KR810000861B1 - 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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세팔로스포린 유도체의 제조방법

본 발명은 신규의 7-아실기를 가진 신규의 세팔로스포린 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노-아세타미도] 세팔로스포린 유도체 및 그의 약리학상 허용 가능한 염 또는 그의 에스테르의 제조 방법에 관한 것이다.

상기 식에서, R₂은 수소 또는 친핵성 화합물의 잔기이고, R₂NH는 임의로 보호될 수 있는 아미노기이다.

지금까지의 합성 세팔로스포린 유도체에 관한 많은 연구는 7-아미노세팔로스포란산을 제7위치의 각종 아실유도체 또는 제3위치의 유도체에 전화시켜서 광범위 항균작용을 갖거나, 특정한 항균 범위를 가진 화합물을 합성하는 방법을 제안하고 있다. 그러나, 공지의 세팔로스포린 유도체들은 각종 미생물에 대한 항균력에 있어서 만족스럽지 못하였다.

이러한 상황하에서, 본 발명자들은 하기 일반식으로 나타내는 세팔로스포린 유도체 또는 그의 약리학상 허용 가능한 염 또는 에스테르(독일 특개공 제2,556,736호)를 발견하게 되었다.

상기 식에서, R^1'는 보호되어도 좋은 아미노기 또는 히드록실기이고, R^2'는 아미노기 또는 히드록실기 또는 이들 기로 전화 가능한 기이고, R^3'는 수소 또는 메톡시기 또는 메톡시기로 전화될 수 있는 기이며, R^4'는 수소 또는 친핵성 화합물 잔기, R^8'는 수소 또는 할로겐 원자이다.

이들 화합물 중에서 본 발명자들은 일반식(Ⅰ)의 화합물들이 세라티아 마르세센스(esrratia marcescens), 프로테우스 모르가니이(proteus morganii)등을 비롯하여 그람 양성균 및 그람 음성균의 광범위한 균 종에 대한 활성이 높고, 더우기 이 화합물(Ⅰ)은 β-락타마아제 생성균에 대하여 효력이 크다는 사실을 발견하였다. 본 발명은 이들 발견에 기초하여 달성된 것이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물에 있어서, R₃은 수소 또는 친핵성 화합물의 잔기이다. R₃으로 나타내는 상기 친핵성 화합물의 잔기의 예로서는, 히드록시 ; 메르캅토 ; 시아노 ; 아지도 ; 아미노 ; 카르바모일티오 ; 티오카르바모일옥시 ; 아미노기가 공지의 아미노 보호기(N-클로로아세틸카르바모일티오, N-디클로로아세틸카르바모일옥시, N-트리클로로아세틸카르바모일옥시, N-클로로술포닐카르바모일옥시, N-트리메틸실릴카르바모일옥시 등과 같은 N-모노-, 디-및 트리할로게노아세틸카르바모일옥시기들)로 보호된 카르바모일옥시 ; 페닐글리실옥시 등이 있다. 이들 친핵성 화합물의 잔기는 치환될 수도 있는데, 그 치환체의 수는 일반적으로 1 내지 2개이다. 그러므로, 전술한 잔기의 치환체의 예로서는 알킬(메틸, 에틸, 프로필 등과 같이 탄소 원자수 1 내지 3개인 저급 알킬)과 아실(아세틸, 프로피오닐, 부티릴 등의 탄소 원자수 2 내지 4개인 저급 지방족 카르복실산으로부터 유도된 아실 및 벤조일, P-클로로벤조일, P-메틸벤조일, 만델로일등과 같은 방향족 카르복실산으로부터 유도된 아실)이 있다. R₃으로 나타내는 친핵성 화합물의 잔기는 4급 암모늄기 일 수도 있다. 또한 R₃으로 나타내는 잔기는 S(황원자)를 개입하여 결합된 복소환, 즉 일반식 -S- 복소환으로 나타내는 복소환 티오기일 수도 있다. 전술한 복소환은 산소, 황 및 질소 원자군으로 부터 선택된 1 내지 4개의 복소원자를 포함하는 5원한(五圓環) 또는 6원환(六圓環)이며, 질소원자 또는 황원자들은 산화물 형태로 존재한다. 그러므로, 상기 복소환기(즉, 그 복소환기에 대응하는 복소환 화합물로 부터 유도된 기)는 보통 하기의 기들 및 기타 기들이다. 즉,

피리딜 ; N-옥시도피리딜 ; 피리미딜 ; 피리다지닐 ; N-옥시도피리다지닐 ; 피라졸릴 ; 피라졸릴, 이미다졸릴과 같은 디아졸릴 ; 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴과 같은 티아졸릴 ; 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴과 같은 티아디아졸릴 ; 1,2,3-옥사디아졸릴 ; 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴과 같은 옥사디아졸릴 ; 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴과 같은 트리아졸릴 ; 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등과 같은 테트라졸릴.

이러한 복소환기는 탄소 원자수 1 내지 3개인 알킬기(메틸, 에틸, 이소프로필0, 알릴기, 탄소원자수 1 내지 3개인 저급 알콕시기(메톡시, 에톡시, 프로폭시), 할로겐 원자(염소, 취소), 트리할로게노 저급알킬기(트리플루오로메틸, 트리클로로에틸), 히드록실기, 메르캅트기, 아미노기, 카르복실기, 카르바모일기, 탄소 원자수 1 내지 3개인 디 저급알킬(탄소수 1∼3) 아미노 저급알킬기(디메틸아미노에틸, 디메틸아미노메틸), 카르복시메틸기, 카르바모일메틸기, 카르복시메틸티오기, 술포메틸기, 메톡시카르보닐아미노기와 같은 치환기를 갖고 있어도 좋다.

이들 복소환기에 치환될 수 있는 치환기의 수는 보통 1 내지 2개이다. R₃으로 나타내는 4급 암모늄기는, 예컨대 피리디늄, 3-메틸피리디늄, 4-메틸피리디늄, 3-클로로피리디늄, 3-요오도피리디늄, 4-카르바모일피리디늄, 4-(N-히드록시메틸카르바모일)피리디늄, 4-(N-카르보메톡시카르바모일)피리디늄, 4-(N-시아노카르바모일)피리디늄, 4-(카르복시메틸)피리디늄, 4-(히드록시메틸)피리디늄, 4-(트리플루오로메틸)피리디늄, 메틸, 할로겐, 카르바모일, N-히드록시메틸카드바모일, 카르보메톡시카르바모일, 시아노카르바모일, 카르복시메틸, 헤드록시메틸 또는 트리플루오로메틸 중의 1개로 임의 치환될 수 있는 피리디늄, 퀴놀리늄, 피콜리늄, 루티디늄일 수도 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물에 있어서, R₃으로 나타내는 기는 수소 또는 그의 복소환기가 미치환 또는 치환된 복소환-티오기가 좋다.

복소환-티오기의 복소환기의 바람직한 치환기는 저급 알킬(C_1-4), 디저급알킬(C_1-4), 아미노-치환 저급 알킬(C_1-4). 카르복시메틸, 아미노, 메톡시카르보닐아미노, 카르바모일메틸, 카르복시메틸티오 또는 술포메틸 중 1개 또는 2개이다. 이 중에서 바람직한 R₃은 카르바모일옥시, 1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일티오, 1,2-디메틸-1,3,4-트리아졸-5-일티오기 등이다.

R₃가 아미노기가 보호된 카르바모일옥시기, 예를 들면 N-클로로아세틸카르바모일옥시, N-디클로로아세틸카르바모일옥시 또는 N-트리클로로 아세틸카르바모일옥시기인 경우, 그러한 아미노 보호기는 차후에 기재하는 R₂NH-로 나타내는 보호 아미노기로부터 보호기를 제거하는 데 사용되는 것과 유사한 방법으로 제거될 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물로서 유리 상태이며 보호되지 않은 아미노기 및 카르바모일옥시기를 가지 화합물(Ⅰ)이 사용된다. R₂NH로 나타낸 것은 임의로 보호될 수 있는 아미노기이다. 그러므로, R₂는 수소 또는 아미노 보호기를 의미하는데, 후자는 아미노 보호에 일반적으로 사용되는 그 자체 공지된 보호기, 즉 통상의 아미노 보호기로 사용될 수 있다. 따라서, 그러한 보호기로는 프탈로일, 벤조일, 수소, 니트로 또는 탄소수 1 내지 4개의 저급 알킬기로 치환된 벤조일(클로로벤조일, P-니트로벤조일, P-4급-부틸벤조일, 톨루일)과 같은 방향족아실기, 나프토일 ; 페닐아세틸 ; 펜옥시아세틸, 벤젠술포닐 ; 탄소수 1 내지 4개의 저급 알킬로 치환된 벤젠술포닐(P-4급-부틸벤젠술포닐, 톨루엔술포닐) ; 아세틸, 발레릴, 카프리릴, n-데카노일, 아크릴로일, 피발로일, 할로게노아세틸과 같은 지방족 또는 할로겐화 방향족 카르복실산으로부터 유도되는 아실(모노클로로아세틸, 모노브로모아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸) ; 캄포르술포닐 ; 메탄술포닐 ; 에톡시카르보닐, 4급-부틸옥시카르보닐, 이소보르닐옥시카르보닐, 페닐옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등과 같은 에스테르화 카르복실기 ; 메틸카르바모일, 페닐카르바모일, 나프틸카르바모일 등과 같은 카르바모일기 및 대응하는 티오카로바모일기가 있다.

