JPH06501271A - セフォロスポリン中間生成物の製造方法 - Google Patents
セフォロスポリン中間生成物の製造方法Info
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Classifications
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
セフォロスポリン中間生成物の製造方法本発明は7−置換、又は無置換アミノセ
ファ0スポラン酸誘導体の新規製造方法に関連する。
チオール化合物と7−アミノセファロスポラン酸(7−ACA)、又はその7位
−アミン誘導体の3位のアセトキシ基との反応は、抗菌薬剤として有用な合成セ
ファロスポリンを得る方法において重要な反応である。
7−アミノ−3−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)チ
オメチル]−セファロスポラン酸(セファゾリン及びセフアゼトン合成の中間生
成物)を炭酸水素ナトリウム存在下、アセトン水溶液中、pH6〜7で、?−A
CAと2−メチル−5−メルカプト−1,3,4−チアジアゾールとの大きな反
応スケールで生成した。
収率は大変低い(約60%)。なぜならこれらの条件においては、セフェム核が
分解するからである。他の刊行物、例えばり、 D、 Htllield、 e
t 11.、 Ph11. Tnn+、 R,Sac、 London B。
1980、 289. 173 ニおいて、チオール化合物と7−ACA、又は
そのアミン誘導体との無水溶媒中での、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、
ボロントリフルオライドエテレート又はアセテートの様な強酸の存在下での反応
が報告されている。
米国特許第4317907号明細書には、中でも、7−アミノ−3−[(5−メ
チル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)チオメチルコーセファロスポラ
ン酸の生成方法(2−メチル−5−メカブドー1.3.4−チアジアゾールと7
−アミノセファロスポラン酸とを、酢酸又はニトロメタンを溶媒として、ボロン
トリフルオライド又はボロントリフルオライドエテレートの存在下での収率的8
6%の反応)が開示されている。この方法から得られる生成物の純度は低く、最
大80%である(比較例見及びbを見よ)、なぜなら未反応の7− A、 CA
及び分解生成物を含有するからである。低純度の中間生成物を利用すると収率、
及び、セファゾリン又はセフアゼトンを製造するための次の段階の質に影響する
。
本発明者等は、7−ACA又は7−置換アミノセファ0スボラン酸とチオール化
合物との反応がジアルキルカーボネートトリフルオロボラン錯体及び脂肪酸の存
在下でジアルキルカーボネート中で行なわれると大変高い収率で進行することを
見い出した。こうして得られる生成物は、続くセファ0スポリン系抗生物質の製
造方法における段階において全く精製を行なうことなく利用できる。
ジアルキルカーボネートトリフルオロボランはボロントリフルオライドと炭酸ア
ルキルエステルの錯体である。ジエチルカーボネートトリフルオロボラン錯体は
ボロントリフルオライドとジエチルカーボネートから得られる( J、At C
bem、Sac。
+966、fill、3[15g)。
ジメチルカーボネートトリフルオロボラン錯体の存在は錯体構造のエンタルピー
研究により説明されていたが、単離はされなかった(P、 C,11+rix
!l sl、I、Pt+y+、 Chew、1985.89゜1296及びI、
ChiIl、Pby+、、Pb4+、Chill、Biol、1985. 8(
1(4)。
427)。
この二つの報告を除けば、ジアルキルカーボネートトリフルオロボラン錯体は他
に知られておらず、またその報告者も、反応触媒としては利用していない。
本発明のもう一つの利点は環境衛生及び生態系環境とに関連する限り反応媒体に
ジアルキルカーボネートを利用することである。
ジアルキルカーボネートは、実際、一般技術で利用され、分解しやすく潜在的に
危険と考えられている例えばアセトニトリル及びニトロメタンの様な溶媒に比較
して、その熱安定性が高(そして大きい物質である。
ジアルキルカーボネートは、さらに、低毒性であり、変異原性がなく、その結果
、作業者及び環境への危険がない。
本発明に順じて、式(1)の化合物又はその塩の製造方法が提供される
(ここでRはへテロ環基であり、その中には少なくとも一個の窒素原子を含み、
酸素もしくは硫黄を含むもしくは含まない。
R及びRは共に水素原子であるか、又は一方が水素原子でかつ他方がアシル基で
