CN102659713B - 头孢地尼侧链酸活性酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢类中间体的合成方法，具体涉及一种头孢地尼侧链酸活性酯的制备方法。该方法先将（Z）-2-（2-氨基噻唑基-4-基）-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸盐和DM加入到混合溶剂中，再滴加亚磷酸酯进行反应，滴加完毕后继续保温反应，最后经过滤、惰性有机溶剂淋洗得到头孢地尼侧链酸活性酯。本发明不使用三苯基磷，采用亚磷酸酯，不仅生产成本低、母液残渣量小，有利于环保，而且反应比较温和，工艺过程易于控制，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢类中间体的合成方法，具体涉及一种头孢地尼侧链酸活性酯的制备方法。
背景技术
头孢地尼侧链酸活性酯是合成头孢地尼的中间体。头孢地尼是由日本藤泽公司研制开发的第三代口服头孢菌素，它不仅保持了对β-内酰胺酶的高度稳定性，而且改善了头孢克肟等第三代头孢菌素仅对G-菌作用强，而对G+菌作用差的不足，具有抗菌谱广、疗效高、毒性低等特点。
文献报道中，凡是使用（Z）-2-（2-氨基噻唑基-4-基）-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸有机盐作为原料制备活性酯的方法中，都是先制备（Z）-2-（2-氨基噻唑基-4-基）-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸，然后通过和有机碱成盐制备成较高纯度的有机盐进行制备活性酯。同时，在（Z）-2-（2-氨基噻唑基-4-基）-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸的制备过程中，现行工艺都是由其盐经过调酸制备而成的，这样制备活性酯使用的（Z）-2-（2-氨基噻唑基-4-基）-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸有机盐相当于经过了由盐的形式经过调酸，再成盐的两个步骤进行制备。步骤繁琐，成本较高，不利于环保。
如美国专利US 5637721，欧洲专利EP0555729A2公开了在二氯甲烷中加入二硫化二苯并噻唑（简称DM）和三苯基磷，然后加入由（Z）-2-（2-氨基噻唑基-4-基）-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸制备出的（Z）-2-（2-氨基噻唑基-4-基）-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸有机盐，通过滴加三乙胺进行反应的方法。该类工艺的缺点是反应步骤多，需要滴加三乙胺进行催化，使用原材料三苯基膦价格较高，且溶剂后处理比较繁琐，其典型反应式如下：
美国专利US5637721中，R1为-Ac、-Ph3；欧洲专利EP0555729A2中，R1为-Ph3。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢地尼侧链酸活性酯的制备方法，该方法直接采用一般工 艺（Z）-2-（2-氨基噻唑基-4-基）-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸制备过程中的（Z）-2-（2-氨基噻唑基-4-基）-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸盐作为原料，直接和DM、亚磷酸三乙酯进行反应，减少了有机碱的使用，降低了生产成本、减少反应步骤，符合绿色生产的要求。
本发明所述的头孢地尼侧链酸活性酯的制备方法，是先将（Z）-2-（2-氨基噻唑基-4-基）-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸盐和DM加入到溶剂中，再滴加亚磷酸酯进行反应，滴加完毕后持续搅拌继续保温反应，最后经过滤、淋洗得到头孢地尼侧链酸活性酯。
所述（Z）-2-（2-氨基噻唑基-4-基）-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸盐为三乙胺盐、三正丁胺盐、异丙胺盐、N-乙基二异丙基胺盐、N-甲基吗啉盐、N-甲基哌啶盐、钾盐或钠盐。
所述溶剂为二氯甲烷、丙酮、四氢呋喃、乙腈、氯仿、DMF、DMAC、二甲基亚砜、二甲砜、环丁砜、甲苯、苯、二甲苯、N,-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯或乙二醇二甲醚中的一种或多种任意比的混合溶剂。
所述溶剂与（Z）-2-（2-氨基噻唑基-4-基）-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸盐的重量比为13～6：1。
所述（Z）-2-（2-氨基噻唑基-4-基）-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸盐与DM的摩尔比为1：1～2.5，优选1：1.1～2.0。
所述亚磷酸酯的滴加时间0.5～5h，优选0.5～3h；滴加温度0～40℃，优选0～20℃。
所述保温反应时间0.5～5h，优选0.5～2h。
所述DM与亚磷酸酯的摩尔比为1：1～2，DM是二硫化二苯并噻唑。
所述淋洗采用有机溶剂，有机溶剂为DMF、丙酮、乙腈、四氯化碳、甲苯或氯仿。使用量与（Z）-2-（2-氨基噻唑基-4-基）-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸盐的重量比为1～8：1；产品精制的方式为重结晶和搅拌洗涤。
本发明反应方程式如下所示：
其中，R1为-CPh3；R2为N+H(C2H5)3、N+H(C4H9)3、N+H(C3H7)3、N+H(C2H5)(C3H7)2、 N+H2(C4OH9)(CH3)、N+H2(C5H11)(CH3)、Na+、K+。
本发明具有如下有益效果：
本发明不使用三苯基磷，采用亚磷酸酯，生产成本低；本发明母液残渣量小，有利于环保；本发明反应比较温和，工艺过程易于控制，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
向装有温度计、恒压滴液漏斗、磁力搅拌的1000ml的三口反应瓶中，加入乙腈500ml，（Z）-2-（2-氨基噻唑基-4-基）-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸三乙胺盐50g（0.094mol），DM38g（0.114mol），控制温度在15℃，滴加亚磷酸三乙酯22g（0.132mol），3h内滴加完毕，15℃持续搅拌反应1h，真空抽滤，用乙醇100ml淋洗。
将所得固体放在真空烘箱内，温度控制在30℃以下，过夜真空干燥。可得固体45g，收率80.0%。
实施例2
向装有温度计、恒压滴液漏斗、磁力搅拌的1000ml的三口瓶中，加入二氯甲烷400ml、丙酮100ml、（Z）-2-（2-氨基噻唑基-4-基）-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸钠盐50g（0.111mol），DM42g（0.126mol），控制温度在20℃，滴加亚磷酸三乙酯24g（0.144mol），2h内滴加完毕，在20℃下持续搅拌2h，真空抽滤，100ml甲醇淋洗。
将所得固体放在真空烘箱内，温度控制在30℃以下，过夜真空干燥。可得固体52g，收率90.0%。
实施例3
向装有温度计、恒压滴液漏斗、磁力搅拌的1000ml的三口反应瓶中，加入丙酮450ml，DMF10ml，（Z）-2-（2-氨基噻唑基-4-基）-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸三正丁胺盐50g（0.083mol），DM40g（0.114mol），控制温度在25℃，滴加亚磷酸三乙酯30g（0.142mol），1h内滴加完毕，在25℃持续搅拌反应0.5h，降温到5℃，真空抽滤，用甲苯和氯仿体积比1:1的混合溶液100ml淋洗。
将所得固体放在真空烘箱内，温度控制在30℃以下，过夜真空干燥。可得固体40g，收率82。
Claims (1)
1.一种头孢地尼侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于向装有温度计、恒压滴液漏斗、磁力搅拌的1000ml的三口反应瓶中，加入乙腈500ml，（Z）-2-（2-氨基噻唑基-4-基）-2-三苯甲氧基亚胺基乙酸三乙胺盐50g，DM38g，控制温度在15℃，滴加亚磷酸三乙酯22g，3h内滴加完毕，15℃持续搅拌反应1h，真空抽滤，用乙醇100ml淋洗；
将所得固体放在真空烘箱内，温度控制在30℃以下，过夜真空干燥，可得固体45g，收率80.0%。
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