일반식(Ⅰ)의 세팔로스포린 유도체는 호변 이성체(互變異性體), 즉 하기 2-아미노티아졸 화합물과 2-이미노티아졸린 화합물의 형태로 추측되나, 본 명세서에서는 티아졸화합물로서 기재되고 있다.

유도체는 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 친핵성 화합물과 반응시키고, 필요시에는 아미노 보호기를 제거함으로써 제조된다.

상기 식에서, R₂NH는 전술한 정의와 같고, R₄는 아실옥시, 카르바모일옥시 또는 할로겐이고, R₅는 친핵성 화합물의 잔기이다.

일반식(Ⅱ)에서 R₄로 나타내는 아실옥시기의 예로서는 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 3-옥소부티릴옥시, 3-카르복시프로피오닐옥시, 3-에톡시카르바모일프로피오닐옥시, 4-카르복시부티릴옥시 등과 같이 옥소, 카르복시 또는 에톡시카르바모일에 의해 임의로 치환될 수 있는 탄소 원자수 2 내지 4개의 저급 지방족 카르복실산으로부터 유도되는 아실옥시 및 만델릴옥시, 2-카르복시벤조일옥시, 2-(카르보에톡시카르바모일)벤조일옥시 및 2-(카르보에톡시술파모일)벤조일옥시와 같이 히드록시, 카르복시, 카르보에톡시카르바모일 또는 카르보에톡시술파모일에 의해 임의로 치환될 수 있는 방향족 카르복실산으로 부터 유도되는 아실옥시가 있다. R₄로 나타내는 할로겐은 염소, 취소 또는 옥소이다. 일반식(Ⅲ)에서 R₅로 나타내는 친핵성 화합물의 잔기는 R₄로 나타내는 아실옥시 또는 카르바모일옥시를 제외하고 R₃로 나타내는 친핵성 화합물의 잔기에 해당하느 친핵성 화합물의 잔기를 의미한다.

그러나, 이 반응의 목적상, 아세틸옥시와 같은 저급 지방족 카르복실산으로부터 유도되는 아실옥시기를 가진 화합물(Ⅱ)를 이용하는 것이 일반적으로 유리하다. 본 반응에서 사용되는 친핵성 화합물은 일반식 (Ⅲ)에서 기호 R₅로 표시한 친핵성 화합물의 잔기에 대응하는 화합물이다. R₅로 나타내는 잔기에 대응하는 친핵성 화합물 중에서 메르캅토 화합물은 유리 상태의 화합물로 이용되지만, 나트륨염이나 칼륨염 등과 같이 알칼리 금속염의 형태로 사용하는 것이 유리하다. 이 반응은 용매 중에서 바람직하게 수행된다. 예를 들면 물, 중수 또는 물과 용이하게 혼화될 수 있고 반응 물질과는 반응을 일으키지 않는 유기용매, 즉 디메틸포름아미드, 디메틸아세타미도, 디옥산, 아세톤, 알코올, 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 및 테트라히드로푸란이 사용된다. 반응 온도 및 시간은 특수한 출발물질 및 사용된 용매와 같은 인자에 따라 변동되지만, 일반적으로 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 30℃ 내지 70℃의 온도와 2 내지 48시간, 바람직하게는 3 내지 15시간의 범위 내에서 각각 선택된다. 이 반응은 거의 중성에서 수행되며 pH 2 내지 8, 바람직하게는 pH 5 내지 8의 범위가 적당하다.

본 반응은 종종 취화트리메틸벤질암모늄 또는 취화트리에틸벤질암모늄 또는 수산화트리에틸벤질암모늄과 같이 표면 활성을 가진 4급 암모늄염의 첨가로 원활히 진행시킬수 있다. 더우기, 메르캅토 화합물의 대기 산화를 예방하기 위하여 질소와 같은 불활성 기체 분위기 중에서 본 반응을 수행할 때 만족스러운 결과가 얻어진다. 이 반응 다음에, 필요에 따라 아미노 보호기가 제거된다. 아미노 보호기의 제거는 통상 공지된 방법 [예 : 일본국 특개공 제1975-52083호 및 순수 응용 화학 7,335(1963)] 또는 이와 유사한 방법에 따라 수행될 수 있다. 화합물(Ⅲ)에서 R₂가 모노할로게노아세틸(모노클로로아세틸)이고 R₃은 아미노가 보호된 N-모노할로게노아세틸카르바모일옥시 (N-모노클로로아세틸카르바모일옥시)와 같은 카르바모일 옥시기인 경우, 이들 두개의 모노할로게노아세틸기(모노클로로아세틸)는 동시에 제거될 수 있다. 이러한 의미에서, R₂로 나타내는 아미노 보호기는 모노할로게노아세틸기인 것이 좋다. 아미노기로부터 모노할로게노아세틸기를 제거하는 반응은 아미노기 또는 아미노기들이 모노할로게노아세틸로 보호된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 티오우레아 및 염기성물질과 반응시킴으로서 수행된다. 일반적으로 이 반응은 실온 근처의 온도하에 용매 중에서 실시되는데, 대게의 경우 1 내지 10여시간 내에 종결된다. 용매는 본 반응을 방해하지 않는 용매이면 족하다. 따라서, 그러한 용매로는 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 메타놀, 에타놀 등의 저급 알코올, 클로로포름, 이 염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류, 초산에틸, 초산부틸 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 물 및 이들 용매의 혼합물들을 들수 있다.

화합물(Ⅲ)의 제 3위치에 있는 N-모노할로게노아틸카세르바모일옥시메틸기로 부터 N-할로게노아세틸기를 제거하는 반응은 티오우레아만을 화합물(Ⅲ)에 작용시킬 때에는 실질적인 정도로 진행되지 않는다. 그러나, 화합물(Ⅲ)을 티오우레아 및 염기성 물질과 반응시키면 소기의 모노할로게노아세틸기 제거 반응은 선택적으로 또 원활하게 일어나게 되어 3-카르모일옥시메틸 화합물(Ⅲ)이 생성된다. 이 반응의 목적에 사용되는 염기성 물질로서는 저급 지방족 카르복실산의 알칼리 또는 알칼리토류 금속염이나 pKa치가 9.05이상, 바람직하게는 pKa치 9.8 내지 12.0인 무기 또는 유기염을 들 수 있다. 저급 지방족 카르복실산염의 예로서는 초산나트륨, 초산칼륨, 초산바륨, 개미산나트륨, 프로피온산나트륨, 헥사노산나트륨 등과 같은 탄소 원자수 1 내지 6개의 저급 지방족 카르복실산의 염류가 있다. 무기염의 예로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 카르본산의 알칼리 금속염들이 있다. 유기염의 예로서는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민, 메틸아민, 디에틸아민, 디메틸아민, 트리부틸아민, 디부틸아민, 부틸아민 등과 같이 저급 알킬 부분의 탄소 원자수가 1 내지 4개인 모노-, 디- 또는 트리-저급알킬 치환아민 및 N-메틸피롤리딘, N-에틸피롤리딘 N-메틸피페라진, N-에틸피페라진 등과 같이 탄소수 1 내지 2개의 저급알킬에 의해 N-위치가 치환된 5원환 내지 6원환 아민 중의 하나를 들 수 있다. 한편, 전술한 바와 같이, 티오우레아가 이 반응에 이용되고, 이 반응은 메틸티오우레아, N, N-디에틸티오우레아 또는 N, N-헥실메틸렌티오우레아와 같이 N-또는 N, N-치환우레아를 사용하여 성공리에 수행할 수도 있다.

이상 기재한 제조 방법으로 제조한 세팔로스포린 화합물(Ⅲ)은 각각 컬럼 크로마토그라피법, 추출법, 침전법, 재결정법 등과 같은 공지의 방법에 따라 정제할 수 있다. 필요한 경우에는, 이들 각 화합물은 공지의 방법으로 처리하여 소망하는 염, 에스테르 등을 얻을 수도 있다.