ある。]
該方法は、式(n)の化合物
[ここでR及びR2は各々先に定義した通り、並びにここで必要ならば、反応性
基を適切な保護基で保護する。]又はその塩と式(III)の化合物
R−3F(Cm)
[ここでRは、先に定義した通り。コ又はその塩との、酸及び式(IV)の化合
物の存在下での反応を含んで成る〔ここでR及びRは共にC−C4のアルキル基
、又はR及びRは共にCもしくはC3のアルキレン鎖である。]必要ならば存在
可能な保護基をはずす。
ヘテロ環基Rは、例えば、無置換又は置換体の、テトラゾールイル、トリアゾー
ルイル、チアジアゾールイル、オキサジアゾールイル、又はテトラヒドロトリア
ジニル、好ましくは1−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、1
−フェニル−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、1−(2−ヒドロキシ
エチル”)−L 2,3.4−テトラゾール−5−イル、1−(2−アミノエチ
ル)−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、1−カルバモイルメチル−1
,2,3,4−テトラゾール−5−イル、1,2.3−トリアゾール−5−イル
、5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−メチル−1,3,
4−オキサジアゾール−2−イル及び1,2゜5.6−テトラヒドロ−2−メチ
ル−5,6−シオキ゛ノー1゜2.4−1−リアジン−3−イル、最も好ましく
は5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルである。
Rがアシルの場合には、好ましくは、5−アミノ−5−カルボキシー1−オキソ
ーペンチル、アミノフェニルアセチルアミノ−(4−ヒドロキシフェニル)アセ
チル、3.5−ジクロロ−4−オキソ−1 (4H)−ピリジニルアセチル、チ
ェシー2−イル−アセチル、IH−テトラゾール−1−イル−アセチル、ヒドロ
キシフェニルアセチル、(2−アミノ−チアゾール−4−イル)(メトキシイミ
ノ)アセチル、2− (2−アミノチアゾール−4−イル)アセチル、フラン−
2−イル(メトキシイミノ)アセチル、フェニルスルホアセチルであり、最も好
ましくは、R1及びR2は共に水素原子である。
本発明に従って調製及び利用される好ましいジアルキルカーボネートトリフルオ
ロボラン錯体は、
であり、最も好ましくはR 及びR4はメチルである。
カルボキシル基に適切な保護基は、例えば、トリクロロエチル、ベンズヒドリル
、p−ニトロベンジル、p−ハロフェナシル、ピバロイルオキシメチルである。
アミノ基に適切な保護基は、例えば、フタロイル、2−クロロアセチル、アリー
ルメチレン等である。
一般式(I)及び(ff)で表わされる化合物の塩は、酸性基(例えば、カルボ
キシル基)の塩及び塩基性基(例えば、アミノ基)の塩の両方を含む。
酸性基の塩では、例えばナトリウム、カリウム類の様なアルカリ金属との塩、例
えばカルシウム、マグネシウム類の様なアルカリ土類金属との塩、アンモニウム
塩、亜鉛塩、含窒素有機塩基との塩例えばトリエチルアミン、ジエチルアミン、
ピリジン、N−メチルピペリジン、N−メチルモルホリン、N、N−ジメチルア
ニリン等が例示される。塩基性基の塩では、例えば塩酸、硫酸等の様な鉱酸との
塩、例えばシュウ酸、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の様な有機酸
との塩、並びにス例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタリンス
ルホン酸等のスルホン酸との塩が例示される。これらの塩は前もって製造及び単
離しても良いし、反応系の中で製造しても良い。
一般式(I[)で表わされるチオール化合物の塩は、Rの型によって塩基型塩又
は酸型塩になるが、前述の塩基型及び酸型塩のいづれも含まれる。
式(Ir)の化合物と式(II[)の化合物間の反応は、例えば、固−液相にお
いて、溶媒中で約り℃〜約40℃温度で約30分〜約6時間の時間で行なう。好
ましくは、約35℃の温度で約30分〜約2時間の時間で行なう。
好ましくは溶媒は式(V)の化合物である。
こ−でR及びR4は前述の様に定義する。特に、ジメチルカーボネート、ジエチ
ルカーボネート、エチレンカーボネート、又はプロピレンカーボネートが好まし
い溶媒であり、ジメチルカーボネートが最も好ましい。
好ましくは、酸は脂肪族有機酸であり、好ましくはギ酸又は酢酸で、溶媒重量の
