CN103342708A - 一种制备丙二醇头孢曲嗪3-位中间体的方法 - Google Patents

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石克金
曹胜华
李江红
张静霞
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Abstract

本发明提供了一种制备丙二醇头孢曲嗪3-位中间体的方法。该方法采用三氟化硼碳酸二烷基酯和烷基磺酸作为5-巯基-1,2,3-三唑或其盐与7-氨基头孢烷酸或其盐反应的催化剂，该方法绿色环保，操作简便，产物收率和纯度高，工业化生产安全。

Description

一种制备丙二醇头孢曲嗪3-位中间体的方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，尤其是制备丙二醇头孢曲嗪3-位中间体（简写：7-TACA）的方法。
背景技术
丙二醇头孢曲嗪，英文名Cefatrizine Propylene Glycol，活性成分为头孢曲嗪（Cefatrizine）。本品为半合成的口服第二代头孢菌素类抗生素，1979年由Bristol-Myers Squibb公司在日本上市，并先后在意大利、法国、比利时、美国等国家上市。对G+、G-菌具有广谱抗菌活性，对β-内酰胺酶具有很高的稳定性；通过抑制细菌细胞壁的合成显示很强的抗菌作用，适用于敏感菌株所致的肺、肠道、尿道和软组织感染，如膀胱炎、肾盂肾炎、咽炎和扁桃体炎等。本发明7-TACA是合成丙二醇头孢曲嗪的重要中间体。
文献US4012382和US4376200、US3867380、GB1460916、US3855213等中合成丙二醇头孢曲嗪3-位中间体7-TACA工艺方法，将7-氨基头孢烷酸和5-巯基-1,2,3-三唑或其盐类在中性或碱性下的水溶状态进行化学反应，反应不完全，产物含有大量的杂质，HPLC纯度不到70.0%，收率仅30.0～50.0%。
文献US5387679中，用三氟化硼碳酸二甲酯和甲酸催化7-氨基头孢烷酸和5-巯基-1,2,3-三唑或其盐进行化学反应合成7-TACA，收率51.0%，纯度90.0%，产物为黄褐色。在JP60-22718中，用醋酸作溶剂，在三氟化硼乙腈催化下，该方法收率仍然低，而且杂质较多，产物纯化复杂。在KR20020014114中，用三氟化硼乙醚作催化剂，获得产品质量较好，收率也较高。但该工艺因有乙醚存在，安全隐患较高，不适宜于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种绿色环保,成本较低，收率和纯度高，操作简便，工业化生产安全的丙二醇头孢曲嗪的3-位中间体的制备工艺。
本发明的目的是这样实现的：一种制备丙二醇头孢曲嗪3-位中间体的方法，包括以下步骤：在低级烷基磺酸和（或）碳酸二低级烷基酯溶液中，加入三氟化硼或三氟化硼碳酸二低级烷基酯复合物，催化5-巯基-1,2,3-三唑或其盐（简写为：SDZ-SR）与7-氨基头孢烷酸（即：7-ACA）或其盐反应，后处理获得7-氨基-3-[5-（1,2,3-三唑）硫基甲基]-[4,2,0]-辛-2-烯-2-羧酸（简写为：7-TACA）。
Figure BDA00003490014500021
其中“低级烷基磺酸”的“低级烷基”的含义为：烷基中含有的碳原子个数为1～10个，优选为碳原子个数为1～6个的直链烷基磺酸，更优选为甲烷磺酸和（或）乙烷磺酸。
所述后处理为：反应毕，加入水或有机溶剂或有机溶剂和水的混合物，调pH为2.5～5.0；冷却过滤，获得7-TACA。
上述制备方法中，碳酸二低级烷基酯，其中的“低级烷基”的含义为：烷基中含有的碳原子个数为1～6个，优选碳酸二甲酯或碳酸二乙酯。
上述制备方法中，三氟化硼碳酸二低级烷基酯复合物优选烷基碳原子个数为1～4个的碳酸二烷基酯，更优选为三氟化硼碳酸二甲酯。
上述制备方法中，SDZ-SR的盐优选为钠盐、钾盐、钙盐和三乙胺盐等。
上述制备方法中，7-ACA的盐优选为钠盐、钾盐和三乙胺盐等。
上述制备方法中优选为以下步骤：
将低级烷基磺酸和（或）碳酸二甲酯的混合溶液降温至-10～20℃后，依次加入5-巯基-1,2,3-三唑或其盐，7-氨基头孢烷酸或其盐，加毕升温至15～30℃，反应20分钟至5小时后加入水或有机溶剂或有机溶剂和水的混合物，用碱调pH为2.0～4.0，冷却过滤，得7-TACA或其盐。
上述优选制备方法中，低级烷基磺酸为甲烷磺酸或乙烷磺酸。
上述优选制备方法中，反应温度在-10～40℃，优选15～30℃。
上述优选制备方法中，有机溶剂为低级醇、低级酮，其中低级的含义为基团中含有的碳原子个数为1～4个，优选为甲醇、乙醇或丙酮。
