KR100234442B1 - 세팔로스포린 중간체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 염과 산 및 일반식(Ⅳ)의 화합물의 존재하에 반응시키고, 필요한 경우 존재할 수 있는 보호 그룹을 제거함을 포함하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R은 산소 또는 황을 함유하거나 함유하지 않으면서 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹이며, R1및 R2는 둘다 수소원자이거나 이들중 하나는 수소원자이고 다른 하나는 아실그룹이며 필요한 경우, 특정의 반응성 그룹은 적합한 보호 그룹에 의해 보호되며, R3및 R4각각은 C1-C4알킬 그룹이거나, R3및 R4는 함께 C2또는 C3알킬렌 쇄이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 세파졸린 및 세파제돈의 합성시 유용한 중간체이다.
Description
본 발명은, 7-치환되거나 비치환된 아미노세팔로스포란산의 유도체를 제조하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다.
항균제로서 유용한 합성 세팔로스포린을 수득하는 반응 공정에 있어서는 7-아미노세팔로스포란산(7-ACA) 또는 이의 7-치환된 아미노 유도체의 3번 위치에 존재하는 아세톡시 그룹과 티올화합물과의 반응이 중요하다.
세파졸린(Cefazolin) 및 세파제돈(Cefazedone)의 중간체인 7-아미노-3-[(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-세팔로스포란산은, 수성 아세톤 중의 중탄산나트륨의 존재하에 pH 6 내지 7에서 7-ACA를 2-메틸-5-머캅토-1, 3, 4-티아디아졸과 반응시키는 경우에 대규모로 생산된다.
이러한 조건하에서는, 세펨핵의 분해로 인해 수율이 매우 낮다(약 60%). 다른 문헌[참조 : L. D. Hatfield, et al., Phil. Trans. R. Soc. London B. 1980, 289, 173]에는 메탄설폰산, 트리플루오로아세트산, 삼불화붕소 에테레이트 또는 아세테이트와 같은 강산 존재하에, 무수 용매중에서 티올 화합물과 7-ACA 또는 이의 아실유도체와의 반응이 보고되어 있다.
U.S. 4317907에는, 특히 삼불화붕소 또는 삼불화붕소 에테레이트의 존재하에 아세트산 또는 니트로메탄 용매중에서 2-메틸-5-머캅토-1, 3, 4-티아디아졸을 7-아미노 세팔로스포란산과 반응시켜 7-아미노-3-[(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-세팔로스포란산을 약 86% 수율로 수득하는 방법이 기술되어 있다. 수득된 생성물은 미반응 7-ACA 및 분해 생성물을 함유하므로 이러한 방법으로 수득된 생성물의 순도는, 최고인 경우가 80%일 정도로 낮다(대조실시예 a 및 b 참조). 순도가 낮은 중간체의 사용은, 세파졸린 또는 세파제돈을 제조하기 위한 후속 단계의 수율 및 순도에 영향을 미친다.
본 발명자들은, 7-ACA 또는 7-치환된 아미노세팔로스포란산과 티올 화합물과의 반응을 디알킬 카보네이트 트리플루오로보란 착체 및 지방족 산의 존재하에 디알킬 카보네이트중에서 수행하면 매우 고수율로 진행된다는 것을 밝혀내었다. 이렇게 수득된 생성물은, 반응의 후속 단계에서 정제 과정 없이 사용되어 세팔로스포린 항생제를 제조할 수 있다.
디알킬 카보네이트 트리플루오로보란은 삼불화 붕소와 카본산 알킬 에스테르와의 착체이다.
디에틸 카보네이트 트리플루오로보란 착체는 삼불화 붕소 및 디에틸 카보네이트로부터 수득된다[참조 : J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 3058].
디메틸 카보네이트 트리플루오로보란 착체의 존재는 분리되지 않았으나 착체 형성의 엔탈피의 연구에 의해 입증되었다[참조 : P. C. Maria et al. J. Phys. Chem. 1985, 89, 1296 및 J. Chim. Phys., Phys. Chim. Biol. 1985, 80 (4), 427].