約5%〜約20%の濃度を存在させる。式(II) 、(I[) 、及び(v)
の化合物は公知である。
式(rV)の化合物は、前述の様に定義され、式(V)の化合物(前述の様に定
義する)にボロントリフルオライドを吸着させて製造される。温度は約り℃〜約
40℃で式(IV)の錯体が沈殿するまで行なう。この錯体を一過し、減圧下で
乾燥する。
あるいは、式(rV)の化合物(前述の様に定義する)はボロントリフルオライ
ドを、式(II)の化合物、式(IN)の化合物及び先に定義した酸を含有し、
先に定義した式(V)の化合物を溶媒とする懸濁液に加えることによって、その
場で得られる。
保護基の適切な除去は、公知の方法、続く公知の手順で行なう。
発明は続〈実施例により、なお容易に理解できるであろう。
尚、実施例は単に説明の為のものであり、限定する意味ではな実施例1
43gのボロントリフルオライドを200 mlのジメチルカーボネートへ攪拌
しながら25〜30℃で20分間通気した。乾燥窒素雰囲気中で得られた結晶性
沈殿を濾過し、ペンタンで洗浄し、室温で減圧し重量が一定になるまで乾燥し、
98gのジメチルカーボネートトリフルオロボランを白色結晶として得た。
元素分析値(CHO−BF3)
計算値(%)C: 22.8; H3,8; R36,1分析値(%)C: 2
1.4; H4,O、R34,7実施例2
実施例1で得たジメチルカーボネートトリフルオロボラン135gを1時間内に
少しづつ攪拌しながら、7−アミツセフアロスボラン酸(95%HPLC純度、
0.1396sol ) 40 g 、及び2−メチル−5−メルカプト−1,
3,4−チアジアゾール196gを20gの99%ギ酸を含有する 130m1
のジメチルカーボネートに中に含む懸濁液に加え、温度を20℃に保った。添加
終了後、得られた溶液をさらに1時間20℃において攪拌し、0℃に冷却し、冷
却しながら 3201mlの水で希釈した。pHを15%水酸化ナトリウム溶液
により 0.5に合わせ、0〜5℃で60分間攪拌した後、得られた沈殿を濾過
し、200m1の水及び200m1のアセトンで洗浄した後、減圧下40℃で乾
燥し、46.7 gの7−アミノ−3−[(5−メチル−1,3,4−チアジア
ゾール−2−イル)−チオメチルゴーセファロスポラン酸をHPLCで93%純
度で得た(収率90.3%)。
実施例3
J、 A、 C,S、1966、88. 3058に記述された製造に準じて得
たジエチルカーボネートトリフルオロボラン 175.5gを少しづつ90分の
間に、撹拌しながら40gの7−アミツセフ70スポラン酸(95%HPLC純
度、0.1396sol )及び19.6 gの2−メチル−5−メルカプト−
1,3,4−チアジアゾールの氷酢酸60m1を含有するジエチルカーボネート
懸濁液90 mlに加え、温度を30〜35℃に保った。
得られた溶液を約2時間30〜35℃で撹拌し、実施例2に記述した様に処理し
44.7gの7−アミノ−3−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−
2−イル)−チオメチル]−セファロスボラン駿をHPLCで91%の純度で得
た(収率846%)。
実施例4
40gの7−アミノセファロスポラン酸(95%HPLC純度、0、1396■
of )及び19.6gの2−メチル−5−メルカプト−1゜3.4−チアジア
ゾールの35m1の氷酢酸を含有するジメチルカーボネート 200m1への懸
濁液に、撹拌しながら57gのボロントリフルオライドを30〜35℃において
50分の間に加えた。得られた溶液を20〜25℃で90分間撹拌し、実施例2
に記述した様に処理し、45.2gの7−アミノ−3−[(5−メチル−1,3
,4−チアジアゾール−2−イル)−チオメチル]−セファロスポラン酸をHP
LCで純度92%で得た(収率86,5%)。
実施例5
40gの7−アミノセファロスポラン酸(95%HPLC純度、0.1396*
ol )及び19.6 gの2−メチル−5−メルカプト−1゜3.4−チアジ
アゾールの 230m1の氷酢酸への懸濁液に撹拌しながら57.のボロントリ
フルオライドを30〜35℃において60分の間に加えた。得られた溶液を30
〜35℃で90分間撹拌し、実施例2の記述の様に処理し、373gの7−アミ
ノ−3−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−チオメチ
ル]−セファロスポラン酸を得た。HPLC分析は88.3%純度及び66%の
未反応7−アミノセファロスポラン酸の含有を示した(収率68.5%)。
実施例6
21gのボロントリフルオライドを l 00 mlのアセトニトリル中に通気
し、この溶液に14.5gの7−アミノセファロスポラン酸(95%HPLC純
