CN114195732A - 一种艾默德斯的单晶型iii及其制备方法 - Google Patents

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陈鑫耀
高宏亮
关永芳
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种艾默德斯的单晶型III的制备方法，包括以下步骤：将艾默德斯合格品溶解于酯类试剂或二氯甲烷，得到第一反应液；在第一反应液中缓慢滴加烷烃反溶剂，得到第二反应液；将第二反应液进行充分搅拌后，过滤得到艾默德斯的单晶型III湿粉；将所述艾默德斯的单晶型III湿粉经洗涤剂洗涤后，进行真空干燥，得到艾默德斯的单晶型III固体。该方法制备得到的艾莫德斯的单晶型III的纯度高，收率高，具有良好的溶解性能和生物利用性能。

Description

一种艾默德斯的单晶型III及其制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种艾默德斯的单晶型III制备方法的产品及合成方法。
背景技术
艾默德斯是一种对多种胃肠道线虫有效的驱虫药，其化学式见图1所示，艾默德斯通过一种新的作用机制来达到抗寄生虫的效果，能够杀死对其他驱虫剂具有抗性的线虫，是一种相对较新的驱虫药。
现已证明艾默德斯具有抑制寄生线虫蛔虫总数、抑制秀丽寄生线虫的运动，此外还能够抑制寄生线虫产卵等其他组织的作用。
艾默德斯的生物药物有效性体现在，两个D-苯基乳酸中的每一个苯环的对位连接着的吗啉，可与胃肠道线虫中的突触前latrophilin受体结合。经过研究发现化合物艾默德斯可以存在不同的结晶型态，属于多晶型药物。药物的多晶型是指，同一化学组成的药物，具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象。
现有的艾莫德斯合格品常为无定型态化合物，因此无定型的艾莫德斯在制备过程中，出现具有不同程度与纯度的多晶型物，例如同时出现艾默德斯的单晶型II和艾默德斯的单晶型III，则会导致艾默德斯药物组合物中存在溶解性能差，从而导致其在生物利用方面差的严重问题，目前文献报道的是以沸腾的丙酮或异丙醇热饱和溶液降温析晶，来获取艾默德斯单晶型III，不仅需要消耗大量的能量，还极易对人体和环境造成伤害，且得到的晶型并不是单一的，而是多晶型的混合物。为了更好的研究艾默德斯不同晶型的特性，开发一个更安全更环保能用于放大生产的获得单一晶型III的结晶方法是迫切且必要的。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷，本发明所要解决的技术问题是：提出一种艾默德斯的单晶型III的制备方法，使含有该化合物组分的药物具有多晶型程度相同的特性。
为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种艾默德斯晶型III的制备方法，包括以下步骤：
一种艾默德斯的单晶型III的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、将艾默德斯合格品溶解于酯类试剂或二氯甲烷，得到第一反应液；
步骤2、在第一反应液中缓慢滴加烷烃反溶剂，得到第二反应液；
步骤3、将第二反应液进行充分搅拌后，过滤得到艾默德斯的单晶型III湿粉；
步骤4、将所述艾默德斯的单晶型III湿粉经洗涤剂洗涤后，进行真空干燥，得到艾默德斯的单晶型III固体。
本发明的有益效果在于：开发一条新的艾默德斯的单晶型III的制备路线，通过利用酯类试剂或二氯甲烷来获取艾默德斯单晶型III，其过程消耗的能量较小，对人体和环境友好，且得到高纯度的单一的晶型，完成了将无定型态的艾莫德斯转变为单晶型的艾莫德斯。本发明的制备工艺条件温和、操作简单，质量稳定可控，通过本发明制备线路制备的艾默德斯的单晶型III，化学稳定性好、收率高、其多晶型程度相同，使得含有艾默德斯的单晶型III的药物组合物在溶解性能与生物利用方面较为优异，适合大规模生产。
附图说明
图1所示为本发明的艾默德斯的结构式；