본 발명의 출발 물질 중의 1종, 즉 일반식(Ⅱ)의 세팔로스포린 유도체는 하기 일반식(Ⅳ)의 7-아미노세팔로스포린 화합물의 7-아미노기를 하기 일반식(Ⅴ)의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노초산으로 아실화시키고, 필요하다면 아미노 보호기를 제거함으로써 제조된다(공정 Ⅰ).

상기 식에서, R₄및 R₂NH는 전술한 정의와 같다.

이 공정에서 화합물(Ⅴ)은 화합물(Ⅳ)의 제7위치에 있는 아미노기의 아실화에 사용되는 아실화제로서 유리화합물 또는 반응성 유도체 형태의 어느 것으로나 이용된다. 따라서, 유리산(Ⅴ), 이 유리산(Ⅴ)의 알칼리 또는 알칼리토금속염(나트륨, 칼륨 또는 칼슘염), 유리산(Ⅴ)의 유기 아민염(트리메틸아민염 또는 피리딘염), 또는 그의 반응성 유도체[산할로겐화물(산염화물 또는 산취화물), 산무수물, 혼합산무수물, 활성아미드, 활성에스테르 등]들을 전술한 아실화 반응을 시키는 것이다. 활성 에스테르의 종류로서는 P-니트로페닐에스테르, 2,4-디니트로페닐에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르 및 N-히드록시프탈이미드 에스테르가 있다. 혼합산 무수물의 예로서는 카르본산모노 메틸에스테르와의 혼합산 무수물(카르본산모노메틸에스테르 또는 카르본산모노이소부틸에스테르) 및 할로겐으로 치환시킬 수 있는 저급 알카노과의 혼합산 무수물(피발산 또는 트리클로로초산)이 있다. 카르복실산(Ⅴ)이 유리산 또는 염의 형태로 사용되는 경우에는 적당한 축합제가 이용된다. 그 축합제의 예로는 N, N'-디시클로헥실카르보이미드와 같은 N, N'-디-치환 카르보디이미드류 ; N, N'-카르보닐이미다졸과 N, N'-티오닐디이미다졸과 같은 이졸리드류 ; N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 오염화인 및 알콕시아세틸렌과 같은 탈수제 ; 2-할로게노피리디늄염(요오드화 2-클로로피리디늄메틸, 요오드화 2-플루오로피리디늄메틸) 등이 있다. 이러한 축합제가 이용되는 경우에는, 카르복실산(Ⅲ)의 반응성 유도체를 경유하여 반응이 진행된다는 것이 예상된다. 그 반응은 일반적으로 적절한 불활성 용매 중에서 수행된다. 그러한 용매의 예로서는 클로로포름, 이염화메틸렌등의 할로겐화 탄화수소류 ; 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 ; 디메틸포름아미드 ; 디메틸아세타미드 ; 아세톤 ; 물 및 이들 용매의 혼합물들을 들 수 있다. 상기 아실화제의 비율은 통상 화합물(Ⅱ)에 수몰 당량에 대하여 약 1 내지 5몰 당량, 바람직하게는 1 내지 2몰 당량의 범위내에 있다. 이 반응은 일반적으로 -50℃ 내지 40℃의 온도 번위 내에서 수행된다. 반응 시간은 1 내지 10시간, 바람직하게는 1 내지 3시간의 범위 내에서 선택된다. 아실화 반응 다음에는 필요에 따라 아미노 보호기를 제거할 수 있다. 아미노 보호기의 제거는 그 자체 공지의 방법에 따라 수행될 수 있다. 그리고, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시 아세톡시 이미노 초산 유도체(Ⅴ)는 후술하는 여러가지 방법에 의해 제조될 수 있다.

(Ⅰ). 첫째, 하기 일반식(Ⅵ)이 4-할로게노-3-옥소-2-옥시이미노부티르산 유도체를 티오우레아와 반응시켜 일반식(Ⅶ)의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-옥시이미노초산을 얻는다.

상기 식에서, X 염소 또는 취소 등의 할로겐 원자, R₆은 수소 또는 메틸기, R₇은 메틸, 에틸 또는 프로필 등의 탄소 원자수 1 내지 3개인 저급 알킬기이다.

상기 두 화합물의 경우에, R₆이 각각 수소 또는 메틸기인 경우, 화합물(Ⅶ)은 통상 syn- 및 anti-이성체의 혼합물로 얻어진다. 이 반응은 일반적으로 일반식(Ⅵ)의 화합물을 실온 또는 상온(上溫)(0°내지 100℃, 바람직하게는 10°내지 50℃)에서 에타놀, 메타놀 또는 테트라히드로푸란과 같은 유기 용매 중에서 티오우레아와 반응시킴으로써 수행된다. 반응 시간은 1 내지 30시간, 바람직하게는 1 내지 5시간의 범위 내에서 선택된다. 화합물(Ⅶ)의 syn-및 anti-이성체의 혼합물로 부터 소기의 syn-이성체를 분리하기 위하여는 다음 방법 중의 한가지 방법을 성공리에 수행할 수 있다. 따라서, 이들 방법은 화합물(Ⅶ)의 할로겐화 수소염(HBr 또는 HCI염) 또는 2-아미노기에 보호기가 있는 화합물(Ⅶ)의 유도체와 같은 화합물(Ⅷ)의 이성체의 결정화도 또는 용해도 차이를 이용하여 분별 결정화하여 크로마토그라피법으로 분리하는 방법과, 화합물(Ⅶ) 또는 2-아미노기에 보호기가 있는 화합물(Ⅶ)을 공지된 방법에 따라 그의 에스테르 위치에서 가수분해하여 일반식(Ⅴ)의 카르복실산 유도체를 생성시킬 때, syn-이성체와 anti-이성체 간의 가수분해도의 차이를 이용하여 syn-이성체만을 선택적으로 분리시키는 방법이 포함한다.

최종 단계의 방법에서는, anti-이성체의 가수분해도가 syn-이성체의 가수분해도 보다 높기 때문에, anti-이성체가 선택적으로 가수분해되어 제거된다. 2-아미노기가 있거나 없는 화합물(Ⅶ)의 에스테르 결합을 가수분해시키기 위한 반응은 통상 수산화칼륨이나 수산화나트륨 등의 알칼리 금속 수산화물 1몰당량 내지 수몰 당량의 존재하에 0℃ 내지 실온의 온도 범위 내에서, 그리고 물 또는 메타놀, 에타놀, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, N, N-디메틸포름아미드 또는 N, N-디메틸아세타미드 등의 수혼화성 유기용매와 물의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 화합물(Ⅶ)에서 R₆이 수소일 경우, 분리된 syn-이성체는 이 화합물(Ⅶ)을 메틸화 시킴으로써 R₆이 메틸인 화합물(Ⅶ)의 syn-이성체로 전화시킬 수 있다. 이 메틸화 반응은 빙냉하 또는 실온 근처의 온도하에 용매 중에서 수행되는데, 대개의 경우 반응 종결 시간은 수분 내지 수시간이 소요된다. 이 목적에 사용되는 용매의 종류로는 반응을 저해하지 않는 여하한 용매라도 좋다. 그러므로, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디옥산, 메타놀, 에타놀, 클로로포름, 염화메틸렌, 초산에틸, 초산부틸, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세타미드, 물 및 이들 용매의 혼합물을 제거할 수 있다. 메틸화제로서는 옥화메틸, 취화메틸 등의 할로겐화메틸, 황산디메틸 및 디아조메탄 등을 열거할 수 있다. 디아조메탄을 사용하는 경우를 제외한 모든 경우에, R₆이 수소인 화합물(Ⅶ)은 알킬리 금속 탄산염(탄산나트륨, 탄산칼륨 등) 또는 알칼리 금속 수산화물(수산화나트륨, 수산화칼륨 등)과 같은 염기 존재하에 상기 메틸화제와 반응한다. 화합물(Ⅴ) 및 이와 같이 하여 얻은 화합물(Ⅶ)의 syn-이성체의 물리 정수는 대응하는 anti-이성체의 물리 정수와의 비교와 함께 이하에 나타내었다(표 1 참조).

[표 1]

비고 : S : 단선

＂syn＂ 이성체 중의 메톡시아미노(히드록시이미노)는 카르복실기에 대하여 시스이고, ＂anti＂ 이성체 중에 있는 것은 카르복실기에 대하여 트랜스이다.

