JPS61143389A - セフアロスポリン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 ［式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ３は−ＣＨ２Ｒ５（Ｉ
ｔ　ｓは水素原子または求核性化合物の残基）、ハロゲ
ン原子、置換されていてもよいヒドロキシル基。

（Ｙは酸素原子、硫黄原子または置換されていてもよい
イミノ基を、Ｚは水素原子または置換されていてもよい
ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基もしくは炭化水
素基）を、−ＣＯＯＲ，はエステル化されていてしよい
カルボキシル括を、Ｒ６はアルキル基を示す。］て表わ
される７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキ
シイミノブチリルアミノ）セファロスポリン誘導体、そ
の合成中間体。

それらの塩類およびそれらの製造法、さらに上記化合物
（［）とチオ尿素とを反応させる式［式中の記号は前記
と同意義］で表わされる７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（シン）−アルコキシイミノア
セトアミド］セファロスポリン誘導体の製造法に関する
。

本発明者らは種々研究の結果、前記一般式（１）で表わ
される新しい７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−ア
ルコキシイミノブチリルアミノ）セファロスポリン誘導
体が式（ＩＩＩ） ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる７−（４−
ハロゲノ−３−オキソ−２−ヒドロキシイミノブヂリル
アミノ）セファロスポリン誘導体をアルキル化するか、
または式（■） １式中の記号は前記と同意義コで表わされる４　−／％
ロゲノー３−オキソー２−アルコキシイミノ醋酸または
その反応性誘導体と式（Ｖ） ［式中の記号は前記と同意義］で表わされる７−アミノ
セフアロスボリン誘導体とを反応させるか、あるいは式 ［式中の記号は前記と同意義］で表４つされる３−オキ
ソ−２−アルコキシイミノ酪酸またはその反応性誘導体
と化合物（ｙ）とを反応させて得られる化合物（■） ［式中の記号は前記と同意義コをハロゲン化することに
より製造されること、ならびにかくして得られる式（１
）の化合物とチオ尿素とを反応させると優れた抗菌力を
有する誘導体（Ｉｆ）が製造されろことを見出し、これ
らに基づいて本発明を完成した。

即ち、本発明は、 （＋）　　７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アル
コキンイミノブチリルアミノ）セファロスポリン誘導体
（Ｉ）、 （２）　４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシイ
ミノ酪酸（ＩＶ）、 （３）　　７−（３−オキソ−２−アルコキシイミノブ
チリルアミノ）セファロスポリン誘導体（■）、（４）
　３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸（Ｗ）、 （５）　　７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−ヒド
ロキシイミノブチリルアミノ）セファロスポリン誘導体
（ＩＩ［）をアルキル化することを特徴とする式（１）
で表わされる化合物の製造法、（６）化合物（１）とチ
オ尿素とを反応させることを特徴とする　７−［２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−ア
ルコキシイミノアセトアミトコセファロスボリン誘導体
（ｎ）の製造法、 （７）　４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシイ
ミノ酪酸（ＩＶ）またはその反応性誘導体と化合物（Ｖ
）とを反応させることを特徴とする化合物（１）の製造
法、 （８）　３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸（Ｖｌ
）をハロゲン化することを特徴とする化合物（ＩＶ）の
製造法、 （９）　３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸（ＶＩ
）またはその反応性誘導体と７−アミノセフアロスボリ
ン誘導体（Ｖ）とを反応させることを特徴とする７−（
３−オキソ−２〜アルコキシイミノブチリルアミノ）セ
ファロスポリン誘導体（■）の製造法、 （１０）　　７−（３−オキソ−２〜アルコキソイミノ
ブチリルアミノ）セファロスポリン誘導体（■）をハロ
ゲン化することを特徴とする７−（４−ハロゲノ−３−
オキソ−２−アルコキシイミノブチリルアミノ）セファ
ロスポリン誘導体（ＩＩＩ）の製造法、（１１）　　３
−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸（Ｖｌ）をハロゲ
ン化して得られる４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アル
コキシイミノ酪酸（ｆｆ）と７−アミノセフアロスボリ
ン誘導体（Ｖ）とを反応させ、得られる７−（４−ハロ
ゲノ−３−オキソ−２−アルコキシイミノブチリルアミ
ノ）セファロスポリン誘導体（Ｉ）とチオ尿素とを反応
させることを特徴とする７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（シン）−アルコキンイミノア
セトアミド］セファロスポリン誘導体（ＩＩ）ノ製造７
Ａ、（１２）　　３−オキソ−２−アルコキンイミノ酪
酸（Ｖｌ）と７−アミノセフアロスボリン誘導体とを反
応させ、得られる７−（３−オキソ−２−アルコキンイ
ミノブチリルアミノ）セファロスポリン誘導体（■）を
ハロゲン化して得られる７−（４−）＼ロケノー３−オ
キソ−２−アルコキンイミノブチリルアミノ）セファロ
スポリン誘導体（１）とチオ尿素とを反応させることを
特徴とする７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（シン）−アルコキンイミノアセトアミド］
セファロスポリン誘導体（Ｉｌ）の製造法、 （１３）　　７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−ヒ
ドロキンイミノブチリルアミノ）セファロスポリン誘導
体（ＩＩ［）をアルキル化して得られる７−（４−ハロ
ゲノ−３−オキソ−２−アルコキシイミノブチリルアミ
ノ）セファロスポリン誘導体（Ｉ）とチオ尿素とを反応
させることを特徴とする７−［２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（シン）−アルコキシイミノア
セトアミド］セファロスポリン誘導体（ＩＩ）の製造法
に関するものである。

式（１）、（Ｉ）および（■）におけるＸは、塩素。

臭素、フッ素、沃素のようなハロゲン原子を示し、通常
塩素、臭素が多用される。式（１）、（ＩＩ）、（１）
。

（Ｖ）および（■）におけるセフェム環上の置換基［ｊ
３は−ＣＩ−［２ＲＳ　（Ｒ５は水素原子または求核性
化合物の残基）、ハロゲン原子、置換されていてもよい
ヒドロキシル基、チオール基もしくはアミノ基置換され
ていてもよいイミノ基を、Ｚは水素原子または置換され
ていてもよいヒドロキシル基、アミノ基、チオール基も
しくは炭化水素基）を示す。

ここにおいてＲ５は、□水素または求核性化合物の残基
を示し、求核性化合物残基Ｒ６としては、たとえば、ヒ
ドロキシル基、メルカプト基、アセチルオキシ基、プロ
ピオニルオキシ基、３−才キツブチリルオキシ基、３−
カルボキシプロピオニルオキシ基、３−エトキシカルバ
モイルプロピオニルオキシ基、４−カルボキシブチリル
オキシ括などの置換されていて乙よい炭素数２〜４の低
級脂肪族カルボン酸アンルオキシ基、マンゾリルオキシ
基。

