KR890001286B1 - 7-(4-할로게노-3-옥소-2-알콕시이미노부티릴아미노)세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

7-(4-할로게노-3-옥소-2-알콕시이미노부티릴아미노)세팔로스포린 유도체의 제조방법

본 발명은 하기식 ( I )의 구조를 가진 7- (4-할로게노-3-옥소-2-알콕시이미노부티릴아미노)세팔로스포린 유도체, 그 중간 화합물 및 그 염에 관한 것이다.

위식에서, X는 할로겐원자를 표시하며, R₃는 -CH₂R₅

(R₅는 수소원자 또는 친핵성 화합물의 잔기이다), 할로겐원자 알콕실기, 티올기, 아미노기 또는

(Z는 수소 또는 히드록실아미노, 티을 또는 치환 가능한 탄화수소이다)를 표시하며, -COOR₄는 에스테르 가능한 카르복실기를 표시하고 R₆은 알킬기 이다.

또한, 본 발명은 하기식 (ll)를 가진 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-( 신)-알콕시 이미노아세트아미도)세팔로스포린 유도체의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 방법은 상기식 ( I )의 화합물을 티오우레아와 반응시키는 단계로 구성된다.

위 식에서의 기호들은 상기식 ( I )에서 정의한 바와같다.

본 발명가들은 광범위한 연구결과 상기식( I )의 7-(4-할로게노-3-옥소-2-알콕시이미노부티릴아미노)세팔로스포린 유도체 또는 그 염은 하기식 (III)의 7-(4-할로게노-3-옥소-2-히드록시이미노부티릴아미노)세팔로스포린 유도체를 알킬화 하거나, 하기식 (IV)의 4-할로게노-3-옥소-2-알콕시이미노 부티르산 또는 그 반응성 유도체를 하기식(V)의 7-아미노-세팔로스포린 유도체 또는 그 염과 반응시키거나, 하기식(VII)의 화합물 또는 그 염을 할로겐화 함으로써 제조된다는 것을 알게되었는데, 하기식 (VII)의 화합물 또는 그 염은 하기식(VI)의 3-옥소-2-알콕시이미노 부티르산 또는 그 반응성 유도체와 하기식(V)의 화합물 또는 그염을 반응시킴으로써 제조된다 :

상기식에서 각 기호들은 상기에서의 정의한 바와같다.

또한, 본 발명가들은 우수한 항균작용을 지닌 상기식(II)의 화합물은 상기식( I )의 화합물 또는 그 염과 티오우레아를 반응시킴으로써 우수한 수득율을 가지고 제조될 수 있다는 것을 알게 되었다.

또한, 본 발명은 하기식( I ″)의 세팔로스포린 유도체 또는 그 염 및 하기식(I') 또는 그 염과 티오우레아를 반응시키는 단계로 구성되는 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(신)-알콕시이미노 아세트아미도)세팔로스포린 유도체 또는 그 염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, X는 수소훤자 또는 할로겐원자를 표시하며 기타 기호들은 위에서 정의한 바와같다.

전술된 상기식(I), (Ⅲ) 및 (IV)에 있어서, X는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드와 같은 할로겐을 표시한다. 이중에서 염소 또는 브롬이 혼히 사용되고 있다.

전술된 상기식 (I), (II), (III), (IV), (V) 및 (VII) 에서의 세펨환상의 기호 R₃은 -CH₂R₅(R₅는 수소원자, 또는 친핵성 화합물의 잔기이다), 할로겐원자, 알콕실기, 티올기, 아미노기 또는

(Z는 수소원자 또는 히드록실아미노, 티을 또는 치환가능한 탄화수소이다)를 표시한다.

여기에서 사용된 기호 R₅는 수소원자 또는 친핵성 화합물의 잔기를 표시한다. R₅로 표시된 친핵성 화합물의 잔기의 보기로서 히드록실기 ;

메르캅토기 ; 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 3-옥소부티릴옥시기, 3-카르복시프로피오닐옥시기, 3-에톡시카르바모일 프로피오닐옥시기, 4-카르복시부티릴옥시기 등으로 치환 가능한 2-4개의 탄소수를 지닌저급 지방족 아실옥시기;

만델릴옥시기, 2-카르복시벤조일옥시기, 2-(카르보에톡시카르바모일)벤조일옥시기, 2-(카르보에톡시설파모일)벤조일옥시기 등으로 치환 가능한 방향족 아실옥시기 ;

카르바모일옥시기, 시아노, 아지드, 아미노, 카르바모일디오, 디오카르바모일옥시기. 아미노기가 보호된 카르바모일옥시기 (예로서, N-클로로 아세틸카르바모일옥시기, N-디클로로아세틸카르바모일옥시기, N-트리클로로아세틸카르바모일옥시기 등과 같은 N-모노, 디-및 트리-할로게노아세틸카르바모일기, N-클로로설포닐카르바모일옥시기, N-트리메틸실릴카르바모일옥시기) 및 페닐글리실옥시기를 들 수 있다.

친핵성 화합물의 이들 잔기는 일반적으로 알킬기 (예로서 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 1-3개의 탄소원자를 가진 저급 알킬기) 또는 아실기 (예로서, 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴과 같은 2-4개의 탄소원자를 가진 저급 지방족 아실기 ; 벤조일, P-클로로벤조일. P-메틸벤조일, 만델로일 등과 같은 방향족 아실기)와같은 1-2개의 치환체에 의해 치환 가능하다.

