかきまぜながら１時間保ち、
次いでこの温度で、下記のようにして必要時に調
製した７―アミノセフアロスポラン酸の−70℃〜
−75℃の間に保つた溶液中にゆつくりと注加す
る。 −15℃〜−18℃に冷却したた２の塩化メチレ
ンに200ｇの７―アミノセフアロスポラン酸を加
える。 その後、温度を−15℃〜−18℃に保ちながら、
307c.c.のトリエチルアミンを加える。 ７―アミノセフアロスポラン酸が完全に溶解し
た後、溶液を−70℃〜−75℃に冷却する。 ジメチルアセトアミド溶液を導入した後、導入
系を−20℃〜−25℃の100c.c.の塩化メチレンで洗
う。 この混合物を窒素下にかきまぜながら−70℃〜
−70℃の間に保ち、次いで200c.c.の酢酸を100c.c.の
塩化メチレンに溶解してなる溶液を導入する。 −70℃〜−75℃でかきまぜ、次いで温度を−50
℃に上昇させた後に、０℃〜＋５℃の400c.c.の脱
塩水を導入する。 ０℃〜＋５℃に加温した後、400c.c.のぎ酸と400
c.c.の脱塩水からなる溶液を加え、次いで予め得た
１ｇの３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―
アミノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノ
アセトアミド〕セフ―３―エム―４―カルボン酸
のぎ酸塩、syn異性体を種として加える。 温度を15〜20℃に戻し、2200c.c.の脱塩水を導入
しながら塩化メチレンを真空下に蒸留する。 塩化メチレンを蒸留し、18〜20℃でかきまぜな
がら真空下に30分間保つてから常圧に戻し、０℃
〜＋５℃に冷却し、この温度でかきまぜ続け、固
相と液相を分離し、次いで５％のぎ酸を含む400
c.c.の水により０℃〜＋５℃の温度で２回すり砕く
ことにより洗い、25〜30℃で乾燥し、３―アセト
キシメチル―７―〔２―（２―アミノ―４―チア
ゾリル）―２―メトキシイミノアセトアミド〕セ
フ―３―エム―カルボン酸のぎ酸塩、syn異性体
を得る。 ぎ酸塩を篩別し、次いで20〜25℃の1725c.c.の
100％エチルアルコール中に落す。温度を50〜55
℃となし、この温度にかきまぜながら30分間保
つ。18〜20℃に冷却し、この温度で１時間かきま
ぜ、固相と液相を分離し、345c.c.の100％エチルア
ルコールで２回洗い、真空乾燥した後、所期の生
成物を得る。 例 ９ ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―アミ
ノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノア
セトアミド〕セフ―３―エム―４―カルボン
酸、syn異性体 例８に記載の条件に従つて実施する。実施方法
での差異のみを下記する。 トリエチルアミンを２―（２―アミノ―４―チ
アゾリル）―２―メトキシイミノ酢酸、syn異性
体に添加した後、この混合物を０℃に冷却する。
次いで、ジメチルアセトアミドで希釈した塩化ト
シルを15〜20分間で導入する。 次いで、上記のように調製した混合物に７―ア
ミノセフアロスポラン酸を添加することによつて
行なわれるアミド化反応は、30分間で終了する。 例 10 ３―アセトキシメチル―７―〔２―（２―アミ
ノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノア
セトアミド〕―セフ―３―エム―４―カルボン
酸、syn異性体 例８に記載した条件に従つて実施する。実施方
法での差異のみを下記する。 Ａ） 必要時に調製した７―アミノセフアロスポ
ラン酸の溶液を−20℃に冷却した後に導入す
る。 Ｂ） ４の塩化メチレンを用いて７―アミノセ
フアロスポラン酸溶液を調製し、−20℃に冷却
した後に導入する。 Ｃ） 204c.c.のトリエチルアミンを用いて７―ア
ミノセフアロスポラン酸溶液を調製し、−20℃
に冷却した後に導入する。 Ｄ） ４の塩化メチレンと204c.c.のトリエチル
アミンを用いて７―アミノセフアロスポラン酸
溶液を調製し、−20℃に冷却した後に導入する。 例 11 ３―〔（２―メチル―１，３，４―チアジアゾ
ール―５―イル）チオメチル〕―７―〔２―