２−カルボキソベンゾイルオキシ基、２−（カルボエト
キシ、カルバモイル）ベンゾイルオキシ基、２−（カル
ボエトキンスルファモイル）ベンゾイルオキシ基などの
置換されていてもよい芳香族カルボン酸アシルオキシ基
、カルバモイルオキシ基、シアノ、アジド、アミノ、カ
ルバモイルチオ、チオカルバモイルオキン、アミノ基の
保護されたカルバモイルオキシ基（例、Ｎ−クロロアセ
チルカルバモイルオキソ基、Ｎ−ジクロロアセチル力ル
バモイルオキン基、Ｎｈリクロロアセチルカルバモイル
オキノ基なとのＮ−モノ−、ジーおよびトリハロゲノア
セチルカルバモイルオキシ基、Ｎ−クロロスルホニルカ
ルバモイルオキソＷ、Ｎ−トリメチルソリルカルバモイ
ルオキン基）、フェニルグリノルオキソ基、あるいはこ
れらの求核性化合物残基が、さらにアルキル基（例、メ
チル、エチル、プロピルなとの炭素数１〜３の低級アル
キル基）、アシル基（例、アセチル、プロピオニル、ブ
チリルなどの炭素数２〜４の低級脂肪族カルボン酸アシ
。

ル基、ベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイル、ｐ−メチル
ベンゾイル、マンゾロイルなどの芳香族カルボン酸アシ
ル基）で置換されていてもよく、この場合、置換基の数
は通常１〜２個である。あるいは求核性化合物残基　Ｒ
５は第４級アンモニウム基であってもよく、また求核性
化合物残基Ｒ６は、Ｓを介して結合したヘテロ環すなわ
ち、ヘテロ環チオ基をも表わす。ここにヘテロ環とは、
０．８またはＮから進ばれた１〜４個の異種原子を含有
する５〜６員環であって、窒素原子はオキシ化されてい
てもよい。これらの異項環としては、たとえばピリジル
、Ｎ−オキノドピリジル。ピリミジル、ピリダジニル、
Ｎ−オキシトピリダジニル、ピラゾリル、ノアゾリル、
チアゾリル、ｌ、２．３−チアジアゾリル、１．２．４
−チアジアゾリル、１，３．４−チアンアゾリル、ｌ、
２．５−チアジアゾリル、オキザゾリル、ｌ、２．３−
オキサジアゾリル、１．２．４−オキサジアゾリル、　
１．３．４−オキサジアゾリル。

１．２．５−オキサジアゾリル、１，２．３−）リアゾ
リル、Ｉ、２．４−トリアゾリル、　１１−１−テトラ
ゾリル、２−テトラゾリル等が繁用される。また、これ
らへテロ環上には、たとえばメチル、エチル、プロピル
等の炭素数１〜３の低級アルキル基、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ等の炭素数１〜３の低級アルコキシ基、
クロル、ブロム等のハロゲン原子。

トリフロロメチル、トリクロロエチルなどのトリハロゲ
ノ置換低級アルキル、ヒドロキノル基、メルカプト基、
アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、たとえば
ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノメチルなどの炭
素数１〜３のジ低級アルキルアミノ低級アルキル基、カ
ルボキシメチル等の置換基を有していてもよい。ヘテロ
環にこれらの置換基が置換する場合、置換基の数は通常
１〜２個である。Ｒ２で示される第４級アンモニウム基
としては、例えばピリジニウム、３−メチルピリジニウ
ム、４−メチルピリジニウム、３−クロロピリジニウム
、３−ブロモピリジニウム、３−ヨードピリジニウム、
４−カルバモイルピリジニウム、４−（Ｎ−ヒドロキシ
メチルカルバモイル）ピリジニウム。

４−（Ｎ−カルボメトキンカルバモイル）ピリジニウム
、４−（Ｎ−シアノカルバモイル）ピリジニウム、４−
（カルボキシメチル）ピリジニウム、４−（ヒドロキシ
メチル）ピリジニウム、４−（トリフロロメチル）ピリ
ジニウム、キノリニウム、ピコリニウムまたはルチジニ
ウムなどが繁用される。またＲ３がハロゲン原子、置換
されていてもよいヒドロキシル基、チオール基もしくは
アミノ基を示す場合、ハロゲン原子としてはたとえば塩
素、臭素など前記のものが用いられる。ヒドロキシル基
、チオール基もしくはアミノ基はそれぞれ置換されてい
てもよく、置換基としてはたとえばメチル、エチル等の
アルキル（好ましくはＣ，、）、ベンジルなどのアラル
キル（好ましくはＣ７−ｏ）、フェニルなどのアリール
のような炭化水素基、アセチル、ベンゾイルのようなア
シル基（好ましくはＣｔ−ｓ）等が用いられ、さらにこ
れらの置換基にカルボキシル基、スルホ基、ヒドロキシ
ル基等が置換していてもよい。またアミノ基の場合、Ｎ
原子と結合してピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリ
ノ基等を形成している場合も含まれる。すなわち具体例
としてはたとえばヒドロキシル基、メトキシ基、エトキ
ン基、メチルチオ基、カルボキシメチルチオ基、フェニ
ルチオ基。

アミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、２−ジ
メチルアミノエチル基、クロル、ブロム等があは酸素原
子、硫黄原子または置換されていてもよいイミノ基を示
し、置換されていてもよいイミノ基の置換基としては、
たとえばメチル、エチル等の低級アルキル基（好ましく
は炭素数ｌ〜３）、あるいはヒドロキシル基、メルカプ
ト基、アミノ基。

モルホリノ基、カルボキシル基、スルホ浩、カルバモイ
ル基、アルコキシカルボニル基（好ましくは炭素数２〜
６）、低級アルキルカルバモイル基（好ましくは炭素数
２〜６）、アルコキシ基（好ましくは炭素数１〜４）、
アルキルチオ基（好ましくは炭素数１〜４）、アルキル
スルホニル基（好ましくは炭素数１〜４）、アルコキシ
基（好ましくは炭素数２〜４）１モルホリノカルボニル
括で置換された低級アルキル基（好ましくは炭素数１〜
４）、フェニル堪等のアリール基、ベンジル基等のアラ
ルキル基。

アセチル基、プロピオニル基１ベンゾイル基等のアシル
基（好ましくは炭素数１〜５）が用いられる。

また、Ｚで示されるヒドロキシル基、アミノ基、チオー
ル基または炭化水素基（たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソブチル、第三級ブチル等のアルキル基（好ま
しくは炭素数１〜４）、ベンジル等のアラルキル基、フ
ェニル、ナフチル等のアリール基等）の置換基としては
、上述のごとき低級アルキル基、アシル基、アラルキル
基、アリール基なとが用いられる。さらにこれらの置換
基にカルボキソル基、スルホ基、ヒドロキシル基等が置
換基していてもよい。また、アミノ基の場合、Ｎ原子と
共にピロリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ基等を形
成している場合ら含まれる。すなわち、−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル、５−アミノ−１，３，４−
チアノアゾール−２−イル、５−ジメチルアミノ−１，
３，４−チアノアゾール−２−イル、５−メチル−１，
３，４−チアジアゾル−２−イル、　ｌ　、３．４−チ
アジアゾール−２−イル、５−アセトアミド−１，３，
４−トリアゾル−２−イル、５−アセトアミド−ｔ　、
　３．４−才キサジアゾール−２−イル等があげられろ
。