보고된 상기 2가지 경우를 제외하고는, 다른 디알킬 카보네이트 트리플루오로보란 착체는 알려진바 없으며 이들은 어떤 반응의 촉매로서 사용된 적이 없다.
본 발명의 다른 장점은, 환경 위생 및 생태학 측면에서, 반응매질로서 디알킬 카보네이트를 사용한다는 것이다.
사실상 디알킬 카보네이트는, 공지 방법에서 사용되는 것으로서 분해 용이성으로 인해 잠재적으로 위험한 것으로 여겨지는 아세토니트릴 및 니트로메탄과 같은 용매와 비교하여, 열안정성이 더 높고 큰 물질이다.
더우기 디알킬 카보네이트는 독성이 낮고 최기성 물질이 아니므로 사용자 및 환경에 대해 위험하지 않다.
본 발명에 따라, 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염을 산 및 일반식(Ⅳ)의 화합물의 존재하에 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 염과 반응시키고, 필요한 경우, 존재할 수 있는 보호 그룹을 제거함을 포함하는, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법이 제공된다.
상기식에서, R은, 산소 또는 황을 함유하거나 함유하지 않으면서 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹이며, R1및 R2는 둘다 수소원자이거나 이들 중 하나는 수소원자 이고 다른 하나는 아실 그룹이며, 필요한 경우, 특정의 반응성 그룹은 적합한 보호 그룹에 의해 보호되며, R3및 R4는 각각 C1-C4알킬 그룹이거나, R3와 R4가 함께 C2또는 C3알킬렌 쇄이다.
헤테로사이클릭 그룹 R은 예를 들어 비치환되거나 치환된 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 테트라하이드로트리아지닐, 바람직하게는 1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸 -5-일, 1-페닐-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일, 1-(2-하이드록시에틸)- 1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일, 1-(2-아미노에틸)-1, 2, 3, 4-테트라졸-5- 일, 1-카바모일메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일, 1, 2, 3-트리아졸-5- 일, 5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일, (5-메틸-1, 3, 4-옥사디아졸 -2-일) 및 1, 2, 5, 6-테트라하이드로-2-메틸-5, 6-디옥소-1, 2, 4-트리아진-3-일, 가장 바람직하게는 5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일 일 수 있다.
R1이 아실그룹인 경우, 바람직하게는 5-아미노-5-카복시-1-옥소펜틸, 아미노페닐아세틸, 아미노-(4-하이드록시 페닐)아세틸, 3, 5-디클로로-4-옥소-1 (4H)-피리디닐아세틸, 티엔-2-일-아세틸, 1H-테트라졸-1-일-아세틸, 하이드록시 페닐아세틸, (2-아미노-티아졸-4-일) (메톡시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, 푸란-2-일(메톡시이미노) 아세틸 또는 페닐설포아세틸이고, 가장 바람직하게는 R1및 R2가 둘다 수소 원자이다.
본 발명에 따라 제조되고 사용된 바람직한 디알킬 카보네이트 트리플루오로보란 착체는 하기와 같다 ;
디메틸 카보네이트 트리플루오로보란
디에틸 카보네이트 트리플루오로보란
에틸렌 카보네이트 트리플루오로보란
프로필렌 카보네이트 트리플루오로보란
가장 바람직하게는, R3및 R4는 메틸이다.
카복실 그룹에 대한 적합한 보호 그룹은 예를 들어 트리클로로에틸, 벤즈하이드릴, p-니트로벤질, p-할로펜아실, 피발로일옥시메틸일 수 있다.
아미노 그룹에 대한 적합한 보호 그룹은 예를 들어 프탈로일, 2-클로로아세틸, 아릴메틸렌 등일 수 있다.