（２―アミノ―４―チアゾリル）―２―メトキ
シイミノアセトアミド〕セフ―３―エム―４―
カルボン酸、syn異性体 41.5ｇの塩化トシルを150c.c.のジメチルアセト
アミドに周囲温度でかきまぜながら導入する。 10分間かきまぜ、次いで0゜±２℃に冷却した
後、116.3ｇの２―（２―トリチルアミノ―４―
チアゾリル）―２―メトキシイミノ酢酸、syn異
性体を加え、約０℃で窒素下にかきまぜた後、
30.25ｇの純トリエチルアミン、次いで50c.c.の塩
化メチレンを同じ温度で加える。この溶液をこの
温度でかきまぜ、次いで窒素下にかきまぜながら
−15℃となし、その後この温度を保つ（溶液Ａ）。 上記の操作と同様に、下記の溶液を調製する。 350c.c.のジメチルアセトアミド、50c.c.の脱塩水
及び64.5c.c.のトリエチルアミンを一緒にする。温
度を約＋15℃となし、次いで同じ温度でかきまぜ
ながら50ｇの３―〔（２―メチル―１，３，４―
チアジアゾール―５―イル）チオメチル〕―７―
アミノセフアロスポラン酸を加える。 この混合物を500c.c.の塩化メチレンで希釈し、
窒素下にかきまぜ、次いで過する（溶液Ｂ）。 この溶液Ｂを−70℃〜−72℃に冷却し、次いで
−15℃に保つた溶液Ａを−70℃〜−72℃に保つた
溶液Ｂにゆつくりと導入する。 得られた淡褐色溶液を−70℃〜−72℃で30分間
かきまぜ、次いでこの温度で、50c.c.の純酢酸を25
c.c.の塩化メチレンに溶解してなる溶液を導入す
る。−70℃〜−72℃でかきまぜた後、100c.c.の脱塩
水を加えるとともに温度を上昇させる。不均質媒
体を−15℃に加熱し、次いで２の脱塩水にかき
まぜながら注加する。50％に希釈した150c.c.の純
22゜Be′塩酸を加えてPHを１とする。 有機相をデカンテーシヨンし、50c.c.の塩化メチ
レンで再抽出する。有機相を一緒にし、脱塩水で
洗う。有機相を真空下に250c.c.まで濃縮する。こ
の方法で、３―〔（２―メチル―１，３，４―チ
アジアゾール―５―イル）チオメチル〕―７―
〔２―（２―トリチルアミノ―４―チアジアゾリ
ル）―２―メトキシイミノアセトアミド〕セフ―
３―エム―４―カルボン酸、syn異性体からなる
淡褐色油状物を得る。 20％の水を含む300c.c.のぎ酸を加え、この混合
物をかきまぜながら約35℃となし、これを２時間
30分保つ。トリフエニルメチルアルコールの析出
が認められる。かきまぜの終了前に2.5ｇの活性
炭を加える。固相と液相を分離し、20％の水を含
む75c.c.、次いで37c.c.のぎ酸で洗浄した後、透明溶
液を２の脱塩水に注加し、析出せしめる。約20
℃で30分間かきまぜた後、500ｇの硫酸アンモニ
ウム、そして15分後にさらに250ｇの硫酸アンモ
ニウムを約20℃で加え、次いで固相と液相を分離
し、蒸留水で洗浄した後、生成物を乾燥オーブン
中水酸化カリウムで周囲温度で真空下に乾燥す
る。53ｇの粗製の所期生成物を得る。 例 12 ３―〔（２―メチル―１，３，４―チアジアゾ
ール―５―イル）チオメチル〕―７―〔２―
（２―アミノ―４―チアゾリル）―２―メトキ
シイミノアセトアミド〕セフ―３―エム―４―
カルボン酸、syn異性体 1600c.c.のジメチルアセトアミドに窒素下に周囲
温度でかきまぜながら350ｇの２―（２―アミノ
―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノ酢酸、
syn異性体を導入する。この懸濁液をかきまぜな
がら周囲温度に保ち、次いでこの温度を保ちなが
ら242c.c.のトリエチルアミンを導入する。媒体を
かきまぜながら30分間放置する。次いで、懸濁液
を30分間−15℃〜−17℃にする。この温度に保ち
ながら、332.2ｇの塩化トシルを400c.c.のジメチル
アセトアミドに溶解してなる溶液を導入する。２
―（２―アミノ―４―チアゾリル）―２―メトキ
シイミノ酢酸のトリエチルアミン塩が溶解し、そ
してトリエチルアミン塩酸塩が析出する。次いで
懸濁液を−18℃〜−20℃になし、この温度に１時
間保つ（懸濁液Ａ）。 別個に、下記の混合物を窒素下に調製する。
2.8のジメチルアセトアミド、400c.c.の水及び
516c.c.のトリエチルアミンを約15℃となし、次い