度、LO5G6aol )及び8.5gの2−メチル−5−メルカプト−1,3
,4−チアジアゾールを加えた。
混合物をH1’Cにおいて45分間撹拌した。得られた溶液を実施例2の記述の
様に処理し、7.4gの7−アミノ〜3−C(5−メチル−1,3,4−チアジ
アゾール−2−イル)−チオメチル]−セファロスポラン酸をHPLCで純度8
59%で得た(収率36,4%)。
実施例7
28gのボロントリフルオライドを35m1の氷酢酸を含有するジ) +にカー
ホ*−)Sflal中へ通気した。この溶液を20.の7−アミノセファロスポ
ラン酸(95%HPI、C純度、0.0698*ol )及び9.8gの2−メ
チル−5−メルカプト−1,3,4−チアジアゾールのジメチルカーボネート5
0m1への懸濁液へ撹拌しながら加えた。この混合物を35℃において90分間
撹拌した。得られた溶液を実施例2の記述の様に処理し、21.9gの7−アミ
ノ−3−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−チオメチ
ルコーセファロスポラン酸をHPLCで93.3%純度で得たく収率115.1
1%)。
実施例8
28.9gのボロントリフルオライドを50分の間に20gの7−アミツセフ7
0スポラン#(95%HPLC純度、0.l18911tol )及び9.8g
の2−メチル−5−メルカプト−1,3,4−チアジアゾールの 132gのエ
チレンカーボネート及び175m1の氷酢酸への懸濁液中に温度を35℃に保っ
て撹拌しながら通気した。この混合物を30分、35℃に保ち撹拌した。得られ
た溶液を実施例2の記述の様に処理し、214gの7−アミノ−3−’[(5−
メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−チオメチル]−セファロス
ポラン酸をHPLCで純度939%で得た(収率83.6%)。
実施例9
61gのボロントリフルオライドを1時間の間に、Hlgの7−アミノセファロ
スポラン酸く95%HPLC純度、0.1396eol )及び19.6gの2
−メチル−5−メルカプト−1,3,4−チアジアゾールの35m1の氷酢酸を
含有するブaピレンカーボネート200 gへの懸濁液中へ温度を20℃に保っ
て撹拌しながら通気した。この混合物を80分間20℃に保ち、撹拌した。得ら
れた溶液を実施N2の記述の様に処理し、43.8gの7−アミノ−3−[(5
−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−チオメチル]−セファ0
スポラン酸をHPLCで純度947%で得た(収率863%)。
実施例1G
4f1.7gのボロントリフルオライドを 100 mlのジメチルカーボネー
ト及び25m1のギ酸の溶液中に撹拌しながら20℃において30分間通気した
。得られた溶液を47.3 gの7−アミノセファロスポラン酸(95%HPL
C純度、0.165101)及び233gの1−メチル−5−メルカプト−1,
2,3,4−テトラゾールのジメチルカーボネート150m1中への懸濁液へ撹
拌しながら加えた。
この混合物を90分間、45℃に保ち、20℃に冷却し、20%HCl50m1
で処理し、5℃において90分間撹拌した。これより得られる沈殿を濾過により
収集し、ジメチルカーボネート15o111テ洗浄し、5℃において230m1
のアセトン中に懸濁させた。4 G O+*!の水及び150m1のアセトンの
混合物を加えた後、このスラリ−を32%水酸化アンモニウムによりpH2,7
に調整し、30分撹拌した。固体を濾過し、100 mlの水及び150m1の
アセトンで洗浄した後、減圧下40℃で乾燥して49.8gの7−アミノ−3−
[(1−メチル−1,2,3,41テトラゾール−5−イル)−チオメチルゴー
セファロスポラン酸をHPLCで97%純度を持って得たく収率89.0%)。
実施例11
50gの7−アミノセファロスポラン酸(95%HPLC純度、0、1745朧
01)及び22.8 gの5−メルカプト−1,2,3−トリアゾールナトリウ
ム塩のI 6 mlのギ酸を含有するジメチルカーボネート 300m1中への
懸濁液に、70gのボロントリフルオライドを20〜25℃において15分間で
撹拌しながら加えた。
この混合物を30〜35℃に保って3時間撹拌し、5℃まで冷却し、306m1
の冷却した水を加えた。pHを20%水酸化アンモニウムにより 14に調整し
、得られる沈殿を濾過し、水で洗浄し、炭酸水素ナトリウム溶液中に溶解し、最
終的にpH7,5〜8とした。
コノ溶液を20℃テ15分間脱色用活性炭(decoloritin、g cx