−ＣＯＯＲ，で表イっされるエステル化されていてもよ
いカルボキシル基とは、カルボキシル基またはそのナト
リウム、カリウム、トリエチルアミン塩等のアルカリ、
アルカリ土類金属などの無機塩。

有機塩、さらにはエステル化されたカルボキシル基を意
味する。このようなエステルとしては、たとえばメチル
、エチル、第三級ブチル、第三級アミル、ベンジル、ｐ
−ニド只ベンジル、アルカノイロキンメチル（アセトキ
シメチル等）、ジまたはトリアルキルシリル（トリメチ
ルシリル等）、アルコキシシリル、ベンズヒドリル、■
−インダニル、フタリジル、５−インダニル、フェナシ
ル、フェニル、ｐ−ニトロフェニル、アルコキシアルキ
ル（メトキシメチル、エトキシメチル等）、アルケニル
、トリクロロエチル、メチルスルフォニルエチル、ペン
ゾイルメヂル、ペンジルオキシフヂル、ｔ−ブチル。メ
トキノベンジル、トリチル、メチルチオメチル、ピバロ
イルオキシメチル、α−アセトキシブチル、α−エトキ
ンカルボニルオキノーα−メチルメチル等のα−アシル
オキンーα−置置換メチル上エステルどが用いられる。

これらのエステルは、β−ラクタム環などを開裂しない
ような緩和な条件で遊離型に導びくことかできるものが
望ましく、たとえばＲ４が緩和な酸性あるいはアルカリ
性で水素に転換しうる基、たとえばジフェニルメチル、
置換フェニル、低級アルキルスルホニルエチル、ピバロ
イルオキシメチルなどの基、あるいは酸化・還元反応に
より除去しうる基たとえばトリクロロエチル基。

ベンジル基などであるものが用いられる。また、されて
−〇〇〇Ｈに変換しうる基も含まれる。

式（１）、（ｎ　）、（ＩＶ）、（Ｖｌ）および（■）
においてＲ６で示されるアルキル基としては、たとえば
メチル。

エチル基などのような低級アルキル基が用いられろ。

なお、式（１）、（［）、（ＩＶ）、（Ｖｌ）および（
■）における波線は、基ＯｔＩまた０Ｒ１１か二つの可
能なシンまたはアンチ配位の一方または他方の位置にあ
り得ることを示す。

つぎに本発明の反応について説明する。化合物（ＩＩＩ
）をアルキル化することによって化合物（］）が製造さ
れる。アルキル化反応は通常溶媒中水冷ないしは室温付
近で行なわれ数分から数時間の間で多くの場合完了する
。溶媒としては本反応を阻害しない限りいかなるもので
もよく、たとえばテトラヒドロフラン、ジオキサン、メ
タノール、エタノール、クロロホルム、二塩化メチレン
、酢酸エチル。

酢酸ブチル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、　Ｎ　、
　Ｎ−ジメチルアセトアミド、水などまたはこれらの混
合物などが用いられる。アルキル化剤としては、たとえ
ばヨウ化メチル、臭化メチル、ヨウ化エチル。

臭化エチルなどのハロゲン化メチル、硫酸ンメチル、硫
酸ジエチル、ジアゾメタン、ジアゾエタンまたはｐ−ｔ
−ルエンスルホン酸メチルなどが用いられる。ジアゾメ
タン、ジアゾエタンの場合をのぞき炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなどのアルカリ金属の炭酸塩、水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属の水酸化
物、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリンな
どの塩基の存在下に化合物（ｎｌ）と、前記のアルキル
化剤とを反応させて行なイつれる。このようにして得ら
れる（１）は、公知の手段により単離精製することらで
きるか、分離することなく次の反応の原料として用いる
こともできる。

化合物（１）とチオ尿素とを反応させて化合物（ｎ）を
製造する反応は、通常溶媒中で行なわれる。

溶媒としては本反応を阻害しない限りいかなるしのでも
よく、たとえば水、メタノール、エタノール。

アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−
ツメデルホルムアミド、Ｎ、Ｎ〜ツメチルアセトアミド
、Ｎ−メチルピペリドンのような溶媒またはこれらの混
合物などが用いられる。反応は水冷ないしは室温または
加’／ｊｊｘのらとに行なイ′）れろ。通常化合物（１
）に対し１〜敗当量のチオ尿素か用いられる。反応時間
は、１〜４８時間好ましくは、１−１０時間である。か
くして得られる（口）は、公知の手段たとえば濃縮、減
圧濃縮、結晶化、再結晶、溶媒抽出、液性変換、塩析２
分留、蒸留、クロマトグラフィーなどにより単離精製す
ることができる。

化合物（ＩＶ）または（Ｖｌ）と７−アミノセファロス
ポリン誘導体（Ｖ）とを反応させ、それぞれ化合物（１
）、（■）を得る。化合物（ＩＶ）または（Ｖｌ）は遊
離のままあるいはその反応性誘導体が化合物（Ｖ）の７
位アミノ基のアシル化剤として用いられる。すなわち、
化合物（ＩＶ）または（Ｗ）は、遊離のままあるいはカ
ルボキシル基のナトリウム、カリウムまたはカルシウム
等のアルカリあるいはアルカリ土類金属、トリメチルア
ミン、ピリジン等の有機アミンとの塩として、あるいは
その酸ハライド（例、酸クロライド、酸ブロマイド）、
酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性化エステル
等の反応性誘導体としてアンル化反応に供される。活性
化エステルとしては、たとえばｐ−ニトロフェニルエス
テル、２．４−ジニトロフェニルエステル１ペンタクロ
ルフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキンフタルイミドエス
テルまノ゛二はＮ−ヒドロキンフタルイミドエステルな
とか用いられろ。混合酸無水物としてはたとえば炭酸モ
ノメチルエステル、炭酸モノイソブチルエステルなとの
炭酸モノエステルとの混合酸無水物やピバリン酸やトリ
クロル酢酸なとのハロケンで置換されていてもよい低級
アルカン酸との混合酸無水物なとが用いられる。化合物
（ＩＶ）または（ＶＩ）を遊離酸または塩の状態で使用
する場合は、適当な縮合剤を用いる。縮合剤としてはた
とえばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミドのよ
うなＮ、Ｎ’−ジ置換カルボジイミド類、Ｎ、Ｎ’−カ
ルボニルイミダゾール、Ｎ、Ｎ’−チオニルジイミダゾ
ールのようなアゾライド化合物、Ｎ−エトキシカルボニ
ル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ
塩化燐、アルコキシアセチレンなどの脱水剤、２−ハロ
ゲノピリジニウム塩（例、２−クロロピリジニウムメチ
ルアイオダイド、２−フルオロピリジニウムメチルアイ
オダイド）などが用いられる。これらの縮合剤を用いた
場合反応は化合物（ＩＶ）または（■）の反応性誘導体
を経て進行すると考えられる。反応は一般に適当な溶媒
中で行なわれる。このような溶媒としては、たとえばク
ロロホルム、二塩化メチレンなとのハロゲン化炭化水素
、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセト
ン、水などまたはこれらの混合物が繁用される。化合物
（ｒＶ）または（Ｖｌ）の使用量は、化合物（Ｖ）１モ
ルに対し通常約１〜数モル程度である。反応は一般に一
５０〜４０℃の範囲で行なわれろ。反応時間は、通常１
０分〜４８時間であり好ましくは３０分〜ｌＯ時間であ
る。かくして得られる（＋）は、前記のごとき公知の手
段により単離され、（■）は同様に公知の手段により単
離されるも、通常分離することなく次の工程の原料とし
て使用されることもてき乙− まノニ、化合物（Ｖｌ）、（■）をハロゲン化してそれ
ぞれ化合物（ＩＶ）、（１，）に導びく反応は通常の有
機化学において活性水素のハロゲン化に用いられる反応
が適用されろ。ハロゲン化剤としては、たとえば塩素、
臭素、塩化スルフリルなどが用いられる。