でかきまぜながら400ｇの３―〔（２―メチル―
１，３，４―チアジアゾール―５―イル）チオメ
チル―７―アミノセフアロスポラン酸を加える。
この溶液を約＋15℃でかきまぜら、次いで２の
塩化メチレンを加える。これをかきまぜ、次いで
さらに２の塩化メチレンを加え、次いでこの溶
液を窒素下にかきまぜながら−70℃〜−75℃とな
す。 次いで−70℃〜−75℃に保つた上記溶液に懸濁
液Ａを導入し、この混合物を−20℃〜−25℃の
200c.c.の塩化メチレンで洗う。 媒体を−70℃〜−75℃で30分間かきまぜる。−
70℃〜−75℃で400c.c.の酢酸と200c.c.の塩化メチレ
ンとの溶液をゆつくり加える。−70℃〜−75℃で
かきまぜた後、温度を−50℃に上昇させながら
800c.c.の脱塩水をゆつくりと導入する。次いで媒
体を０℃〜＋５℃となし、800c.c.のぎ酸と800c.c.の
脱塩水との混合物を加える。 得られた溶液を塩化メチレンを留去するように
真空下に置くとともに6.4の脱塩水を導入する。
生成物が少しづつ晶出する。この懸濁液を真空下
に＋18℃〜＋20℃で30分間保ち、次いで真空を解
き、０℃で１時間氷冷する。 固相と液相を分離し、蒸留水で洗い、乾燥した
後、578ｇの所期生成物を得る。 例 13 ７―〔２―（２―トリチルアミノチアゾール―
４―イル）―２―〔（１―メチル―１―メトキ
シエトキシ）イミノ〕アセトアミド〕セフ―３
―エム―４―カルボン酸１，１―ジメチルエチ
ル、syn異性体 3.01ｇの２―（２―トリチルアミノ―４―チア
ゾリル）―２―〔（１―メチル―１―メトキシエ
トキシ）イミノ〕酢酸のトリエチルアミン塩、
syn異性体と15c.c.の乾燥アセトンを混合する。こ
の混合物を周囲温度でかきまぜ、1.05ｇの塩化ト
シルを１回で加え、＋17℃（内部温度）に冷却す
る。全体を１時間10分かきまぜ、アセトンをを25
℃で追出し、15c.c.のエーテルで溶解し、すり砕
き、固相と液相を分離し、洗い、乾燥した後、
0.685ｇのトリエチルアミン塩酸塩を含有する
3.575ｇの混成カルボン酸―スルホン酸無水物、
即ち2.89ｇの、例３の工程Ａで得たのと同じ純生
成物を得る。 0.512ｇの７―アミノ―３―ヒドロセフ―３―
エム―４―カルボン酸１，１―ジメチルエチルを
５c.c.の乾燥塩化メチレンに溶解する。これを−６
℃の浴で冷却し、0.3c.c.のトリエチルアミン、次
いで1.81ｇの上で得た無水物を加える。 この混合物を40分間で＋５℃まで自然的に上昇
させ、次いで２滴の酢酸と５c.c.の水を加える。次
いでかきまぜ、デカンテーシヨンし、塩化メチレ
ンで再抽出し、乾燥し、固体と液体を分離する。
濃縮乾固した後、残留物に６c.c.のメタノールを加
える。 種を加えて結晶化を開始させ、結晶を分離し、
洗い、乾燥し、1.377ｇの所期生成物を得る。 参考例 例13で得た生成物は、下記のようにして７―
〔２―（２―アミノチアゾール―４―イル）―２
―ヒドロキシイミノアセトアミド〕セフ―３―エ
ム―４―カルボン酸、syn異性体に変換すること
ができる。 1.2ｇの例13で得た生成物を６c.c.のトリフルオ
ル酢酸に溶解し、次いでこの溶液を25分間かきま
ぜる。60c.c.のイソプロピルエーテルで希釈し、不
溶性物質を分離し、洗い、乾燥した後、0.706ｇ
の所期生成物のトリフルオル酢酸塩を得る。この
トリフルオル酢酸塩を3.5c.c.の酸性炭酸ナトリウ
ムに溶解する。不溶性物質を分離し、最少量の水
で洗い、液に0.8c.c.の2N塩酸を加え、不溶性物
質を掻きまわし、結晶化させる。固相と液相を分
離し、最少量の水で洗い、乾燥した後、最終的に
0.273ｇの所期生成物を単離する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式′ syn異性体 ［ここで、Ｒはチアゾリル基を表わし、そしてこ
の基は非置換であるか又はハロゲン、アミノ基及
び保護されたアミノ基よりなる群から選ばれる多
くとも２個の置換基で置換されており、 R1は水素原子、ヒドロキシル基の保護基、多
くとも６個の炭素原子を有するアルキル、アルケ
ニル、アルキニル又はシクロアルキル基を表わ
