CN112110872B - 一种头孢类活性酯中间体及其连续制备方法 - Google Patents

一种头孢类活性酯中间体及其连续制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种头孢类活性酯中间体及其连续制备方法，该中间体的原材料包括原料酸、二硫化二苯并噻唑、碱和缩合剂；以摩尔量计，原料酸：二硫化二苯并噻唑＝1:(1‑1.5)，原料酸：碱＝1:(0.3‑1.5)，原料酸：缩合剂＝1:(1.0‑1.5)。采用多个反应釜串联的方式连续制备，在反应底料中采用了精品头孢类活性酯中间体做晶种，同时在连续化过程中持续采用HPLC检测反应进程。与现有技术相比，本发明具有产品品质稳定、粒径可控、反应过程可控、反应效率高、操作简单、运行稳定和成本低等优点。

Description

一种头孢类活性酯中间体及其连续制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种头孢类活性酯中间体及其连续制备方法。
背景技术
头孢菌素类抗生素是目前临床应用最广、用量最大的一类抗生素，它们具有广谱抗菌活性强、过敏反应少、耐β-内酰胺酶以及副作用少等特点，头孢噻肟钠、头孢曲松钠、头孢拉定、头孢克肟以及头孢他美酯等是国内应用较多的头孢菌素类产品。这些头孢类产品中均含有氨基噻唑肟酸的杂环结构，由于氨基噻唑肟酸结构的溶解性比较差，反应活性较低，直接与头孢类母核反应时所要求的反应条件苛刻，而且因为噻唑环氨基的存在，直接缩合时需要对其进行保护及脱保护。因此，在半合成这类头孢菌素类抗生素时，其主要生产工艺一般是将原料酸转化为活性较高的活性酯，然后可在较温和的条件下与母核进行反应。所以，头孢类活性酯中间体是合成头孢菌素类药物的重要中间体。通过将原料酸转化为头孢类活性酯中间体可以降低对生产条件的要求，降低生产成本，同时也便于工业化生产。该工艺己成为半合成第三代、第四代头孢菌素类抗生素的主要生产工艺。因此，头孢类活性酯中间体也成为了半合成这类药物的重要中间体之一。
目前现有头孢类活性酯中间体的合成都是间歇反应进行，但是该反应初期反应速度较慢，需要严格控制缩合剂的加入速度，随着反应的进行，反应体系产生的热量促使反应速率加快，缩合剂的加入速度也要相应加快。尤其是在反应过程中缩合试剂的加入速度、加入量、搅拌速度等需要根据反应液的粘稠度根据操作经验进行不断的调节控制，否则产品质量不合格概率将大幅度提升。因此在间歇反应中反应控制复杂繁琐、生产效率低、产品粒径不均匀、产品质量难以控制等缺点，同时这也造成企业在生产中难以开展自动化控制，从而造成企业在生产成本、效率低、产品品质等方面的竞争力收到影响。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种收率高、成本低、操作简单、产品质量稳定、粒径分布均匀和安全可控头孢类活性酯中间体及其连续制备方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
开展头孢类活性酯中间体的连续化反应将具有重要的应用价值。通过连续化控制，在含有优质头孢类活性酯中间体的溶剂体系中连续不断的按比例加入原料和其他反应试剂，以已有的纯度高、粒度均匀且晶型稳定的头孢类活性酯中间体为反应结晶基础，在此基础上进行反应结晶，可以有效的避免制备过程中可能出现的产品粒度、晶型和品质等不稳定因素。此外，反应体系中原料酸和DM为固体加料，加料的均匀性、稳定性直接影响到产品的质量；人工加料，尤其是长时间加料存在加料稳定性差、劳动强度大、效率低等问题，限制了该体系连续化的进行。因此，将固体加料采用固体加料器连续加料，固体加料器通过马达带动控制轴振动，通过调节控制轴的震动频率从而控制固体物料的加料速度，固体加料器加料具有加料稳定、均匀、高效等优点。