反応は溶媒申付なうことによって円滑に進行することが
ある。このような溶媒としては、たとえばクロロホルム
、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジクロロエチレン、
四塩化炭素、酢酸、ヘンセン。トルエンなとが用いられ
る。反応は水冷下ないしは加温のもと行なわれるが通常
０〜６０°Ｃの範囲で行なわれる。反応時間は、通常５
分〜４８時間であり好ましくは１０分〜ＩＯ時間である
。得られる（ＩＶ）、（１）は、それぞれ前記のごとき
公知の手段により単離精製することができる。化合物（
ＩＶ）は、分離ずろことなく反応混合液のまま化合物（
Ｖ）との反応に原料として提供されてもよい。

なお、本発明に用いられる原料化合物のうち、式（Ｖｌ
）で表わされる３−オキソ−２−アルコキノイミノ酪酸
類については、それらのエステル類はたとえはンヤ　ナ
ル　オブ　ノ　インディアノケミプＪル　ソザ」−ティ
（Ｊ、　Ｉｎｄｉａｎ　　Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、）。

４２．６７７（１９６５）；ジャーナル　オブ　ノアメ
リカン　ケミカル　ソサエティＵ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ
。

Ｓｏｃ、）、６０．１３２８（１９３８）に記載されて
おり、相当するエステル類から通常のエステル加水分解
等の条件でエステル括を脱離するこ七によって得られる
。通常、この（■）は精製Ｌ）　’ｉ’に化合物（１’
Ｖ）または（■）の製造原料として用いられろ。他の原
料化合物（ＩＩＩ）は、ケミカル　アンド　ファーマス
−ティカル　ブチレン（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂ
ｕｌｌ、）。

２５．３１１７（＋　９７７）の記載方法またはそれに
準じて製造される。また、式（Ｖ）で表わされる７−ア
ミノセファロスポリン誘導体は、たとえば西ドイツ特許
出願公開第２４６１４７８号明細書。

西ドイツ特許出願第ｐ２６０７０６４．４号、西ドイツ
特許出願第９２６１９２４３．８号、特開昭５０−５２
０８３号明細書、西ドイツ出願公開第２４６０３３１号
、同２４６０３３２号明細古ならびに特開昭５１−１３
８６９６号明細書、同５０−ｌ　２９６９０　、同５０
−９５４８５．同５１−１１０５９３．同５１−１３８
６９７．同５１−＋０８０８７号明細書、ジャーナル　
オブ　ジアメリカノ　ケミカル　ソサエティ（Ｊ、Ａｍ
、　Ｃｈｅｍ、・Ｓｏｃ、）、９６．４９８６（１９７
４）、ヘルヘヂカギミ力　アクタ（）ｌｅｌｖ、　Ｃｈ
ｉｍ、　Ａｃｔａ、）、　５７　。

１９１９（＋　９７４）、同ｉμ、２４３７（１９７５
）。

さらに特開昭４９−１１６０９０号明細書、ＪＡｍ、　
Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、９８．２３４２（１９７６）、
：Ｈｅ１ｖ。

Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ、、５５，４０８（１９７２）等に
記載の方法から選ばれる適宜の方法またはこれらの方法
に準する方法によって製造できる。

かくして得られる化合物（１’Ｖ）、（Ｖｌ）は、有用
な新規化合物の優れた合成中間体であり、化合物（１）
、（■）はそれ自体抗菌力を有する新規なセファロスポ
リン誘導体であり、かつ化合物（ＩＩ）を合成ずろため
の有利な合成中間体となり得る。

なお、式（ｎ）で表わされるセファロスポリン誘導体は のような２−アミノチアゾール体と２−イミノチアゾリ
ン体の互変異性体構造をとると考えられるか、本明細書
ではチアゾール型で記載した。

本発明の方法により製造される化合物（［）としては、
たとえば ７−Ｃ４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキンイミノブ
チリルアミノ）−３−（１−メチル−１［−１−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−１（１−メチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾル
ルー４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−（＋−メチル−１１−１−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸　ベンズヒドリルエステル ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−エトキシイミノブ
チリルアミノ）セファロスポラン酸７−（４−ブロモ−
３−オキソ−２−エトキノイミノブチリルアミノ）セフ
ァロスポラン酸　１−ブチルエステル ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキノイミノブ
チリルアミノ）セファロスポラン酸７−（４−ブロモ−
３−オキソ−２−メトキンイミノブチリルアミノ）セフ
ァロスポラン酸７−（１−クロロ−３−オキソ−２−メ
トキノイミノブチリルアミノ）−３−（２−メチル−１
゜３．４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキンイミノブ
チリルアミノ）−３−ロー（２−Ｎ、Ｎ−ンメチルアミ
ノエチル）−１ｔｌ−テトラゾール−５−イル１チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトギンイミノブ
チリルアミノ）−３−カルバモイルオキソメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸７−（４−クロロ−３−才キ
ソー２−メトキシイミノブチリルアミノ）−３−カルバ
モイルオキソメチル−３−セフェム−４−カルボン酸７
−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノブチ
リルアミノ）デスアセトキンセファロスポラン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキンイミノブ
チリルアミノ）−１（５−アセトアミド−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキンイミノブ
チリルアミノ）−３−（５−メチル−１゜３．４−チア
ジアゾール−２−イル）−３−セフェム−４−カルボン
酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−（１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−（５−アセトアミド−１，３，４
−トリアゾール−２−イル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−（５−アセトアミド−１，３，４
−オキサジアゾール−２−イル）−３−セフェム−４−
カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−（５−ジメチルアミノ−１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）−３＝セフェム−４−
カルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキンイミノブ
チリルアミノ）−３−（５−Ｎ−メチルアセトアミド−
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−３−セフェ
ム−４−カルボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキノイミノブ
チリルアミノ）−３−クロ【ノー３−セフェム−４−カ
ルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−メトキシ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−メトキシ−３−セフェム−４−カ
ルボン酸 ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキンイミノブ
チリルアミノ）−３−メチルチオ−３−セフェム−４−
カルボン酸　などがある。