일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물의 염은, 산성 그룹(예를 들어, 카복실 그룹)에 있는 염 및 염기성 그룹(예를 들어, 아미노 그룹)에 있는 염 둘 다를 포함한다. 산성 그룹에 존재하는 염으로는, 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속과의 염 ; 칼슘, 마그네슘등과 같은 알칼리 토금속과의 염 ; 암모늄 염 ; 아연 염 ; 트리에틸아민, 디에틸아민, 피리딘, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, N, N-디메틸아닐린 등과 같은 질소 함유 유기 염기와의 염을 예로 들 수 있다. 염기성 그룹에 존재하는 염으로는, 염산, 황산 등과 같은 무기산과의 염 ; 옥살산, 포름산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 유기산과의 염 ; 및 메탄설폰산, 톨루엔 설폰산, 나프탈렌 설폰산 등과 같은 설폰산과의 염을 예를 들 수 있다. 이러한 염은 미리 제조하여 분리하거나 반응계에서 제조할 수 있다.
일반식(Ⅲ)의 티올 화합물의 염은 R의 유형에 따라 염기성 염 형태 또는 산성 염 형태로 존재할 수 있으며, 상술된 바와 같은 염기성 염과 산성 염 둘 다를 포함한다.
일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물간의 반응은, 예를들어, 약 0℃ 내지 약 40℃에서 약 30분 내지 약 6시간 동안, 바람직하게는 약 35℃ 에서 약 30분 내지 약 2시간 동안 용매중에서 고체-액체상으로 수행할 수 있다.
바람직하게는 용매는 일반식(Ⅴ)의 화합물이다.
상기식에서, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
특히, 디메틸 카보네이트, 디에틸 카보네이트, 에틸렌 카보네이트 또는 프로필렌 카보네이트가 바람직한 용매이고, 디메틸카보네이트가 가장 바람직하다.
바람직하게는, 산은 지방족 유기산으로서 바람직하게는 포름산 또는 아세트산이고, 용매의 중량을 기준으로 하여, 약 5% 내지 약 20%의 농도로 존재한다. 일반식(Ⅱ), (Ⅲ) 및 (Ⅴ)의 화합물은 공지되어 있다.
앞에서 정의된 일반식(Ⅳ)의 화합물은, 약 0℃ 내지 약 40℃에서 앞에서 정의된 바와 같은 일반식(Ⅴ)의 화합물에 삼불화붕소를 흡수시켜 일반식(Ⅳ)의 착체를 침전시킴으로써 제조될 수 있다. 착체를 여과시키고 진공하에 건조시킨다. 또 다른 방도로서, 상기 일반식(Ⅳ)의 화합물은, 용매로서 앞서 정의한 바와 같은 일반식(Ⅴ)의 화합물을 사용하여, 일반식(Ⅱ)의 화합물, 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 앞서 정의한 바와 같은 산을 함유하는 현탁액에 삼불화붕소를 첨가함으로써 동일 반응계에서(in situ) 제조될 수 있다.
보호 그룹은 공지 과정에 따라 공지 방법에 의해 제거될 수 있다.
본 발명은, 하기 작용 실시예에 의해 더욱 용이하게 이해될 것이며, 이는 본 발명을 제한하고자 하는 의도가 아닌 단지 설명을 위해 제공된다.
삼불화붕소 43g을, 교반하에 25 내지 30℃에서 20분 동안 디메틸 카보네이트 200ml 중에 통과시켰다. 생성된 결정성 침전물을 건조 질소 분위기하에서 여과시키고, 펜탄으로 세척한 후 실온에서 진공하에 일정 중량이 될 때까지 건조시켜 백색 결정으로서 디메틸 카보네이트 트리플루오로보란 98g을 수득하였다.
C3H6O3ㆍBF3에 대한 원소분석 :
계산치 (%) C : 22.8 ; H 3.8 ; F 36.1
실측치 (%) C : 21.4 ; H 4.0 ; F 34.7
[실시예 2]
실시예 1에서 수득된 디메틸 카보네이트 트리플루오로 보란 135g을, 온도를 20℃로 유지하면서, 99% 포름산 20g을 함유하는 디메틸 카보네이트 130ml 중의 7-아미노세팔로스포란산 (95% HPLC 순도, 0.1396몰) 40g 및 2-메틸-5-머캅토-1, 3, 4-티아 디아졸 19.6g의 교반 현탁액에 1시간 동안 분획으로 가하였다. 완전히 첨가한 후, 수득된 용액을 20℃ 에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시킨 후 냉각하에 물 320ml으로 희석하였다. 15% 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH를 0.5로 조절하고 0 내지 5℃에서 60분 동안 교반한 후, 생성된 침전물을 여과하고, 물 200ml 및 아세톤 200ml로 세척한 후 진공하 40℃ 에서 건조시켜 HPLC에 의한 순도가 93%인 7-아미노-3-[(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]- 세팔로스포란산 46.7g(90.3% 수율)을 수득하였다.