图2所示为本发明的具体实施例1-5的艾默德斯的单晶型III粉末的X-射线衍射图谱。
具体实施方式
为详细说明本发明的技术内容、所实现目的及效果，以下结合实施方式并配合附图予以说明。
本发明最关键的构思在于：通过利用酯类试剂或二氯甲烷来获取艾默德斯单晶型III，其过程消耗的能量较小，对人体和环境友好，且得到高纯度的单一的晶型，完成了将无定型态的艾莫德斯转变为单晶型的艾莫德斯。
本发明所要解决的技术问题是：提出一种艾默德斯的单晶型III的产品及制备方法。
一种艾默德斯的单晶型III的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、将艾默德斯合格品溶解于酯类试剂或二氯甲烷，得到第一反应液；
步骤2、在第一反应液中缓慢滴加烷烃反溶剂，得到第二反应液；
步骤3、将第二反应液进行充分搅拌后，过滤得到艾默德斯的单晶型III湿粉；
步骤4、将所述艾默德斯的单晶型III湿粉经洗涤剂洗涤后，进行真空干燥，得到艾默德斯的单晶型III固体。
进一步地，所述烷烃反溶剂的体积与所述酯类试剂的体积比为5:1；所述烷烃反溶剂的体积与所述二氯甲烷的体积比为6:1。
进一步地，所述烷烃反溶剂是正己烷或正庚烷。
进一步地，所述酯类溶剂是乙酸乙酯，乙酸丁酯、乙酸戊酯中的一种。
进一步地，所述洗涤剂是温度为4-8℃的丙酮、正庚烷、正己烷。
艾默德斯的单晶型III及制备方法，具体包括以下步骤：
步骤1、将艾默德斯合格品溶解于乙酸乙酯，得到第一反应液；
步骤2、向第一反应液中缓慢滴加正己烷，得到第二反应液；
步骤3、将第二反应液进行充分搅拌后，过滤得到艾默德斯的单晶型III湿粉；
步骤4、将所述艾默德斯的单晶型III湿粉经正庚烷洗涤后，进行真空干燥，得到艾默德斯的单晶型III固体。
本发明应用于艾默德斯的单晶型III及制备方法中。
本发明的实施例中所用的化合物艾默德斯原料为本公司自研路线合成得到的无定型态化合物；除艾默德斯原料以外的所有试剂均从商业市场购得分析纯试剂。
本发明的粉末X-射线衍射光谱是通过帕纳科X’Pert锐影X射线粉末衍射仪测定，射线由CuKα在电流为40mA和电压为45kV的条件下产生，该仪器可以在2θ测定范围为2-40度、步长为0.026度和步长时间56.865s的条件下操作。
请参照图1-2所示，本发明的实施例1为：
步骤1、取10g艾默德斯合格品溶解于5mL二氯甲烷中，得到第一反应液；
步骤2、缓慢往其中滴加30mL正庚烷，滴加完后搅拌1h；
步骤3、将第二反应液进行充分搅拌后，过滤得到艾默德斯的单晶型III湿粉；
步骤4、将步骤3的所述艾默德斯的单晶型III湿粉，用20mL正庚烷洗涤后，在60℃真空干燥24h，得艾默德斯的单晶型III的白色粉末为9.97g，收率99.7％。
所得样品为艾默德斯的单晶型III，其粉末X-射线衍射图谱如图2所示，其中的主要数据如下表1所示。从中择出的峰有以下值：5.7569、9.4310、10.4785、11.4624、12.0123、13.2707、14.6496、15.1470、16.0819、16.9587、17.2184、18.4713、19.1957、20.0119、20.5833、20.9612、21.6920、22.3356。
表1
Figure BDA0003454498020000041
Figure BDA0003454498020000051
实施例2
步骤1、取10g艾默德斯合格品溶解于20mL乙酸乙酯中，得到第一反应液；
步骤2、缓慢往其中滴加100mL正庚烷，滴加完后搅拌1h；
步骤3、将第二反应液进行充分搅拌后，过滤得到艾默德斯的单晶型III湿粉；
步骤4、将步骤3的所述艾默德斯的单晶型III湿粉，用20mL正庚烷洗涤后，在60℃真空干燥24h，得艾默德斯的单晶型III的白色粉末为9.96g，收率99.6％；
此方法所得样品的粉末X-射线衍射图谱与实施例1中的晶型III样品一致，详见表1。
实施例3
步骤1、取10g艾默德斯合格品溶解于20mL乙酸乙酯中，得到第一反应液；
步骤2、缓慢往其中滴加100mL正己烷，滴加完后搅拌1h；