综上所述，本发明可以使产品的粒径达到均一化，产品质量稳定，产品品质显著提升，企业生产效率明显提高，同时可以方便企业开展自动化控制，从而达到提高反应速度、稳定产品质量的优点，从根本上提高的产品的国际竞争力，具体方案如下：
一种头孢类活性酯中间体，该中间体的原材料包括原料酸、二硫化二苯并噻唑(DM)、碱和缩合剂；以摩尔量计，原料酸：二硫化二苯并噻唑(DM)＝1:(1-1.5)，优选1:(1-1.15)，原料酸：碱＝1:(0.3-1.5)，优选1:(0.6-0.8)，原料酸：缩合剂＝1:(1.0-1.5)，优选1:(1.15-1.25)。
进一步地，所述的原料酸包括氨噻肟酸(ATZ)、Mica酸或他啶酸中的一种或多种。
进一步地，所述的碱包括三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二异丙基乙胺、DMAP、吡啶、DBU或三乙烯二胺中的一种或几种。
进一步地，所述的缩合剂包括三苯基膦、亚磷酸三乙酯、亚磷酸三甲酯、三甲基膦中的一种或几种。
一种如上所述的头孢类活性酯中间体的连续制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)将适量精品头孢类活性酯中间体，作为底料和晶种，加至第一个反应釜(如图1)中，加入溶剂，控制搅拌速度和反应温度稳定一段时间，制得反应底料；
(2)在反应底料的基础上连续将溶剂、原料酸、二硫化二苯并噻唑(DM)、碱和缩合剂加料，开展连续反应，第一反应釜为主加料釜，其中，原料酸和二硫化二苯并噻唑(DM)为固体加料，通过固体加料器(如图2)控制加料速度；碱、溶剂和缩合试剂为液体加料，通过计量泵控制加料速度。原料酸和二硫化二苯并噻唑(DM)的加料方式可用固体加料器分别加入，也可以将两者混合均匀后用固体加料器加入。溶剂可单独用计量泵加入，也可采用溶剂稀释缩合剂，作为缩合剂稀释液加入。固体加料器可连续自动添加固体试剂，利用步进马达结合加样系统，通过马达带动控制轴的振动频率，从而使物料在稳定的震动频率下能够连续稳定的加入到反应釜中，可以安全可控及可再现的添加结晶或粉末物质。
(3)通过高效液相色谱(HPLC)监控反应进行情况，根据实时反应情况控制和调整原料酸、二硫化二苯并噻唑(DM)、碱和缩合剂的加入比例；可以通过高效液相色谱等方式监控反应情况，并且根据原料酸和二硫化二苯并噻唑(DM)的残留情况进行实时调控。
(4)反应混合物经过溢流到最后一个反应釜中，降温结晶，进行连续固液分离，收集到的产品经过洗涤、烘干制得头孢类活性酯中间体。
进一步地，所述的碱的加入方式可以采用直接滴加或者以适量溶剂稀释后滴加，以溶剂稀释时，质量配比为碱：反应体系＝1:(0.5-3)，优选地，碱和反应溶剂的质量配比为1:(0.5-2)。
进一步地，所述的缩合剂的加入方式可以采用直接滴加或者以适量溶剂稀释后滴加，以溶剂稀释时，质量配比为缩合剂：溶剂＝1:(0.5-3)。优选地，缩合剂和反应溶剂的质量配比为1:(0.5-2)。
进一步地，所述的缩合剂按(3-9):1的摩尔配比分别泵入第一和第二个反应釜中。优选地，缩合剂稀释液加入第一、第二个反应釜的摩尔比为(4-9):1。