한편, 친핵성 화합물의 잔기 R₅는 제4급 암모늄기일 수 있고 또는 친핵성 화합물의 잔기 R₅는 유황을 통해서 결합된 복소환식환 즉 복소환식 티오기일 수 있다.

여기에서 언급된 복소환식환은 산소, 유화 또는 질소원자가 산화형인 질소로부터 선택된 1-4개의 복소원자를 함유하고 있는 5-6원의 환이다. 이러한 복소환식환으로서는 흔히 피리딜, N-옥사이드 피리딜, 피리미딜, 피리다지닐, N-옥사이드피리다지닐, 피라졸릴 디아졸릴, 티아졸릴, 1.2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 옥사졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴. 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2.3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 또는 이와 유사한 것들의 환이 사용된다. 이들 복소환식환들은 환상에 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 1-3개의 탄소원자를 갖는 저급알킬기, 염소 또는 브롬과 같은 할로겐원자. 트리플루오로메틸 또는 트리클로로에틸과 같은 트리할로게노-치환된 저급알킬, 하이드록실기, 메르캅토기, 아미노기, 카르복실기, 카르바보일기, 디메틸아미노에틸 또는 디메틸아미노메틸, 카르복시메틱 등과 같은 1-3개의 탄소원자를 갖는 디-저급 알킬아미노 저급알킬기를 포함한 치환체를 가질 수 있다. 이러한 치환체가 복소환식 환상에서 치환될때 이러한 치환체의 수는 일반적으로 1 또는 2이다.

R₅에 의해 표시되는 제4급 암모늄기로서 흔히 피리디늄, 3-메틸피리디늄, 4-메틸피리디늄, 3-클로로피리디늄, 3-브로모피리디늄. 3-요오도피리디늄, 4-카르바모일퍼리디늄, 4- (N-히드록시메틸카르바모일)피리디늄, 4-(N-카르보메톡시카르바모일)피리디늄, 4-(N-시아노카르바모일)피리디늄, 4-(카르복시메틸)피리디늄, 4-(히드록시메틸)피리디늄, 4-(트리플루오로메틸)피리디늄, 퀴놀리늄, 피콜리늄 또는 루디디늄 등을 들 수 있다. R₃이 할로겐원자, 알콕실기, 티올기 또는 아미노기일때 위에서 언급한 염소 또는 브롬이 할로겐원자로서 사룡될 수 있다.

대표적인 알콕실기는 메톡시기 및 에톡시기이다.

R₃이

일때 Z로 표시되는 히드록실기, 아미노기, 티오기 또는 탄화수소긴 (예로서 알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-부틸 또는 tert-부틸과 같은 1-4개의 탄소원자를 가진 알킬기, 벤질과 같은 아랄킬, 페닐 또는 나프릴과 같은 아릴기)상의 치환체는 저급알킬기, 아실기, 아랄킬기 또는 아릴기이다.

이러한 치환체는 카르복실기, 설포기, 히드록실기 또는 기타 등에 의해 더욱 치환될 수 있다. Z가 아미노기인 경우에는 역시 질소원자와 함께 형성되는 피롤리디노, 모르폴리노 또는 티오모르폴리노기를 포함할 수있다.

즉

의 대표적인 예로서 5-아세틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일, 5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸 -2-일, 5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일, 1.3,4-티아디아졸-2-일 등을 들 수 있다. 에스테르화 가능한 -COOR₄에의해 표시된 카르복실기는 카르복실기, 나트륨 또는 칼륨염과 같은 알칼리 또는 알칼리 토금속염과 같은 무기염 또는 트리에틸아민염과 같은 유기염 및 에스테르화 가능한 카르복실기를 의미한다.

그러한 에스테르로서는 메틸, 에틸, tert-부틸, tert-아밀, 벤질, P-니트로벤질, 알카노일옥시메틸(예로서 아세톡시메틸 등), 디 또는 트리-알킬실릴(예로서, 트리메틸실 등), 알콕시실릴, 벤즈히드릴, 1-인다닐,프탈리딜, 5-인다닐, 페나실, 페닐, P-니트로페닐, 알콕시알킬(예로서, 메톡시메틸, 에톡시메틸 등), 알케닐, 트리클로로에틸, 메틸설포닐에틸, 벤조일메틸, 벤질옥시메틸, t-부틸, 메톡시벤질, 트리틸, 메틸티오메틸, 피발로일옥시메틸, α-아세톡시부틸, 또는 α-에톡시카르보닐옥시-α-메틸메틸 등과 같은 α-아실옥시-α-치환된 메틸-에스테르 등을 들 수 있다. 이러한 에스테르류로는 β -락탐환을 분리하기 않는 약한 조건하에서 유리형으로 유도될 수 있는 에스테르가 바람직하다. 예를들면, 디페닐메틸, 치환페닐, 저급알킬설포닐에틸 또는 피발로일옥시메틸과 같은 약한 산 또는 알칼리 조건하에서 수소로 전환될 수 있는 기 (R₄)또는 트리클로로에틸기 또는 벤질기와 같은 산화 또는 환원반응에 의해서 제거될 수 있는 기가 사용된다. -COOR₄기는 -COS

와 같이 -COOH로 용이하게 가수분해될 수 있는 기가 포함된다.

상기식(II) 화합물의 기타 염으로서는 염산염, 브롬화수소산염 등과 같은 무기산염이 있다.