(Ⅱ) 화합물(Ⅴ)(syn-이성체)의 선택적 제조법은 이하에 설명될 것이다. 따라서,전술한 화합물(Ⅵ)과 티오우레아와의 반응에 의하여 화합물(Ⅶ)의 syn-이성체와 anti-이성체와의 혼합물이 수득되는데, 대개의 경우 화합물(Ⅶ)의 anti-이성체가 많다. 이 환화 반응의 조건에 대한 본 발명자의 연구에 의하여 소기의 syn-이성체의 선택적 생성을 유도하기 위한 조건을 알게 되었다. 그러므로, 화합물(Ⅶ)을 얻기 위하여 화합물(Ⅵ)과 티오우레아와의 반응을 이미 앞에서 설명한 조건하에 실시한다면, syn-및 anti-이성체는 통상 2 : 98 내지 50 : 50의 비율로 생성된다.

그러나, 이 환화 반응을 물 또는 물과 수혼화성 용매, 즉 메타놀, 에타놀, 아세톤, 테트라히드로푸란, 디옥산, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세타미드 또는 N-메틸피페리돈과의 혼합물 중에서 염기성 물질의 존재하에 수행한다면, 화합물(Ⅶ)의 syn-이성체는 선택적으로 생성된다(통상 약 85 : 15 내지 100 : 0의 비율로). 이 반응의 목적에 유용한 염기성 물질로서는, 저급 지방족 카르복실산의 알칼리 또는 알칼리 토류 금속염 및 pKa치가 9.5 이상, 바람직하게는 9.8 내지 12.0인 무기 또는 유기 염기가 있다.

상기 저급 지방족 카르복실산의 예로서는 초산나트륨, 초산칼륨, 초산칼슘, 초산바륨, 개미산나트륨, 프로피온산나트륨, 헥사노산칼륨 등과 같이 탄소 원자수가 1 내지 6개인 저급 지방족 카르복실산의 염류가 있으며, 전술한 무기염기로는 탄산나트륨, 탄산칼륨 등과 같은 카르본산의 알칼리 금속 염류가 있다. 유기 염기로서는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민 등과 같이 저급 알킬기 부분의 탄소 원자수가 1 내지 4개인 트리-저급 알킬-치환 아민 및 N-메틸피롤리딘, N-에틸피롤리딘, N-메틸피페라진, N-에틸피페라진 등과 같이 탄소 원자수가 1 내지 2개인 저급 알킬로 N-위치가 치환된 5 내지 6원환 아민이 있다. 용매로서 상기 N,N-디메틸포름아미도, N, N-디메틸아세타미드 또는 N-메틸피롤리돈이 사용되는 경우에는, 항상 전술한 염기성 물질을 첨가할 필요는 없다. 반응 온도와 반응시간은 0°내지 50℃(바람직하게는 0°내지 30℃) 및 1내지 30시간(바람직하게는 1 내지 5시간)중에서 각각 선정된다.

(Ⅲ) 또한 화합물(Ⅶ)(syn-이성체)은 다음 방법에 의하여 선택적으로 제조될 수 있다. 따라서, syn-이성체의 선택적 제조법을 더욱 탐구함에 있어서, 본 발명자들은 일반식(Ⅷ)의 2-아미노-티아졸-4-일글리옥실산 유도체를 0-메틸히드록실아민과 반응시킴으로써 메톡시미노 화합물의 syn-이성체를 선택적으로 얻을 수 있다는 사실을 알게 되었다.

상기 식에서, R₂와 R₇은 전술한 정의와 같다.

일반적으로, 이반응은 pH 약 4.0 내지 9.0의 적절한 용매 중에서 원활하게 실시될 수 있다. 용매는 반응을 저해하는 것이 아니면 모두 이용될 수 있다. 예컨대, 에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 메타놀, 에타놀 등의 저급 알코올류, 클로로포름, 이염화메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류, 초산에틸, 초산부틸 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 물 및 이들 용매의 혼합물들이 있다. 이 반응은 실온 근처의 온도에서 수행되나, 그것은 가열로서 촉진시킬수도 있다. 반응 온도와 시간은 0°내지 100℃(바람직하게는 0°내지 50℃) 및 1 내지 10시간(바람직하게는 1 내지 5시간) 중에서 각각 선정된다.

이 반응에 사용되는 출발 물질(Ⅷ)는 이하에 설명하는 반응에 의해 제조될 수도 있다. 따라서, 하기 일반식(Ⅸ)의 질소 화합물을 가수분해시키면 화합물(Ⅷ)이 생성된다.

상기 식에서, R₂와 R₇은 전술한 정의와 같다.

이 가수분해 반응은 무기산 존재 중에서 원활하게 일어나고, 용매 중에서는 정상적으로 수행된다. 상기 무기산의 예로서는 염산, 황산, 인산 등이 있다. 용매는 반응을 저해하지 않는 종류의 것이면 좋다. 그 예로는 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 메타놀, 에타놀 등의 알코올류, 물 및 이들 용매의 혼합물이 있다. 일반적으로 이 반응은 빙냉하 또는 실온에서 실시될 수 있다. 출발물질(Ⅸ)은 R₆이 수소이고 제2위치의 아미노기가 보호된 일반식(Ⅶ)의 화합물을 메틸화시켜 얻을 수 있다.

이 메틸화 반응의 조건은 R₆이 수소인 화합물(Ⅶ)을 메틸화시키는 반응 조건과 같다(전술한 방법(Ⅰ)을 참조).

이 메틸화 조건하에서, R₆이 수소인 화합물(Ⅶ)의 syn-이성체의 메틸화는 실질량의 질소 화합물(Ⅸ)을 생성시키지 못하지만, R₆이 수소인 화합물(Ⅶ)의 anti-이성체의 메틸화는 다량 생성물로서 질소 화합물(Ⅸ)을 생성시킨다.

일반식(Ⅵ)의 화합물은 예컨대 의화학지, 16, 978(1973), 헬베티카 키마카 악타(Helevetica Chimica Acta).49. 26(1966), 아메리카 화학회지60, 1328(1938) 및 독일 연방공화국 특개공(offenlegng sehrift) 제2,556,736호에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명에서 사용된 일반식(Ⅴ)의 화합물은 예컨대 미합중국특허 제3,875,151호, 및 제3,697,515호, 독일연방공화국 특개공 제2,461,478호 및 제2,607,064호(덴마크국 특허원 제7,601,902호), 독일연방공화국 특개공 제2,619,243호, 일본국 특개공 제 1975-52083호, 독일연방공화국 특개공 제2,460,331호 및 제2,460,332호에 기재된 방법으로부터 선정된 적절한 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명에 따라 친핵성 화합물로 이용되는 임의 치환된 복소환상 티올 화합물 R₅SH(여기서, R₅는 전술한 정의와 같다)는 예컨대 ＂Journal

paktische

. NF

, (1932), 로버트 시이. 엘데르 피일드(존 윌리 엔드 손즈간)편 ＂복소환상 화합물＂ 제8권 및 에이. 아르. 카트리타키와 에이. 제이. 불턴(아카데믹 프레스간) 공편의 ＂복소환상 화학의 진보＂에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 합성될 수 있다.

화합물(Ⅱ)는 예컨대, 벨지움국 특허 제719,710호 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명은 하기 참고예 및 실시예로서 더욱 상세히 설명될 것이나, 이들 실시예는 단지 예시의 목적으로 주어진 것이지 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니며, 본 발명의 정신과 범위 내에서 다수의 변경이 가능하다는 것을 이해하여야 한다. 본 명세서에 있어서, ＂g＂, ＂mg＂, ＂kg＂, ＂ml＂, ＂cm＂, ＂ppm＂, ＂㎐＂, ＂㎒＂, ＂mol＂, ＂mmol＂, ＂DMSO＂, ＂nm＂ 및 ＂분해＂는 ＂그람＂, ＂밀리그람＂, ＂킬로그람＂, ＂밀리리터＂, ＂센티미터＂, ＂백만분의 단위＂, ＂헤르쯔＂, ＂메가헤르쯔＂, ＂물＂, ＂밀리몰＂, ＂마이크로그람＂, ＂디메틸술폭시드＂, ＂Nano 미터＂ 및 ＂분해됨＂에 관한 약호를 각각 나타낸다. ＂암베를라이트(Amberlite)＂라 명명한 수지들은 미합중국 롬 앤드 하아스 컴페니사 제품이다. 모든 온도는 보정된 것이 아니며 백분율은 특별히 정의하지 않는 한 모두 중량 백분율이다. NMR 스펙트라는 Varian Model He 100(100㎒) 또는 T60(60㎒) 스펙트로미터를 사용하고 내부 또는 외부 표준물질로서 테트라메틸실란을 사용하여 측정한 것이며, 모든 δ치는 ppm 으로 나타내었다.