し、そしてこれらの基は置換されていてもよく、 R′2は、水素原子； 多くとも５個の炭素原子を有するアルキル基； アセトキシメチル若しくはカルバモイルオキシ
メチル基； 式 ―CH2―Ｓ―R5（ここで、R5は、Ｓ、Ｎ及び
Ｏから選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含み且つ
置換されていてよい５若しくは６員複素環、又は
縮合複素を表わす）の基； アジドメチル基；又は 式【式】の基 を表わし、 A′は水素原子、等価のアルカリ金属、アルカ
リ土金属、マグネシウム、アンモニウム若しくは
アミノ有機塩基又はエステル基を表わし、或いは
基CO2A′は―CO2を表わし、 ｎは０〜２の整数であり、 そしてR′2が基―CH2―Ｎを表わすときは基
―CO2A′は―CO2を表わすものとする］ の化合物を製造するにあたり、次式 （ここでＲ及びR1は上記の意味を有し、A1は水
素原子又は等価のアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム、アンモニウム若しくはアミノ
有機塩基を表わす） の化合物をまず溶媒中で、要すれば塩基の存在下
に、次式 R4SO2Hal （ここでR4は置換されていてもよいアルキル、
アリール又はアラールキル基を表わし、Halはハ
ロゲン原子を表わす） の化合物で処理し、生じた生成物を溶媒中で、要
すれば塩基の存在下に、次式 の化合物を作用させることを特徴とする一般式
′の化合物の製造法。 ２ 特許請求の範囲第１項記載の方法に従つて次
式 syn異性体 ［ここで、Ｒ、R1及びｎは特許請求の範囲第１
項記載の意味を有し、R2は特許請求の範囲第１
項においてR′2について記載した意味（ただし、
基【式】を除く）を有し、基 COOAは特許請求の範囲第１項において
COOA′について記載した意味（ただしCOOを
除く）を有する］ の化合物を製造するにあたり、出発時に、R′2が
R2について上記した意味を有し且つCOOA′が
COOAについて上記した意味を有する式の化
合物を用いることを特徴とする特許請求の範囲第
１項記載の方法。 ３ 特許請求の範囲第２項記載の方法に従つて、
次式IA syn異性体 ［ここで、R′は水素原子又はアミノ基の保護基
を表わし、R′1はヒドロキシル基の保護基、又は
遊離の若しくはエステル化されたカルボキシル基
によつて置換されていることのある１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基、又は多くとも４個の
炭素原子を有するアルケニル若しくはアルキニル
基を表わし、R4は水素原子又は式―CH2―R″2
（ここでR″2はアセトキシ、１―メチル―１(H)―
テトラゾール―５―イルチオ、２―メチル―１，
３，４―チアジアゾリルチオ又はアジド基を表わ
す）の基を表わし、n′は０又は１を表わす］ の化合物（これは、Ｒが２―アミノ―１，３―チ
アゾール―４―イル又は保護された２―アミノ―
１，３―チアゾール―４―イルを表わし、R1が
R′1の意味を有し、Ａが水素原子を表わし、R2が
水素原子又は式―CH2―R″2（ここでR″2は上記の
意味を有する）の基を表わし、ｎがn′の意味を有
する特許請求の範囲第２項記載の式の化合物に
相当する）の化合物を製造するにあたり、次式
Ａ （ここでR′及びR′1は上記の意味を有し、A1は水
素原子又は等価のアルカリ金属、アルカリ土金
属、マグネシウム、アンモニウム若しくはアミノ
有機塩基を表わす） の化合物をまず溶媒中で、要すれば塩基の存在下
に、塩化トシルにより処理し、生じた生成物を溶
媒中で塩基の存在下に次式A （ここで、R4及びn′は上記の意味を有する） の化合物に作用させることを特徴とする特許請求
の範囲第１項記載の方法。 ４ 置換基R′1が２〜６個の炭素原子を有するア
ルコキシカルボニル基で置換されていてもよいメ
チル又はイソプロピル基を表わすことを特徴とす
る特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５ 式の化合物を式の化合物に作用せしめる
際の又は塩化トシルを式Aの化合物に作用せし
める際の溶媒がアセトン、ジメチルアセトアミ
ド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニ
トリル、四塩化炭素、塩化メチレン、トルエン、
ジオキサン、イソプロピルエーテル、Ｎ―メチル
ピロリドン及びジメチルホルムアミドよりなる群
から選ばれることを特徴とする特許請求の範囲第
１〜４項のいずれかに記載の方法。 ６ 式の化合物を式の化合物に作用せしめる
際の又は塩化トシルを式Aの化合物に作用せし
める際の溶媒がジメチルアセトアミドであること
を特徴とする特許請求の範囲第１〜５項のいずれ
かに記載の方法。 ７ 式の化合物を式の化合物に作用させるこ
とにより生ずる生成物又は塩化トシルを式Aの
化合物に作用させることにより生ずる生成物を式
又はAの化合物にそれぞれ作用せしめる際の
溶媒が塩化メチレン又は含水ジメチルアセトアミ
ドであることを特徴とする特許請求の範囲第１〜
６項のいずれかに記載の方法。 ８ 方法のいろいろな段階において場合により塩
基の存在下に操作が行われるときの該塩基がトリ
エチルアミンであることを特徴とする特許請求の
範囲第１〜７項のいずれかに記載の方法。 ９ 式の化合物に対する式の化合物の作用又
は式Aの化合物に対する塩化トシルの作用並び
にこれらの操作から生じる生成物の式又はA
の化合物に対する作用が低温で行なわれることを
特徴とする特許請求の範囲第１〜８項のいずれか
に記載の方法。 １０ ３―アセトキシメチル―７―［２―（２―
アミノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミノ
アセトアミド］セフ―３―エム―４―カルボン
酸、syn異性体を製造するために、低温でジメチ
ルホルムアミド中トリエチルアミンの存在下に、
塩化トシルを２―（２―アミノ―４―チアゾリ
ル）―２―メトキシイミノ酢酸、syn異性体に作
用させ、生じた生成物を塩化メチレン中トリエチ
ルアミンの存在下に７―アミノセフアロスポラン
酸に作用させることを特徴とする特許請求の範囲
第２〜９項のいずれかに記載の方法。 １１ ３―アセトキシメチル―７―［２―（２―
トリチルアミノ―４―チアゾリル）―２―メトキ
シイミノアセトアミド］セフ―３―エム―４―カ
ルボン酸、syn異性体を製造するために、低温で
ジメチルアセトアミド中トリエチルアミンの存在
下に塩化トシルを２―（２―トリチルアミノ―４
―チアゾリル）―２―メトキシイミノ酢酸、syn
異性体に作用せしめ、生じた生成物を塩化メチレ
ン中トリエチルアミンの存在下に７―アミノセフ
アロスポラン酸に作用させることを特徴とする特
許請求の範囲第２〜９項のいずれかに記載の方
法。 １２ ３―［（２―メチル―１，３，４―チアジ
アゾール―５―イル）チオメチル］―７―［２―
（２―アミノ―４―チアゾリル）―２―メトキシ
イミノアセトアミド］セフ―３―エム―４―カル
ボン酸、syn異性体を製造するために、低温でジ
メチルアセトアミド中トリエチルアミンの存在下
に塩化トシルを２―（２―アミノ―４―チアゾリ
ル）―２―メトキシイミノ酢酸、syn異性体に作
用させ、生じた生成物を含水ジメチルアセトアミ
ド中トリエチルアミンの存在下に３―［（２―メ
チル―１，３，４―チアジアゾール―５―イル）
チオメチル］―７―アミノセフアロスポラン酸に
作用させることを特徴とする特許請求の範囲第２
〜９項のいずれかに記載の方法。 １３ ３―［（２―メチル―１，３，４―チアジ
アゾール―５―イル）チオメチル］―７―［２―
（２―トリチルアミノ―４―チアゾリル）―２―
メトキシイミノアセトアセトアミド］セフ―３―
エム―４―カルボン酸、syn異性体を製造するた
めに、低温でジメチルアセトアミド中トリエチル
アミンの存在下に塩化トシルを２―（２―トリチ
ルアミノ―４―チアゾリル）―２―メトキシイミ
ノ酢酸、syn異性体に作用させ、生じた生成物を
含水ジメチルアセトアミド中トリエチルアミンの
存在下に３―［（２―メチル―１，３，４―チア
ジアゾール―５―イル）チオメチル］―７―アミ
ノセフアロスポラン酸に作用させることを特徴と
する特許請求の範囲第２〜９項のいずれかに記載
の方法。