进一步地，所述的溶剂包括乙腈、二氯甲烷、甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲醚中一种或几种。
进一步地，所述的搅拌的速度为150-650r/min，优选450-550r/min，反应的温度为5-50℃，优选20-28℃，降温结晶的温度为-20～5℃。
进一步地，反应釜为带溢流支管的反应釜。最后一个反应釜为带夹套的低温结晶釜。所述反应釜的个数为3-5个。
进一步地，精品头孢类活性酯中间体为纯度高，晶型稳定，粒度范围确定且均匀的头孢类活性酯中间体。
与现有技术相比，本发明提供了一种连续制备头孢类活性酯中间体的方法，本方法通过若干个带溢流支管的反应釜串联的方式进行釜式连续反应，在第一个反应釜中准备精品头孢类活性酯中间体做反应底料及晶种，采用固体加料装置和计量泵将原料酸、DM、碱溶液和缩合试剂连续投料的方式进行连续化合成，反应液经连接支管溢流至最后一个低温结晶釜，最后物料进行连续固液分离，收集到产品经过洗涤、烘干制得头孢类活性酯中间体成品。本方法采用釜式连续的方式合成头孢类活性酯中间体，具有收率高、成本低、操作简单、产品质量稳定、粒径分布均匀和安全可控的优点。
在生产过程中，粒径对于产品的纯度，过筛速度，溶解度等都有着重要的影响。由附图说明中可以看出，连续制备得到的头孢类活性酯中间体的粒径分布均匀，峰值稳定在一定范围内，且连续过程中产品粒径重复性高。
附图说明
图1为头孢活性酯中间体装置示意图；
图2为固体加料装置示意图；
图3为实施例1产品粒度分布示意图；
图4为实施例3产品粒度分布示意图；
图5为实施例4产品粒度分布示意图
图6为不同实施例粒度分布之间的比较示意图(测试样品为连续反应中24h时取样)。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。
本发明提供一种头孢类活性酯中间体的连续制备方法，包括如下步骤：
(1)在第一个反应釜中加入适量精品头孢类活性酯中间体做连续反应底料及晶种，控制搅拌速度和反应温度，充分混合均匀后开始进行头孢类活性酯中间体的连续制备。
(2)通过固体加料装置将原料酸和DM连续加至第一个反应釜进行釜式连续反应，通过HPLC监控结晶釜中的原料酸及DM残余。控制加料速度为20-530g/h，根据原料酸的加料速度控制碱溶液加入流速为5-50g/h，通过计量泵将缩合剂分别泵入第一、第二个反应釜，根据原料酸的加料速度，控制缩合剂加入两釜的总流速为5-150g/h，控制第一、第二个反应釜的缩合剂泵入摩尔比为(3-9):1。釜式连续反应是指若干个反应釜采用溢流方式进行连续反应，控制反应温度为5-50℃，每个反应釜中的反应时间为0.5-2h，最后一个釜为带夹套的低温结晶釜，控制夹套温度为-20～5℃，控制每个釜的搅拌转速150-650r/min。
(3)物料通过连续固液分离，收集到产品经过洗涤、烘干制得头孢类活性酯中间体成品。
本发明提供一种连续制备头孢类活性酯中间体的方法，本方法通过溢流支管将多个反应釜串联结合。具体操作方法是在第一个反应釜中加入适量优质头孢类活性酯中间体与溶剂，控制搅拌速度和反应温度，充分混合均匀后进行釜式连续反应，通过固体加料装置将原料酸和DM连续加至第一个反应釜中，通过计量泵对碱溶液、缩合试剂的连续给料，以溢流的方式使反应液溢流至最后一个带夹套的低温结晶釜，物料通过连续固液分离，收集到产品经过洗涤、烘干制得头孢类活性酯中间体成品。本发明采用多个反应釜结合的方式连续制备头孢类活性酯中间体，具有收率高、成本低、操作简单、产品质量稳定、粒径分布均匀和安全可控的优点。
实施例1
连续反应用料摩尔配比如下：