步骤3、将第二反应液进行充分搅拌后，过滤得到艾默德斯的单晶型III湿粉；
步骤4、将步骤3的所述艾默德斯的单晶型III湿粉，用20mL正己烷洗涤后，在60℃真空干燥24h，得艾默德斯的单晶型III的白色粉末为9.95g，收率99.5％。
此方法所得样品的粉末X-射线衍射图谱与实施例1中的晶型III样品一致，详见表1。
实施例4
步骤1、取10g艾默德斯合格品溶解于20mL乙酸丁酯中，得到第一反应液；
步骤2、缓慢往其中滴加100mL正庚烷，滴加完后搅拌1h；
步骤3、将第二反应液进行充分搅拌后，过滤得到艾默德斯的单晶型III湿粉；
步骤4、将步骤3的所述艾默德斯的单晶型III湿粉，用20mL正庚烷洗涤后，在60℃真空干燥24h，得艾默德斯的单晶型III的白色粉末为9.95g，收率99.5％。
此方法所得样品的粉末X-射线衍射图谱与实施例1中的晶型III样品一致，详见表1。
实施例5
步骤1、取10g艾默德斯合格品溶解于20mL乙酸丁酯中，得到第一反应液；
步骤2、缓慢往其中滴加100mL正己烷，滴加完后搅拌1h；
步骤3、将第二反应液进行充分搅拌后，过滤得到艾默德斯的单晶型III湿粉；
步骤4、将步骤3的所述艾默德斯的单晶型III湿粉，用20mL丙酮洗涤后，在60℃真空干燥24h，得艾默德斯的单晶型III的白色粉末为9.95g，收率99.5％。
此方法所得样品的粉末X-射线衍射图谱与实施例1中的晶型III样品一致，详见表1。
此方法所得样品的粉末X-射线衍射图谱与实施例1中的晶型III样品一致，详见表1。
综上所述，本发明开发一条新的艾默德斯的单晶型III的制备路线，通过本发明制备线路制备的艾默德斯的单晶型III，制备方法的工艺条件简单，操作方便，能适用于放大生产，质量稳定可控，且得到的产品收率高，化学稳定性良好，其多晶型程度相同，能很好地用于研究艾默德斯不同晶型的生物利用度差异。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书及附图内容所作的等同变换，或直接或间接运用在相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (7)

1.一种艾默德斯的单晶型III的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、将艾默德斯合格品溶解于酯类试剂或二氯甲烷，得到第一反应液；
步骤2、在第一反应液中缓慢滴加烷烃反溶剂，得到第二反应液；
步骤3、将第二反应液进行充分搅拌后，过滤得到艾默德斯的单晶型III湿粉；
步骤4、将所述艾默德斯的单晶型III湿粉经洗涤剂洗涤后，进行真空干燥，得到艾默德斯的单晶型III固体。
2.根据权利要求1所述的艾默德斯的单晶型III的制备方法，其特征在于，所述烷烃反溶剂的体积与所述酯类试剂的体积比为5:1；所述烷烃反溶剂的体积与所述二氯甲烷的体积比为6:1。
3.根据权利要求1所述的艾默德斯的单晶型III的制备方法，其特征在于，所述烷烃反溶剂是正己烷或正庚烷。
4.根据权利要求1所述的艾默德斯的单晶型III的制备方法，其特征在于，所述酯类溶剂是乙酸乙酯，乙酸丁酯、乙酸戊酯中的一种。
5.根据权利要求1所述的艾默德斯的单晶型III的制备方法，其特征在于，所述洗涤剂是温度为4-8℃的丙酮、正庚烷或正己烷。
6.根据权利要求1所述的艾默德斯的单晶型III的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1、将艾默德斯合格品溶解于乙酸乙酯，得到第一反应液；
步骤2、向第一反应液中缓慢滴加正己烷，得到第二反应液；
步骤3、将第二反应液进行充分搅拌后，过滤得到艾默德斯的单晶型III湿粉；
步骤4、将所述艾默德斯的单晶型III湿粉经正庚烷洗涤后，进行真空干燥，得到艾默德斯的单晶型III固体。
7.一种根据权利要求1-6任一项所述的艾默德斯的单晶型III的制备方法制备得到的艾默德斯的单晶型III。
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