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| AT397086B (de) * | 1984-05-25 | 1994-01-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen 2-(2-aminothiazol-4-4yl)-2-(syn)-alkoxyimino- acetamiden |
| GB2161476B (en) * | 1984-05-25 | 1988-01-27 | Toyama Chemical Co Ltd | 2-aminothiazolyl-2-methoxyimino acetamides and their use in preparing cephalosporins |
| DE3542644A1 (de) * | 1985-12-03 | 1987-06-04 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von cefodizim |
| ES2006988A6 (es) * | 1988-06-20 | 1989-05-16 | Gema Sa | Procedimiento de preparar hidrocloruro cloruro-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetil-sulfito-dimetilformiminio y procedimiento de utilizacion del mismo para obtencion de amidas. |
| EP0377987A3 (en) * | 1988-12-27 | 1991-08-28 | Eli Lilly And Company | Acylation process for obtaining cephalosporin derivatives |
| KR950014571B1 (ko) * | 1991-11-18 | 1995-12-08 | 제일제당주식회사 | 세펨 유도체의 제조방법 |
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| US5574154A (en) * | 1994-09-29 | 1996-11-12 | Alnejma Bulk Pharmaceutical Co. A.B.P.C. | Process for the preparation of cephalosporanic compounds |
| EP0791597B1 (en) * | 1996-02-21 | 2000-07-12 | Lupin Laboratories Limited | Method for manufacture of cephalosporins and intermediates thereof |
| EP0791596A1 (en) * | 1996-02-21 | 1997-08-27 | Lupin Laboratories Limited | Method for manufacture of cephalosporins and intermediates thereof |
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| FR2421907A1 (fr) * | 1978-04-07 | 1979-11-02 | Roussel Uclaf | Nouvelles cephalosporines derivees de l'acide 7-/2-(2-amino 4-thiazolyl)2-(carboxymethoxyimino/acetamido 3-substitue cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| FR2439785A1 (fr) * | 1978-10-23 | 1980-05-23 | Roussel Uclaf | Nouveau procede de preparation des produits derives de l'acide 7-amino-thiazolyl acetamido cephalosporanique |
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