[실시예 3]
문헌[참조 : J.A.C.S. 1966, 88, 3058]에 기술된 제조방법에 따라 수득된 디에틸 카보네이트 트리플루오로보란 175.5g을, 30 내지 35℃의 온도를 유지하면서, 빙초산 60ml을 함유하는 디에틸 카보네이트 90ml 중의 7-아미노세팔로스포란산 (95% HPLC 순도, 0.1396몰) 40g 및 2-메틸-5-머캅토-1, 3, 4- 티아디아졸 19.6g의 교반 현탁액에, 90분에 걸쳐 여러 차례 가하였다. 생성된 용액을 30 내지 35℃ 에서 약 2시간 동안 교반하고 실시예 2에서 기술된 바와 같이 처리하여, HPLC에 의한 순도가 91%인 7-아미노-3-[(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸] -세팔로스포란산 44.7g(84.6% 수율)을 수득하였다.
[실시예 4]
빙초산 35ml를 함유하는 디메틸 카보네이트 200ml 중의 7-아미노세팔로스포란산 40g(95% HPLC 순도, 0.1396몰) 및 2-메틸-5-머캅토-1, 3, 4-티아디아졸 19.6g의 교반된 현탁액에, 삼불화붕소 57g을 30 내지 35℃ 에서 50분 내에 가하였다. 생성된 용액을 20 내지 25℃에서 90분 동안 교반하고 실시예 2에서 기술된 바와 같이 처리하여 HPLC에 의한 순도가 92%인 7-아미노-3-[(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-세팔로스포란산 45.2g(86.5% 수율)을 수득하였다.
[실시예 5]
빙초산 230ml 중 7-아미노세팔로스포란산 40g (95% HPLC 순도, 0.1396몰) 및 2-메틸-5-머캅토-1, 3, 4-티아디아졸 19.6g의 교반된 현탁액에, 30 내지 35℃ 에서 60분 동안 삼불화붕소 57g을 가하였다. 생성된 용액을 30 내지 35℃에서 90분동안 교반하고 실시예 2에서 기술된 바와 같이 처리하여 7-아미노-3-[(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸] -세팔로스포란산 37.3g을 수득하였다. HPLC 분석에 의해 순도가 88.3% 이고 미반응 7-아미노세팔로스포란산의 함량이 6.6%(68.5% 수율)인 것으로 밝혀졌다.
[실시예 6]
삼불화붕소 21g을 아세토니트릴 100ml 중에 넣고 이 용액에 7-아미노세팔로스포란산 14.5g(95% HPLC 순도, 0.0506몰) 및 2-메틸-5-머캅토-1, 3, 4-티아디아졸 8.5g을 가하였다. 혼합물을 30℃ 에서 45분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실시예 2에서 기술한 바와 같이 처리하여, HPLC에 의한 순도가 85.9%인 7-아미노-3-[(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]- 세팔로스포란산 7.4g(36.4% 수율)을 수득하였다.
[실시예 7]
삼불화붕소 28g을 빙초산 35ml을 함유하는 디메틸 카보네이트 50ml중에 넣었다. 디메틸 카보네이트 50ml 중 7-아미노세팔로스포란산 20g(95% HPLC 순도, 0.0698몰) 및 2-메틸-5-머캅토-1, 3, 4-티아디아졸 9.8g의 교반된 현탁액에 상기 용액을 가하였다. 혼합물을 35℃ 에서 90분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실시예 2에 기술된 바와 같이 처리하여 HPLC에 의한 순도가 93.3%인 7-아미노-3-[(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일) -티오메틸]-세팔로스포란산 21.9g(85.0% 수율)을 수득하였다.