약호 s는 단선, d는 이중선, t는 삼중선, q는 사중선, m는 다중선 그리고, J는 커플링 정수이다.

[참고예 1]

3-옥소-2-히드록시이미노부티르산에틸 10g을 타난나트륨 13.3g을 물 120ml에 녹인 액에 가하여 용해하고, 이에 메타놀 30ml를 가하여 빙냉한다. 여기에다 교반하에 황산디메틸 15.8g을 3분간에 적가하고, 이 적가 완료 후 빙욕에서 들어내어 실온으로 40분간 교반한다. 반응물(pH 8 또는 그 이상)을 초산에틸로 2회 추출하고, 혼합추출액을 수세, 건조 후 감압하에 용매를 유거하고 잔류물을 감압 증류하고 3-옥소-2-메톡시이미노부티르산에틸 9g을 비점 56∼61℃/0.3∼0.4mmHg인 담황색 유상물로서 얻는다.

원소분석치 : C₇H₁₁NO₄

계 산 치 : C, 48.54; H, 6.40; N, 8.08

실 측 치 : C, 48.41; H, 6.51; N, 7.96

NMR 스펙트럼(60㎒,CDCl₃중) : 2.40ppm(3H,단선,CH₃CO), 4.10ppm(3H, 단선, =NOCH₃)

[참고예 2]

(1) 3-옥소-2-메톡시이미노부티르산에틸 27.3g을 클로로포름 120ml에 녹이고, 40℃로 가온하여 이에 취소 25.3g을 클로로포름 30ml에 용해한 액을 30분 동안에 적가한다. 그 후 실온으로 1시간 교반하여 반응시킨다. 반응물을 5% 탄산수소나트륨 용액, 이어 물로 세척한 후 유기층을 건조한다. 용매를 감압하에 유거하여 4-브로모-3-옥소-2-메톡시이미노부티르산에틸 36.2g을 유상물로서 얻는다.

NMR 스펙트럼(60㎒, CDCl₃중) : 4.16ppm(3H, 단선, OCH₃), 4.36ppm(2H, 단선, BrCH₂CO)

(2) 상기 생성물 5g을 에타놀 20ml에 녹이고 이에 티오우레아 1.8g을 가하여 3시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각 후 석출물을 여취하고 물 20ml에 첨가하여 탄산수소나트륨을 가해서 분리되는 유상물을 초산에틸로 추출한다. 초산에틸층을 세척, 건조한 후 초산에틸을 유거하여 백색 결정이 얻어진다. 에타놀에서 재결정하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산에틸(anti-이성체)를 백색 결정상으로 얻는다. 수량 2.6g; 융점 114∼115℃.

원소분석치 : C₈H₁₁N₃O₃S

계 산 치 : C, 41.91; H, 4.84; N, 18.33

실 측 치 : C, 41.71; H, 4.75; N, 18.07

NMR 스펙트럼(60㎒,CDCl₃중) : 4.07ppm(3H, 단선, OCH₃), 5.80ppm(2H, br, 단선, NH₂), 7.4ppm(1H, 단선, 티아졸 5H)

(3) 최초의 석출물을 여취한 여액을 감압하에 농축하고 잔류물에 탄산수소나트륨을 가하여 초산에틸로 추출하고 초산에틸층에서 얻어지는 유상물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노부티르산에틸(syn-이성체)을 백색 결정상으로 얻는다.

수량, 59mg(1.3%) ; 융점, 163∼164℃.

원소분석치 : C₈H₁₁N₃O₃S

계 산 치 : C, 41.91; H, 4.84; N, 18.33

실 측 치 : C, 41.57; H, 4.76; N, 18.07

NMR 스펙트럼(60㎒,CDCl₃중) : 4.02ppm(3H, 단선, CH₃), 5.80ppm(2H, br, 단선, NH₂), 6.74ppm(1H, 단선, 티아졸 5H)

[참고예 3]

4-클로로-3-옥소-2-히드록시이미노초산에틸 121g, 티오우레아 47.6g을 에타놀 600ml에 가하여 실온으로 3시간 교반한다. 에타놀을 감압 유거하고 물 350ml를 가하여 수층을 에테르로 세척한 후 탄산수소나트륨으로 중화시켜 (pH 7.5) 초산에틸-테트라히드로푸란의 혼합물(1:1)로 추출한다. 유기층을 수세 건조한 후 용매를 유거하여 결정상의 물질 45g을 얻는다.

이 생성물을 1g을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하고(전개액 : 초산에틸, n-헥산 혼합물, 먼저 용출하는 부분에서 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노초산에틸의 anti-이성체 650mg 및 나중의 부분에서 동일 화합물의 syn-이성체 150mg을 얻는다.

Anti-이성체 : 백색결정, 융점 145.3℃

syn-이성체 : 미황백색결정, 융점 185.5℃

원소분석치 : C₇H₉N₃O₃S

계 산 치 : C, 39.06; H, 4.21; N, 19.52

실 측 치 : (Anti-) C, 38.81; H, 4.20; N, 19.62

(syn)(Syn-) C, 39.28; H, 4.10; N, 19.62

NMR 스펙트럼(60㎒, d₆-DMSO 중) :

Anti-이성체 : 7.10ppm(2H, br, 단선, NH₂), 7.50ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H), 12.5ppm(1H, 단선, OH).

Syn-이성체 : 6.80ppm(1H, 단선, 티아졸 5H), 7.12ppm(2H, br, 단선, NH₂), 11.6ppm(1H, 단선, OH).

[참고예 4]

물 150ml에 탄산나트륨 10.6g을 녹이고, 이에 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노초산에틸(syn-이성체) 10.7g을 테트라히드로푸란 150ml, 메타놀 50ml의 혼합물에 녹인 액을 가하여 빙냉 하황산디메틸 12.6g을 5분간으로 적가하고, 적가 종료 후, 빙욕에서 들어내어 실온으로 교반한다. 이러는 동안에 백색의 결정성 물질이 석출하기 시작하는데, 3시간 후에 감압하에 대부분의 유기용매를 유거하고 잔류물을 빙냉하여 석출물을 여취, 수세, 건조해서 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 초산에틸(syn-이성체) 5g을 백색 결정상으로 얻는다. 이 생성물은 NMR 스펙트럼 및 기타 특성에 있어 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2- 메톡시이미노초산에틸 (syn-이성체)와 일치하였다.

[참고예 5]

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산에틸(syn-이성체, 융점 163∼ 164℃) 2.15g을 N, N-디메틸아세트아미드 10ml에 용해하고, 빙냉하에 클로로초산 클로라이드 1.27g을 적가한다. 빙냉하에 30분간, 이어 실온으로 30분간 교반하고 나서 물 50ml를 가하여 초산에틸 100ml씩 사용하여 2회 추출한다. 이러하여 합친 추출액을 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 이어서 포화 식염수로 세척건조하여 용매를 유거함으로써 2-(2-클로로아세트아미드티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산에틸(syn-이성체 2.04g을 결정상으로 얻는다. 융점 : 111∼112℃.

원소분석치 : C₁₀H₁₂N₃O₃SCI

계 산 치 : C, 39.29; H, 3.96; N, 13.74

실 측 치 : C, 39.15; H, 3.91; N, 13.69

NMR스펙트럼(60㎒,CDCl₃중) : 4.00ppm(3H,단선,=NOCH₃), 4.24ppm(2H, 단선, CICH₂CO), 7.15ppm(1H, 단선, 티아졸 5H)

[참고예 6]

2-(2-클로로아세트아미드티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산에틸(syn-이성체) 9.62g을 물 85ml, 에타놀 452ml의 혼합물에 수산화칼륨 9g을 녹인 액에 첨가하고, 실온으로 2시간 교반한다. 에타놀을 감압 유거하고 물 85ml를 가하여 초산에틸 100ml로 세척한 후 수층을 10% 염산으로 pH2로 하고 초산에틸 200ml로 두번 추출한다. 합친 추출액을 포화 식염수로 세척 후 건조하고 용매를 유거함으로써 2-(2-클로로아세트아미드티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산(syn-이성체) 7.63g을 결정상으로 얻는다. 융점 170∼171℃.