本発明の方法により製造される化合物（■）としては、
たとえば ７−（３−オキソ−２−メチルイミノブチリルアミノ）
−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミノ
）−３−（１−メチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−４−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリ
ウム ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミノ
）−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸　ベンズ
ヒドリルエステル ７−（３−オキソ−２−エトキシイミノブチリルアミノ
）セファロスポラン酸 ７−（３−オキソ−２−エトキンイミノブチリルアミノ
）セファロスポラン酸　ｔ−ブチルエステル ７−（３−オキソ−２−メトキンイミノブチリルアミノ
）セファロスポラン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキンイミノブチリルアミノ
）セファロスポラン酸ナトリウム７−（３−オキソ−２
−メトキシイミノブチリルアミノ）−３−（２−メチル
−１，３，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミノ
）−３−［１−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエチル）
−１Ｈ−テトラゾール−５−イルコチオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸７−（３−オキソ−２−メトキ
シイミノブチリルアミノ）−３−カルバモイルオキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミノ
）−３−カルバモイルオキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ナトリウム７−（３−オキソ−２−メトキ
シイミノブチリルアミノ）デスアセトキシセファロスポ
ラン酸７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリル
アミノ）−３−（５−アセトアミド−１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）−３−セフェム−４−カルボン
酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミノ
）−３−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミノ
）−３−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）−
３−セフェム−４−カルボン酸７−（３−オキソ−２−
メトキシイミノブチリルアミノ）−１（５−アセトアミ
ド−１，３，４−トリアゾール−２−イル）−３−セフ
ェム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミノ
）−３−（５−アセトアミド−１，３，４＝オキサジア
ゾール−２−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ７＝（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミノ
）−３−（５−ジメチルアミノ−１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミノ
）−３−（５−Ｎ−メチルアセトアミド−１，３，４−
チアジアゾール−２−イル）−３−セフェム−４−カル
ボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミノ
）−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミノ
）−３−メトキシ−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミノ
）−３−メトキシ−３−セフェム−４−カルボン酸 ７−（３−オキソ−２−メトキシイミノブチリルアミノ
）−３−メチルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸　
などがある。

化合物（ｆｆ）としては、たとえば ４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸 ４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸 ４−ブロモ−３−オキソ−２−エトキシイミノ酪酸 ４−クロロ−３−オキソ−２−エトキシイミノ酪酸　な
どがある。

例１ ３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸メチル２０．３ｇ
をメタノール１００ｄに溶かし、これにｌＮ−ＮａＯＨ
水溶液２００−を約３０分間滴下する。この間やや発熱
する。滴下終了後１時間室温で攪拌を続けたのちメタノ
ールを減圧上留去し残留物を酢酸エチルで洗浄する。水
層を水冷下３Ｎ−ＨＣＩでｐＨ２，０とし食塩を加えて
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出部を硫酸マグネ
７ウムで乾燥後濃縮し３−オキソ−２−メトキシイミノ
酪酸の組成物を粘稠な油状物として得た。これをクロロ
ホルム−ｎ−ヘキサンから再結晶して無色結晶を得る（
１６．０ｇ）。融点８１〜８２℃。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１，）　：２．４ｈｐｍ（３Ｈ，
ｓ、ＣＨｓＣＯ）、４．　ｉ。

１）ｐａｔ（３１１，ｓ、０Ｃ１１３）、１０．８７ｐ
ｐｍ（Ｉｌｌ、ｓ、Ｃｏｏｌ）元素分析値　Ｃｓ　Ｈ７
Ｎ　Ｏ。

計算値：Ｃ４１，３８；　Ｈ４，８６，Ｎ　９．６５実
測値：Ｃ４１，７１；　Ｈ４，８７，Ｎ　９．４９例２ ３−オキソ−２−エトキノイミノ酪酸エチル１．８７ｇ
をメタノール８０滅に溶かしｌＮ−ＮａＯＨ水溶液４０
成を滴下する。滴下終了後１時間室温で攪拌を続ｉ′ｊ
たのち例１と同様に処理して３−オキソ−２−エトキン
イミノ酪酸の組成物が無色結晶状に得られろ。１．３ｇ ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ＋）：１．３５ｐｌ）ｍ（３ｔ（、
ｔ、ｃｌＩ２ｃＨ７）、２．４２ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ　、
　ＣＨ３Ｃ０）　、　４　、４０ｐＩ）ｍ（２Ｈ，ｑ、
　ＣＨ２ＣＨ３）　、　７．８２ｐｐｍ（ＩＦｌ、ｓ、
Ｃ００ＩＩ） 例３ ３−オキソ−２−エトキシイミノ酪酸５９０ｍｇを塩化
メチレンＩＬＪに溶かし、これに臭素６４０ｍｇを塩化
メチレン５Ｍｌに溶かした液を滴下したのち４０℃で３
０分間ｍ拌する。氷水で反応液を洗浄したのち減圧下濃
縮して４−ブロモ−３−才キソー２−エトキシイミノ酪
酸の組成物を得る。７５０ｍｇ。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１３）　：　１．４０ｐｐｍ（３
１１，ｔ　、Ｃ１１ｔＣＨ３）　、４．３７１）ｐｎ＋
（２Ｈ，Ｓ、ＢｒＣＨ２）、４．４５ｐｐｍ（２Ｈ，ｑ
、ＣＨ２ＣＨ３）　。

例４ ３−才キソー２−メトキシイミノ酪酸７．Ｏｇを塩化メ
チレン５０滅に溶かし、これに臭素７．７１ｇを塩化メ
ヂレンＩｏｔａに溶かした液を少量滴下し、５０℃の湯
浴で加温し臭素の色が消失したした時謁浴をはずし室温
で残りの臭素溶液を臭素の色が消失する速度で滴下する
。滴下終了後臭素の色か消失した時攪拌を停止し減圧下
濃縮し４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノ酪
酸の組成物を油状物として得る。１１．１ｇＯＮＭＲ（
ＣＤ　Ｃｉｓ）：４．１７ｐｐｍ（３１１，ｓ、０ＣＨ
３）、４Ｊ７ｐｐｍ（２１１，、ｓ、ＢｒＣＨ，）。