氨噻肟酸(ATZ)：DM：三乙胺：亚磷酸三乙酯＝1:1.103:0.61:1.175
反应溶剂：乙腈、二氯甲烷
一种头孢类活性酯中间体的连续制备方法，包括如下步骤：
(1)首先将乙腈与二氯甲烷以质量配比10:1的比例配置反应所需溶剂待用，亚磷酸三乙酯与反应溶剂以质量配比1:1的比例配置反应所需的缩合试剂稀释液待用；
(2)在第一个反应釜中加入60g精品AE-活性酯(精品头孢类活性酯中间体)、200g溶剂，控制搅拌转速为475r/min，温度为24℃，搅拌均匀作为连续反应底料；
(3)通过固体加料装置将ATZ和DM以摩尔配比为1:1.103混合均匀并以118.44g/h连续加至第一个反应釜中，通过计量泵将碱溶液以12.86g/h流速泵入第一个反应釜内。缩合剂稀释液总加入流量为81.48g/h，采用计量泵将缩合剂稀释液以70％和30％的比例分别泵入第一、二个反应釜。采用四个反应釜以溢流的方式进行釜式连续缩合，前三个反应釜温度控制在24-26℃，最后一个反应釜为带夹套的低温结晶釜，温度控制在-7℃，控制每个釜搅拌转速为475r/min。每隔50min在第三个反应釜取样，进行HPLC监测，取样检测得ATZ含量稳定在0.07％上下，DM含量稳定在0.03％上下。每个反应釜的停留时间为50min，总停留时间为200min。由低温结晶釜溢流出的物料经过固液分离、洗涤后于50℃真空干燥得到头孢类活性酯中间体，粒径分布如图3。
连续操作时间36h，共计消耗ATZ 1512g，获得头孢类活性酯中间体2509.07g，产品纯度99.3％，收率92.5％。
实施例2
连续反应用料摩尔配比如下：
ATZ：DM：N,N-二甲基苯胺：吡啶：三苯基膦＝1:1.105:0.6:0.05:1.197
反应溶剂：甲苯、四氢呋喃
一种头孢类活性酯中间体的连续制备方法，包括如下步骤：
(1)首先将甲苯与四氢呋喃以质量配比2:1的比例配置反应所需溶剂待用，将N,N-二甲基苯胺和吡啶混合并用反应溶剂稀释(碱：反应溶剂质量比为1:1)制得有机碱混合溶液待用，三苯基膦与反应溶剂以质量配比1:0.9的比例配置反应所需的缩合试剂稀释液待用；
(2)在第一个反应釜中加入60g精品AE-活性酯、200g溶剂，控制搅拌转速为400r/min，温度为20℃，搅拌均匀作为连续反应底料；
(3)通过固体加料装置将ATZ和DM以摩尔配比为1:1.105混合均匀并以98.82g/h加至第一个反应釜中，通过计量泵将有机碱混合液以26.68g/h流速泵入第一个反应釜内。控制缩合剂流速为10.3.78g/h，采用计量泵将缩合剂稀释液以80％和20％的比例分别泵入第一、二个反应釜。采用五个反应釜以溢流的方式进行釜式连续缩合，前四个反应釜温度控制在20～22℃，最后一个反应釜为带夹套的低温结晶釜，温度控制在-5℃，控制每个釜搅拌转速为400r/min。每隔65min在第三和四个反应釜分别取样，进行HPLC监测，取样检测得二号釜ATZ含量稳定在0.12％上下，DM含量稳定在0.06％，三号釜ATZ含量稳定在0.05％上下，DM含量稳定在0.02％上下。每个反应釜的停留时间为65min，总停留时间为325min，由低温结晶釜溢流出的物料经过固液分离、洗涤后于50℃真空干燥得到AE-活性酯。
连续操作时间48h，共计消耗ATZ 1680g，得到AE-活性酯2740.04g，AE-活性酯产品纯度99.5％，收率91.3％。
实施例3
连续反应用料摩尔配比如下：
Mica酸：DM：N-甲基吗啉：DMAP：亚磷酸三甲酯＝1:1.115:0.7:0.06:1.20