상기식 ( I ), (II), (IV), (VI) 및 (VII)의 R₆로서 표시된 알킬기로서는 메틸, 에틸 등과 같은 1-4개의 탄소원자를 가진 저급알킬기가 사용된다.

상기식( I ), (III), (IV), (VI) 및 (VII)에서의 곡선(∼) OH 또는 OR₆기의 배열에 의해 나타나는 두 이성체 신(Syn)과 안티(Anti)의 혼합물을 표시하고 있는 것이다.

본 발명의 반응에 있어서, 화합물( I )은 화합물(Ⅲ)을 알킬화하므로서 제조된다. 본 알킬화 반응은 일반적으로 빙냉하 또는 실온 근처의 용매중에서 실시되며, 대부분의 경우 수분-수시간 내에 완결된다. 본 반응에서 사용되는 용매로서는 본 반응을 저해하지 않는 용매가 사용되는데 예로서는 테트라하이드로푸란, 디옥산,메탄올, 에탄올, 클로로포름, 메틸렌디클로라이드, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 물 또는 그의 혼합물이 이용된다.

알킬화제로서는 메틸요오다이드, 메틸브로마이드, 에틸요오다이드, 에틸브로마이드 등과 같은 알킬할라이드, 디메틸설페이트, 디에틸설페이트, 디아조메탄, 디아조에탄 또는 메틸 P-톨루엔설포네이트를 사용할 수있다. 디아조메탄 또는 디아조에탄을 사용 하는 경우외에는 화합물(Ⅲ)을 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 알칼리 금속의 존재하, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 수산화알칼리 금속의 존재하 또는 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린 등과 같은 유기염기 존재하에 전술한 알킬화제로서 반응시킨다.

이와같이 제조된 화합물( I )은 통상적인 방법에 따른 분리에 의하여 정제될 수 있으며, 계속되는 후의 반응에 있어서 출발물질로서 분리함이 없이 사용될 수도 있다.

화합물( I )을 티오우레아와 반응시키므로서 화합물(ll)를 제조 하는 반응은 일반적으로 용매중에서 실시된다. 이 경우 본 반응을 저해하지 않는 용매가 사용된다. 이러한 용매의 보기로서는 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-피페리돈 및 그의 혼합물을 들 수 있다.

본 반응은 빙냉하, 실온 또는 가열하에서 실시된다. 보통 티오우레아는 1-수당량의 상기식( I)화합물과 반응한다. 반응시간은 1-48시간이며 바람직한 반응시간은 1-10 시간이다.

이와같이 제조된 화합물(II)는 농축, 감압하에 농축, 결정화, 재결정, 용매추출, 염석, 분별증류, 증류 또는 크로마토그라피와 같은 통상적인 방법에 의한 분리에 의해서 정제될 수 있다.

화합물(IV) 또는 화합물(VI)은 7-아미노세팔로스포린 유도체(V)와 반응시켜 화합물(I ) 또는 화합물(VII)를 얻을 수 있다. 화합물(IV) 또는 화합물(VI)은 유리형 또는 그의 반응성 유도체형의 화합물(V)의 제 7위치에서 아미노기를 아크릴화 하는 아크릴화제로서 사응된다. 즉, 화합물(IV) 또는 (VI)은 유리형 또는 카르복실기에서 알칼리 또는 알칼리 토금속염(예로서, 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염), 트리메틸아민, 퍼리딘 등과같은 유기아민으로서의 염, 그의 산 할라이드(예로서 산클로라이드, 산브로마이드 등), 산 무수물, 혼합무수물, 활성아미드 또늘 활성화된 에스테르와 같은 그의 반응 유도체의 형으로 아크릴화 반응을 위해서 제공된다.

활성화된 에스테르로서 P-니트로페닐에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, N-히드록시 석신아미드 에스테르 또는 N-히드록시프탈이미드에스테르가 사용된다. 무수혼합산으로서는 모노-메틸카르보네이트, 모노-이소-부틸-카르보네이트 등과 같은 카르본산 모노-에스테르와 함쩨 무수혼합산 등 또는 피발린산 또는 트리클로로초산과 같은 원자 또는 할로겐원자에 의해 치환 가능한 저급 알카노익산과 함께 무수혼합산을 사용할 수 있다. 화합물(IV) 또는 (VI)이 유리산 또는 염의 형으로 사용될때는 적당한 축합제를 사용해야 한다. 축합제로서는 N, N'-디시클로헥실 카르보디이미드와 같은 N, N'-디-치환 카르보디이미드, N,N'-카르보닐 디이미다졸 또는 N,N'-티오닐 디-이미다졸과 같은 아졸리드 화합물, N-에톡시 카르보닐 -2-에톡시 -1,2-디하이드로퀴놀린, 포스포러스옥시클로라이드 또는 알콕시아세틸렌과 같은 탈수소화제, 2-할로게노피리디늄염 (예로서 2-클로로피리디늄메틸요오다이드, 2-플루오로피리디늄메틸요오다이드 등)류 등을 사용할 수 있다. 축합제를 사용할때, 본 반응은 화합물(IV) 또는 (VI)의 반응 유도체를 통하여 진행되는 것으로 간주된다. 본 반응은 일반적으로 적당한 용매중에서 실시된다. 그러한 용매로서는 흔히 클로로포름, 메틸렌디클로라이드 등과 같은 할로겐화된 하이드로카르본, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세톤, 물 또는 그의 혼합물을 사용할 수 있다.