원소분석치 : C₈H₃N₃O₄SCI

계 산 치 : C, 34.60; H, 2.90; N, 15.13

실 측 치 : C, 34.97; H, 3.03; N, 14.74

NMR스펙트럼(60㎒, d₆-DMSO중) : 3.95ppm (3H,단선,=NOCH₃), 4.40ppm(2H, 단선, CICH₂CO), 7.57ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H),

[참고예 7]

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산의 syn- 및 anti-이성체 7:8 혼합물 2.38g을 참고예 5와 같이 하여 클로로초산 클로라이드로 클로로아세틸화 하여 얻어지는 2-(2-클로로아세트아미드티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산에틸의 syn 및 anti-이성체 혼합물에 에테르 30ml을 첨가하고 석출되는 결정을 여취한다 [생성물(A)]. 이 생성물은 NMR 스펙트럼이나 기타 특성에 있어 참고예 5에서 얻은 2-(2-클로로아세트아미드티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산에틸의 syn-이성체와 일치하였다. 수량 600mg.

여액을 농축해서 얻어지는 유상물(2.42g, syn- 및 anti-이성체 혼합물)을 물 5ml, 에타놀 80ml 혼합물에 수산화칼륨 879mg을 녹인 액에 빙냉하에 첨가하고, 그 온도에서 15분간 교반한다. 에타놀을 감압 유거하고 잔류물에 물 50ml를 가하여 초산에틸 100ml씩 사용하여 2회 추출한다. 초산에틸층을 수세, 건조 후 초산에틸을 유거하여 2-(2-클로로아세트아미드티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산에틸(syn-이성체) 577mg을 얻는다[생성물(B)]. 이 생성물은 NMR 스펙트럼 및 기타 특성에 있어 참고예 5에서 얻어지는 syn-이성체와 일치하였다. 생성물(A)와 (B)를 합친 전 수량은 1076g, 회수율은 96.8%이었다.

[참고예 8]

테트라히드로푸란 10ml에 4-브롬-3-옥소-2-메톡시이미노부티르산에틸 1.5g을 녹이고, 여기에 물 7ml를 첨가한 후 초산나트륨 3수염 2.4g, 티오요소 0.9g을 가하여 실온으로 17시간 교반한다. 감압 농축한 액에 묽은 염산을 가하여 pH를 약 1.5로 하여 초산에틸로 세척하고 수층에 탄산수소나트륨을 첨가하여 중화시킨 다음 초산에틸로 추출하여 초산에틸층을 수세, 건조 후 감압 농축하여 황색을 띤 결정 0.8g을 얻는데 이 생성물은 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산에틸의 syn-이성체로서, 참고예 2에서 얻어지는 syn-이성체와 NMR스펙트럼 등이 일치하였다.

[참고예 9]

아지화나트륨, 에타놀 및 물로서 되는 혼액을 교반하면서 가열 환류시키면서 이에 이소티오시안산 N, N-디메틸아미노에틸의 에타놀 용액을 적가하고 45분간 가열 환류시킨다. 감압하에 에타놀을 유거하고 잔류 용액을 1규정 염산으로 산성으로 한 후 초산에틸에스테르로 추출한다. 추출액을 건조 후 건고하고 결정성 잔사를 n-헥산과 교반한 후 여취하여 톨루엔에서 재결정하면 1-(2-N, N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-티올이 얻어진다. 융점 : 217∼219℃(수성 에타놀에서 재결정)

NMR(60㎒, D₂O＋NaHCO₃중) δ : 3.03(s, N(CH₃)₂, 3.58(t, CH₂), 4.10(t, CH₂)

[참고예 10]

(1) 글리신-N, N-디메틸아미드, 트리에틸아민 및 염화메틸렌으로 되는 혼액을 교반하면서 이에 이류화탄소 이어 옥화메틸을 순차적으로 첨가하고 실온으로 1시간 교반한다. 이 반응액과 5% 인산수용액과를 격렬히 진탕한 후 유기층을 분취한다. 유기층을 수세 건조 후 감압하에 건고하고, 결정성 잔사를 n-헥산과 교반한 후 여취하고 건조하면, 2-(N, N-디메틸카르바모일에틸)디티오카르밤산메틸이 얻어진다.

IR(KBR, cm^-1) ; 1626, 1543

NMR(60㎒,d₆-DMSO 중)δ: 2.62(s, CH₃), 3.01(s, N(CH₃)₂), 4.42(d, J=4㎐, CH₂), 8.30(br, s., NH).

(2) 2-(N, N-디메틸카르바모일메틸)디티오카르바민산메틸, 아지화나트륨, 에타놀 및 물로서 되는 혼액을 80℃에서 6.5시간 가열 교반한다. 반응액을 10% 염산으로 pH 2.5로 하고, 감압 건고하여 잔류물을 메타놀 100ml로 추출한다. 메타놀 추출액을 활성탄으로 처리, 건고하고, 잔류물을 물에서 재결정하면 1-N, N-디메틸카르바모일메틸-1H-테트라-5-티올이 얻어진다. 융점 : 195∼198℃ (분해)

NMR(60㎒, d₆-DMSO 중)δ: 2.87 및 3.07(각각 2. N(CH₃)₂), 2.21(s, CH₂CO)

(3) 1-N, N-디메틸카르바모일메틸-1H-테트라졸-5-티올을 수산화나트륨 용액에 의한 가수분해 반응에 붙이면 1-카르복시메틸-1H-테트라졸-5-티올이 얻어진다. 융점 : 156160∼℃ (분해)

IR(KBr, cm^-1) : 1713

NMR(60㎒, d₆-DMSO 중) δ : 5.03(s, CH₂CO), 12.09(br, s, NH 및 -COOH)

[참고예 11]

물 200ml에 아초산나트륨 38g, 아세토초산메틸 53g을 가하여 이에 빙냉 교반하에 4N-황산 200ml를 약 1시간에 걸쳐 적가한다. 이 적가 동안 반응액의 온도가 5∼8℃로 유지되도록 한다. 다시 이 온도 범위에서 2.5시간 교반한 후 초산에틸 각 300ml로 두번 추출하고 추출액을 포화 식염수로 두번 세척한다. 이어 탄산나트륨 96.7g을 물 1ℓ에 녹인 액을 동량세몫으로 나누어, 먼저의 초산에틸층에서 3-옥소-2-히드록시이미노부티르산메틸을 추출한다(3회), 수층(1ℓ)에 메타놀 200ml를 가하여 빙냉하고 교반하면서 이에 황산디메틸 150g을 10분 동안에 적가한다. 적가 완료 후 실온으로 1.5시간 교반후 초산에틸 300ml몫으로 두번 추출하여 수세, 건조 후 초산에틸을 유거하여 잔류물을 빙냉하면서 고화한다. 이것을 여취하여 소량의 물로 세척 3-옥소-2-메톡시이미노부티르산메틸 52.3g을 백색 결정상으로 얻는다.

융점 : 64.4℃

원소분석치 : C₆H₉NO₄

계 산 치 : C, 45.28; H, 5.70; N, 8.80

실 측 치 : C, 44.93; H, 5.61; N, 8.71

NMR스펙트럼(60㎒,CDCl₃중) : 2.40ppm(3H,단선,

), 3.86ppm(3H, 단선, COOCH₃), 4.10ppm(3H, 단선=NOCH₃).

[참고예 12]

3-옥소-2-메톡시이미노부티르산메틸 40g을 클로로포름 150ml에 녹이고 40℃로 가온한다. 이에 취소 40g을 클로로포름 50ml에 녹인 액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 그후 실온으로 1시간 교반하여 반응시킨다. 반응물을 5% 탄산 수소나트륨 수용액, 이어 물로 세척한 후 유기층을 건조하고, 용매를 감압 유거하여 4-브롬-3-옥소-2-메톡시이미노부티르산메틸 52.1g을 유상물로서 얻는다.

NMR스펙트럼(60㎒,CDCl₃중) : 3.82ppm(3H,단선,COOCH₃), 9.0ppm(3H, 단선=N-OCH₃), 4.27ppm(2H, 단선, BrCH₂CO)

테트라히드로푸란 350ml에 4-브롬-3-옥소-2-메톡시이미노부티르산메틸 52g을 녹이고 이에 물 250ml를 가하고 이어 초산나트륨 3수염 89.1과 티오우레아 33.2g을 가하여 실온으로 18시간 교반하여 반응시킨다. 반응액에 5% 탄산수소나트륨 수용액 200ml를 가하여 초산에틸로 추출한다. 유기층을 수세, 건조-용매를 감압 유거하여 얻어지는 잔류물에 에테르 200ml를 가하여 석출하는 결정을 여취함으로써 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산메틸(sym-이성체) 24.8g이 결정상으로 얻어진다.

융점 : 168.9℃

원소분석치 : C₇H₉N₃O₃S

계 산 치 : C, 39.06; H, 4.21; N, 19.52

실 측 치 : C, 38.78; H, 4.15 ; N, 19.33

NMR스펙트럼(60㎒,CDCl₃중) : 3.84ppm(3H,단선,COOCH₃), 4.02ppm(3H, 단선,=NOCH₃), 5.74ppm(2H, 단선, NH₂), 6.74ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H).