反应溶剂：乙腈
(1)首先将N-甲基吗啉和DMAP混合并用有机溶剂稀释(碱：反应溶剂质量比为1:1.3)制得有机碱混合溶液待用，亚磷酸三甲酯与反应溶剂以质量配比1.3:1的比例配置反应所需的缩合试剂稀释液待用。
(2)在第一个反应釜中加入65g精品mica酯、200g溶剂，控制搅拌转速为600r/min，温度为22℃，搅拌均匀作为连续反应底料。
(3)通过固体加料装置将mica酸和DM以摩尔配比为1:1.115混合均匀并以101.97g/h加至第一个反应釜中，通过计量泵将有机碱混合溶液以29.12g/h流速泵入第一个反应釜内。控制缩合剂流速为42.67g/h，采用计量泵将缩合试剂稀释液以75％和25％的比例分别泵入第一、二个反应釜。采用五个反应釜以溢流的方式进行釜式连续缩合，前四个反应釜温度控制在22～24℃，最后一个反应釜为带夹套的低温结晶釜，温度控制在-6℃，控制每个釜搅拌转速为600r/min。每隔40min在第三和四个反应釜分别取样，进行HPLC监测，取样检测得三号釜mica酸含量稳定在0.15％上下，DM含量稳定在0.07％，四号釜mica酸含量稳定在0.07％上下，DM含量稳定在0.05％上下。每个反应釜的停留时间为40min，总停留时间为200min，由低温结晶釜溢流出的物料经过固液分离、洗涤后于55℃真空干燥得到mica酯，粒径分布如图4。
连续操作时间48h，共计消耗mica酸2016g，获得mica酯3272.28g，mica酯产品纯度99.41％，收率91.15％。
实施例4
连续反应用料摩尔配比如下：
他啶酸：DM：N,N-二异丙基乙胺：三乙烯二胺：亚磷酸三乙酯＝1:1.11:0.62:0.08:1.215
反应溶剂：乙腈
(1)首先将N,N-二异丙基乙胺和三乙烯二胺混合并用反应溶剂稀释(碱：反应溶剂质量比为1:2)制得有机碱混合溶液待用，亚磷酸三乙酯与反应溶剂以质量配比1:1的比例配置反应所需的缩合试剂稀释液待用。
(2)在第一个反应釜中加入60g精品他啶酯、200g溶剂，控制搅拌转速为370r/min，温度为25℃，搅拌均匀作为连续反应底料。
(3)通过固体加料装置将他啶酸和DM以摩尔配比为1:1.11混合均匀并以88.99g/h加至第一个反应釜中，通过计量泵将有机碱混合液以34.08g/h流速泵入第一个反应釜内。控制缩合试剂稀释液流速为51.46g/h，采用计量泵将缩合剂稀释液以90％和10％的比例分别泵入第一、二个反应釜。采用四个反应釜以溢流的方式进行釜式连续缩合，前三个反应釜温度控制在25～27℃，最后一个反应釜为带夹套的低温结晶釜，温度控制在-7℃，控制每个釜搅拌转速为370r/min。每隔50min在第二个反应釜取样，进行HPLC监测，取样检测得二号釜mica含量稳定在0.05％上下，DM含量稳定在0.01％。每个反应釜的停留时间为50min，总停留时间为200min，由低温结晶釜溢流出的物料经过固液分离、洗涤后于45℃真空干燥得到他啶酯，粒径分布如图5。
连续操作时间48h，共计消耗他啶酸2016g，得到他啶酯2744.28g，他啶酯产品纯度99.35％，收率91.20％。
实施例5
连续反应用料摩尔配比如下：
他啶酸：DM：DBU：三甲基磷＝1:1.08:0.5:1.11
反应溶剂：乙腈、四氢呋喃
(1)首先将乙腈与四氢呋喃以质量配比10:1的比例配置反应所需溶剂待用，三甲基磷与反应溶剂以质量配比1:1.5的比例配置反应所需的缩合试剂稀释液备用。
(2)在第一个反应釜中加入60g精品他啶酯、200g溶剂，控制搅拌转速为475r/min，温度为22℃，搅拌均匀作为连续反应底料。
