CN101096364A - 一种催化合成ae-活性酯新工艺 - Google Patents

一种催化合成ae-活性酯新工艺 Download PDF

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Abstract

一种催化合成AE-活性酯新工艺，由氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑，在亚磷酸三乙酯与三乙胺存在下于溶剂中进行缩合反应而制得，其主要技术特点是在原有工艺基础上，引入了具有高吸水性的吡啶作为催化剂，促进反应向正方向进行，并且改变了反应溶剂体系(由体积比为乙腈∶二氯甲烷＝(0.9～1.0)∶1组成混合溶剂)，而且克服了使用新溶剂所引入水份的弊端，将正常反应温度由原来的10℃以下提高到25～28℃，减少了操作难度，降低了操作强度，产品收率可高达92％以上。本发明还可以通过蒸馏的方式，实现了溶剂的循环利用。

Description

一种催化合成AE-活性酯新工艺
技术领域
本发明属于制药精细化工领域，特别涉及对生产头孢类抗生素产品的关键中间体——AE-活性酯的生产工艺。
背景技术
AE-活性酯，英文简称MAEM，又名氨噻肟活性硫酯、巯基杂环活性酯，化学名称2-甲氧亚氨基-2-(2-氨基-4噻唑基)-(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯，分子式为C13H10S3N4O2，结构式为：
Figure A20061004509800031
分子量为350，为淡黄色针状结晶，是制造头孢三嗪、头孢他美、头孢噻肟钠和头孢地嗪等头孢类抗生素的重要原料。CA登录号为N080765-85-0。其熔点在128～130℃之间，低毒味微苦，遇明火即可燃烧，易溶于丙酮、四氢呋喃，溶于甲醇，微溶于乙腈、二氯甲烷，不溶于水，其反式异构体为黄色粉末。
传统的生产工艺是由氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑，在亚磷酸三乙酯与三乙胺存在下进行缩合反应而制得，反应原理为：
Figure A20061004509800032
但是由于水份的生成，阻碍反应向正方向进行，收率水平在80％～85％；另外，操作条件较苛刻，要求在10℃以下进行反应，对于实际生产存在制约。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种催化合成AE-活性酯新工艺，克服现有工艺中水份的存在对于反应不利的影响，引入具有高吸水性的吡啶作为催化剂，促进反应向正方向进行。本发明还解决了生产操作条件比较温和的问题。
本发明催化合成AE-活性酯新工艺，由氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑，在亚磷酸三乙酯与三乙胺存在下于溶剂中进行缩合反应而制得，其特征在于在缩合反应中引入吡啶催化剂，原料质量配比为：氨噻肟酸∶二硫化二苯并噻唑∶吡啶催化剂＝200∶245～255∶1～2。
本发明可以适当调节传统的混合溶剂的配比，加大乙腈的比例，减少由于二氯甲烷对产品的溶解性而使收率降低的问题。体积比为乙腈∶二氯甲烷＝(0.9～1.0)∶1；为了避免新溶剂含水量较大的缺点(新乙腈的含水量一般为1％左右，新二氯甲烷一般为0.5％～1％)，应对新溶剂进行混合脱水蒸馏操作，避免由于加入新溶剂而造成的溶剂体系水分超标，影响反应进行。操作条件为：在氮气保护下加入五氧化二磷，密闭反应釜，加热升温蒸馏，收集80～110℃的馏分，放置于干燥密闭储罐备用。
混合溶剂的用量优选按照以下确定：氨噻肟酸∶二硫化二苯并噻唑∶混合溶剂＝200kg∶245～255kg∶1500～17001。
本发明缩合反应温度可以提高到25～28℃。
本发明也可对溶剂进行后处理循环套用。
本发明的优点：
本发明在原有工艺基础上，引入了具有高吸水性的吡啶作为催化剂，促进反应向正方向进行，并且改变了反应溶剂体系，并且克服了使用新溶剂所引入水份的弊端，使生产操作条件趋于温和。通过多次试验，将正常反应温度由原来的10℃以下提高到25～28℃，减少了操作难度，降低了操作强度，产品收率可高达92％以上。
本发明还可以通过蒸馏的方式，实现了溶剂的循环利用。
产品质量达到如下技术指标：
    指标名称     指标
    外观     白色或淡黄色晶体粉末
    含量     ≥98.5％
    熔点     ≥128℃
    干燥失重     ≤0.3％