例５ ３〜オキソ−２−エトキシイミノ酪酸３２０ｍｇを塩化
メチレンｌＯ成に溶かし、これに臭素４００ｍｇを塩化
メチレン３１ｎ１．に溶かした液を滴下したのち室温で
２時曲攪拌する。ついでこれに五塩化リン５００ｍｇを
加えて室温で１時間攪拌し４−ブロモ−３−オキソ−２
−エトキシイミノ酪酸クロリドの塩化メチレン溶液を得
る。一方、７−アミノセファロスポラン酸し一ブチル６
６０ｍｇおよびピリジン５００ｍｇを塩化メチレン１０
ｄに溶かし一３０℃に冷却し攪拌しつつ上記酸クロリド
の溶液を約１５分間に滴下する。滴下終了後室温にもど
して２時間攪拌したのち減圧下濃縮し残留物を酢酸エチ
ルに溶かす。酢酸エチル層を３Ｎ−１−Ｉ　ＣＩで洗浄
したのち水、ついで５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液、水で
洗浄、乾燥、酢酸エチルを留去して得られる半固体をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し７−（４−ブロモ
−３〜オキソ−２−エトキシイミノブチルアミノ）セフ
ァロスポラン酸　１−ブチルを泡沫固体として得る。６
２０　ｍＬＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩｓ）　：　１．３６
ｐＩ）Ｉｌｌ（３１１，ｔ　、ＣＩＬＣＩｌｊ）　、　
１．５０ｐｐｍ（９Ｈ，ｓ、　Ｃ（Ｃ１１３）＋）、２
．０５ｐｐＨ１（３Ｈ，Ｓ、ＣＨｓＣＯ）、３．４４ｐ
ｐｍ（２［１，Ｑ＋’２−Ｃ１１２）　、　４　、３７
ｐｐｍ（２１（、ｑ、　ＣＩｌ　、Ｃ１１，）　、　４
　、５５ｐｐｍ（２１ｉ、　ｓ　、　ＢｒＣ１１ｔ）　
、　４．９０ｐｐｍ（２１１、ｑ　、　３−Ｃｌ１ｚ）
　、　４　、９９ｐｐｍ（ｉｌｌ、ｄ、　６−ｔＤ　、
　５．８３ｐｐｍ（ＩＨ，ｄｄ、　７−ＩＩ）　、　７
．１２ｐｐｍ（ＩＨ，ｄ。

Ｃ０ＮＨ） 例６ ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−エトキシイミノブ
チルアミノ）セファロスポラン酸　［−ブチル２００７
Ｊをエタノール５滅に溶かし、チオ尿素１００ｍｇを加
えて室温で２時間攪拌する。エタノールを減圧上留去し
、酢酸エチルと水を加えてふったのち酢酸エチル層を水
洗、乾燥する。酢酸エチルを留去して得られる油状物を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製し７−［２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（シン）−エト
キシイミノアセトアミドコセファロスポラン酸　［−ブ
チルが泡沫状固体として得られる。１５２ＩＩ１ｇＮ　
Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩｓ）：１．２２ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ、
ＣＨｚＣＨｉ）、１．４３ｐｐｍ（９１１，ｓ　、　Ｃ
（ＣＨ３）　３）　、１　、９７ｐｐｍ（３１１，Ｓ　
、Ｃ１１３ＣＯＯ）　、　３．３６ｐｐｍ（２［１，Ｑ
＋　２−ＣＨｔ）　、　４　、１９ｐｐｍ（２１１，ｑ
、　ＣＨ２ＣＨ３）、　４．８２ｐｐｍ（２＋１．　Ｑ
、　３−ＣＬ）　、　４．９３１）ｐｍ（ＩＨ，ｄ、６
−Ｈ）　、　５．５５ｐｐｍ（２Ｈ，ｂｓ　。

Ｎ１１．）、５．８６ｐｐｍ（ＩＩＩ、ｄｄ、７−Ｈ）
、６．７４ｐｐｍ（ＩＮ、ｓ、チアゾール５−Ｈ）、７
．３２ｐｐｍ（ＩＩＩ、ｄ、Ｃ０ＮＨ）。

例７ ３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸２９０ｍｇを塩化
メチレン１０７１１１！に溶解する。これに臭素３２０
Ｄを塩化メチレン１成に溶かした液を加え室温で１時間
攪拌したのちジシクロへキシルカルボジイミド５００ｍ
ｇと７−アミノ−３−（ｌ−メチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸　ベンズヒドリル４９５ｍｇを加え室温で３時間
攪拌する。減圧上塩化メチレンを留去し残留物に酢酸エ
チルを加え不溶物をろ去したのちる液を５％Ｎ　ａ　Ｈ
ＣＯ３水溶液、ついで水で洗浄し乾燥、酢酸エチルを留
去して得られる油状物をシリカゲルクロマトグラフィー
で精製し７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシ
イミノブチリルアミノ）−３−（１−メチル−ＩＨ−テ
トラゾール−５〜イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸　ベンズヒドリルを得る。４８０ｍｇ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ＋）　：３．７０ｐｌ）ｍ（２
１１，ｓ、２−ＣＨＪ、３．８０ｐｐｍ（３Ｈ，Ｓ　、
　Ｎ−ＣＨｊ）、　４　、　ｌｌｐｐｍ（３Ｈ，ｓ、　
０Ｃ１１３）　、　４．２９ｐｐｍ（２Ｈ，ｑ、　３−
ＣＨＩ）　、　４　、５３ｐｐｍＣ２Ｈ，Ｓ　、　Ｂｒ
ＣＨ２）　、　４．９９ｐｐｍ（ｌ　Ｈ。

ｄ、６−１１）、５．８５ｐｐｍ（ＩＨ，ｄｄ、７−１
ｆ）、６．８８ｐｐｍ（Ｉｌｌ、ｓ。

（１）１−ｊ）、　）　、　７．ａｌｌ）ｐｍ（Ｌｏｔ
（、ｓ、　、−ｃ）、　）。

例８ ７−（４−ブロモ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）−３−（１−メチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸　ベンズヒドリル６１０ｍｇをエタノール２０＋
Ｊ、テトラヒドロフランＩＯ鑓の混合物に溶かしたのち
チオ尿素３０４ｍｇを加え室温で２時間攪拌ずろ。減圧
上溶媒を留去し残留物を酢酸エチルに溶かし水洗、乾燥
する。酢酸エチルを留去して得られろ残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製し７−［２−（２−アミノ
デアゾール−４−イル）−１−（シン）−メトキシイミ
ノアセトアミド３−３−（１−メチル−１１４−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸　ベンズヒドリルか得られる。

４０ｍｇ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　０１３戸３．７０１）ｐｍ（２Ｈ，
ｓ、２−ＣＨ２）、３．７８ｐｐｍ（３１１、ｓ　、　
Ｎ−ＣＩＩＰ）　、　３．９７ｐｐｍ（３１１，ｓ　、
　０ＣＩＩｓ）　、　４．２８ｐｐｔｎ（２Ｈ，Ｑ、　
３−ＣＨ２）　、　５．０２ｐｐｍ（１１（、ｄ、　６
−Ｈ）　、　５．９７ｐｐｍ（ＩＨ，ｄｄ　。