(3)通过固体加料装置分别将他啶酸和DM加至第一个反应釜中，控制他啶酸加入速度为42g/h，控制DM加入速度为45.72g/h，通过计量泵将有机碱以11.74g/h流速泵入第一个反应釜内。控制缩合剂稀释液流速为26.92g/h，采用计量泵将缩合剂稀释液以90％和10％的比例分别泵入第一、二个反应釜。采用四个反应釜以溢流的方式进行釜式连续缩合，前三个反应釜温度控制在22～24℃，最后一个反应釜为带夹套的低温结晶釜，温度控制在-5℃，控制每个釜搅拌转速为475r/min。每隔50min在第二个反应釜分别取样，进行HPLC监测，取样检测二号釜中他啶酸含量为3.27％，未检测到DM，根据HPLC检测结果调整连续用料的比例，将他啶酸:DM:三甲基磷的比例调整为1:1.13:1.2。即DM加入速度为47.84g/h，缩合剂稀释液流速为29.10g/h。过程中分别取样二号三号釜进行HPLC检测，加大流速连续反应3h后，取样检测得二号釜他啶酸含量在0.03％上下，DM含量在0.02％上下，三号釜中他啶酸含量在0.01％上下，DM含量在0.01％上下。每个反应釜的停留时间为55min，总停留时间为220min。由低温结晶釜溢流出的物料经过固液分离、洗涤后于45℃真空干燥得到他啶酯。
连续操作时间48h，共计消耗他啶酸2016g，得到他啶酯2712.15g，他啶酯产品纯度99.05％，收率89.86％。
实施例6
连续反应用料摩尔配比如下：
Mica酸：DM：三乙胺：三乙烯二胺：亚磷酸三乙酯＝1:1.13:0.62:0.047:1.121
反应溶剂：乙腈、二氧六环
(1)首先将乙腈与二氧六环以质量配比10:1的比例配置反应所需溶剂待用，将三乙烯二胺和三乙胺混合，并用反应溶剂稀释(碱：反应溶剂质量比为1:0.5)制得有机碱混合溶液待用，亚磷酸三乙酯与反应溶剂以质量配比1:1的比例配置反应所需的缩合试剂稀释液待用。
(2)在第一个反应釜中加入60g精品mica酯、200g溶剂，控制搅拌转速为500r/min，温度为27℃，搅拌均匀作为连续反应底料。
(3)通过固体加料装置将mica酸和DM以摩尔配比为1:1.13混合均匀并以102.78g/h加至第一个反应釜中，通过计量泵将有机碱混合液以16.48g/h流速泵入第一个反应釜内。控制缩合剂稀释液流速为60.34g/h泵入第一个反应釜中。采用五个反应釜以溢流的方式进行釜式连续缩合，前四个反应釜温度控制在26～28℃，最后一个反应釜为带夹套的低温结晶釜，温度控制在-8℃，控制每个釜搅拌转速为500r/min。每隔50min在第三个反应釜取样，进行HPLC监测，取样检测得三号釜mica含量稳定在0.03％上下，DM含量稳定在0.01％。每个反应釜的停留时间为50min，总停留时间为250min，由低温结晶釜溢流出的物料经过固液分离、洗涤后于55℃真空干燥得mica酯。
连续操作时间48小时，共计消耗mica酸2016g，获得mica酯3304.15g，mica酯产品纯度99.78％，收率92.51％。
实施例7
连续反应用料摩尔配比如下：
ATZ：DM：三乙胺：吡啶：亚磷酸三乙酯＝1:1.2:0.7:0.1:1.3
反应溶剂：苯、乙二醇二甲醚
(1)首先将苯和乙二醇二甲醚以质量配比5:5的比例配置反应所需溶剂待用，将三乙胺和吡啶混合并用反应溶剂稀释(碱：反应溶剂质量比为1:1)制得有机碱混合溶液待用，亚磷酸三乙酯与反应溶剂以质量配比1:1的比例配置反应所需的缩合试剂稀释液待用。