화합물(IV) 또는 (VI)은 일반적으로 화합물(V)의 1몰에 대하여 약 1-수몰의 양으로 사용된다.

본 반응은 일반적으로 -50-40℃의 온도에서 실시된다.

본 반응시간은 보통 10분-48시간이나 바람직하게는 30분-10시간 이다. 이와같이 제조된 화합물( I )는 위에서 기술한 바와같은 통상적인 방법으로 분리된다. 화합물(VII)은 통상적인 방법으로 분리될 수 있으나 역시 계속적인 후의 공정에서 분리하지 않은채 출발물질로서 사용되기도 한다.

유기화학 분야에서 활성수소의 할로겐화를 위하여 통상적으로 사용되는 반응을, 화합물(VI) 또는 (VII)을 화합물(IV) 또는 (I)로 전환시키기 위해 할로겐화 시키는 반응에다 적용할 수 있다.

할로겐화제로서는 염소, 브롬, 설푸릴클로라이드 등을 사용한다.

본 반응은 때때로 용매 중에서 실시된다. 그러한 용매로서는 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디클로로에탄,디클로로에틸렌, 카르본테트라클로라이드, 초산, 벤젠, 톨루엔 등을 사용할 수 있다.

본 반응은 빙냉하 또는 가열하에서 실시될 수 있으나 보통 0-60℃의 온도에서 실시된다. 반응시간은 일반적으로 5분-48시간이나 바람직하게는 10분-10시간이다.

결과의 화합물(IV) 또는 ( I )은 각각 통상적인 방법으로 분리정제가 가능하다. 화합물(IV)는 분리함이 없이 반응혼합물의 형으로 화합물(V)와의 반응을 위한 출발물질로서 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 출발 화합물중에서 상기식(Vl)으로 표시된 3-옥소-2-알콕시이미노부티르산의 에스테르류는 예를들면 J.Indian chem.Soc.,42,677(1965) ; J.Am.Chem.Soc.,60,1328(1938)중에 기술되어있다. 본 화합물(IV)은 에스테르 가수분해에 대찬 통상적 조건하에서 해당 에스테르로부터 에스테르기를 제거하므로서 제조할 수 있다. 보통 화합물(Vl)는 화합물(IV)또는 (VII)의 제조를 위해 정제하지 않고 출발물질로서 사응한다. 또한 화합물(III)는 Chem Pham.Bull,25,3117(1977)중에 공지된 방법 또는 이의 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다. 상기식(V)로서 표시된 7-아미노-세팔로스포린 유도체는 독일공개 특허출원 제461478호, 독일공개 특허출원 제2607064호, 독일공개 특허출원 제2619243호, 일본공개 미심사 특허출원 제52083 /1975호(영국특허 제1453049호 및 독일공개 특허출원 제2439880호에 해당함) 독일공개 특허출원 제2460331호 및 제2460332호, 일본공개 미심사 특허출원 제138698 /1976(독일공개 특허출원 제2620094호에 해당함), 제129590/1975호(영국특허 제1503581호 및 독일공개 특허출원 2506330호에 해당함), 제95485/1975호(미국특허 제4013651호, 및 독일공개 특허출원 제2620308호에 해당함), 및 제108087/1976호(독일공개 특허출원 제2606192호 에 해 당 함) , J .Am . Chem . Soc.,96,4986 (1974), Helv . Chim .Acta,57,1919 (1974), ibid.57,2044 (1974), ibid,55,423(1972), ibid,58,2437(1975) . J Am. Chem.Soc.,98,2342 (1976), Helv.Chim.Acta,55,408(1972)

영국특허 제137761호, 독일공개 특허출원제2151567호 등에 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조할 수 있다.

이와같이 제조된 화합물(IV) 및 (VI)은 유용한 신규화합물을 위한 우수한 중간 화합물이며, 또한 화합물(I)및 (VIII)은 화합물(II)의 합성에 사용될 수 있는 유익한 중간화합물로서, 항균작용을 가진 신규한 세팔로스포린 유도체이다.

상기식(II)로서 표시된 세팔로스포린 유도체는 하기에서와 같이 2-아미노티아졸 이성체 및 2-이미노 티아졸린 이성체의 호변 이성체의 구조를 갖고 있으나, 본 명세서에서는 편의를 위해 티아졸형으로 표시했다

본 발명에 따라 제조된 화합물( I )의 대표적인 예를 다음과 같이 예시한다 :

7-(4-브로모-3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-(1-메틸-lH-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 ;

7-(4-클로로-3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-(1-메 틸-lH-테트라졸-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 ;

7-(4-브로모-3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-(1-메틸-lH-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르;

7-(4-브로모-3-옥소-2-에톡시이미노부티릴아미노)세팔로스포란산;

7-(4-브로모-3-옥소-2-에톡시이미노부티릴아미노)세팔로스포란산 t-부틸에스테르;

7-(4-클로로-3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)세팔로스포란산 ;

7-(4-브로모-3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)세팔로스포란산 ;

7-(4-클로로-3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-(2-메틸-1,3,4 -티아디아졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르루실산 ;

7-(4-클로로-3-옥소-2-메톡시 이미노부티릴아미노) -3-[1- (2-N,N -디메틸아미노에틸)-lH-테트라졸-5-일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 ;

7-(4-브로모-3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산;

7-(4-클로로-3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산;