[실시예 8]
삼불화붕소 28.9g을, 온도를 35℃로 유지하면서 에틸렌 카보네이트 132g 및 빙초산 17.5ml 중의 7-아미노세팔로스포란산(95% HPLC 순도, 0.0698몰) 및 2-메틸-5- 머캅토-1, 3, 4-티아디아졸 9.8g 의 교반된 현탁액에 50분에 걸쳐 넣었다. 혼합물을 교반하면서 30분 동안 35℃로 유지하였다. 생성된 용액을 실시예 2에 기술된 바와 같이 처리하여 HPLC에 의한 순도가 93.9%인 7-아미노-3-[(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2- 일)티오메틸]-세팔로스포란산 21.4g(83.6% 수율)을 수득하였다.
[실시예 9]
삼불화붕소 61g을, 온도를 20℃로 유지하면서, 빙초산 35ml을 함유하는 프로필렌 카보네이트 200g 중에 7-아미노세팔로스포란산 (95% HPLC 순도, 0.1396몰) 40g 및 2-메틸-5-머캅토-1, 3, 4-티아디아졸 19.6g의 교반된 현탁액에, 1시간에 걸쳐 가하였다. 혼합물을 교반하에 80분 동안 20℃ 로 유지하였다. 생성된 용액을 실시예 2에서 기술된 바와 같이 처리하여 HPLC에 의한 순도가 94.7%인 7-아미노-3-[(5-메틸-1, 3, 4 -티아디아졸-2-일)티오메틸]-세팔로스포란산 43.8g(86.3% 수율)을 수득하였다.
[실시예 10]
삼불화붕소 40.7g을, 교반에 20℃ 에서 30분 동안 디메틸카보네이트 100ml 및 포름산 25ml의 용액에 넣었다. 생성된 용액을, 디메틸 카보네이트 150ml중에 7-아미노세팔로스포란산 47.3g(95% HPLC 순도, 0.165몰) 및 1-메틸-5-머캅토-1, 2, 3, 4- 테트라졸 23.3g의 교반된 현탁액에 가하였다. 혼합물을 45℃ 에서 90분 동안 유지하고, 20℃로 냉각시킨 후, 20% HCl 50ml로 처리한 다음 5℃ 에서 90분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과 수집하고, 디메틸 카보네이트 150ml로 세척하여 5℃ 에서 아세톤 230ml 중에 현탁시켰다. 물 400ml와 아세톤 150ml의 혼합물을 첨가한 후, 32% 수산화암모늄을 사용하여 슬러리의 pH를 2.7로 조절하고 30분 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 물 100ml 및 아세톤 150ml으로 세척한 다음 진공하에 40℃ 에서 건조시켜 HPLC에 의한 순도가 97%인 7-아미노-3-[(1-메틸-1, 2, 3, 4- 테트라졸-5-일)-티오메틸]-세팔로스포란산 49.8g(89.0% 수율)을 수득하였다.
[실시예 11]
포름산 16ml를 함유하는 디메틸 카보네이트 300ml 중에 7-아미노세팔로스포란산 50g(95% HPLC 순도, 0.1745몰) 및 5- 머캅토-1, 2, 3-트리아졸 나트륨 염 22.8g의 교반된 현탁액에, 삼불화붕소 70g을 20 내지 25℃ 에서 15분 내에 가하였다.
혼합물을 교반하에 30 내지 35℃에서 3시간 동안 유지하고, 5℃로 냉각시킨 후 냉각수 300ml에 가하였다.
20% 수산화암모늄을 사용하여 pH를 1.4로 조절하고 생성된 침전물을 여과하며, 물로 세척한 다음 최종 pH가 7.5 내지 8이 될 때까지 중탄산나트륨 중에 용해시켰다. 탈색 탄소의 존재하에 20℃ 에서 용액을 15분 동안 용액을 교반시키고, 여과시킨 후 10% 염산을 사용하여 최종 pH가 4.0이 될 때까지 산성화시켰다.