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明，但不限制本发明。
实施例1：
原料配比：氨噻肟酸                 200千克
二硫化二苯并噻唑                   250千克
吡啶                               1.5千克
混合溶剂                           1600升
其中混合溶剂乙腈、二氯甲烷的体积比为乙腈∶二氯甲烷＝0.9∶1
三乙胺                             80千克
亚磷三乙酯                         160千克
淋洗母液中的混合溶剂               200升
新乙腈                             100升
新二氯甲烷                         200升
(1)混合溶剂制备
在三千升的密闭性良好的反应釜内加入1100升新二氯甲烷和1000升新乙腈，在氮气保护下加入120千克五氧化二磷，密闭反应釜，加热升温蒸馏，收集80～110℃的馏分，放置于干燥密闭储罐备用。
(2)反应
在反应釜内，先加入蒸馏好的混合溶剂1600升，然后依次按上述投料量加入氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑，开启搅拌，降温到20℃，依次一次性加入三乙胺80千克和吡啶，搅拌30分钟，并逐渐升温到25℃(在25～28℃均可)，开始滴加亚磷酸三乙酯，控制温度在25～28℃，滴加两小时后，在该温度保温两小时。保温完毕，降温至10℃以下密闭甩虑，并用蒸馏好的混合溶剂(指的是上述淋洗母液中的混合溶剂)和新乙腈分别淋洗产品，根据每批甩虑量确定淋洗液用量。真空干燥得产品。甩虑完毕，在50℃以下真空干燥产品，等到取样检测产品失重在0.2％以下时取出，即得产品。产品收率为92％。
(3)母液回收套用
将甩虑后的母液打入上述3000升蒸馏釜内，加入新二氯甲烷200升，五氧化二磷70千克，升温蒸馏，收集80～110℃的馏分，放置于干燥密闭储罐备用。
上述步骤中的淋洗产品步骤以及母液回收套用步骤属于工业上基本操作。溶剂的后处理采用循环套用，由于二氯甲烷沸点较低，反应中损失率大于乙腈，所以采用在甩虑后的母液中补加，然后进行脱水蒸馏处理的方式。当然，步骤(3)也可以不采用。
实施例2：按照实施例1的工艺，不同原料配比为：
氨噻肟酸                 200千克
二硫化二苯并噻唑         250千克
吡啶                     1千克
混合溶剂                 1500升
其中混合溶剂乙腈、二氯甲烷的体积比为乙腈∶二氯甲烷＝1.0∶1
三乙胺                   82千克
亚磷三乙酯               162千克
产品收率为91％。
实施例3：按照实施例1的工艺，不同原料配比为：
氨噻肟酸                 200千克
二硫化二苯并噻唑         255千克
吡啶                     2千克
混合溶剂                 1700升
其中混合溶剂乙腈、二氯甲烷的体积比为乙腈∶二氯甲烷＝1.0∶1
三乙胺                   80千克
亚磷三乙酯               158千克
产品收率为91.5％。

Claims (5)

1、一种催化合成AE-活性酯新工艺，由氨噻肟酸与二硫化二苯并噻唑，在亚磷酸三乙酯与三乙胺存在下于溶剂中进行缩合反应而制得，其特征在于在缩合反应中引入吡啶催化剂，原料质量配比为：氨噻肟酸∶二硫化二苯并噻唑∶吡啶催化剂＝200∶245～255∶1～2。
2、根据权利要求1所述的工艺，其特征在于所述溶剂为乙腈和二氯甲烷的混合溶剂，它们的体积比为乙腈∶二氯甲烷＝(0.9～1.0)∶1。
3、根据权利要求2所述的工艺，其特征在于所述混合溶剂按照以下方法脱水：在氮气保护下加入五氧化二磷，在密闭反应釜中，加热升温蒸馏，收集80～110℃的馏分，放置于干燥密闭储罐备用。
4、根据权利要求2所述的工艺，其特征在于所述混合溶剂的用量为：氨噻肟酸∶二硫化二苯并噻唑∶混合溶剂＝200kg∶245～255kg∶1500～17001。
5、根据权利要求1所述的工艺，其特征在于缩合反应温度为25～28℃。
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