7-(4-브로모-3-옥소-메톡시이미노부티릴아미노)데스아세톡시 세팔로스포란산 ;

7-(4-브로모-3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-(5-아세트아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산

7-(4-클로로-3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-(5-메틸-1,3,4 -티아디아졸-2-일)-3-세펨-카르복실산 ;

7-(4-브로모-3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산 ;

7-(4-브로모-3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일) -3-세펨-카르복실산 ;

7-(4-브로모-3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-(5-N-메틸아세트아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일) -3-세펨-4-카르복실산 ;

7-(4-클로로-3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노) -3-클로로-3-세펨-4-카르복실산 ;

7-(4-브로모-3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-메톡시-3-세펨-4-카르복실산 ;

7-(4-클로로-3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-메톡시-3-세펨-4-카르복실산 ;

7-(4-브로모-3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-메틸티오-3-세펨-4-카르복실산 등.

본 발명에서 제조방법에 따라 제조된 화합물의 대표적인 예를 다응과 같이 예시한다 :

7-(3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 ;

나트륨 7- (3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3- (1-메틸-lH-테트라졸-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 ;

7-(3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-(1-메틸-lH-테트라졸-5-일) 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산벤즈히드릴 에스테르 ;

7-(3-옥소-2-에톡시이미노부티릴아미노)세팔로스포란산 ;

7-(3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)세팔로스포란산 t-부틸에스테르 ;

7-(3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)세팔로스포란산 ;

나트륨 7-(3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)세팔로스포라네이트 ;

7-(3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산;

7-(3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-[1-(2-N,N-디메틸아미노에틸)-lH-테트라졸-5일]티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 ;

7-(3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산 ;

나트륨7-(3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 ;

7-(3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)데스아세톡시세팔로스포란산 ;

7-(3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-(5-아세트아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산 ;

7-(3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산 ;

7-(3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-(1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산 ;

7-(3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-(5-디메틸아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨-4-카르복실산 ,

7-(3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-(5-N-메틸아세트아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)-3-세펨- 4-카르복실산 ;

7-(3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-클로로-3-세펨-4-카르복실산 ;

7-(3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-메톡시-3-세펨-4-카르복실산 ;

7-(3-옥소-2-에톡시이미노부티릴아미노)-3-메톡시-3-세펨 -4-카르복실산 ;

7-(3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)-3-메틸-티오-3-세펨-4-카르복실산 등.

화합물(IV)의 대표적인 예들은 다음과 같다 :

4-브로모-3-옥소-2-메톡시이미노부티르산 ;

4-클로로-3-옥소-2-메톡시이미노부티르산 ;

4-브로모-3-옥소-2-에톡시이미노부티르산 ;

4-클로로-3-옥소-2-에톡시이미노부티르산 ;

[실시예 1]

메틸-3-옥소-2-메톡시이미노부티레이트(20.3g)을 10m1의 메탄올에 용해하고. 이 용액에 200ml의 1N-수산화나트륨 수용액을 30분간에 걸쳐서 교반하면서 한 방울씩 첨가한다.

상기 수용액을 첨가 하는 동안은 약간의 열이 발생된다.

첨가를 완료한 후, 이 흔합물을 실온에서 1시간동안 다시 교반을 계속한 다음, 감압하에서 메탄을을 중발시키고 잔사를 초산에틸로 세척한다. 수층 (水層)을 3N -염산으로 빙냉하에서 pH 2로 조정하고 염화나트륨을 혼합한후 초산에틸로 추출한다. 초산에틸 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 농축시키면 유상의 점성물질인 3-옥소-2-메톡시이미노부티르산이 얻어진다. 이 것을 클로로포름-N-헥산에서 재결정하여 무색결정 16.0g을 얻는다.

융점 : 81-82℃

NMR(CDCL₃) : 2.40ppm(3H, s, CH₃CO),4.10ppm (3H,s,OCH₃) ,10.87 ppm(1H, s, COOH),

C₅H₇NO₄원소분석치 :

계산치 : 탄소 : 41.38, 수소 ; 4.86, 질소 ; 9.65

실측치 : 탄소 ; 41.71, 수소 ; 4.87, 질소 ; 9.49

[실시예 2]

1.87g의 에틸 3-옥소-2-에폭시이미노부티레이트를 80ml의 메탄올에 용해시킨 용액에 40m1의 1N수산화나트륨 용액을 한방울씩 첨가시키고, 첨가를 완료한 후에 흔합물을 실온에서 1시간동안 교반한 다음 흔합물을 실시예 1에서와 같은 방법으로 처리하여 무색결정의 3-옥소-2-에폭시이미노부티르산 1.3g을 얻는다.

NMR(CDCl₃) : 1.35ppm(3H,t,CH₂CH₃),2.42ppm(3H,s,CH₃CO),4.40ppm (2H,g,CH₂CH₃), 7.82ppm(1H,s,COOH),

[실시예 3]

590mg의 3-옥소-2-에폭시이미노부티르산을 10m1의 염화메틸렌에 용해시킨 용액에 640mg의 브롬을 5ml의 염화메틸렌에 용해시킨 용액을 한방울씩 첨가하였다. 이렇게 해서 생기는 흔합물을 40℃에서 30분동안 교반한 후 생성된 반응혼합물을 빙수(氷水)로 세척한 다음 이어서 감압하에서 농축시키면 4-브로모-3-옥소-2-에톡시이미노부티르산 750mg이 얻어진다.