+bon)の存在中で撹拌し、濾過、そして10%塩酸により酸性にし、最終的
にpH4,IJとした。このスラリーを20’Cで1時間撹拌し、濾過し、水及
びアセトンで洗浄した後、減圧下40’Cで乾燥し、31gの7−アミノ−3−
[(L 2.3−トリアゾール−5−イル)−チオメチルゴーセファロスポラン
酸をHPLCで純度90%を持って得た(収率51%)。
実施例12
24gのボロントリフルオライドを100 mlのジメチルカーボネート及び5
mlのギ酸の溶液中に、撹拌しなから2(1℃において30分で通気した。13
.4 gの2,5−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−メチル−3−メルカプト−
5−オキソ−1,2,4−トリアジン及び24gの7−アミノ−セファロスポラ
ン酸(95%HPLC純度、0.08376mol)の添加後、混合物を25℃
において20分間撹拌し、2G’Cに冷却し、I OOmlの冷却した水中に注
ぎ込んだ。
pHを15%水酸化アンモニウムで1.7に調整し、15分間撹拌後、得られた
沈殿を濾過し、水、アセトニトリル及び、アセトンで洗浄し、40℃で減圧乾燥
して27.の7−アミノ−3−[(2,5−ジヒドロ−6−ヒドロキシ−2−メ
チル−5−オキソ−1,2,4−トリアジン−3−イル)−チオメチル〕−セフ
ァロスポラン酸をHPLCで純度93.0%を持って得た(収率80.7%)。
比較例a
(1) 81m1の酢酸中に8,2gの7−アミノセファロスポラン酸(95%
)(PLC純度、0.0286mol )及び4gの2〜メチル−5−メルカプ
ト−1,3,4−チアジアゾールを懸濁させ、この懸濁液に28.9gのボロン
トリフルオライドジエチルエーテル錯体を加え懸濁液から溶液へと変換した。
この溶液を55℃に30分間加熱した。反応が終了後、減圧下で蒸留し溶媒を除
去した。この残渣に48m1のアセトン及び48m1の水を加えた。得られた溶
液を水冷し、pHを28%アンモニア水で40に調整した。こうして沈殿した結
晶を濾過により収集し、1511の水及びI 5 mlのアセトンで洗浄した後
、乾燥することで8.6gの7−アミノ−3−[(5−メチル−1,3,4−チ
アジアゾール−2−イル)−チオメチルツーセファ0スポラン酸を得た。HPL
C分析は804%の純度及びio、5%の未反応7−アミノセファロスポラン酸
含有率を示した(収率70.2)。未反応の7−アミノセファロスポラン酸の含
有率が高いため、得られた生成物は続くセファゾリン又はセフアゼトン生成段階
の中間生成物として利用できない。
(2) 先の例(1)に記述した手順において、反応時間を30分から60分に
増やした時、 7.4gの7−アミノ−3−[(5−メチル−1,3,4−チア
ジアゾール−2−イル)−チオメチル]−セファロスポラン酸が純度903%で
得られた(収率678%)。
(3) 先の例(1)に記述した手順において、30gのボロントリフロライド
ジエチルエーテル錯体を用いた時、8.7gの7−アミノ−3−[(5−メチル
−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)−チオメチルゴーセファロスポラン
酸が純度8I、3%で得られた(収率71.8%)。
比較例b
27.2.の7−アミノセファロスポラン酸(95%HPLC純度、0、l]9
49aol )及び13.3gの2−メチル−5−メルカプト−1゜3.4−チ
アジアゾールを140m1のニトロメタン中に懸濁させて得られた懸濁液に35
gのボロントリフルオライドを温度06〜5℃において加えた。この溶液は室温
における2時間反応を主題とした。反応速度を@御した。
試薬及び生成物の異なる時間における濃度(■/ lll )を以下の様に報告
する。
45分 75分 12t1分
7−1;ノセ7アσスポラン@ 7.+ 3.9 1.27−T;ノー3−[5
−メチル−1,3,4−チT7アプールー2−イル)−チオメチル]−19,5
8,95,4ヤファaXgラン1
2時間後、溶液を冷却し、l 5 G mlの水で希釈した後、溶液のpHを氷
冷しながら28%アンモニア水で4.tlに調整した。沈殿物は有色の粘性生成
物であり、データーは取らなかった。
Claims (14)