[참고예 13]

2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산메틸(syn-이성체) 21.5g을 N, N-디메틸아세트아미드 90ml에 녹이고 빙냉하 여기에 클로로초산 클로라이드를 적가한다. 빙냉하 30분, 이어 실온으로 30분간 교반한 후 물 500ml를 가하고 초산에틸로 2회 추출한다. 추출층을 5% 탄산수소나트륨 수용액으로 이어 물로 세척한 후 건조하고 용매를 유거하여 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산메틸(syn-이성체) 25g이 결정상으로 얻어진다. 융점 : 130.8℃.

원소분석치 : C₉H₁₁N₃O₄SCI

계 산 치 : C, 37.03; H, 3.45; N, 14.40

실 측 치 : C, 37.30; H, 3.40 ; N, 14.35

NMR스펙트럼(60㎒,CDCl₃중) : 3.90ppm(3H,단선,COOCH₃), 4.02ppm(3H, 단선,=NOCH₃), 4.26ppm(2H, 단선, CICH₂CO), 7.24ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H).

[참고예 14]

2-(2-클로로아세트아미드티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산메틸(syn-이성체) 20g을 물 170ml 에타놀 900ml의 혼합물에 수산화칼륨 19.2g을 녹인액에 가하고 실온으로 2시간 교반한다. 에타놀을 감압 유거하고 물 170ml를 첨가하여 초산에틸 200ml로 세척하고 나서 수층을 10% 염산으로 pH 2로 하고 초산에틸 300ml로 두번 추출한다. 합친 추출액을 포화 식염수로 세척한 후 건조하고 용매를 유거하여 2-(2-클로로아세트아미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노초산(syn-이성체) 16.8g을 결정상으로 얻는다. 이 생성물은 NMR 스펙트럼이나 기타 특성에 있어서 참고예 6에서 얻은 것과 일치하였다.

[참고예 15]

(1) N, N-디메틸아세타미드 6ml에 7-아미노-3-(N-클로로아세틸)카르바모일옥세메틸-3-세펨-4-카르복실산 290mg을 용해시키고, 빙냉하에 2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세틸염산염 276mg을 가한다. 이 혼합물을 빙냉하에 15분간, 실온에서 2시간 교반시킨다. 그 후에 그 반응 혼합물을 물 30ml로 희석하여 초산에틸을 50ml씩 사용하여 2회 추출시킨다. 추출액을 혼합하여 염화나트륨의 포화수용액 50ml로 세척하여 무수 황산마그네슘 위에서 건조시킨다. 초산에틸을 증류시켜서 점성 유상인 7-2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 402mg을 얻는다.

NMR스펙트럼(60㎒,CDCl₃중):3.50ppm(2H,삼중선,2-CH₂),3.99ppm(3H,단선,NOCH₃),4.04,4.30ppm(2Hx2,단선2,CICH₂COx2), 5.10ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.73ppm(1H, 이중선, 7-H), 7.32ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H)

(2) 상기 생성물 전량을 테트라히드로푸란 9ml에 용해하고 티오우레아 168mg 및 초산나트륨 3수물 300mg을 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 그 침전을 여취하여 에테르로 세척하고 물 5ml에 용해시켰다. 그 용액을 탄산수소나트륨으로 약 pH 7까지 조정하고 암베를라이트 XAD-2 위에서 컬럼크로마토그라피로 정제한다. 이상의 공정으로 백색 분말상의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-카르바모일옥시메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨 58mg을 얻는다.

원소분석치 : C₁₅H₁₅N₆O₇S₂Na·3H₂O

계 산 치 : C, 33.84; H, 3.98; N, 15.78

실 측 치 : C, 33.94; H, 3.82 ; N, 15.42

NMR 스펙트럼(60㎒,D₂O중) : 3.47ppm(2H,사중선, 2-CH₂), 3.92ppm(3H,단선,=NOCH₃), 4.68ppm(2H,사중선, -CH ₂OCONH₂), 5.27ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.72ppm(1H, 이중선, 7-H), 6.95ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H)

(3) 염화 2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세틸의 제조법.

염화메틸렌 5ml에 참고예 6에서 얻은 2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노초산 278mg을 현탁시키고 빙냉하에 오염화인 208mg을 가한다. 그 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 다음 석유 에테르로 세척한다. 이상의 공정으로 분말상의 염화 2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세틸 276mg을 얻는다.

원소분석치 : C₈H₇N₃O₃SCI₂·HCI

계 산 치 : C, 28.89; H, 2.42; N, 12.63

실 측 치 : C, 28.47; H, 2.73 ; N, 12.12

[참고예 16]

(1) N, N-디메틸아세타미드 15ml에 7-아미노세팔로스포란산 762mg을 용해하고, 빙냉하에 염화 2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세틸염산염(syn-이성체로부터 제조됨)을 가한다. 그 혼합물을 빙냉하에 15분, 실온에서 2시간 교반한다. 그 반응혼합물을 물 10ml로 희석하고 초산에틸 100ml분으로 추출한다. 그 추출액을 모아 합하고, 염화나트륨 포화수용액 100ml로 세척하여 건조한다. 초산에틸을 증류 제거하여 유상의 7-[2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도] 세팔로스포란산 1.4g을 얻는다.

(2) 상기 생성물 전량을 데트라히드로푸란 30ml에 용해시키고, 티오우레아 500mg, 다음에 초산에틸 3수물 895mg을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 교반한다. 그 결과 생성된 침전을 여과 수집하여 에테르로 세척하고 물 6ml에 용해한다. 그 용액의 pH를 탄산수소나트륨으로 약 7로 맞추고 암버라이트 XAD-2 상에서 컬럼 크로마토그라피로 정제한다. 이상의 방법에 의하여, 백색 분말체인 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도] 세팔로스포란산나트륨 78mg을 얻는다.

원소분석치 : C₁₆H₁₆N₅O₇S₂Na·2.5H₂O

계 산 치 : C, 36.78; H, 4.05; N, 13.40

실 측 치 : C, 36.93; H, 3.80 ; N, 12.68

NMR 스펙트럼(60㎒,D₂O 중) : 2.07ppm(3H, 단선, COCH₃), 3.53ppm(2H,사중선,2-CH₃),3.98ppm(H,단선,=NOCH₃),4.75ppm(2H,사중선,3-CH₂),5.21ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.81ppm(1H, 이중선, 7-H), 7.01ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H)

[실시예 1]

물 10ml에 참고예 16에서 얻은 7-[2-(-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도] 세팔로스포란산나트륨 1g, 2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-티올 칼륨염 270mg 및 취화트리에틸벤질암모늄 7mg을 가한다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 암버라이트 XAD-2 상에서 컬럼 크로마토그라피법으로 정제한다. 이상의 방법에 따라 백색 분말체인 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(2-메틸-1,3,4-옥사디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨 110mg을 얻는다.

원소분석치 : C₁₇H₁₆N₇O₆S₃Na·2H₂O

계 산 치 : C, 35.85; H, 3.54; N, 17.21

실 측 치 : C, 35.73; H, 3.72 ; N, 17.01

NMR스펙트럼(60㎒,D₂O중):8.42ppm(3H,단선,옥사디아졸2-CH₃),3.55ppm(2H,사중선,2-CH₂),4.02ppm(3H,단선,=NOCH₃),5.13ppm(1H,이중선,6-H),5.73ppm(1H, 이중선, 7-H), 6.97ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H).

[실시예 2]

실시예 1에 기재한 것과 유사한 방법으로 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도] 세팔로스포란산나트륨과 복소환상 티올 화합물을 사용함으로써, 하기 화합물들을 얻는다.

(a) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨

NMR 스펙트럼 (60㎒, D₂O 중): 2.57ppm(3H, 단선, 티아졸 2-CH₃), 3.52ppm(2H, 사중선, 2-CH₂), 3.95ppm(3H, 단선, =NOCH₃), 5.18ppm(1H, 단선, 6-H), 5.73ppm(1H, 단선, 6-H), 5.73ppm(1H, 단선, 7-H), 6.95ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H).

(b) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시아미노아세타미도]-3-(2-카르복시메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산이나트륨.

NMR 스펙트럼 (60㎒, D₂O 중): 2.57ppm(3H, 단선, 티아졸 2-CH₃), 3.52ppm(2H, 사중선, 2-CH₂), 3.95ppm(3H, 단선, =NOCH₃), 5.18ppm(1H, 단선, 6-H), 5.73ppm(1H, 단선, 6-H), 5.73ppm(1H, 단선, 7-H), 8.95ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H).