７−１１）、６．７７ｐｐｍ（ＩＨ，ｓ、チアゾール５
−Ｈ）、６．９０ｐｐｍ（Ｉｌｌ。

ｓ、　ｃＬＣｔ　）　、　７．３１ｐｐｍ（ＩＯＨ，ｓ
、　４ｔ　）　、７．７７ｐｐｍ（ＬＨ，ｄ、ＣＱＮｌ
ｌ）。

本島５０ｍｇをアニソール０．５ｄ、ｌ−リフルオロ酢
酸２．５成の混合物に加え室温で３０分間攪拌したのち
、これに無水エーテルを加えて析出物をろ取する。これ
を少量の５％Ｎ　ａＨＣＯ３水溶液に溶かしセファデッ
クスＬＨ−２０（登録商標；ファルマシアファインケミ
カルス社製）のカラムに通して精製し７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）〜２−（シン）−メトキ
シイミノアセトアミド］−３−（１−メチル−ＰＨ−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ナトリウム３５ｍｇを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　ｔ　Ｏ）　：３．５９ｐｐｍ（２１，
Ｑ、　２−ＣＬ）　、　３．９３ｐｐｍ（３■、　Ｓ　
、ＯＣＩ＋３）　、　３．９８ｐｐｍ（３Ｈ，ｓ　、Ｎ
　−ＣＨ５）　、　４　、０８ｐｐｍ（２１１，ｑ　。

３−ＣＨ２）　、　５．１２ｐｐｍ（１１，ｄ、　６−
Ｈ）　、　５．７２ｐｐｍ（ＩＩＩ、ｄ、７−ｔｌ）　
。

６．９３１）Ｉ）＋ｎ（ＩＩＩ、ｓ、チアゾール５−１
１）。

例９ ３−オキソ−２−メトキシイミノ酪酸１４５ｍｇを塩化
メチレン１０ｍに溶かし、五塩化リン２５０ｍｇを加え
て室温で１時間攪拌し、３−オキソ−２−メトキシイミ
ノ酪酸クロリドの溶液を得る。一方７−アミノ−３−（
１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸　ベンズヒドリル４
９５ｇ、ピリジン２４０ｇを塩化メチレンｌＯｄに溶か
し一３０℃に冷却し、上記酸クロリド溶液を約２０分間
に滴下する。滴下終了後室温で２時間攪拌したのち酢酸
エチル１００−を加え水、ｌＮ−１−ＩＣＩ。

水、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液ついで水で洗浄し乾燥
する。溶媒を留去して得られる残留分をシリカゲルクロ
マトグラフィーで精製し７−（３−オキソ−２−メトキ
シイミノブチリルアミノ）−３−（ｌ−メチル−ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）チオ　　　　　。

メチル−３−セフェム−４−カルボン酸　ベンズヒドリ
ルか得られる。４４０ｍｇ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩ３）　：２．３８ｐｐｍ（３Ｈ
，Ｓ　、Ｃ１１３ＣＯ）　、　３．７２ｐｐｍ（２１１
，Ｓ　、　２−Ｃ１１２）　、　３．８０１）ｐｍ（３
１，Ｓ　、　Ｎ−Ｃ１１３）　、　４　、　ｌＯｐｐｍ
（３）１．　Ｓ、　０ＣＨ３）　、　４　、２８ｐｐｍ
（２Ｈ，Ｑ、　３−ＣＨ５）　、　５．ＯＯｐｐｍ（Ｉ
Ｈ，ｄ。

６−１ｆ）、５．８８ｐｐｍ（１１１，ｄｄ、７−１１
）、６．８８ｐｐｍ（ｌｔｌ、ｓ。

ｃＨ（）２）、６．９２ｐｐｍ（ＩＨ，ｄ、Ｃ０ＮＨ）
、７．３１ｐｐｍ（１０１１，ｓ３−オキソ−２−エト
キシイミノ酪酸１６０ｍｇを塩化メチレン５１ｎ１．に
溶かし、これに五塩化リン２５０ｍｇを加えて室温で１
時間攪拌し酸クロリドの溶液を得る。一方７−アミノセ
ファロスポラン酸　ｔ−ブチル３３０ｍｇ、ピリジン２
４０ｍｇを塩化メチレン５滅に溶かし一５０℃に冷却し
上記酸クロリド溶液を滴下し、滴下終了後室温で２時間
攪拌する。これに酢酸エチル１００ｄを加え水、３Ｎ　
−ＨＣｌ、水、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液、ライで水
で洗浄し乾燥する。溶媒を留去して得られる残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィーで精製し７−（３−オキソ
−２−エトキンイミノブチリルアミノ）セファロスポラ
ン酸　Ｅ−ブチルが得られる。

４０ｔｔｇ ＮＭＲ（ＣＤ　ＣＩ、）：１．３４１）Ｉ）ｍ（３Ｂ、
ｔ、ＣＩ、Ｃ川。）Ｌｌ、５０ｐｐｍ（９１１，Ｓ　、
　Ｃ（Ｃ１１３）　３）　、　２．０４ｐｐｍ（３１１
，Ｓ　、　Ｃｌｌ３ＣＯＯ）　、　２．３７ｐｐ＋ｎ（
３１１，Ｓ　、　Ｃｌ１３ＣＯ）　、　３．４２ｐｐｍ
（２Ｈ，ｑ、　２−Ｃ１１２）　、　４　、３３ｐｐｍ
（２１１、ｑ、　ＣＬＣＩＩ３）　、　４．８９ｐｐｍ
Ｃ２Ｈ，ｑ、　３−ＣＩｌ２）　、　４．９７ｐｐｍ（
ＬＨ，ｄ、　６−Ｉｆ）　、　５．８３ｐｐｍ（Ｉｌｌ
　、　ｄｄ、　７−Ｈ）　、　６．８４ｐｐｍ（１１，
ｄ。

Ｃ０ＮＩＩ）。

例１１ ７−（３−オキソ−２−エトキシイミノブチリルアミノ
）セファロスポラン酸　ｔ−ブチル２３５ｍｇを塩化メ
ヂレン１０ｄに溶かし、これを３５℃に加温し、臭素８
８ＩＩ１ｇを塩化メチレン３旙に溶かした液を加え攪拌
する。臭素の色が消失しだした時、加温を停止し室温で
ほぼ完全に褪色するまで攪拌する。反応液に氷水を加え
てふったのち分液し塩化メチレン層をさらに氷水で洗浄
後乾燥する。

塩化メヂレンを留去して得られる残留物をシリカ　、ゲ
ルクロマトグラフィーで精製し７−（４−ブロモ−３−
オキソ−２−エトキシイミノブチリルアミノ）セファロ
スポラン酸　ｔ−ブチルが得られる。

１９０ｔｔ１ｇ、、水晶は例５で得られる６のとＮ　Ｍ
　Ｒ等を比較し同定した。

例Ｉ２ ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−ヒドロキシイミノ
ブチリルアミノ）セファロスポラン酸４１９ｍｇを水７
威、アセトン７−の混合物に加え水冷攪拌下これに炭酸
ナトリウム３００ｍｇを加えて溶かしたのち硫酸ジメチ
ル６００ｍｇを滴下ずろ。

３０分後さらに炭酸ナトリウム３００　ｍｇ、硫酸ジメ
チル３００ｍｇを追加したのち３０分間攪拌を続ける。

反応液に氷水２０ｄを加え１０％塩酸を加えてｐＨ２，
０に調整し酢酸エチルで抽出する。抽出層を水洗、乾燥
後濃縮して７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキ
シイミノブチリルアミノ）セファロスポラン酸の粗品を
粉末状に得ろ。