IMR(CDC1₃) ; 1.40ppm (3H,t, CH₂CH₃), 4.37ppm (2H,s,BrCH₂), 4.45ppm (2H,q,CH₂CH₃),

[실시예 4]

7.0g의 3-옥소-2-메톡시이미노부티르산을 50m1의 염화메틸렌에 용해시킨 용액에 7 71g의 브롬을 10ml의 염화메틸렌에 용해시킨 소량의 용액을 한방울씩 첨가하여 생기는 혼합물을 수조(水槽)에서 50℃로 가열시켜 브롬의 색깔이 사라지기 시작할때 수조에서 꺼내고 남은 브롬용액을 브롬의 색깔이 없어질 정도로 상기 흔합물에 실온에서 한방울씩 첨가한다.

첨가를 완료한 후 브롬의 색깔이 없어졌을때 교반을 중지하고 생성 하는 혼합물을 감압하에서 농축시키면 유상의 4-브로모-3-옥소-2-메톡시-이미노부티르산이 11.1g얻어 진다.

NMR(CDCL₃) ; 4.17ppm(3H,S, OCH₃),4.37ppm(2H,S, BrCH₂),

[실시예 5]

320mg의 3-옥소-2-에톡시-이미노부티르산을 10m1의 염화메틸렌에 용해시킨 용액에 400mg의 브롬을 3ml의 염화메틸렌에 용해시킨 용액을 한방울씩 첨가하여 생성 하는 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다음, 500mg의 5염화인을 상기 반응 흔합물에 첨가하여 생성 하는 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시키면 4-브로모-3-옥소-2-에톡시이미노부티르산 클로라이드를 염화메틸렌에 용해시킨 용액이 얻어진다. 또 660mg의 t-부틸-7-아미노세팔로스포라네이트 및 500mg의 피리딘을 10ml의 염화메틸렌에 용해시킨 용액을 -30℃로 냉각하고, 상기 온도에서 이 용액을 교반시킨다. 방울씩 첨가를 완료한 후에 생성 하는혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하면서 따뜻하게 한 다음 감압하에서 농축시킨다.

잔사를 초산에틸 응해시켜 만들어지는 초산에틸층을 3N-염산으로 세척하고 이어서 수세한 다음, 5%탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 다시 물로 수세찬 다음에 건조시킨다.

초산에틸층을 증발시킨 후에 얻어지는 반고상 물질을 실리카겔의 크로마토그래피로서 정제시키면 거품상의 고상물질인 t-부틸-7-(4-브로모-3-옥소-2-에톡시이미노부티릴아미노)세팔로스포라네이트 620mg이 얻어진다.

NMR(CDCL₃) : 1.36ppm (3H, t, CH₂CH₃), 1 50ppm (9H,S, -C (CH₃)₃), 2.05ppm (3H,s,CH₃CO),3.44ppm(2H,q,2-CH₃), 4.370ppm(2H,q,CH₂CH₃),4.55 ppm(2H,s,BrCH₃), 4.90ppm(2H, q,3-CH₃),4.99ppm(1H, d,6-H),5.83ppm(1H, dd,7-H),7 12ppm(1H, d, CONH 0),

[실시예 6]

200mg의 t-부틸-7-(4-브로모-3-옥소-2-에톡시이미노부티릴아미노)세팔로스포라네이트를 5ml의 에탄올에 용해시킨 용액에 100mg의 티오우레아를 첨가하여 생성되는 흔합물을 실온에서 2시간동안 교반시킨다.

감압하에서 에탄올을 증발한 후 초산에틸 및 물을 잔사에 첨가하여 생성되는 혼합물을 흔든후 초산에틸층을 물로 세척하고 건조시킨다. 초산에틸층을 증발시킨후 얻어지는 유상물질을 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제시키면 기품상의 고상 물질인 t-부틸-7-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2- (신) -에톡시이미노아세트아미노 세팔로스포라네이트가 152mg얻어진다.

NMR(CDCL₃) : 1.22ppm(3H, t, CH₂CH₃), 1.43ppm (9H,s,C(CH₃)₃), 1.97 ppm(3H,s,CH₃OOO), 3.36ppm(2H, q,2-CH₃), 4.19ppm(2H, q, CH₂CH₃), 4.82 ppm(2H, q,3-CH₂), 4.93ppm (1H, d,6-H), 5.55ppm(2H,bs, NH₂), 5.86ppm (1H, dd,7-H), 6.74ppm(1H,s,티아졸 5-H), 7.32ppm(1H, d, CONH),

[실시예 7]

290mg의 3-옥소-2-메톡시이미노부티르산을 10ml의 염화메틸렌에 용해시킨 용액에 320mg의 브롬을 1ml의 염화메틸렌에 용해시킨 용액을 첨가하여 생성되는 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시킨 다음 500mg의 디시클로헥실카르보디이미드 및 495mg의 벤즈히드릴 7-아미노-3- (1-메틸-lH-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산 염을 상기 반응 흔합물에 첨가시켜 생성되는 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 감압하에서 염화메틸렌을 중발시킨후, 잔사에 초산에틸을 참가한다 불용 물질을 여과하고 여액을 5%의 탄산수소나트륨 용액으로 세척한후 물로 수세한 다음 건조시킨다.