(b) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시아미노아세타미도]-3-(2-카르복시메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산이나트륨.

NMR 스펙트럼 (60㎒, D₂O 중):2.57ppm(3H, 사중선, 2-CH₃), 3.94ppm(3H, 단선, =NOCH₃), 4.18ppm(2H, 단선, CH₂COONa), 5.20ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.74ppm(1H, 이중선, 7-H), 6.97ppm(H, 단선, 티아졸 5-H).

(C) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(spn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(1,2,3-티아졸-5-일-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨.

NMR 스펙트럼 (60㎒, D₂O 중): 3.57ppm(2H, 사중선, 2-CH₂), 3.94ppm(3H, 단선, =NOCH₃), 5.21ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.72ppm(1H, 이중선, 6-H), 6.97ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H).

(d) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(1-카르복시메틸-1,2,3,4-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실산이나트륨.

NMR스펙트럼 (60㎒,D₂O중): 3.55ppm(2H, 사중선, 2-CH₂), 3.96ppm(3H, 단선, =NOCH₃), 4.72ppm(2H, 단선, -N-CH₂COONa), 5.18ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.72ppm(1H, 이중선, 7-H), 6.95ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H).

(e) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-1)-1-(syn)-메톡시이미노아세타미노]-3-[1-(2-N, N-디메틸아미노에틸)-1,2,3,4-테트라졸-5-일] 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산베타인.

NMR 스펙트럼 (60㎒, D₂O 중): 3.01ppm(6H, 단선,

), 3.50ppm(2H, 사중선, 2-CH₂), 3.98ppm(3H, 단선, =NOCH₃), 5.18ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.74ppm(1H, 이중선, 7-H), 6.96ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H).

(f) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(6-메틸-1-옥소피리다진-3-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨.

NMR 스펙트럼 (60㎒, D₂O 중): 2.60ppm(3H, 단선, 피리다진 6-CH₃), 3.52ppm(2H, 사중선, 2-CH₂), 3.98ppm(3H, 단선, =NOCH₃), 5.21ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.76ppm(1H, 이중선, 7-H), 6.95ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H).

이상 언급한 수득 화합물들 중 몇가지 화합물의 최소억제 농도(㎍/ml)는 하기와 같다.

(g) 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-4-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨.

원소분석치 : C₁₆H₁₆N₉O₅S₃Na·2H₂O

계 산 치 : C, 33.74; H, 3.54; N, 22.13

실 측 치 : C, 34.18; H, 3.57 ; N, 21.79

NMR스펙트럼(60㎒,D₂O중):3.59ppm(2H,사중선,2-CH₂),3.93ppm(3H,단선,NOCH₃),3.98ppm(3H, 단선, N-CH₃), 4.08ppm(2H, 사중선, 3-CH₂), 5.12ppm(1H, 이중선,6-H), 5.72ppm(1H, 이중선, 7-H), 6.93ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H).

이상의 실시예들에 의한 몇가지 화합물(g)들의 최소 억제 농도(g/ml)는 하기와 같다.

[실시예 3]

디메틸포름아미드 10ml에 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨 1g을 용해시키고, 빙냉교반하에 피발산 요오도메틸 0.85g을 가한다. 이 혼합물을 15분간 교반한다. 초산에틸 40ml를 가한 다음, 반응 혼합물을, 물, 중탄산나트륨 5% 수용액 및 염화나트륨 포화수용액의 순서로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조한다. 초산에틸을 감압하 유거하고 잔류물을 소량의 초산에틸에 녹이고 여과한다. 이 여액에 에테르를 가한 후 냉각시킨다. 생성 침전물을 여거하고 상기 방법에 따라 수행하여 백색 분말의 피발로일옥시메틸 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-티오메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 0.4g을 얻었다.

원소분석치 : C₂₂H₂₇N₉O₇S₃

계 산 치 : C, 42.27 H, 4.34

실 측 치 : C, 42.29; H, 4.40

NMR스펙트럼(60㎒,CDCl₃중) : 1.22ppm(9H,단선,C(CH₃)₃), 3.80ppm(2H, 넓은단선,2-CH₂),3.94, 4.06ppm(3Hx2,단선×2,N-CH₃및 OCH₃), 5.94ppm(2H, 단선,-OCH₂O), 5.12ppm(1H, 이중선, 6-H), 6.06ppm(1H, 이중선×2, 7-H), 4.44ppm(2H, 이중선, 3-CH₂),6.81ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H).

[실시예 4]

(1) 염화메틸렌 20ml에 2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노초산 2.776g 및 트리에틸아민 1.2g을 용해시키고, 오염화인 2.08g을 첨가한다. 그 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 후에 헥산 150ml을 가한다. 이때 생성되는 유상 침전을 분리하고 테트라히드로푸란 20ml에 용해시켜서 염화 2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세틸 용액을 얻는다. 한편, 7-아미노-3-아세틸아세톡시메틸-3-세펨-4-카르복실산 3.143g과 트리에틸아민 2.20g을 50% 수성 테트라히드로푸란 50ml에 용해한다. 여기에 빙냉 교반하에 미리 조제한 산 염화물 용액을 적가한다. 그 혼합물을 빙냉하여 2시간 교반한 후 물을 가한다. 이 혼합물을 희염산으로 pH 2.0으로 조정하고 초산에틸로 추출한다. 초산에틸층을 포화식염수로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 초산에틸을 유거하고 에테르를 그 잔사에 가한다. 이때의 결정성 생성물을 여별한다. 이상의 방법으로 7-[2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-아세틸아세톡시메탈-3-세펨-4-카르복실산 4.168g을 얻는다.

NMR 스펙트럼 (60㎒, d₆-DMSO 중):2.14ppm(3H, 단선,

), 3.60ppm(4H, 넓은 단선,

및 2-CH₂), 3.86ppm(3H, 단선, OCH₃), 4.34ppm(2H, 단선, CICH₂CO), 4.91ppm(2H, 사중선, 3-CH₂), 5.13ppm(1H, 이중선, 6-H), 5.80ppm(1H, 이중선×2,7-H), 7.40ppm(1H, 단선, 티아졸 5-H).

(2) 디메틸아세타미도 20ml에 실시예 1에서 얻은 7-[2-(2-클로로아세타미도티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-아세틸아세토메틸-3-세펨-4-카르복실산 4.00g을 용해시키고 티오우레아 1.06g을 가한다. 그 혼합물을 실온에서 17시간 교반한 다음, 에테르 100ml를 가한다. 유상 침전을 분리하여 탄산수소나트륨 5% 수용액에 용해시킨다. 이 용액을 탈수시키고, 이때 생성되는 분말상 생성물을 메타놀 50ml에 가한다. 불용물을 여별하여 여액을 에테르 30ml에 가한다. 침전을 여별한다. 이상의 조작에 의하여 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노-아세타미도]-3-아세틸아세톡시에틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨 3.150g을 얻는다.

물 10ml에 상기 생성물 933mg, 1-(2-N, N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-티올 350mg 및 탄산수소나트륨 168mg을 용해한다. 이 혼합물을 55℃에서 1시간 교반한 다음, 그 혼합물을 직접 암버라이트 XAD-2로 충전시킨 컬럼을 통과시켜 정제한다. 이상의 조작방법으로, 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도]-3-[1-(2-N, N-디메틸아미노에틸)-1H-테트라졸-5-일] 티오메틸-3-세펨-4-카르복실산나트륨 170mg을 백색 분말 상태로 얻는다. NMR 스펙트럼 및 기타 제성질에 있어서, 이 생성물은 실시예 2에서 얻은 생성물과 일치한다.

하기 표는 이상의 실시예들에 의해 제조된 화합물들의 감염된 마우스에 대한 예방효과(ED₅₀*, mg/kg)을 나타낸 것이다.

[표]

이상 본 발명의 제공정에서 얻은 화합물(제1∼25호)의 구조 및 제성질(IR 스펙트럼)이 하기 표에 열거되었다.

이 표에서, IR 스펙트럼(cm^-1, KBr)은 β-락탐 부분에 기인한 특수 흡수대를 의미한다.

[표]

Claims (1)

1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 친핵성 화합물과 반응시키거나 생성물질의 보호기를 제거하는 하기 일반(Ⅰ)의 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(syn)-메톡시이미노아세타미도] 세팔로스포린 유도체 제조방법.

   

   

   상기 식에서, R₃은 수소 또는 친핵성 화합물의 잔기이고, R₂NH는 임의로 보호될 수 있는 아미노기이며, R₄는 아실옥시기, 카르바모일옥시기 또는 수소이다.