８０Ｂ ’　　　　　　ＮＭｒ（（δ、−Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ）　：
２．００ｐｐｍ（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３ＣＯ０）　。

３、５’Ｏｐｐｍ（２Ｈ，ｂｓ、　２−ｃｌ＋、）　、
　４　、０１１３ｐｍ（３Ｈ，Ｓ　、０Ｃ１１３）　、
　４．７６ｐｐｍ（２Ｈ、ｓ　、　ＣｌＣｌ、ＣＯ）　
、　４．８１ｐｐｍ（２Ｈ，ｑ、　３−ＣＨ２）　、　
５．１１ｐｐｍ（ｌｔｌ、ｄ、　６−Ｈ）　、　５．７
３ｐｐｍ（ＩＩＩ、ｄｄ、　７−Ｉｔ）　、　９．５３
ｐｐｍ（１１（。

ｄ、　Ｃ０ＮＩＩ）。

例１３ ７−（４−クロロ−３−オキソ−２−メトキシイミノブ
チリルアミノ）セファロスポラン酸２１０ｍｇをＮ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド４Ｍｌに溶かし、これにチオ尿
素１００ｍｇを加えて室温で４時間攪拌する。反応液に
エーテル３０ｒｎｌを加え沈降する油状物をデカンテー
ションでわけとり、５％ＮａＨＣＯａ水溶液に溶かしア
ンバーライトＸＡＤ−２（登録商標；ローム＆ハース社
製）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製し７−［
２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−２−（シン
）−メトキシイミノアセトアミド］セファロスポラン酸
ナトリウムを白色粉末状に得る。

１４１　ｍｇ。

ＮＭＲ（Ｄ　ｔｏ）：２．０７Ｐｐ１１１（３Ｈ，Ｓ、
Ｃ０ＣＨｓ）、３．５３ＰｐＨ１（２１＋　、　ｑ、　
２−ＣＩｌり　、　３．９８ｐｐｍ（３１１，Ｓ、０Ｃ
１１３）　、　４．７５ｐｐｍ（２ｔｌ、　Ｑ。

３−Ｃｔｌ、）　、　５．２１ｐｐｍ（１Ｂ、ｄ、　６
−Ｈ）　、　５．８１ｐｐｍ（１Ｂ、ｄ、　？　−Ｈ）
　。

７．０１ｐｐｍ（１１，ｓ、チアゾール５−１１）。

例Ｉ４ 例１２．１３の組み合わせ、または７．８の組み合わせ
、または１０，１１．６の組み合わせの方法？こ準して
製造される化合物を表に例示する。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ＿３は−ＣＨ＿２Ｒ＿
   ５（Ｒ＿５は水素原子または求核性化合物の残基）、ハ
   ロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシル基、チ
   オール基もしくはアミノ基または▲数式、化学式、表等
   があります▼ （Ｙは酸素原子、硫黄原子または置換されていてもよい
   イミノ基を、Ｚは水素原子または置換されていてもよい
   ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基もしくは炭化水
   素基）を、−ＣＯＯＲ＿４はエステル化されていてもよ
   いカルボキシル基を、Ｒ＿６はアルキル基を示す。］で
   表わされる７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アル
   コキシイミノブチリルアミノ）セファロスポリン誘導体
   またはその塩とチオ尿素とを反応させることを特徴とす
   る式▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿３、−ＣＯＯＲ＿４、Ｒ＿８は前記と同意
   義］で表わされる７−［２−（２−アミノチアゾール−
   ４−イル）−２−（シン）−アルコキシイミノアセトア
   ミド］セファロスポリン誘導体またはその塩の製造法。
2. （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｒ＿３は−ＣＨ＿２Ｒ＿
   ５（Ｒ＿５は水素原子または求核性化合物の残基）、ハ
   ロゲン原子、置換されていてもよいヒドロキシル基、チ
   オール基もしくはアミノ基または▲数式、化学式、表等
   があります▼ （Ｙは酸素原子、硫黄原子または置換されていてもよい
   イミノ基を、Ｚは水素原子または置換されていてもよい
   ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基もしくは炭化水
   素基）を、−ＣＯＯＲ＿４はエステル化されていてもよ
   いカルボキシル基を示す。］で表わされる７−（４−ハ
   ロゲノ−３−オキソ−２−ヒドロキシイミノブチリルア
   ミノ）セファロスポリン誘導体またはその塩をアルキル
   化して得られる７−（４−ハロゲノ−３−オキソ−２−
   アルコキシイミノブチリルアミノ）セファロスポリン誘
   導体またはその塩とチオ尿素とを反応させる特許請求の
   範囲第１項記載の製造法。
3. （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ、Ｒ＿６は特許請求の範囲第１項と同意義］
   で表わされる４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキ
   シイミノ酪酸またはその反応性誘導体と式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿３、−ＣＯＯＲ＿４は特許請求の範囲第１
   項と同意義］で表わされる７−アミノセファロスポリン
   誘導体またはその塩とを反応させて得られる７−（４−
   ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシイミノブチリル
   アミノ）セファロスポリン誘導体またはその塩とチオ尿
   素とを反応させる特許請求の範囲第１項記載の製造法。
4. （４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿３、−ＣＯＯＲ＿４、Ｒ＿６は特許請求の
   範囲第１項と同意義］で表わされる７−（３−オキソ−
   ２−アルコキシイミノブチリルアミノ）セファロスポリ
   ン誘導体またはその塩をハロゲン化して得られる７−（
   ４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシイミノブチ
   リルアミノ）セファロスポリン誘導体またはその塩とチ
   オ尿素とを反応させる特許請求の範囲第１項記載の製造
   法。
5. （５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿６は特許請求の範囲第１項と同意義］で表
   わされる３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸をハロ
   ゲン化して得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘ、Ｒ＿６は特許請求の範囲第１項と同意義］
   で表わされる４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキ
   シイミノ酪酸またはその反応性誘導体と式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿３、−ＣＯＯＲ＿４は特許請求の範囲第１
   項と同意義］で表わされる７−アミノセファロスポリン
   誘導体またはその塩とを反応させて得られる７−（４−
   ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシイミノブチリル
   アミノ）セファロスポリン誘導体またはその塩とチオ尿
   素とを反応させる特許請求の範囲第１項記載の製造法。
6. （６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿６は特許請求の範囲第１項と同意義］で表
   わされる３−オキソ−２−アルコキシイミノ酪酸または
   その反応性誘導体と式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿３、−ＣＯＯＲ＿４は特許請求の範囲第１
   項と同意義］で表わされる７−アミノセファロスポリン
   誘導体またはその塩とを反応させ、得られる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿３、−ＣＯＯＲ＿４、Ｒ＿６は特許請求の
   範囲第１項と同意義］で表わされる７−（３−オキソ−
   ２−アルコキシイミノブチリルアミノ）セファロスポリ
   ン誘導体またはその塩をハロゲン化して得られる７−（
   ４−ハロゲノ−３−オキソ−２−アルコキシイミノブチ
   リルアミノ）セファロスポリン誘導体またはその塩とチ
   オ尿素とを反応させる特許請求の範囲第１項記載の製造
   法。