초산에틸을 증발시킨후 얻어지는 유상 물질을 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하면 벤즈히드릴 7-(4-브로모-3-옥소-2-메톡시이미노부티릴-아미노) -3-(1-메틸-lH-테트라졸-5-일) 티오메틸 -3-세펨-4-카르복실레이트 480mg이 얻어진다.

NMR(CDCL₃) : 3.70ppm(2H,s,2-CH₃),3.87ppm(3H, s, N-CH₃),4.1ppm (3H,s, OCH₃) ,4.29ppm(2H,q,3-CH₂),4.53ppm(2H,s,BrCHk,),4.99 ppm(1H,d, 6H),5.85ppm(1H,dd,7H),6.88ppm(1H,s,CH -

), 7.ppm(10H, s,

),

[실시예 8]

610mg의 벤즈히드릴 7-(4-브로모-3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노) -3-(1-메틸-lH-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 20ml의 메탄올 및 10m1의 테트라하이드로푸란의 혼합물에 용해시켜 생성되는 흔합용액에 304mg의 티오우레아를 첨가하여 생성되는 반응 혼합물 실온에서 2시간동안 교반한다. 용매를 감압하에서 증발시킨후 잔사를 초산에틸에 용해시키고 물로 수세한 다음 건조시킨다.

초산에틸충을 중발시켜 얻어지는 잔사를 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제시키면 벤즈히드릴 7-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-(신)-메톡시이미노아세트아미도-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 540mg을 얻는다.

NMR(CDCL₃) : 3.77ppm(2H,s,2-CH₂),3.78ppm(3H, s, N-CH₃),3.97ppm (3H,s, OCH₃O),4.28ppm (2H, q,3-CH₂),5.02(1H, d,6-H),5.97ppm(1H, dd,7-H),6.77ppm(1H,s,티아졸 5-H),6.90ppm(1H,s,CH -

), 7.31ppm(IH, s,

), 7.77ppm (IH, d, CONH)

50mg의 이 생성물을 0.5ml의 아니졸 및 2.5ml의 트리플루오르오르초산의 혼합물에 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 30분간 교반한후 무수 에테르를 여기에 첨가하여 생성되는 침전물을 여과하여 모은다. 침전물을 소량의 5% 탄산수소나트륨 용액에 용해시켜 생성되는 용액을 세파딕스 LH-20(등록된 상표명 : 스웨덴의 Rharacia Fine Chemisals Co.제품)를 충진한 칼럼에 통과시키면 정제된 35mg의 나트륨 7-[2-(2-(2-아미노-티아졸-3-일) -2- (신) -메톡시아미노아세트아미도]3- (1-메틸- lH-테트라졸-5-일)티오메틸 -3-세펨 -4-카르복실레이트가 얻어진다.

NMR(D₂O) : 3.59ppm(2H, q,20-CH₃),3.93ppm(3H,s,OCH₃) ,3.98ppm (3H,s,CH₃O) ,4.08ppm(2H, q,3-CH₂),5.12ppm(1H,d,6-H), 5.72ppm(1H,d,7-H), 6.93ppm(1H,s,티아졸-5-H) ,

[실시예 9]

10ml의 염화메틸렌에 145mg의 3-옥소-2-메톡시아미노부티르산을 용해시킨 용액에 250mg의 5염화인을 혼합시킨 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시키면 3-옥소-2-메톡시 이미노부터르산클로라이드의 용액이 얻어진다. 또 4.5mg의 벤즈히드일 7-아미노-3-(1-메틸-lH-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 및 240mg 의 피리딘을 10ml의 염화메틸렌에 용해시킨 용액을 -30℃로 냉각하고, 이 온도에서 상기 산 클로라이드 용액을 약 20분 이내에 한방울씩 여기에 첨가를 완료한 후에 이 흔합물을 2시간동안 실온에서 교반한 다음 100m1의 초산에틸을 흔합시킨다. 생성된 혼합물을 물, IN-염산, 물 5%의 탄산수소나트륨 용액으로 수세한 다음, 물로 다시 세척한후 건조시킨다. 용매를 중발시켜 얻어지는 잔사를 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제시키면 440mg의 벤즈히드릴 및 7-(3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노) -3- (1-메틸-LH-테트라졸-5-일) 티오메틸 -3- 세펨-4-카르복실레이트가 얻어진다.

NMR(CDCl₃) : 2.38ppm(3H,s, CH₃CO),3.72ppm(2H,s,2-CH₃),3.80ppm (3H,s, N-CH₃),4,10ppm(3H,S, OCH₃),4.28ppm (2H, q,3-CH₂), 5.00ppm(IH, d,6-H),5.88ppm(1H, dd,7-H),6.88ppm (1H,s, CH,

),6.92ppm(IH, d, CONH),7.31ppm(10H,s,

).

[실시예 10]

5ml의 염화메틸렌이 160mg의 3-옥소-2-에톡시이미노부티르산을 용해시킨 용액에 250mg의 피리딘을 혼합시킨 용액을 실온에서 1시간동안 교반시키면 산 클로라이드 용액이 얻어진다. 또 330mg의 t-부틸-7-아미노세팔로스포라네이트 및 240mg의 피리딘을 5ml의 염화메틸렌에 용해시킨 용액을 -50℃로 냉각하고 첨가를 완료한후에 이 혼합물을 2시간동안 실온에서 교반한다. 반응혼합물을 100ml의 초산에틸과 흔합한후 처음에는 물, 3N-염산, 5% 탄산수소나트륨 용액으로, 다음에는 물로 세척한 다음 건조시킨다. 용매를 증발시켜 얻어지는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제하면 340mg의 t-부틸-7-(옥소-2-에톡시이미노부티릴아미노)세팔로스포라네이트가 얻어 진다.