(2)在第一个反应釜中加入60g精品AE-活性酯、200g溶剂，控制搅拌转速为470r/min，温度为19℃，搅拌均匀作为连续反应底料。
(3)通过固体加料装置将ATZ和DM以摩尔配比为1:1.2混合均匀并以125.16g/h加至第一个反应釜中，通过计量泵将有机碱混合液以32.82g/h流速泵入第一个反应釜内。控制缩合剂稀释液流速为90.14g/h，采用计量泵将缩合剂稀释液以90％和10％的比例分别泵入第一、二个反应釜。采用四个反应釜以溢流的方式进行釜式连续缩合，前三个反应釜温度控制在18～20℃，最后一个反应釜为带夹套的低温结晶釜，温度控制在-10℃，控制每个釜搅拌转速为470r/min。每隔50min在第二和第三个反应釜分别取样，进行HPLC监测，取样监测得二号反应釜ATZ含量为0.1％上下，DM含量为0.06％上下，三号反应釜ATZ含量为0.06％上下，DM含量为0.03％上下。每个反应釜的停留时间为50min，总停留时间为200min。由低温结晶釜溢流出的物料经过固液分离、洗涤后于50℃真空干燥得到AE-活性酯。
连续操作时间36h，共计消耗ATZ 1512g，获得AE-活性酯2690.52g，AE-活性酯产品纯度99.11％，收率90.01％。
实施例8
连续反应用料摩尔配比如下：
ATZ：DM：三乙胺：亚磷酸三乙酯＝1:1.135:0.65:1.25
反应溶剂：二氯甲烷
(1)首先将缩合剂亚磷酸三乙酯与反应溶剂以质量配比1:1的比例配置为缩合剂稀释液待用。
(2)在第一个反应釜中加入60g精品AE-活性酯、200g溶剂，控制搅拌转速为400r/min，温度为25℃，搅拌均匀作为连续反应底料。
(3)将ATZ和DM以摩尔配比为1:1.135混合均匀，通过固体加料装控制以100.55g/h的速度加至第一个反应釜中，通过计量泵将有机碱溶液以11.42g/h的流量泵入第一个反应釜内。控制缩合剂稀释液流速为72.24g/h，采用计量泵将缩合剂以90％和10％的比例分别泵入第一、二个反应釜。采用五个反应釜以溢流的方式进行釜式连续缩合，前四个反应釜温度控制在25～27℃，最后一个反应釜为带夹套的低温结晶釜，温度控制在-7℃，控制每个釜搅拌转速为400r/min。每隔50min在第三和第四个反应釜分别取样，进行HPLC监测，取样监测得二号反应釜他啶酸含量稳定在0.1％上下，DM含量稳定在0.07％，三号反应釜他啶酸含量稳定在0.02％上下，DM含量稳定在0.01％上下。每个反应釜的停留时间为50min，总停留时间为250min。由低温结晶釜溢流出的物料经过固液分离、洗涤后于50℃真空干燥得到AE-活性酯。
连续操作60h，共计消耗ATZ 2100g，收集到AE-活性酯3415.17g，AE-活性酯产品纯度99.55％，收率92.95％。
实施例9
连续反应用料摩尔配比如下：
mica酸：DM：三乙胺：三乙烯二胺：三苯基膦＝1:1.11:0.65:0.05:1.19
反应溶剂：乙腈
(1)首先将有机碱混合液与反应溶剂以质量配比1:1.5的比例配置反应所需的有机碱稀释液待用。
(2)在第一个反应釜中加入60g精品mica酯、200g溶剂，控制搅拌转速为450r/min，温度为26℃，搅拌均匀作为连续反应底料。