- 1.式(I)の化合物を製造するための方法であって、▲数式、化学式、表等が あります▼(I)[ここでRは少なくとも1個の窒素原子を含有し、酸素もしく は硫黄を含む又は含まないヘテロ環基であり、R1及びR2は共に水素原子、又 は一方が水素原子でかつ他方がアシル基である。] 式(II)の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼(II)[ここでR1及びR2はそれぞれ先 に定義した通り、並びにここで、必要ならば、反応基を適切な保護基によって保 護する。]又はその塩を式(III)の化合物 R−SH(III) [ここでRは先に定義した通り。]又はそめ填と、酸及び式(IV)の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼(IV)[ここでR3及びR4はそれぞれC 1〜C4のアルキル基、又はR3及びR4は共にC2もしくはC3のアルキレン 鎖である。]の存在下で反応させ、及び必要ならば、存在可能な保護基を除去す ることから成る方法。
- 2.Rが無置換又は置換されたテトラゾールイル、トリアゾールイル、チアジア ゾールイル、オキサジアゾールイル、又はテトラヒドロトリアジニルであり、並 びにR3及びR4がそれぞれメチルもしくはエチルであり、又はR3及びR4が 共にエチレンもしくはプロピレン鎖である請求項1記載の方法。
- 3.Rが1−メチル−1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、1−フェニル −1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)− 1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、1−(2−アミノエチル)−1,2 ,3,4−テトラゾール−5−イル、1−カルバモイルメチル−1,2,3,4 −テトラゾール−5−イル、1,2,3−トリアゾール−5−イル、5−メチル −1,3,4−チアジアゾール−2−イル、5−メチル−1,3,4−オキサジ アゾール−2−イル、もしくは1,2,5,6−テトラヒドロ−2−メチル−5 ,6−ジオキソ−1,2,4−トリアジン−3−イルであり、R1が水素であり 、R2が水素、5−アミノ−5−カルボキシ−1−オキソペンチル、アミノフェ ニルアセチル、アミノ−(4−ヒドロキシフェニル)アセチル、3,5−ジクロ ロ−4−オキソ−1(4H)−ピリジニルアセチル、チエン−2−イル−アセチ ル、1H−テトラゾール−1−イル−アセチル、ヒドロキシフェニルアセチル、 (2−アミノ−チアゾール−4−イル)(メトキシイミノ)アセチル、2−(2 −アミノチアゾール−4−イル)アセチル、フラン−2−イル(メトキジイミノ )アセチル、もしくはフェニルスルホアセチルであり、並びに、R3及びR4が メチルもしくはエチルであり、又はR3及びR4が共にエチレンもしくはプロピ レンである請求項1記載の方法。
- 4.Rが5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルであり、R1及び R2が水素原子であり、並びにR3及びR4がメチルである請求項3記載の方法 。
- 5.反応を固−液相中、溶媒中で温度約0℃〜約40℃において約30分〜約6 時間の期間で行なう請求項1〜4のいづれか一つに記載の方法。
- 6.溶媒が式(V)の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼ [ここでR3及びR4は請求項1に定義した通り。]である請求項5記載の方法 。
- 7.式(V)の化合物がジメチルカーボネート、ジエチルカーボネート、エチレ ンカーボネート又はプロピレンカーボネートである請求項6記載の方法。
- 8.式(V)の化合物がジメチルカーボネートである請求項7記載の方法。
- 9.酸が脂肪族カルボン酸である請求項1〜8のいづれか一つに記載の方法。
- 10.酸がギ酸又は酢酸であり、その存在濃度が溶媒重量の約5%〜約20%で ある請求項9記載の方法。
- 11.反応を温度約35℃において、約30分〜約2時間の期間で行う請求項1 〜10のいづれか一つ的記載の方法。
- 12.式(IV)の化合物を、式(II)の化合物、式(III)の化合物及び 酸を含有し、溶媒として請求項6に定義した式(V)の化合物を用いた懸濁液に ボロントリフルオライドを加えることによりそのまま製造する請求項1〜11の いづれか一つに記載の方法。
- 13.セファゾリン又はセファゼドンを製造する方法であって、請求項1〜12 のいづれか一つに請求した方法により製造された7−アミノ−3−[(5−メチ ル−1,3,4−チアジアゾール−2−イル)チオメチル]−セファロスポラン 酸のセファゾリン又はセファゼドンヘの変換を含んで成る方法。
- 14.請求項1〜13のいづれか一つに請求した方法により製造したセファゾリ ン又はセファゼドン及び医薬上許容されるキャリアーもしくは賦形剤を含んで成 る薬物組成物。
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