NMR(CDC1₃) 1.34ppm(3H,t, CH₂CH₃),1.50ppm(9H,s, C(CH₃)₃),2.04ppm (3H,s, CH₃COO),2.37ppm(3H,s,CH₃CO),3.42ppm (2H, q,2-CH₂), 4.33ppm (2H, q, CH₂CH₃), 4.89ppm(2H, q,3-CH₂),4.97ppm (1H, d,6-H),5.83ppm(1H, dd,7-H),6.84ppm(1H, d, CONH).

[실시예 11]

10ml의 염화메틸렌에 235mg의 t-부틸-7-(3-옥소-2-에톡시이미노부티릴아미노)세팔로스포라네이트를 용해시킨 웅액을 35℃로 가열하고 3ml의 염화메틸렌에 용해시킨 88mg의 브롬 용액을 여기애 첨가한다.

브롬의 색깔이 없어지기 시작할때 가열을 멈추고, 색깔이 없어질 때까지 실온에서 교반을 계속한다. 빙수로서 반응 흔합물을 흔든후에 염화메틸렌 층을 여별하고 빙수로 세척하여 건조시킨다. 염화메틸렌을 증발시켜 얻어지는 잔사를 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해 정제시키면 190mg의 t-부틸-7-(4-브로모-3-옥소-2-에톡시부티릴아미노)세팔로스포라네이트가 얻어진다.

이 생성물은 NMR에 의해 실시예 5와 일치한다는 것을 알게 되었다.

[실시예 12]

7ml의 물 및 7ml의 아세톤의 혼합물에 419mg의 7-(4-클로로-3-옥소-2-히드록시이미노부티릴아미노)세팔로스포란산을 첨가하고 생성되는 흔합물에 빙냉하에서 교반하면서 300mg의 탄산나트륨을 용해시킨다음 생성되는 반응용액에 600mg의 황산디메틸을 한방울씩 첨가하였다.

30분후에 300mg의 탄산나트륨 및 300mg의 황산디메틸을 다시 이 흔합물에 첨가하고 30분동안 교반을 계속한다.

반응 흔합물에 20m1의 빙수를 첨가하고 10% 염산으로 pH를 2로 조정하고 이 혼합물을 초산에틸로 추출하여 생기는 추출된 층을 물로서 세척한 다음 건조하여 농축시키면 분말상의 7-(4-클로로-3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)세팔로스포란산, 280mg이 얻어진다.

NMR(δ₆-DMSO) : 2.00ppm(3H,s, CH₃COO),3.50ppm (2H, bs,2-CH₂) ,4.01ppm (3H,s,OCH₃) ,4.76ppm(2H,s,ClCH₂CO),4.81ppm(2H, q,3-CH₂), 5.11 ppm(1H, d,6-H),5.73ppm(1H, dd,7-H),9.53ppm (1H, d, CONH) .

[실시예 13]

4ml의 N, N-디메틸아세트아미드에 210mg의 7-(4-클로로-3-옥소-2-메톡시이미노부티릴아미노)세팔로스포란산을 용해시킨 용액에 100mg의 티오우레아를 흔합시킨 흔합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켜 생성되는 혼합물에 30ml의 에테르를 첨가하여 석출되는 유상 물질을 경사시켜 여별한다.

유상 생성물을 5% 탄산수소나트륨 용액에 용해시키고 앰버라이트 XAD-2-(등록상표 : 미국 Rohm & Hass회사제품)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시키면 백색분말의 나트륨 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일) -2-(신)-메톡시이미노아세트아미도]세팔로스포라네이트, 141mg이 얻어진다.

NMR(D₂O) 2.07ppm(3H,s, COCH₃), 3.53ppm(2H,q,2-CH₂), 3.98 ppm(3H,s, OCH₃), 4.75ppm (2H, q,3-CH₂), 5.21ppm(1H, d,6-H), 5.81ppm (1H, d,7-H), 7.01ppm(1H,S, 티아졸 5-H).

[실시예 14]

다음표에는 실시예 12 및 실시예 13을 조합한 제조방법 및 실시예 7 및 실시예 8을 조합한 제조방법과 실시예 10, 실시예 11 및 실시예 6을 조합한 제조방법에 따라서 제조한 화합물의 보기들을 도시한 것이다.

s : 단일상태, D : 이중상태, t : 삼중상태, bs :넓은 단일상태, q :사중상태, m : 다중상태, dd : 이중-이중상태 .

Claims (1)

1. 하기식(III)의 7-(4-할로게노-3-옥소-2-히드록시아미노부티릴아미노)세팔로스포린 유도체 또는 그 염을 알킬화 하는 것으로 구성되는 하기식(I)의 7-(4-할로게노-3-옥소-7-알콕시이미노부티릴아미노)세팔로스포린 유도체 또는 그 염의 제조방법.

   

   상기식에서,

   X는 할로겐원자이며,

   R₃는 -CH₂R₅(R₅는 수소원자 또는 친핵성 화합물의 잔기임), 할로겐원자, 알콕실기, 티올기 또는 아미노기이며, -COOR₄는 에스테르화될 수 있는 카르복실기이며, R₆는 알킬기임.