(3)通过固体加料装置分别将mica酸和DM加至第一个反应釜中，控制mica酸加入速度为35g/h，控制DM加入流速为49.75g/h，通过计量泵将有机碱稀释液以24.05g/h流速泵入第一个反应釜内。控制缩合剂流速为26.69g/h，采用计量泵将缩合剂稀释液泵入第一反应釜。采用五个反应釜以溢流的方式进行釜式连续缩合，前四个反应釜温度控制在26～28℃，最后一个反应釜为带夹套的低温接受釜，温度控制在-8℃，控制每个釜搅拌转速为450r/min。每隔55min在第三和第四个反应釜取样，进行HPLC监测，取样检测三号釜中mica酸含量为1.96％，DM含量为0.43％，第四个反应釜中mica酸含量为1.25％，未检测到DM。根据HPLC检测调整连续用料比例，将mica酸：DM：亚磷酸三乙酯的比例调整为1:1.119:1.23，即DM加入速度为50.16g/h，亚磷酸三乙酯稀释液的流速为55.16g/h。持续三号四号釜取样进行HPLC检测，调整加料比例连续反应2h后，取样检测得三号釜mica酸含量在0.03％上下，DM含量在0.02％上下，四号瓶mica酸含量在0.01％上下，DM含量在0.01％上下。每个反应釜的停留时间为55min，总停留时间为275min，由低温结晶釜溢流出的物料经过固液分离、洗涤后于55℃真空干燥得到mica酯。
连续操作时间72h，共计消耗mica酸2520g，得到mica酯3231.24g，mica酯产品纯度99.89％，收率93.11％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。

Claims (3)

1.一种头孢类活性酯中间体的连续制备方法，其特征在于，该中间体的原材料包括原料酸、二硫化二苯并噻唑、碱和缩合剂；以摩尔量计，原料酸：二硫化二苯并噻唑=1: (1-1.5)，原料酸：碱=1: (0.3-1.5)，原料酸：缩合剂=1: (1.0-1.5)；所述的原料酸为氨噻肟酸、Mica酸或他啶酸中的一种，所述的缩合剂包括三苯基膦、亚磷酸三乙酯或亚磷酸三甲酯中的一种或几种，制备方法包括以下步骤：
（1）将适量头孢类活性酯中间体，加至第一个反应釜中，加入溶剂，控制搅拌速度和反应温度稳定一段时间，制得反应底料；所述的搅拌的速度为150-650 r/min，反应的温度为5-50℃，降温结晶的温度为-20~5℃；
（2）在反应底料的基础上连续将溶剂、原料酸、二硫化二苯并噻唑、碱和缩合剂加料，开展连续反应，第一反应釜为主加料釜，其中，原料酸和二硫化二苯并噻唑为固体加料；碱、溶剂和缩合试剂为液体加料，所述的碱的加入质量配比为碱：反应体系=1: (0.5-3)；所述的缩合剂的加入质量配比为缩合剂：溶剂=1: (0.5-3)；所述的缩合剂按(3-9): 1的摩尔配比分别泵入第一和第二个反应釜中；
（3）通过高效液相色谱监控反应进行情况，根据实时反应情况控制和调整原料酸、二硫化二苯并噻唑、碱和缩合剂的加入比例；
（4）反应混合物经过溢流到最后一个反应釜中，降温结晶，进行连续固液分离，收集到的产品经过洗涤、烘干制得头孢类活性酯中间体。
2.根据权利要求1所述的一种头孢类活性酯中间体的连续制备方法，其特征在于，所述的碱为三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二异丙基乙胺、DMAP、吡啶、DBU或三乙烯二胺中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种头孢类活性酯中间体的连续制备方法，其特征在于，所述的溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯、苯、四氢呋喃、二氧六环或乙二醇二甲醚中一种或几种。
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