슬러리를 20℃에서 1시간 동안 교반하고, 여과시킨 후 물 및 아세톤으로 세척한 다음 40℃에서 진공하에 건조시켜, HPLC에 의한 순도가 90%인 7-아미노-3-[(1, 2, 3-트리아졸-5-일)-티오메틸] -세팔로스포란산 31g(51% 수율)을 수득하였다.
[실시예 12]
삼불화 붕소 24g을 교반하면서 20℃에서 30분 동안 디메틸 카보네이트 100ml 및 포름산 5ml의 용액에 넣었다.
2, 5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-3-머캅토-5-옥소-1, 2, 4-트리아진 13.4g 및 7-아미노-세팔로스포란산 24g(95% HPLC 순도, 0.08376몰)을 첨가한 후, 혼합물을 25℃에서 20분 동안 교반하고, 20℃에서 냉각시킨 후, 냉각수 100ml에 부었다.
15% 수산화암모늄을 사용하여 pH를 1.7로 조절하고 15분 동안 교반한 후 생성된 침전물을 여과하고, 물, 아세토니트릴 및 아세톤으로 세척한 후 40℃ 에서 진공 건조시켜 HPLC에 의한 순도가 93.0% 인 7-아미노-3-[(2, 5-디하이드로-6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-1, 2, 4-트리아진-3-일)-티오메틸]-세팔로스포란산 27g(80.7% 수율)을 수득하였다.
[비교 실시예 a]
(1) 아세트산 81ml에 7-아미노세팔로스포란산 8.2g(95% HPLC 순도, 0.0286몰) 및 2-메틸-5-머캅토-1, 3, 4-티아디아졸 4g을 현탁시키고, 생성된 현탁액에 삼불화붕소 디에틸 에테르 착체 28.9g을 가하여 현탁액을 용액으로 전환시켰다. 상기 용액을 55℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응이 종결된 후 용매를 감압하에 증류 제거하고 잔사에 아세톤 48ml 및 물 48ml을 가하였다. 생성된 용액을 얼음으로 냉각시키고 28% 암모니아수를 사용하여 pH를 4.0으로 조절하였다. 이에 따라 침전된 결정을 여과수집하고, 물 15ml 및 아세톤 15ml으로 세척한 다음, 7-아미노-3 -[(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸)-세팔로스포란산 8.6g을 수득하였다. HPLC 의한 분석에 의해, 순도가 80.4%이고 미반응 7-아미노세팔로스포란산의 함량이 10.5%(70.2% 수율)로 밝혀졌다. 미반응 7-아미노세팔로스포란산의 함량이 높으므로, 수득된 생성물은 세파졸린 또는 세파제돈을 제조하기 위한 후속 단계에서 중간체로서 사용될 수 없다.
(2) 반응시간을 30분에서 60분으로 증가시킨 것을 제외하고는, 상기 실시예(1)에 기술된 방법에 따라, 순도가 90.3%인 7-아미노-3-[(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-세팔로스포란산 7.4g(67.8% 수율)을 수득하였다.
(3) 삼불화붕소 디에틸 에테르 착체 30g을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예(1)에 기술된 방법에 따라, 순도가 81.3%인 7-아미노-3- [(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)-티오메틸]-세팔로스포란산 8.7g(71.8% 수율)을 수득하였다.
[비교 실시예 b]
7-아미노세팔로스포란산 27.2g (95% HPLC 순도, 0.0949몰) 및 2-메틸-5-머캅토-1, 3, 4-티아 디아졸 13.3g을 니트로메탄 140ml 중에 현탁시키고, 생성된 현탁액에 삼불화붕소 35g을 0°내지 5℃ 의 온도에서 가하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 반응하도록 두었다. 반응 속도론을 조절하였다. 다양한 시점에서의 시약 및 생성물의 농도(mg/ml)가 다음에 기록되어 있다 :
45분 75분 120분
7-아미노세팔로스포란 산 7.1 3.9 1.2
7-아미노-3-[5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸
-2-일)-티오메틸]-세팔로스포란산 19.5 8.9 5.4
2시간 후, 용액을 냉각시키고 물 150ml로 희석한 후 빙냉시키면서 28% 암모니아수를 사용하여 용액의 pH를 4.0으로 조절하였다. 침전물은 무색 점성 생성물로서 별 가치가 없었다.