上述优选制备方法中，调节pH所用的试剂为碱性试剂，包括氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾和氨水等无机碱和有机碱，优选为碳酸氢钠和氨水。
上述优选制备方法中，pH优选为3.5～4.0.
本发明的有益效果在于：
1、工艺中反应溶剂为碳酸二甲酯或碳酸二乙酯，绿色环保，在工业化生产中安全，易操作。
2、本工艺副产物少，所生成的产物质量较好，收率较高，节约了成本。
具体实施方式
以下通过若干具体化合物合成实例的实施方式再对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：7-TACA的制备
10.0L反应瓶中加入400.0g BF3、1.0L CH3SO3H、0.4L碳酸二甲酯，加入101.2gSDZ-SH，搅拌全溶，加入250.0g7-ACA，于20～30℃反应1.5小时，加入2.5L乙醇和2.5L水，加毕搅拌30分钟，滴加14%氨水调pH为3.8。于0℃搅拌1.0小时。过滤，滤饼依次用水和乙醇洗三次，抽干出料，干燥，得产品261.5g，性状：类白色结晶粉末。收率及纯度如下面表1所示。
实施例2：7-TACA的制备
10.0L反应瓶中加入1000.0g三氟化硼碳酸二甲酯、1.0L CH3SO3H、0.3L碳酸二甲酯，加入141.0g SDZ-SK、250.0g7-ACA,于20～30℃反应1.5小时，加入2.5L丙酮和2.5L水，滴加14%氨水调pH为3.8。于0℃搅拌1.0小时。过滤，滤饼依次用水和丙酮洗三次，抽干出料，干燥，得产品262.9g，性状：类白色结晶粉末。收率及纯度如下面表1所示。
实施例3：7-TACA的制备
10.0L反应瓶中加入1000.0g三氟化硼碳酸二甲酯、1.2L CH3SO3H，加入124.8g SDZ-SNa、250.0g7-ACA,于20～30℃反应1.5小时，加入2.5L丙酮和2.5L水，滴加14%氨水调pH为3.8。于0℃搅拌1.0小时。过滤，滤饼依次用水和丙酮洗三次，抽干出料，干燥，得产品258.1g，性状：类白色结晶粉末。收率及纯度如下面表1所示。
实施例4：7-TACA的制备
10.0L反应瓶中加入1000.0g三氟化硼碳酸二甲酯、0.9L碳酸二甲酯，加入124.8g SDZ-SNa、250.0g7-ACA,于20～30℃反应1.5小时，加入2.5L丙酮和2.5L水，滴加14%氨水调pH为3.8。于0℃搅拌1.0小时。过滤，滤饼依次用水和丙酮洗三次，抽干出料，干燥，得产品256.5g，性状：类白色结晶粉末。收率及纯度如下面表1所示。
实施例5：7-TACA的制备
10.0L反应瓶中加入1000.0g三氟化硼碳酸二甲酯、1.0L CH3SO3H、0.3L碳酸二乙酯，加入141.0g SDZ-SK、250.0g7-ACA,于20～30℃反应1.5小时，加入2.5L丙酮和2.5L水，滴加14%氨水调pH为3.8。于0℃搅拌1.0小时。过滤，滤饼依次用水和丙酮洗三次，抽干出料，干燥，得产品260.8g，性状：类白色结晶粉末。收率及纯度如下面表1所示。
比较例1：7-TACA的制备
采用上面实施例1同样的方法制造7-TACA，用乙醚替代碳酸二甲酯。收率及纯度如下面表1所示。
比较例2：7-TACA的制备
采用上面实施例1同样的方法制造7-TACA，用乙腈替代碳酸二甲酯。收率及纯度如下面表1所示。
比较例3：7-TACA的制备
采用上面实施例1同样的方法制造7-TACA，用醋酸替代CH3SO3H。收率及纯度如下面表1所示。
比较例4：7-TACA的制备
采用上面实施例1同样的方法制造7-TACA，用三氟醋酸替代CH3SO3H。收率及纯度如下面表1所示。
比较例5：7-TACA的制备
采用上面实施例1同样的方法制造7-TACA，用甲酸替代CH3SO3H。收率及纯度如下面表1所示。
表1
Figure BDA00003490014500041
从表1的结果中可以看到，用甲烷磺酸或碳酸二甲酯、甲烷磺酸和乙醚作溶剂，在三氟化硼催化下，将7-氨基头孢烷酸和5-巯基-1,2,3-三唑或其盐进行化学反应，制备7-TACA的收率和纯度高，副产物较少。但用乙醚作溶剂反应生产上不安全，不适宜于工业化生产。
用乙腈、乙酸、三氟醋酸及甲酸作反应溶剂，不仅反应速度慢，有副生成物，也包含大量的原料7-氨基头孢烷酸，纯度低，精制过程复杂。
如上面的详细说明，依照本发明将7-氨基头孢烷酸和5-巯基-1,2,3-三唑或其盐、三氟化硼或其碳酸二甲酯复合物作为Lewis酸，在甲烷磺酸和（或）碳酸二甲酯溶剂下进行化学反应时不会像用乙醚进行反应时生产中存在安全隐患，也不会像使用乙腈、乙酸和三氟醋酸等作为有机溶剂进行反应时产生副生成物，因而可以制备高纯度及高收率7-TACA，获得化合物7-TACA作为中间体可以制备丙二醇头孢曲嗪抗菌素。

Claims (10)

1.一种制备丙二醇头孢曲嗪3-位中间体的方法，其特征在于：
低级烷基磺酸和/或碳酸二低级烷基酯溶液中，用三氟化硼或三氟化硼碳酸二低级烷基酯复合物催化，化学式3表示的5-巯基-1,2,3-三唑或其盐类（简写为：SDZ-SR）与化学式2表示的7-氨基头孢烷酸（即：7-ACA）或其盐，于-10～40℃反应20分钟～5小时；后处理获得化学式1表示的7-氨基-3-[5-（1,2,3-三唑）硫基甲基]-[4,2,0]-辛-2-烯-2-羧酸；
化学式1
化学式2
Figure FDA00003490014400012
化学式3
Figure FDA00003490014400013
其中，R代表H,Na,K,Ca,HN(C2H5)3等。
2.根据权利要求1所述的一种制备丙二醇头孢曲嗪3-位中间体的方法，其特征在于，所述后处理为：反应毕，加入水或有机溶剂或有机溶剂和水的混合物，调pH为2.5～5.0；冷却过滤，获得化学式1表示的化合物。
3.根据权利要求1或2所述的一种制备丙二醇头孢曲嗪3-位中间体的方法，其特征在于，所述低级烷基磺酸的烷基碳原子数为1～10个。
4.根据权利要求1或2所述的一种制备丙二醇头孢曲嗪3-位中间体的方法，其特征在于，所述碳酸二低级烷基酯的烷基碳原子个数为1～6个。
5.根据权利要求4所述的一种制备丙二醇头孢曲嗪3-位中间体的方法，其特征在于，所述碳酸二低级烷基酯为碳酸二甲酯和/或碳酸二乙酯。
6.根据权利要求1或2所述的一种制备丙二醇头孢曲嗪3-位中间体的方法，其特征在于，所述三氟化硼碳酸二低级烷基酯复合物的烷基碳原子个数为1～4个。
7.根据权利要求6所述的一种制备丙二醇头孢曲嗪3-位中间体的方法，其特征在于，所述三氟化硼碳酸二低级烷基酯复合物优选为三氟化硼碳酸二甲酯。
8.根据权利要求1或2所述的一种制备丙二醇头孢曲嗪3-位中间体的方法，其特征在于，所述5-巯基-1,2,3-三唑盐优选为5-巯基-1,2,3-三唑的三乙胺盐、钠盐、钾盐或钙盐。
9.根据权利要求1或2所述的一种制备丙二醇头孢曲嗪3-位中间体的方法，其特征在于，所述有机溶剂为低级醇或低级酮，其中低级的含义为基团中含有的碳原子个数为1～4个。
10.根据权利要求9所述的一种制备丙二醇头孢曲嗪3-位中间体的方法，其特征在于，所述有机溶剂优选为甲醇、乙醇或丙酮。
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