Claims (13)
- 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염을 산 및 일반식(Ⅳ)의 화합물의 존재하에 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 이의 염과 반응시키고, 필요한 경우, 존재할 수 있는 보호 그룹을 제거하는 단계를 포함하는, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.상기식에서, R은 1 이상의 질소원자를 함유하는 동시에 산소 또는 황원자를 포함하거나 포함하지 않는 헤테로사이클릭 그룹이고, R1및 R2는 둘 다 수소원자이거나, 이들 중의 하나는 수소원자이고 다른 하나는 아실 그룹이며, 필요한 경우, 일반식(Ⅱ)의 반응성 그룹은 적합한 보호 그룹에 의해 보호되며, R3및 R4는 각각 C1-C4알킬 그룹이거나, R3와 R4가 함께 C2또는 C3알킬렌쇄이다.
- 제1항에 있어서, R이 치환되거나 치환되지 않는 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴 또는 테트라하이드로트리아지닐이고, R3및 R4가 각각 메틸 또는 에틸이거나 R3와 R4가 함께 에틸렌 또는 프로필렌 쇄인 제조 방법.
- 제1항에 있어서, R이 1-메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일, 1-페닐-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일, 1-(2-하이드록시에틸)-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일, 1-(2-아미노에틸)-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일, 1-카바모일메틸-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일, 1, 2, 3-트리아졸-5-일, 5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일, 5-메틸-1, 3, 4-옥사디아졸-2-일 또는 1, 2, 5, 6-테트라하이드로-2-메틸-5, 6-디옥소-1, 2, 4-트리아진-3-일이고, R1이 수소이며, R2가 수소, 5-아미노-5-카복시-1-옥소펜틸, 아미노페닐아세틸, 아미노-(4-하이드록시페닐)아세틸, 3, 5-디클로로-4-옥소-1(4H)-피리디닐아세틸, 티엔-2-일-아세틸, 1H-테트라졸-1-일-아세틸, 하이드록시페닐아세틸, (2-아미노-티아졸-4-일)(메톡시이미노)아세틸, 2-(2-아미노티아졸-4-일)아세틸, 푸란-2-일(메톡시이미노)아세틸 또는 페닐설포아세틸이고, R3및 R4가 메틸 또는 에틸이거나, R3및 R4가 함께 에틸렌 또는 프로필렌인 제조 방법.
- 제3항에 있어서, R이 5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일이고, R1및 R2가 수소원자이며, R3및 R4가 메틸인 제조방법.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응이 약 0℃ 내지 약 40℃에서 약 30분 내지 약 6시간 동안 용매 중에서 고-액상에서 수행되는 제조 방법.
- 제5항에 있어서, 용매가 일반식(Ⅴ)의 화합물의 제조 방법.상기식에서, R3및 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다.
- 제6항에 있어서, 일반식(Ⅴ)의 화합물이 디메틸 카보네이트, 디에틸 카보네이트, 에틸렌 카보네이트 또는 프로필렌 카보네이트인 제조 방법.
- 제7항에 있어서, 일반식(Ⅴ)의 화합물이 디메틸 카보네이트인 제조 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 산이 지방족 카복실 산인 방법.
- 제9항에 있어서, 산이 포름산 또는 아세트산이고 용매의 중량을 기준으로 하여 약 5% 내지 약 20%의 농도로 존재하는 제조 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 약 35℃에서 약 30분 내지 약 2시간 동안 수행되는 제조 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식(Ⅳ)의 화합물이, 제6항에 정의한 바와 같은 일반식(Ⅴ)의 화합물을 용매로서 사용하여 일반식(Ⅱ)의 화합물, 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 산을 함유하는 현탁액에 삼불화붕소를 가함으로써 동일 반응계에서 제조되는 제조 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에서 청구한 방법에 의해 제조된 7-아미노-3-[(5-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-2-일)티오메틸]-세팔로스포란산을 세파졸린 또는 세파제돈으로 전환시키는 단계를 포함하는 세파졸린 또는 세파제돈의 제조방법.
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